Пришло время для холодного душа. Дорогой читатель, я, автор этой книги, ввел вас в заблуждение. Слишком часто я использовал слово «просто» и бормотал об удивительной простоте генетики что-то вроде «ген - это всего лишь пропись в «книге рецептов» белков, написанной на удивительно простом языке», гордясь удачной метафорой. Такой простой ген на хромосоме 3 в случае поломки вызывает алкаптонурию, а другой простой ген на хромосоме 4, если он слишком длинный, - хорею Хантингтона. Если у человека есть мутация, он заболевает, если ее нет - человек здоров. Никаких дискуссий, статистики и прочих глупостей. И жизнь человека показалась скучной и предначертанной. Она, как горошины, - либо гладкая, либо морщинистая.
На самом деле мир устроен не так. Он полон полутонов, нюансов, спецификаторов и зависимостей. Мендельская генетика так же непригодна для понимания всей сложности и многообразия наследственности, как евклидова геометрия для описания многообразия форм живого дерева. За редкими исключениями тяжелых генетических заболеваний, которыми, слава Богу, большинство из нас не страдает, влияние генов на нашу жизнь вплетается тонкими волокнами в многообразие других факторов. Мы не делимся на великанов и карликов, как мендельские растения гороха, большинство из нас - где-то посередине. Мы не делимся, как горошины, на морщинистых и гладких. Морщины есть у всех, но проявляются в разной степени. И в этом нет
ничего удивительного. Как вода, состоящая из молекул, является не просто горстью маленьких бильярдных шариков, так и человек - это не просто сумма генов. Здравый смысл подсказывает нам, что влияние генов далеко не так предсказуемо, как решения математических уравнений. Интересно наблюдать, как на вашем лице смешиваются черты отца и матери. Но картина получается совсем не та, как в случае с вашим братом или сестрой. Каждый ребенок в семье все равно будет уникальным.
Добро пожаловать в мир плейотропности и плюрализма! Ваш внешний вид определялся не только генами, ответственными за данный признак, но и работой всех других генов, кроме того - многими негенетическими факторами, включая моду, ваш вкус и принимаемые вами рещения. Хромосома 5 - удобный объект для гадания на кофейной гуще, чтобы посмотреть, как из многообразия генов складывается размытая, но богатая формами и полутонами картина наследственности. Но не будем сломя голову бросаться в этот мир полутеней. Давайте двигаться шаг за шагом. Я продолжу рассказ о заболеваниях, но в этот раз речь пойдет не о генетической болезни, да и не о болезни вовсе, а о предрасположенности к ней. Хромосома 5 является домом для целого семейства генов, которые рассматриваются как главные кандидаты на номинацию «генов астмы». Но все, что связано с ними, окутано мантией плейотропности - специальный термин для описания разнообразных проявлений наследственности, связанных с работой многочисленных генов. Астма - типичный пример плейотропного заболевания. Ученым пока не удалось схватить за руку главный ген астмы, как они ни старались.
Это заболевание в разной форме присуще всем людям. Практически каждый из нас страдает аллергией на какой- нибудь раздражитель, если не с рождения, то в определенный период жизни. Существует множество противоречивых теорий о природе аллергии. Вы можете присоединиться к любой из воюющих партий. Те, кто борятся за чистоту, винят во всем загрязнение окружающей среды. Другие считают, что угроза астмы притаилась в коврах, мебели и строительных материалах. Кто-то видит причину астмы в стрессах и перегрузках на работе или в школе. Те, кто не любят мыть руки, винят во всем навязчивую гигиену. Другими словами, астма - это отражение всей сложности нашего мира.
Астма - это вершина айсберга, называемого атопией, - наследственной предрасположенности к различного рода аллергиям. Неудивительно, что большинство астматиков еще имеют аллергию на продукты или вещества. Астма, экзема, аллергия и анафилаксия- это все проявления одного синдрома, связанного с работой определенных клеток организма, активируемых одними и теми же молекулами иммуноглобулина-Е. Один человек из десяти имеет клинические проявления аллергии - от легких приступов сенной лихорадки до анафилактического шока, который может развиться в считанные секунды от укуса пчелы или орешка арахиса и привести к смерти. Какой бы фактор ни был причиной все возрастающего числа астматиков, этот же фактор оказывает влияние на частоту и остроту проявлений всех остальных атопийных заболеваний. Известно, что если у ребенка была аллергия, которую он перерос, то у него значительно понижается шанс заболеть астмой во взрослом возрасте.
Следует сделать еще одно замечание относительно причин астмы и утверждений о стремительном росте числа астматиков. В одних публикациях можно прочитать, что число астматиков за последние 10 лет возросло на 6%, а количество людей, страдающих аллергией на арахис, - на 7% за это же время, причем смертность от астмы внушает опасения. Всего несколькими месяцами позже другие исследователи пишут столь же уверенно, что согласно их данным прирост больных астмой - это иллюзия. Просто люди стали больше уделять внимания астме, более часто обращаться к врачу в тех случаях, в которых раньше никогда не обратились бы и просто считали, что простудились. В 1870 году Арман Труссо (Armand Trousseau) посвятил астме главу своей книги Clinique Medicate (Клиническая медицина). Он описал случай астмы у двух братьев-близнецов, которых эта болезнь приковывала к постели в Марселе и других городах, но полностью прошла в Тулоне. Труссо нашел это очень странным. Впрочем, то, что он выделил этот случай, не свидетельствует о редкости болезни в те времена. Хотя и нельзя исключать, что число больных астмой и аллергиями действительно растет и виновато в этом загрязнение окружающей среды.
Но о каком загрязнении мы говорим? Большинство из нас вдыхает гораздо меньше дыма, чем наши предки, пользовавшиеся буржуйками и печками. Поэтому кажется сомнительным, что причиной роста аллергии стал смог. Известны случаи острых приступов астмы, вызванных современной бытовой химией. Рассыпаемые на свалках и широко используемые в промышленности всевозможные химикалии, такие как изоцианаты, тримеллитовый ангидрид и фталевый ангидрид, попадают в воздух, которым мы дышим, и могут быть причиной астмы. Было зафиксировано, что когда начинается разгрузка танкера с изоцианатом в американском порту, полицейские, управляющие движением поблизости, вскоре попадают в больницу с приступами астмы, которая затем может повторяться снова и снова до конца их жизни. И все же есть разница между астмой, возникшей под влиянием высокой концентрации раздражающего слизистую вещества, и бытовой астмой, которая возникает без видимых причин. Пока нет точных данных о том, что граничные примеси химических веществ в воздухе могут повышать риск заболеть астмой.
Нередки случаи производственной астмы у людей, работающих на устаревших, плохо оборудованных предприятиях: в звероводческих хозяйствах, парикмахерских, кофейнях, ремонтных мастерских. Описано более 250 разновидностей производственной астмы. Но гораздо чаще, примерно в половине случаев, возникает аллергия на помет маленьких невидимых глазом пылевых клещей, которые во множестве копошатся в наших коврах и мебели, пользуясь вместе с нами благами центрального отопления.
Список аллергенов, приводимый Американской ассоциацией легочных заболеваний (American Lung Association), гарантирует нашу встречу с одним из них, где бы мы ни находились: пыльца, перья, споры грибов, пища, холод, эмоциональный стресс, чрезмерные нагрузки, морозный воздух, пластмассы, металлическая стружка, деревья, выхлопные газы, сигаретный дым, краски, аэрозоли, аспирин, сердечные капли, а в одном случае - даже сон. Несмотря на то что аллергенами заполнен весь мир, астма - это все же преимущественно городская проблема. Особенно бурный рост числа заболевших регистрируется в новых городах, пришедших на смену поселкам и деревням. Например, на юго-западе Эфиопии есть небольшой город Джимма (Jimma), которому чуть больше 10 лет. Эпидемии астмы в этом районе тоже исполнилось 10 лет. Причина роста числа аллергий в городах не вполне ясна. Действительно, в городах больше выхлопных газов и озона, но антисанитарные условия жизни присущи, скорее, деревне.
Согласно другой теории астма - это результат активности клеток иммунной системы, ответственных за борьбу с глистами. В каменном веке (да и в средние века) иммуно- глобулин-Е-зависимая система трудилась день и ночь, ведя нескончаемую борьбу с глистами всех родов и разновидностей. У нее не было времени заботиться об экскрементах клещей и кошачьей шерсти. Сегодня эта система ничем не занята и гиперсенсибилизирована на любые раздражители. Хотя данная теория базируется на несколько сомнительных представлениях о работе иммунной системы, есть
наблюдения, свидетельствующие в ее пользу. Нет такой острой формы сенной лихорадки, которую не мог бы вылечить один солитер, но трудно сказать, с чем бы пациент предпочел остаться.
Еще одна теория связывает рост заболеваемости аллергией в городах с тем, что люди больше времени проводят в закрытых помещениях среди ковров и перьевых подушек, населенных многомиллионной армией пылевых клещей. Есть также теория, согласно которой человек становится чувствительным к астме благодаря умеренным вирусам (например, аденовирусам, вызывающим легкую простуду), поражающим городское население из-за его скученности и подверженности ежедневным стрессам. Теорий, объясняю щих засилье вирусов, еще больше, чем теорий возникновения астмы. Тут и чрезмерные нагрузки детей в школе в сочетании с переохлаждением во время перемен, когда они выскакивают на улицу без верхней одежды. Перманентность инфекции объясняется тем, что люди сейчас легко и быстро перемещаются из города в город и даже из страны в страну, обогащая своих сограждан новыми штаммами вирусов. Известно более 200 разных вирусов, способных вызывать то, что мы называем респираторным заболеванием. Доказана связь возникновения хронических инфекций у детей, а также астмы с частым инфицированием синцити- альным вирусом. Еще по одной версии возникновение астмы связано с ее особым воздействием на иммунную систему урогенитальных бактерий, вызывающих неспецифические уретриты у женщин с такой же частотой, с какой возникает астма. Вы можете выбирать любую теорию, которая вам понравилась. Лично мне наиболее убедительной кажется версия о чрезмерном увлечении гигиеной в наши дни, впрочем, ради укрепления здоровья я все равно не стану жить в стойле. Но единственное, в чем сходятся ученые, - это то, что развитие астмы обусловлено генетической предрасположенностью. Но как же тогда быть с фактами, свидетельствующими о возрастании числа заболевших астмой? Вряд ли гены изменились за последнее время.
Так почему же все-таки ученые полагают, что астма по крайне мере от части является генетическим заболеванием? Что они имеют в виду? Приступ астмы возникает в результате отека дыхательных путей под воздействием гиста- мина, который обильно выделяют стволовые клетки под влиянием иммуноглобулина-Е, переходящего в активное состояние в присутствии молекул именно того вещества, на которое он сенсибилизирован. Цепочка причинно-следственных взаимодействий прямолинейна и хорошо изучена. То, что иммуноглобулин-Е может активизироваться разными веществами у разных людей, объясняется особым строением этого белка. Его пространственная конфигурация может легко меняться во время синтеза. Как трансфор- мер, иммуноглобулин-Е можно скрутить таким способом, чтобы он идеально входил в контакт с любым чужеродным белком-аллергеном. Поэтому у одного человека астма может вызываться экскрементами клещей, у другого - кофейными зернами, но механизм развития реакции будет один и тот же - посредством активизации определенной формы иммуноглобулина-Е.
Если есть цепь биохимических реакций, контролируемых белками, значит есть и гены, кодирующие эти белки. Мы помним, что каждый белок синтезируется под контролем своего гена, но в случае с иммуноглобулином-Е это происходит под контролем двух генов. То, что у некоторых людей аллергия развивается именно на шерсть животных, вероятно, связано с определенными изменениями генов иммуноглобулина-Е в результате мутаций.
Это стало понятным, когда появились статистические подтверждения того, что астма является семейным заболеванием. В некоторых местах мутации, ведущие к астме, чрезвычайно распространены. Одно из таких мест - уединенный остров Тристан-да-Кунья (Tristan da Cunha), населенный, по всей вероятности, потомками человека, страдавшего астмой. Несмотря на приятный умеренный климат, острые проявления астмы отмечены у 20% населения острова. В 1997 году группа генетиков, финансируемая биотехнологической компанией, отправились в дальнее заморское путешествие на этот остров. Были взяты анализы крови у 270 из 300 островитян в надежде найти мутацию, ведущую к астме.
Обнаружение мутации сможет пролить свет на первопричины астмы, что поможет в поиске новых эффективных лекарств. Санитарно-гигиенические исследования могут объяснить причины общего роста заболеваемости, но чтобы понять, почему у одного брата развилась болезнь, а у другого нет, нужно знать, в каком гене произошла мутация.
Но в данном случае, в отличие от предыдущих примеров генетических заболеваний, довольно сложно сказать, что есть «норма», а что - «мутация». В случае с алкаптонурией было совершенно ясно, какой ген нормальный, и какой - «ненормальный». Но с астмой все гораздо сложнее. В каменном веке иммунная система, остро реагирующая на пылевых клещей, не создавала проблем, поскольку пылевые клещи не были столь распространены во временном стойбище первобытных охотников, рыщущих по саванне. И если эта же иммунная система эффективно боролась с глистами, то сегодняшний астматик был бы более здоровым человеком в каменном веке, чем кто-либо другой. Одним из открытий генетики последнего десятилетия стало то, что между нормой и мутацией не всегда есть четкое различие.
В конце 1980-х годов сразу несколько групп ученых приступили к поиску гена астмы. К середине 1998 года был найден не один ген, а пятнадцать. Восемь генов-кандидатов находились на хромосоме 5, по два - на хромосомах 6 и 12, и по одному - на хромосомах 11, 13 и 14. Это не учитывая того, что два гена, кодирующих иммуноглобулин-Е- центрального игрока аллергического ответа, находятся на хромосоме 1. Под книгой о генетике астмы могли бы подписаться каждый из этих генов, причем в произвольном порядке. У каждого из них были свои ярые сторонники, лоббирующие важную роль именно своего гена в развитии астмы. Генетик из Оксфорда Уильям Куксон (William Cookson) рассказывал, как его конкуренты реагировали на открытие им связи между предрасположенностью к астме и генетическим маркером на хромосоме 11: одни поздравляли, другие поспешили напечатать опровержения, публикуя результаты незавершенных исследований с явными изъянами и недостаточным числом повторностей, или высокомерно высмеивали «логические дизъюнкции» и «особые гены графства Оксфордшир». Имели место сказанные прилюдно едкие колкости, а также анонимное обвинение в подтасовке фактов. (Интересно, что обман в науке считается самым страшным преступлением, тогда как в политике это невинная шалость.) Околонаучный спор развивался по спирали - от сенсационной публикации в Sunday, гиперболизирующей открытие Куксона, до телевизионной программы, предавшей обструкции публикацию, после чего последовала волна взаимных обвинений телевизионщиков и журналистов. «Через четыре года скептицизма и взаимного недоверия, - писал Куксон примирительно, - мы все чувствовали себя очень уставшими» (Cookson W. 1994. The gene hunters: adventures in the genome jungle. Aurum Press, London).
Такова изнаночная сторона научных открытий. Впрочем, сравнивать ученых с золотоискателями, рыщущими в поисках только денег и славы, тоже было бы не верно. Из-за многочисленных публикаций в желтой прессе заголовки, сообщающие о новых генах алкоголизма или шизофрении, уже кажутся дурным тоном. Закрадываются сомнения в эффективности самих методов современной генетики. Критика не безосновательна. Действительно, простые и броские заголовки в популярных изданиях не отражают всей сложности научной проблемы. Тем не менее ученый, обнаруживший связь между геном и заболеванием, обязан опубликовать эти данные, не опасаясь шквала критики и насмешек. Даже если затем окажется, что связь ошибочна, вреда будет не много - гораздо меньше, чем из-за того, что важный ген будет отметен в сторону ввиду неуверенности ученого в результатах.
Куксон с коллегами в конце концов обнаружили на хромосоме сам ген и мутацию в нем, ведущую к предрасположенности к астме. Теперь никто не сомневался, что это один из генов астмы. Но данная мутация объясняет только 15% случаев заболевания. Кроме того, когда другие ученые пытались найти подтверждение этой зависимости у своих пациентов, статистическая достоверность результатов была на грани ошибки. Такова своенравная природа всех генов астмы. В 1994 году один из соперников Куксона, Давид Марш (David Marsh), опубликовал сведения о взаимосвязи между астмой и геном интерлейкина-4 на хромосоме 5, обнаруженным при изучении случаев заболевания у одиннадцати амских семей.
Амские меннониты - ответвление секты меннонитов в США.
Впрочем, это открытие также оказалось трудно подтвердить, проводя независимые исследования. В 1997 году финские ученые убедительно показали отсутствие связи между этим геном и заболеванием астмой. Но в том же году при изучении астмы в смешанных межрасовых американских семьях было выявлено одиннадцать участков хромосом, предположительно влияющих на предрасположенность к аллергиям. Причем десять из них были специфичными для конкретных этнических групп. Другими словами, гены, оказывающие влияние на предрасположенность к астме негров, могут отличаться от генов, связанных с астмой у европейцев, но их гены, в свою очередь, вполне могут не совпадать с генами астмы у латиноамериканцев (Marsh D. G. 1994. Linkage analysis of IL 4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin-E concentrations. Science 264: 1152-1156).
Различия между полами оказались не менее разительными, чем различия между расами. Согласно данным Американской ассоциации легочных заболеваний выхлопные газы карбюраторных машин на бензине чаще вызывают приступы астмы у мужчин, тогда как для женщин более токсичными оказались выхлопные газы дизелей. Как правило, аллергии у мужчин проявляются в детстве и в юношеском возрасте, но затем проходят, а у женщин - в 25-30 лет, и уже не проходят. («Как правило» означает, что из этого правила есть много исключений, впрочем, как и из любых других.) Это наблюдение объясняет тот факт, что люди часто связывают свою наследственную предрасположенность к аллергии с болезнью матери, а не отца. Просто у отца эта предрасположенность уже реализовалась в детстве, а затем прошла, но могла передаться детям по наследству.
Проблема в том, что сложный механизм развития иммунного ответа на аллергены находится под влиянием множества факторов, в результате чего можно найти еще много генов астмы, но все они будут лишь частично влиять на развитие заболевания. Возьмем, к примеру, ген ADRB 2 , который лежит на длинном плече хромосомы 5. Он содержит в себе пропись белка бета-2-адренергического рецептора, под контролем которого находятся бронходилатация (расслабление гладкомышечных клеток воздухоносных путей) и бронхостеноз (сужение бронхов) - два основных признака астмы, приводящих к затрудненному дыханию. Лекарства для снятия приступа астмы как раз нацелены на этот рецептор. Неудивительно, что ген ADRB 2 рассматривался как главный претендент на название «гена астмы». Впервые последовательность нуклеотидов этого гена длиной в 1 239 букв была выделена из клеток китайского хомячка. Затем ген был найден в геноме человека и подвергся тщательному обследованию. Разница была обнаружена, когда сравнили гены больных с тяжелой формой астмы с частыми ночными приступами и ген больных другими формами астмы. Отличие состояло в единственном нуклеотиде под номером 46. У больных ночной формой астмы в этом месте стояла буква А вместо G. Буква G на 46-й позиции обнаруживалась у 8% ночных астматиков и у 52% больных с другой формой астмы. Отличие оказалось статистически достоверным, но не однозначным (Martinez F. D. 1997. Association between genetic polymorphism of the beta-2-adrenoceptor and response to albuterol in children with or without a history of wheezing. Journal of Clinical Investigation 100: 3184-3188).
Следует также отметить, что больных с ночными приступами астмы относительно немного, т.е. влияние гена ADRB 2 оказалось незначительным. Данные других ученых совершенно запутали дело. Оказалось, что та же мутация в том же гене влияет на привыкание больных к лекарствам от астмы. Известны случаи, когда лекарство, например фор- мотерол, переставало действовать через несколько недель или месяцев его применения. Было установлено, что привыкание развивается быстрее у тех больных, у которых на 46-й позиции в гене ADRB 2 стоит G вместо А. В очередной раз оказалось невозможно ответить на вопрос, где мутация, а где - норма.
«Скорее всего», «вероятно», «в некоторых случаях» - как это не похоже на тот жесткий детерминизм, как в случае с болезнью Хантингтона (см. главу 4). Безусловно, что замена А на G, и наоборот, оказывает какое-то влияние на предрасположенность к астме, но совершенно не объясняет, почему у одних людей развивается астма, а у других - нет. Влияние того или иного «гена астмы» всегда проявлялось лишь у небольшой ограниченной группы людей, тогда как в другой группе влияние этого гена оказывалось завуалированным из-за множества других факторов. Вам следует привыкать к такой неопределенности. Чем глубже мы будем проникать в геном, тем меньше в нем будет места для фатализма. Генетика - игра вероятностей, возможностей и предрасположенностей. Это не противоречит представлениям Менделя о наследственности с его простыми формулами распределения рецессивных и доминантных признаков. Просто большинство признаков находятся под прямым или косвенным влиянием сотен генов, что нивелирует воздействие мутации в одном из них. Геном так же сложен и многогранен, как и сама жизнь, потому что он и есть сама жизнь. Надеюсь, после этой главы вам уже не так грустно, как после предыдущей. Прямолинейный детерминизм, будь-то в генетике или в общественных отношениях, действует угнетающе на тех, кто ценит свободу жизни.
Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами Тарантул Вячеслав Залманович
Хромосома 5
Хромосома 5
Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний: мегалопластическая анемия, колоректальный рак, капиллярная гемангиома, дистрофия роговицы, аутосомно-доминантная глухота, синдром Гарднера, болезнь Гиршспрунга, кетоацитоз, острая промиелоцитная лейкемия, мышечная дистрофия, миелодиспластический синдром, астма и др.
Из книги Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами автора Тарантул Вячеслав ЗалмановичХромосома 2 Это вторая по размерам хромосома. Наибольшая плотность снипсов имеется в районе центромеры, а вот повторы здесь практически отсутствуют. На единицу длины в ней содержится заметно меньше генов, чем в хромосоме 1 и ряде других хромосом. Тем не менее, число
Из книги автораХромосома 3 Это еще одна довольно большая хромосома. В отличие от хромосомы 2 у нее в области центромеры содержится мало как снипсов, так и повторов. Наибольшее количество снипсов расположено ближе к концам этой хромосомы, а наибольшее число генов - на коротком плече.
Из книги автораХромосома 4 Гены, повторы и снипсы распределены в хромосоме 4 довольно равномерно (за исключением района центромеры, где все они представлены малым количеством). Подсчитано, что общее число генов здесь меньше, чем в среднем на единицу длины генома. Среди заболеваний,
Из книги автораХромосома 5 Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний:
Из книги автораХромосома 6 Плотность и генов и снипсов наибольшая в нескольких районах на коротком плече этой хромосомы, а вот повторы распределены вдоль хромосомы довольно равномерно (их мало только в области центромеры). C генами хромосомы 6 связан ряд патологий человека: диабет,
Из книги автораХромосома 7 Плотность снипсов наибольшая в прицентромерной области длинного плеча этой хромосомы. А вот гены расположены довольно равномерно вдоль хромосомы, за исключением одного участка в середине длинного плеча, где содержится наибольшее их количество. Среди
Из книги автораХромосома 8 Большинство снипсов в этой хромосоме сконцентрировано на конце короткого плеча, а на конце длинного плеча имеется область, сильно обогащенная генами. Число генов, ассоциированных с заболеваниями, в хромосоме 8 относительно небольшое. Среди них имеются гены,
Из книги автораХромосома 9 Здесь и снипсы, и повторы, и гены распределены очень неравномерно вдоль хромосомы. Кроме того, хромосома 9 обогащена снипсами по сравнению с другими хромосомами (при расчете их числа на единицу длины). При этом наибольшее их число сконцентрировано в
Из книги автораХромосома 10 Эта хромосома является средней по числу содержащихся в ней генов, повторяющихся участков и снипсов на единицу длины, но распределение их по хромосоме далеко не равномерное: несколько участков на длинном плече сильно обогащены генами и снипсами. Среди
Из книги автораХромосома 11 На конце короткого плеча и в прицентромерном районе длинного плеча этой хромосомы имеет место концентрация генов. Содержание снипсов повышено лишь в районе конца короткого плеча, а вдоль хромосомы оно относительно одинаковое. От общего числа генов этой
Из книги автораХромосома 12 Эта хромосома является средней по большинству параметров. Гены распределены в ней весьма неравномерно. С ними ассоциирован ряд заболеваний: адренолейкодистрофия, амилоидозис, злокачественная неходжкинская лимфома, рак прямой кишки, эмфизема, энурез,
Из книги автораХромосома 13 Короткое плечо этой хромосомы пока плохо секвенировано. Имеется концентрация снипсов в районе центромеры на длинном плече. Хромосома 13 относительно других хромосом обеднена генами (на 1 млн. букв в ней в среднем приходится всего около 5 генов). Наибольшее их
Из книги автораХромосома 20 Хромосома 20 стала третьей по времени полностью секвенированной хромосомой человека. По размеру эта хромосома составляет всего около двух процентов генетического кода генома человека. Гены, повторы и снипсы распределены вдоль хромосомы весьма неравномерно.
Из книги автораХромосома 21 Эта хромосома является самой маленькой по размерам и информационной емкости (на ее долю приходится не более 1,5% от всего генома человека). Но секвенирована она была только вслед за хромосомой 22. Число генов в хромосоме 21 относительно невелико. При размере около
Из книги автораХромосома 22 ДНК этой хромосомы была секвенирована первой (декабрь 1999 г.), поэтому она и описана более полно. В хромосоме 22 остались нерасшифрованными всего несколько участков (менее 3% длины ДНК). Она содержит около 500 генов и 134 псевдогена. Все эти генные последовательности
Из книги автораХромосома X Это женская половая хромосома. Наличие двух хромосом X определяет женский пол. Пара для хромосомы X у мужчин - омертвевшая и короткая Y-хромосома. У женщин в одной из 2 хромосом X происходит инактивация всех тех генов, которые не имеют пары на хромосоме Y. В ходе
В настоящее время выделено несколько клинически очерченных синдромов, связанных с аномалиями хромосомы 5, один из которых носит название синдром «кошачьего крика» (моносомия по короткому плечу хромосомы 5).
В 1963 году J.Lejen et al. , обследуя детей со специфичными черепно-лицевы- ми дисморфиями и необычным плачем, напоминающим кошачье мяуканье, обнаружили укорочение одной из хромосом группы В. Впоследствии, при применении методов дифференциального окрашивания, было установлено, что у больных имеется делеция короткого плеча хромосомы 5. Синдром, учитывая основной его признак - специфический детский крик, связанный с изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой оболочки, уменьшение надгортанника), стали называть синдромом «кошачьего крика». Этот синдром встречается чаще всех других синдромов, связанных с делециями аутосом. Его частота составляет 1 на 45 000-50 ООО рождений, а среди умственно отсталых детей - 1,5 на 10ОО. Цито- генетические исследования обнаруживают выраженный полиморфизм: от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы 5. Потери всего короткого плеча или небольшого его фрагмента встречаются редко Клиническая картина синдрома связана с утратой даже небольшого участка короткого плеча хромосомы 5 (5р15.1-р15.2) . Корреляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей не выявлена. Девочки встречаются несколько чаще мальчиков. Продолжительность жизни больных точно не установлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединившейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной массой тела - 2500 г. Характерными признаками являются: специфический плач, отставание умственного и физического развития, микроцефалия, низкорасположенные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обнаруживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические признаки, как лунообразной формы лицо, «кошачий крик», мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а микроцефалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца (дефекты перегородок, незараще- ние баталлова протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают аринэн- цефалию, микрогирию больших полушарий, гипоплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию . Встречаются пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта.
5.2.4. Трисомия хромосомы 8
Трисомия хромосомы 8, впервые описанная в конце 60-х годов , достаточно хорошо изучена. В настоящее время описано более 200 случаев . В отличие от всех аутосомных трисомий (синдромов Дауна, Эдвардса, Патау), при которых, в основном, встречаются полные формы заболевания, - при трисомиях 8 преобладают мозаичные формы. Пока не установлены минимальная доля аномальных клеток и корреляция между выраженностью фе- нотипических проявлений и соотношением трисомных и нормальных клеток в организме пораженного ребенка. Более того, клинических различий в полной и мозаичной форме заболевания не обнаружено, что позволяет объединить этих больных в одну группу. Популяционная частота три- сомии 8 точно не известна. Среди больных чаще встречаются дети мужского пола (примерное соотношение лиц мужского и женского пола - 5: 2). Дети рождаются доношенными, с нормальной массой тела. При рождении и в дальнейшем они не отстают в росте. Наблюдается умеренная задержка умственного развития. Очевидно, это связано с тем, что около 90% случаев трисомии 8 представлены мозаичными формами. Частый признак этой трисомии - поражение головного мозга. В основном, наблюдают агенезию мозолистого тела, гидроцефалию. Дети при трисомии 8 с пороком мозга (особенно при мозаичных формах) доживают до 12-17 лет. Определены специфические признаки для данного синдрома, к которым относятся выпуклый лоб, вывернутая нижняя губа, аплазия надколенника, контрактуры, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, пороки мочевой системы (в основном, гидронефроз). Из других признаков наблюдают косоглазие, эпикант, высокое нёбо, микрогнатию, деформированные ушные раковины с аномальными мочками, короткую складчатую шею, кам- птодактилию, клинодактилию, сколиоз, аномалии тазобедренных суставов, косолапость, паховые грыжи, крипторхизм, пороки сердца и желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса и пищевода). Реже встречаются макроцефалия, широкая спинка носа, атрофия зрительного нерва, колобома радужки, катаракта, помутнение роговицы, добавочные ребра, закрытые спинно-мозговые грыжи. Трисомию 8 считают клинически распознаваемым хромосомным синдромом .
5.2.5. Трисомия хромосомы 9
В литературе имеется описание нескольких десятков случаев трисомии 9. Различают три формы этой патологии: полную, мозаичную и трисомию по всей хромосоме за исключением терминального сегмента длинного плеча - 9q32 33->qter, то есть трисомная хромосома представлена в виде Наиболее выраженная клиническая картина наблюдается при полной форме трисомии 9 Дети при этой форме синдрома рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении менее 2000 г) Характерны следующие признаки задержка умственного и физического развития, микроцефалия, широкие швы и роднички, энофтальм (реже микро- фтальм), мясистый бульбообразной формы нос, микрогения, ретромикрогнатия, деформированные низкорасположенные ушные раковины, вывих бедер, аномальное положение пальцев рук, камптодак- тилия, косолапость, контрактура крупных суставов, у мальчиков - гипоплазия полового члена и мошонки, крипторхизм Реже встречаются расщелины верхней губы и неба, колобома радужки, помутнение роговицы, гипоплазия дистальных фаланг, вывих головки лучевых костей, удвоение матки Встречаются пороки внутренних органов - сердца (дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока, аномалии крупных сосудов), мочевой системы (кисты, односторонняя агенезия или двухсторонняя гипоплазия, гидронефроз, удвоение собирательной системы), желудочно-кишечного тракта (аномальный поворот кишечника, атрезия желчных проходов и ануса), головного мозга (дефекты мозолистого тела и микрогирия) Жизненный прогноз зависит от степени поражения внутренних органов и формы заболевания и варьирует - от нескольких дней до нескольких пет Мозаичные и с трисоми- ей участка формы легче в клиническом течении по сравнению с полной формой Выраженность и постоянство фенотипических проявлений позволяют говорить о клинически распознаваемом синдроме
5.2.6. Синдром Патау (трисомия хромосомы 13)
Синдром трисомии хромосомы 13 впервые описан американским педиатром и генетиком К Patau, в честь которого и назван этот синдром В популяции встречается с частотой -1 на 6000-12 000 рождений, соотно шение полов 1 1, средний возраст родителей составляет у матерей - 32, отцов - 34 года Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2600 г) при сроке беременности 38-39 нед, характерным осложнением беременности является многоводие К клиническим признакам синдрома относятся микроцефалия, тригоноцефалия (череп с широкой затылочной и узкой лобной частями), низкий скошен ный лоб, широкий нос с запавшим переносьем, узкие глазные щели, гипертелоризм, ми- крофтальмия (реже анофгальмия), колобома радужки, помутнение хрусталика, расщелины верхней губы и неба, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, «стопа качалка», крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища На рис 5 2 а представлен фенотип ребенка с синдромом Патау, а на рис 5 3 а (на цветной вкладке) показан результат молекулярно-цитогенетической диагностики мозаичной формы синдрома Патау Среди аномалий внутренних органов часто отмечают пороки центральной нервной системы (аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов), сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и меж- предсердной перегородок, пороки крупных сосудов), органов пищеварения (подвижная слепая кишка, гетеротопия фрагментов селезенки в поджелудочную железу), мочевой системы (почечные кисты, повышенная их дольчатость, гидронефроз, гидро- и мегало- уретер, атрезия и стеноз мочеточника, удвоение мочеточника)
Основными признаками синдрома Патау являются расщелины верхней губы и
Рис 5 2 а 6 е Фенотипы детей с синдромами (а) Патау (трисомия хромосомы 13), (б) Эдвардса (трнсомня хромосомы 18), (в) Дауна (трисомия хромосомы 21).
неба, дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1-1,5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневро- тическим шлемом [ЗО] Центральная нервная система поражена во всех случаях, при этом наиболее постоянна аринэнце- фалия, часто встречаются аплазия и гипоплазия червя мозжечка. В ряде случаев наблюдают такие грубые пороки, как цик- лопию, этмоцефалию (врожденное недоразвитие носа), цебоцефалию («лицо обезьяны»), связанные с голопрозэнцефа- лией. Дети с синдромом Патау обычно умирают до года от тяжелых, несовместимых с жизнью пороков развития. Дети, которые живут от 2-3-х лет и выше, страдают глубокой идиотией.
5.2.7. Моносомия короткого плеча хромосомы 17 (17р-)
У детей с моносомией (делецией) короткого плеча хромосомы 17, затрагивающей участки p11-13-»pter наблюдают тяжелые пороки развития головного мозга (лиссэнцефалию и гипоплазию мозолистого тела), а также пороки сердца . Отмечают также брахицефалию, широкое лицо и переносье, гипоплазию средней части лица, короткие руки, краниосиностоз; умственную отсталость, ассоциирующую с гиперактивностью поведения Эффективная диагностика теломерных и субтеломерных делеций короткого плеча хромосомы 17 проводится с помощью FISH метода Клиническую симптоматику этого синдрома независимо друг от друга описали Миллер и Дикер, с тех пор в литературе можно встретить название данной моносомии как синдром Миллера-Дикера (Miller-Dieker syndrome) или по основному признаку - синдром лиссенцефалии. Как правило, клинический диагноз синдрома устанавливают в первые дни жизни ребенка, а в отдельных случаях и пренатально
5.2.8. Моносомия короткого плеча хромосомы 18 (18р-)
Характеристике моносомии (делеции) короткого плеча хромосомы 18 с потерей хромосомного материала в участке р 11 H>pter посвящены описания около 200 случаев этого заболевания . Существует два основных фенотипических варианта моносомии 18р: (1) - более редкий с грубыми пороками аринэнцефали- ческой серии (от циклопии до аринэнце- фалии), (2) - без этих пороков. Во втором случае наблюдают умственную отсталость, микроцефалию, гипертелоризм, птоз, эпикант, широкую спинку носа, мик- роретрогению, крупные диспластичные ушные раковины, расщелину неба, короткую складчатую шею, клинодактилию мизинцев, вдавленную грудную клетку, низкий рост, пороки мозга и сердца, алопецию, вывихи тазобедренного сустава, аномалии позвоночника. Жизненный прогноз зависит от наличия грубых пороков аринэнцефалической серии: дети с такими пороками погибают в первые дни и месяцы жизни. Если грубые пороки мозга отсутствуют, то продолжительность жизни обычная - описаны больные в возрасте свыше 60-65 лет . Клинические признаки частичной моносомии короткого плеча хромосомы 18 выявляются в первые годы жизни ребенка. На рис. 5.4 представлен ребенок, у которого после проведения молекулярно-цитогенетиче- ской диагностики установлен диагноз синдрома делеции короткого плеча хромосомы 18, первый фенотипический вариант с кариотипом 46,XY.ish del (18)(p11.1)(pBRHS13-).
5.2.9. Моносомия длинного плеча хромосомы 18 (18q-)
Менеее подробно, по сравнению с синдромом 18р-, описаны моносомии (частичные делеции) длинного плеча хромосомы 18(18q-) с потерей хромосомного материала в районе q21-23^qter , В настоящее время описано более 100 случаев синдрома. При этом критическими точками для определенной клинической картины являются q21-23. Для детей с моносомией 18q характерны умственная отсталость, задержка роста, эпикант, косоглазие, нистагм, колобома радужки, ги- пертелоризм, атрофия зрительного нерва, расщелина мягкого неба, деформированные ушные раковины («уши сатира») с узким слуховым проходом, гипоспадия, крипторхизм, гипоплазия мошонки, врожденные пороки сердца. Отмечают своеобразную форму лица с уплощенной спинкой маленького носа, глубокопоса- женными глазными яблоками, тонкой верхней губой и опущенными вниз углами (рот «карпа»). Пороки ЦНС и почек малоспецифичны. Моносомию 18q с самых первых случаев ее описания называют клинически распознаваемым синдромом .
5.2.10. Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18)
В 1960 г. J.H.Edwards et al. при цитоге- нетическом исследовании клеток больных с множественными ВПР обнаружил в кариотипе добавочную аутосому . В дальнейшем эту хромосому определили как 18 и трисомию стали называть синдромом Эдвардса. Частота этого заболевания в популяции - 1 случай на 7000 рождений. Девочки страдают значительно чаще мальчиков. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2300 г) при доношенной или переношенной беременности (43-45 нед), осложненной, как правило, многоводием. Фенотипические проявления характерны и многообразны . К ним относятся долихоцефалия, микроф-
Рис 5 4 a 6 (а) Фенетин ребенка с синдромом делеции короткого плеча хромосомы 18; (6/ кариотип 46,XY,ish del (18)(pBRS13-) после FISH диагностики с нснельзеваннем ДНК пробы па центромернын уча- стек хромосомы 18.
тальмия, низкорасположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микро- стомия, гипертрофия клитора, гипоспа- дия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, корот-
Рис 5 5 з 6 в (а) Премиальный случай синдрома Эдвзр- дса (плод на 21-й неделе беременности после ее прерывания); (6) кариотип плода с трисомией по хремосо- ме 18 - 47,XX,+18; (в) интерфазная FISH диагностика мозаичного случая синдрома Эдвардса (видны интерфазные клетки с двумя и тремя хромосомам* 18).
кий и широкий большой палец стопы, «стопа-качалка», кожная синдактилия стоп, косолапость) (рис. 5.2 б). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсерд- ной и межжелудочковой перегородок), пищеварения (атрезия пищевода и желчного пузыря, незавершенный поворот кишечника, эктопия ткани поджелудочной железы), мочевой системы (сращение и удвоение почек и мочеточников, кисты, гидро- и мегалоуретер), ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Из других аномалий известны спинно-моз- говые грыжи, гипоплазия легких, помутнение роговицы и хрусталика, глаукома, атрофия зрительного нерва и микрокор- неа. Нарушения развития головного мозга обнаруживают во всех случаях. В основном, встречают гипоплазию мозжечка и гипоплазию (аплазию) мозолистого тела. При аутопсии постоянно выявляют изменение структуры олив продолговатого мозга: они асимметричны, утолщены и уменьшена извилистость заднего колена зубчатых ядер . Дети умирают на первом году жизни от пневмонии и инфекции мочевых путей На рис. 5 5 а, б, в представлено наблюдение пренатального мозаичного случая синдрома Эдвардса (фенотип) с кариотипом 47,XX,+18 (результаты цитогенетической диагностики), а также результат молекулярно- цитогенетической диагностики
5.2.11. Синдром Дауна
Монголоидная идиопатия, впервые клинически описанная английским врачом Дауном (J Down) в 1866 г. и повторно Ваарден- бургом (P.Waardenburg) в 1932 г., высказавшими предположение о ее связи с хромосомной аномалией, является самой известной и хорошо изученной нозологической формой . Впервые трисомию хромосомы 21 обнаружили Лежен (J.Lejenne) с коллегами в 1959 г. Они привели цитогене- тическое и клиническое описание 9 детей с этим синдромом Синдрому Дауна посвящено множество монографий и статей Частота синдрома Дауна в среднем 1-2 случая на 1000 живорожденных детей С введением методов пренатальной диагностики в генетическую практику частота синдрома за последние годы в цивилизованных странах снизилась на 15% Тенденция к снижению частоты во всех развитых странах связана с уменьшением числа родов у женщин старших возрастных групп Существуют три цитогенетические формы синдрома регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) Показано, что критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления синдрома Дауна, расположен в участке 21q22, при трисомии которого развивается типичная клиническая картина Клинический диагноз не сложен и устанавливается новорожденным в родильных домах На рис 5 2 в представлен фенотип ребенка с синдромом Дауна, а на рис 5 3 б (на цветной вкладке) приводятся результаты молекулярно-цитогенетической диагностики К основным клиническим признакам синдрома относятся умственная отсталость, мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, катаракты, пятна Брушфильда (на границе наружной и средней трети радужки очаги белого цвета), косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика, толстые губы, утолщенный язык с бороздами («складчатый язык»), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечная линия ладони («обезьянья борозда»), клинодактилия мизинцев Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении до 3000 г) Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта (атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, реже атрезия прямой кишки, заднего прохода, пищевода), мочевой системы (гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, гидроуретер, гидронефроз), мозга (гипоплазия верхней височной извилины, вентральное смещение мозжечка) У детей с синдромом Дауна отмечают глубокую умственную отсталость в степени имбецильно- сти В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности Вербальные задания двти выполняют хуже невербальных Они послушны, легко вступают в контакт, подражают, повышена внушаемость В настоящее время на основании тщательного психологического обследования этих детей успешно разрабатываются принципы лечебной коррекции, позволяющие адаптировать их к жизни
5.2.12. Синдром «кошачьего глаза» (трисомия хромосомы 22)
Синдром трисомии хромосомы 22 подробно описан в 70-х годах и назван синдромом «кошачьего глвза» из-за вертикальной локализации колобомы радужки у этих больных, которая создает впечатление кошачьих глаз Цитогенетически синдром был охарактеризован лишней добавочной хромосомой в кариотипе. Ранее показано, что полная клиническая форма синдрома обусловлена трисомией участка 22pter-»22q11 и небольшим зухроматиновым районом длинного плеча хромосомы 13 (13q32->q34), причем критические сегменты связаны с точками разрыва в 22q11 Синдром «кошачьего глаза» встречается в популяции редко, частота его до настоящего времени не определена. Часто встречаются мозаичные формы заболевания, когда нврасхож дение хромосом происходит в митозе, а не в мвйозе Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2800 г) при нормальной продолжительности беременности. Наиболее постоянными признаками заболевания являются умственная отсталость (глубокая олигофрения), задержка физического развития, микроцефалия, экзофтальм, колобома радужки, косоглазие, удлиненный фильтр, расщелина верхнего неба, микроретрогения, клювовидный нос, низкорасположенные ушные раковины, преаурикулярные ямки, гипоплазия большого пальца, крипторхизм, гипоспадия, гипотония мышц Из аномалий внутренних органов встречаются пороки сердца, почек (односторонняя аплазия или гипоплазия), желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса) Пороки головного мозга (кроме микроцефалии) не характерны
Диагноз синдрома требует цитогенети- ческого подтверждения С момента его описания обсуждается участие всей хромосомы 22 и материала других аутосом в клиническом полиморфизме
Хромосомные мутации (по-другому их называют аберрациями, перестройками) - это непредсказуемые изменения в структуре хромосом. Чаще всего они вызываются проблемами, возникающими в процессе деления клетки. Воздействие инициирующих факторов среды - это еще одна возможная причина хромосомных мутаций. Давайте же разберемся, какими могут быть проявления такого рода изменений в структуре хромосом и какие последствия они несут для клетки и всего организма.
Мутации. Общие положения
В биологии мутация определяется как стойкое изменение структуры генетического материала. Что значит «стойкое»? Оно передается по наследству потомкам организма, имеющего мутантную ДНК. Происходит это следующим образом. Одна клетка получает неправильную ДНК. Она делится, а две дочерние копируют ее строение полностью, то есть они тоже содержат измененный генетический материал. Далее таких клеток становится все больше, и, если организм переходит к размножению, его потомки получают сходный мутантный генотип.
Мутации обычно не проходят бесследно. Некоторые из них меняют организм настолько, что результатом этих изменений становится летальный исход. Часть из них заставляет организм функционировать по-новому, снижая его способности к адаптации и приводя к серьезным патологиям. И очень малое количество мутаций приносит организму пользу, повышая тем самым его способность адаптироваться к условиям окружающей среды.
Выделяют мутации генные, хромосомные и геномные. Такая классификация основывается на различиях, происходящих в разных структурах генетического материала. Хромосомные мутации, таким образом, затрагивают строение хромосом, генные - последовательность нуклеотидов в генах, а геномные вносят изменения в геном всего организма, прибавляя или отнимая целый набор хромосом.
Поговорим о хромосомных мутациях более подробно.
Какими могут быть хромосомные перестройки?
В зависимости от того, как локализованы происходящие изменения, различают следующие типы хромосомных мутаций.
- Внутрихромосомные - преобразование генетического материала в пределах одной хромосомы.
- Межхромосомные - перестройки, в результате которых две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками. Негомологичные хромосомы содержат разные гены и не встречаются в процессе мейоза.
Каждому из этих типов аберраций соответствуют некоторые виды хромосомных мутаций.
Делеции
Делеция - это отделение или выпадение какого-либо участка хромосомы. Несложно догадаться, что этот тип мутации относится к внутрихромосомным.
Если отделяется крайний участок хромосомы, то делеция называется концевой. Если же происходит выпадение генетического материала ближе к центру хромосомы, такая делеция именуется интерстициальной.
Этот тип мутаций может оказывать влияние на жизнеспособность организма. К примеру, выпадение участка хромосомы, кодирующего определенный ген, обеспечивает человеку невосприимчивость к вирусу иммунодефицита. Эта адаптационная мутация возникла примерно 2000 лет назад и некоторым людям, заболевшим СПИДом, удалось выжить только благодаря тому, что им повезло иметь хромосомы с измененной структурой.
Дупликации
Еще один вид внутрихромосомных мутаций - дупликации. Это копирование участка хромосомы, которое происходит вследствие ошибки при так называемом перекресте, или кроссинговере в процессе деления клетки.
Скопированный таким образом участок может сохранять свое положение, поворачиваться на 180°, или даже повторяться несколько раз, и тогда такая мутация называется амплификацией.
У растений количество генетического материала может увеличиваться именно путем многократных дупликаций. В таком случае обычно меняются способности целого вида к адаптации, а это значит, что такие мутации имеют большое эволюционное значение.
Инверсии
Также относятся к внутрихромосомным мутациям. Инверсия - это поворот определенного участка хромосомы на 180°.
Перевернутая в результате инверсии часть хромосомы может находиться по одну сторону от центромеры (парацентрическая инверсия) или по разные ее стороны (перицентрическая). Центромера - это так называемая область первичной перетяжки хромосомы.
Обычно инверсии не оказывают влияния на внешние признаки организма и не приводят к патологиям. Существует, однако, предположение, что у женщин с инверсией определенного участка девятой хромосомы вероятность выкидыша при беременности возрастает на 30 %.
Транслокации
Транслокация - это перемещение участка одной хромосомы на другую. Эти мутации относятся к типу межхромосомных. Выделяют два вида транслокаций.
- Реципрокные - это обмен двух хромосом определенными участками.
- Робертсоновские - слияние двух хромосом с коротким плечом (акроцентрических). В процессе робертсоновской транслокации короткие участки обеих хромосом утрачиваются.
Реципрокные транслокации приводят у людей к проблемам с деторождением. Иногда такие мутации становятся причиной невынашивания беременности или ведут к появлению на свет детей с врожденными патологиями развития.
Робертсоновские транслокации достаточно часто встречаются у человека. В частности, если транслокация происходит с участием хромосомы 21, у плода развивается синдром Дауна, одна из самых часто регистрируемых врожденных патологий.
Изохромосомы
Изохромосомы - это хромосомы, потерявшие одно плечо, но при этом заменившие его на точную копию другого своего плеча. То есть по сути такой процесс можно считать делецией и инверсией в одном флаконе. В очень редких случаях такие хромосомы имеют две центромеры.
Изохромосомы присутствуют в генотипе женщин, страдающих синдромом Шерешевского - Тернера.
Все описанные выше виды хромосомных мутаций присущи различным живым организмам, в том числе и человеку. Как же они проявляются?
Хромосомные мутации. Примеры
Мутации могут происходить в половых хромосомах и в аутосомах (всех остальных парных хромосомах клетки). Если мутагенез затрагивает половые хромосомы, последствия для организма, как правило, оказываются тяжелыми. Возникают врожденные патологии, которые затрагивают умственное развитие индивида и обычно выражаются в изменениях фенотипа. То есть внешне мутантные организмы отличаются от нормальных.
Геномные и хромосомные мутации чаще возникают у растений. Однако встречаются они и у животных, и у человека. Хромосомные мутации, примеры которых мы рассмотрим ниже, проявляются в возникновении тяжелых наследственных патологий. Это синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», болезнь частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9, а также некоторые другие.
Синдром «кошачьего крика»
Это заболевание было открыто в 1963 году. Возникает оно из-за частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5, обусловленной делецией. Один из 45 000 детей рождается с этим синдромом.
Почему это заболевание получило такое название? Дети, страдающие этой болезнью, имеют характерный плач, который напоминает кошачье мяуканье.
При делеции короткого плеча пятой хромосомы могут утрачиваться разные его участки. Клинические проявления заболевания напрямую зависят от того, какие гены были утеряны в ходе этой мутации.
Строение гортани изменяется у всех больных, а значит «кошачий крик» характерен всем без исключения. У большей части страдающих этим синдромом отмечается изменение строения черепа: уменьшение мозгового отдела, лунообразная форма лица. Ушные раковины при синдроме «кошачьего крика» обычно расположены низко. Иногда у больных отмечаются врожденные патологии сердца или других органов. Характерным признаком также становится умственная отсталость.
Обычно больные с этим синдромом умирают в раннем детстве, лишь 10% из них доживает до десятилетнего возраста. Однако зафиксированы и случаи долгожительства при синдроме "кошачьего крика" - до 50 лет.
Синдром Вольфа-Хиршхорна
Этот синдром встречается значительно реже - 1 случай на 100 000 рождений. Обусловлен он делецией одного из сегментов короткого плеча четвертой хромосомы.
Проявления этого заболевания разнообразны: задержка развития физической и психической сферы, микроцефалия, характерная клювовидная форма носа, косоглазие, расщелины неба или верхней губы, маленький рот, пороки внутренних органов.
Как и многие другие хромосомные мутации человека, болезнь Вольфа-Хиршхорна относится к категории полулетальных. Это значит, что жизнеспособность организма при такой болезни существенно снижена. Дети с диагностированным синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно не доживают до 1 года, однако зафиксирован один случай, когда больной прожил 26 лет.
Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Возникает это заболевание по причине несбалансированных дупликаций в девятой хромосоме, в результате чего генетического материала в этой хромосоме становится больше. Всего известно более 200 случаев таких мутаций у человека.
Клиническая картина описывается задержкой физического развития, легкой умственной отсталостью, характерным выражением лица. Пороки сердца обнаруживаются у четвертой части всех больных.
При синдроме частичной трисомии короткого плеча хромосомы 9 прогноз все же относительно благоприятный: большая часть больных доживают до пожилого возраста.
Другие синдромы
Иногда даже на очень маленьких участках ДНК происходят хромосомные мутации. Болезни в таких случаях обычно обусловлены дупликациями или делециями, и их называют соответственно микродупликационными или микроделеционными.
Самым распространенным таким синдромом считается болезнь Прадера-Вилли. Возникает она из-за микроделеции участка хромосомы 15. Что интересно, эта хромосома должна быть обязательно получена организмом от отца. В результате микроделеции затронутыми оказываются 12 генов. У больных с этим синдромом отмечаются умственная отсталость, ожирение, а также у них обычно маленькие стопы и кисти рук.
Еще одним примером таких хромосомных болезней может служить синдром Сотоса. Происходит микроделеция на участке длинного плеча хромосомы 5. Клиническая картина этого наследственного заболевания характеризуется быстрым ростом, увеличением в размерах кистей рук и стоп, наличием выпуклого лба, некоторой задержкой психического развития. Частота встречаемости этого синдрома не установлена.
Хромосомные мутации, точнее, микроделеции на участках 13 и 15 хромосом, вызывают соответственно опухоль Вильмса и ретинбластому. Опухоль Вильмса - это рак почек, который возникает преимущественно у детей. Ретинобластома - это злокачественная опухоль сетчатки, которая также встречается у детей. Эти заболевания лечатся, если диагностика их проведена на ранних стадиях. В некоторых случаях врачи прибегают к оеративному вмешательству.
Современная медицина избавляет от многих болезней, но вылечить или хотя бы предотвратить хромосомные мутации пока нельзя. Их можно только выявить в начале внутриутробного развития плода. Однако генная инженерия не стоит на месте. Быть может, в скором времени способ предотвращения болезней, вызываемых хромосомными мутациями, будет найден.