Понятие о двойной антитромбоцитарной терапии. Профилактика острых нарушений мозгового кровообращения. Рекомендации по антиагрегантной терапии. Ингибиторы протонной помпы и ДАТ

1. Общие соображения

• Интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением ингибиторов P2Y12 к аспирину, а также продление двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), закономерно приводит к фундаментальному противоречию между снижением частоты ишемических осложнений и увеличением риска кровотечений. Принятие решения о назначении ДАТ и ее длительности должно происходить с учетом соотношения риск/польза; следует учитывать мнение пациента.
• В общем случае более короткий курс ДАТ показан пациентам с меньшим риском ишемических событий и большей вероятностью кровотечений, продленный курс ДАТ - пациентам с высоким риском тромботических осложнений и низким риском геморрагических осложнений.
• Предыдущие рекомендации о длительности ДАТ у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием (СЛП) основывались на данных, полученных у пациентов со стентами первого поколения, которые уже практически не используются в клинической практике. У стентов нового поколения лучше профиль безопасности, после их имплантации реже развивается тромбоз стента.
• Длительность ДАТ одинакова у пациентов со всеми типами острого коронарного синдрома (ОКС).
• В большинстве клинических ситуаций рекомендации класса I («должно быть выполнено») даны для длительности ДАТ 6-12 месяцев; рекомендации класса IIb («может быть назначено») сформулированы для продленной более 6-12 месяцев ДАТ.
• Исследования, посвященные продлению ДАТ после имплантации СЛП или инфаркта миокарда (ИМ), длились всего несколько лет. Соответственно, оптимальная длительность ДАТ у пациентов, у которых соотношение риск/польза таково, что теоретически им полезно будет продлить ДАТ, точно не известна.
• Под длительностью ДАТ подразумевают прием ингибиторов P2Y12. Аспирин пациенты с ИБС должны принимать постоянно.
• Более низкая доза аспирина в рамках ДАТ ассоциирована с меньшей частотой кровотечений и сходной частотой ишемических событий. Поэтому в рамках ДАТ рекомендована доза аспирина 81 мг (75-100 мг).

2. Факторы, ассоциирующиеся с повышенным риском ишемических и геморрагических осложнений

*- в 3 и более коронарных артериях стенозы ≥70% (примечание переводчика).

3. Шкала DAPT для оценки риска/пользы продления ДАТ

Значение индекса ≥2 говорит о возможном преимуществе от продления ДАТ. Значение индекса < 2 говорит о нецелесообразности продления ДАТ.

• Конкретные ингибиторы P2Y12
• У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, а также при ОКС без подъема сегмента ST, лечение которого проводилось медикаментозно, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является тикагрелор, а не клопидогрел (класс рекомендаций IIa).
• У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, без высокого риска кровотечений и инсульта/ТИА в анамнезе, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
• Празугрел не следует назначать пациентам, перенесшим инсульт/ТИА (класс III).

5. Тесты на функциональную активность тромбоцитов, генетические тесты

• В настоящее время рутинное использование данных тестов для оптимизации терапии ингибиторами P2Y12 не показано (класс рекомендаций III).

6. Ингибиторы протонной помпы и ДАТ

• ИПП следует назначать пациентам, получающим ДАТ, в случае желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) в анамнезе (класс I).
• Назначение ИПП оправдано у получающих ДАТ пациентов и высоким риском кровотечения, обусловленным пожилым возрастом, сопутствующим приемом стероидов, НПВС, антикоагулянтов (класс IIa).
• Рутинное назначение ИПП пациентам, получающим ДАТ, с низким риском желудочно-кишечного кровотечения, не показано (класс III).

7. Тройная терапия: аспирин, ингибитор P2 Y12, пероральный антикоагулянт
Резюме действующих рекомендаций на этот счет:

• Необходимо оценивать риск ишемических и геморрагических осложнений, используя для этого валидизированные шкалы (CHA2DS2-VASc, HAS-BLED).
• Максимально снижать длительность тройной терапии, насколько это возможно; у ряда пациентов возможно использование двойной терапии (варфарин+клопидогрел)
• Целевое МНО 2-2,5 (в случае использования варфарина)
• Из ингибиторов P2Y12 следует выбирать клопидогрел
• Использовать аспирин в низкой дозе (≤100 мг)
• ИПП следует использовать у пациентов с ЖКК в анамнезе; их использование оправдано также у пациентов с высоким риском ЖКК.

8. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)
Рекомендации по длительности ДАТ после ЧКВ у пациентов со стабильной ИБС:

• После имплантации голометаллического стента (ГМС) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять минимум 1 месяц (класс I).
• После имплантации СЛП длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять по меньшей мере 6 месяцев (класс I).
• У пациентов со стабильной ИБС, получающих ДАТ после имплантации ГМС или СЛП, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрел+аспирин) более 1 месяца в случае ГМС и более 6 месяцев в случае СЛП (класс IIb).
• У пациентов со стабильной ИБС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения ОАК), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 3 месяца (класс IIb).

• У пациентов с ОКС (с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом, празугрелом или тикагрелором) не зависимо от типа стента должна составлять по крайнее мере 12 месяцев (класс I).
• В рамках ДАТ рекомендованная доза аспирина составляет 81 мг (75-100 мг) (класс I).
• У пациентов со всеми типами ОКС после имплантации стента предпочтительно назначать тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).
• У пациентов со всеми типами ОКС без высокого риска кровотечений и без инсульта/ТИА в анамнезе после имплантации стента в рамках ДАТ предпочтительнее назначать празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
• У пациентов с ОКС (любой формой) после имплантации стента, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрела, празугрела или тикагрелора) более 12 месяцев (класс IIb).
• У пациентов с ОКС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения оральных антикоагулянтов (ОАК)), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 6 месяцев (класс IIb).
• Празугрел не следует назначать пациентам с анамнезом инсульта или ТИА (класс III).

Рисунок 1. Алгоритм выбора длительности приема ингибиторов P 2 Y 12 у пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство.

9. Коронарное шунтирование (КШ)

• Если пациентам, получающим ДАТ после ЧКВ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее в течение исходно запланированного времени (класс I).
• Если пациентам с ОКС, получающим ДАТ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее до 12 месяцев (класс I).
• Пациентам со стабильной ИБС может быть целесообразно назначение ДАТ (клопидогрел) в раннем послеоперационном периоде для улучшения проходимости венозных шунтов (класс IIb).

10. Стабильная ИБС.

• Пациентам со стабильной ИБС, получающим ДАТ в связи с ИМ, перенесенным 1-3 года назад, хорошо переносящим ДАТ без геморрагических осложнений и не имеющим высокого риска кровотечений, может быть целесообразно продление ДАТ (класс IIb).
• Применение ДАТ у пациентов со стабильной ИБС без предшествующего эпизода ОКС, которым не проводилось ЧКВ, а также не проводилось КШ в предшествующие 12 месяцев, нецелесообразно (класс III).

• Продолжительность ДАТ (с использованием клопидогрела или тикагрелора) должна составлять, по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
• Предпочтительным препаратом является тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).

• Пациенты, которым ДАТ назначалась одновременно в тромболизисом, прием ингибиторов P2Y12 (клопидогрела) должен продолжаться как минимум 14 дней; в идеале, - по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
• У пациентов, хорошо переносящих ДАТ без развития кровотечений, и не характеризующихся высоким риском кровотечений, ДАТ может быть продолжена после 12 месяцев (класс IIb).

12. Время проведения плановых хирургических вмешательств у больных, получающих ДАТ после ЧКВ.

• Плановые хирургические вмешательства должны быть отложены на месяц после имплантации ГМС и на 6 месяцев после имплантации СЛП (класс I).
• Если пациент должен получать ДАТ в связи с проведенной ЧКВ, но ему требуется выполнение хирургического вмешательства, следует отменить ингибитор P2Y12, но, по возможности, продолжить прием аспирина, а лечение ингибитором P2Y12 возобновить как можно раньше (класс I).
• Если некардиологическое хирургическое вмешательство требуется пациенту, получающему ингибитор P2Y12, всеми участвующими специалистами должно быть принято компромиссное решение о степени риска проведения операции, отмены или продолжения терапии ингибитором P2Y12 (класс IIa).
• После имплантации СЛП оперативное лечение с отменой ингибитора P2Y12 может быть проведено через 3 месяца при условии, что риск дальнейшего промедления выше, чем риск тромбоза стента (класс IIb).
• Плановые хирургические операции, требующие отмены ДАТ, не могут быть выполнены менее чем через 30 дней после имплантации ГМС и менее чем через 3 месяца после имплантации СЛП (класс III).

По материалам :
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O’Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation. 2016;133:000-000. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000404
http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)

От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) — антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.

Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.

При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).

Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.

В настоящее время применяются новые АТП — ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.

ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.

Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.

Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.

Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.

Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.

Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.

Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% — ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.

Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.

Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.

Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).

Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.

Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.

Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.

Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.

Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.

Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.

В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.

В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).

Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.

Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.

При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.

При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.

При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).

Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.

Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми — тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 3. Двойная антитромбоцитарная терапия

В.В. Бугаенко

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации. А то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском является как можно более раннее начало эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75 % сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день наиболее часто используют комбинацию АСК и клопидогреля. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в большинстве случаев понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 г. и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими антитромбоцитарными препаратами.

На преимущества комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучали разные популяции пациентов и оценивали различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Наибольшие преимущества применения ДАТ показано в исследованиях с участием пациентов с высоким риском - больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST и без него или лиц, у которых необходимо провести чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед терапией АСК при ОКС - дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты опасных для жизни геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК и клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ и инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне монотерапии АСК (соответственно 9,3 и 11,4 %, Р<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, инсульт и рефрактерная ишемия миокарда) - 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (Р<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (соответственно 3,7 и 2,7 %, Р=0,001), статистически значимых различий по частоте опасных для жизни геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 и 1,8 %, Р=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧKB, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧKB. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (в дозе 300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧKB на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9 % по сравнению с группой контроля (соответственно 8,4 и 11,5 %). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6 %).

Однако у лиц, которым нагрузочную дозу клопидогреля назначали менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. При этом риск развития геморрагических осложнений за 12 мес исследования незначительно возрастал.

Самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 , в которых пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST антитромбоцитарную терапию назначали на фоне тромболизиса. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовали сначала в нагрузочных дозах (соответственно 150-325 и 300 мг), затем в стандартных суточных дозах (соответственно 75-162 и 75 мг) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктзависимой артерии) к 8-м суткам исследования был достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (соответственно 14,9 и 21,7 %, Р<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36 %. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть, повторный ИМ и рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20 % ниже, чем на фоне приема АСК (соответственно 11,6 и 14,1 %, Р=0,03). При этом риск развития серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводили еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривали преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, - COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 000 пациентов. Ветвь исследования, посвященная изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовали нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9 % по сравнению с терапией АСК (соответственно 9,2 и 10,1 %, Р=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК составляла соответственно 8,8 и 9,9 %. На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) - соответственно 7,5 и 8,1 % (Р=0,03), относительное снижение риска составило 7 % по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался - ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/ CCS-2 большой когорты больных с ИМ с подъемом сегмента ST показало явные преимущества ДАТ (АСК и клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК - как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность.

Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуют и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство АСС/АНА по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации.

ОКС с элевацией сегмента ST и без нее: при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использовать простую форму АСК, пиковую концентрацию которой в плазме крови отмечают через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.

В метаанализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46 % вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченым контролем (соответственно 8,0 и 13,3 %; Р<0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно долгий период, а лечение клопидогрелем рекомендуют продолжать 9-12 мес, возможно, и дольше - в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, независимо от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом сегмента ST должна длиться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день пока нет.

При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации превышает риск геморрагических осложнений.

Обновленное руководство Европейского общества кардиологов по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST ожидается в 2009 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство АСС/АНА.

Важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании, в отличие от вышеперечисленных, изучали популяцию пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные группы: в одну из них включали лиц с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую - лиц без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первую группу, соответственно, назвали симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторую - бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: продолжительность наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) составила 7,3 % в группе монотерапии АСК и 6,8 % в группе ДАТ (уменьшение относительного риска - 7,1 %; Р=0,22). При этом зарегистрированы значительные различия в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ имела явные преимущества: частота первичной конечной точки составила 6,9 % на фоне приема ДАТ и 7,9 % в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска - 12,5 %; Р=0,046). Частота достижения вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (соответственно 16,7 и 17,9 %; Р=0,04). Риск развития тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом несколько возрос по сравнению с приемом АСК (соответственно 1,7 и 1,3 %, Р=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA показало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако у больных с установленной (клинически манифестной) сердечно-сосудистой патологией было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК при отсутствии статистически значимых отличий в частоте развития тяжелых кровотечений.

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧKB (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧKB, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля - для большинства больных - 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧKB проводят в пределах 12-24 ч после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧKB при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений) таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел, а в идеале, по крайней мере, не меньше 12 мес, после ЧКВ. По истечении данного срока АСК нужно принимать постоянно в дозе 75-162 мг (I, B).

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента можно использовать достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

Учитывая важность курса ДАТ в течение года, рекомендуется, чтобы в течение этого времени селективная хирургия была отложена. В случае неизбежности оперативного вмешательства необходимо принять меры по профилактике возможных осложнений.

Одним из препаратов при проведении ДАТ может быть препарат, в состав которого входит 75 мг клопидогреля и 75 или 150 мг АСК (клопикс форте, Сipla, Индия).

Проведено несколько исследований о влиянии различных нагрузочных доз клопидогреля до и во время ЧКВ. В настоящее время проводят исследования по оценке эффективности и безопасности клопидогреля в высоких дозах.

Специалисты пришли к соглашению, что нагрузочную дозу клопидогреля необходимо вводить перед ЧKB. Остается невыясненным точное время ее введения с целью достижения максимального эффекта.

По сравнению с нагрузочной дозой 300 мг доза 600 или 900 мг помогает достичь большей степени торможения тромбоцитов с меньшей вариабельностью у пациентов. Резистентность и нечувствительность встречаются реже, но есть предположения, что доза 900 мг, возможно, не настолько эффективна, как доза 600 мг.

При дозе 600 мг быстрее достигается максимальное торможение, чем при 300 мг. Результаты исследований свидетельствуют о сокращении частоты возникновения острого ИМ в течение 30 дней при приеме клопидогреля в дозе 600 мг за 2 ч до процедуры. Никакой дополнительной опасности пациентам при фибринолитической терапии доза клопидогреля 600 мг по сравнению с дозой 300 мг не представляла. Экспериментальные данные исследования CREDO предполагают, что при дозе 300 мг минимальное время перед ЧКВ составляет 6 ч, в течение которого должен быть введен препарат. При введении дозы 600 мг 2 ч может быть достаточно, хотя максимальное торможение тромбоцитов в течение 3-4 ч не сохраняется.

Продолжительная терапия клопидогрелем не достигает адекватного торможения для ЧKB. У пациентов на фоне продолжительного приема клопидогреля при введении его нагрузочной дозы происходит значительное возрастание торможения агрегации тромбоцитов. При фибринолитической терапии нагрузочную дозу клопидогреля больше 300 мг не изучали.

Подходы к терапии больных, перенесших повторные сосудистые события на фоне антитромбоцитарной терапии, остаются неясными. Необходим поиск альтернативных причин развития сосудистых событий и индивидуализированная коррекция факторов риска. Альтернативными терапевтическими стратегиями могут быть: модификация образа жизни, переход на прием другого препарата или комбинация с другим антитромбоцитарным препаратом, терапия оральными антикоагулянтами.

В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH сравнивают комбинацию клопидогреля и аспирина с оральными антикоагулянтами во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением .

Терапия оральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию АСК, однако приводит к большему количеству кровотечений.

Оральные антикоагулянты (MHO 2,0-3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо получать длительное время или, как минимум, в течение 3 мес после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого ИМ. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапию нужно начинать немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с мерцательной аритмией и стабильной формой ишемической болезни сердца не следует комбинировать оральные антикоагулянты с АСК. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии.

Таким образом, у больных с высоким кардиоваскулярным риском (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧKB), ДАТ (АСК и клопидогрель) достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации - АСК и клопидогреля; АСК и тиклопидина. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении сердечно-сосудистых событий, как комбинация АСК и клопидогреля, однако обусловливает большее количество побочных эффектов. Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения - нейтропению), меньшим удобством применения (обычно назначают 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧKB. Однако у пациентов с низким риском (например, при стабильном течении ИБС) такая комбинация, в более отдаленные сроки, не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной сердечно-сосудистой терапии, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые возможно станут доступными уже в ближайшие несколько лет (соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция, Великобритания), разработаны препараты, влияющие на тромбоксановый путь активации тромбоцитов (ридогрель, тербогрель, тикагрелор) .

На сегодняшний день завершены исследования MATCH (2004), CLARITY, COMMIT (2005). Если результаты MATCH (H.-C. Diener, J. Bogousslavsky и соавт., Lancet, 2004) показали, что добавление АСК к клопидогрелю по сравнению с монотерапией клопидогрелем у пациентов с перенесенным мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой не приводит к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ, ишемического инсульта), то в исследованиях CLARITY , COMMIT было установлено достоверное преимущество комбинации АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК на фоне стандартной терапии в предотвращении повторных ИМ, смерти, сохранении открытой венечной артерии у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST после проведения тромболизиса.

Таким образом, ДАТ АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов венечных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, независимо от того, отмечают ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводят ли пациенту тромболитическую терапию или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК и клопидогрель) должна быть постоянной и длиться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

В заключение необходимо отметить, что при выборе препарата основным критерием должна быть не цена, а его эффективность и безопасность.

антитромбоцитарный клопидогель тромбоз коронарный

Литература

1. Antithrombotic Trialist"s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-76.

2. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. 2006. № 20. Vol. 354 (16). P. 1706-1717.

3. COMMIT Collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1621.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. № 5. Vol. 366 (9497). P. 1607-1621.

5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of clopidogrel in managing atherothrombotic cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146 (6). P. 434-441.

6. Expert Consensus Document on the Use of antiplatelet Agents. The Task Forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 24. P. 166-181.

7. King III S.B., Smith Jr.S.C., Hirshfeld Jr.J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous Coronary Intervention. A Report of The American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 261-295.

8. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Amer. Heart J. 2002. Vol. 143, E4.

9. Randomized factorial trial of high-dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1987. № 8. P. 634-642.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352 (12). P. 1179-1189.

11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1372-1378.

12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. № 20. Vol. 288 (19). P. 2411-2420.

13. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 588-595.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Оклюзионные поражения сосудов. Состояние мезентереального кровотока. Симтомы, характерные для стадии ишемии, перитонита, инфаркта кишечника. План обследования перед проведением антитромботической терапии. Профилактика тромбозов у хирургических больных.

презентация , добавлен 13.12.2013


презентация , добавлен 12.12.2011


Продолжительность жизни населения и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и странах мира. Дефиниция и критерии инфаркта миокарда. Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики сердечных заболеваний.

презентация , добавлен 06.02.2011


Ведение пациентов, перенесших острые коронарные события. Двойная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридиновых препаратов. Генетика метаболизма и биоактивация клопидогрела для оказания антитромбоцитарного эффекта.

презентация , добавлен 19.05.2016


Причины возникновения ишемической болезни сердца: атеросклеротическое сужение просвета венечных артерий; тромбоэмболия венечных артерий; спазм венечных артерий; тахикардия; гипертрофия миокарда; артериальная гипертензия. Клиническая картина заболевания.

курсовая работа , добавлен 05.03.2015


Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства. Семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии. Классификация антиэпилептических препаратов. Терапия когнитивных нарушений. Эффективность Кеппры в терапии генерализованных эпилепсий.

презентация , добавлен 04.12.2012


История развития биологической терапии. Основные показания к электро-судорожной терапии. Избирательное хирургическое удаление или разрушение элементов проводящих нервных путей в целях воздействия на психику больного. Классификация психотропных препаратов.

презентация , добавлен 23.10.2013


Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное чрескожное вмешательство. Расчет риска кровотечения у данных пациентов. Фармако-экономический анализ в зависимости от применения антитромботических препаратов.

дипломная работа , добавлен 01.08.2015


Эффективность лечения ВИЧ-инфекции. Показания к антиретровирусной терапии. Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и при острой ВИЧ-инфекции. Оппортунистические заболевания в эру высокоактивной антиретровирусной терапии.

реферат , добавлен 21.03.2016


Атеросклероз венечных артерий и аорты. Нестабильная стенокардия без подъема сегмента ST. Медикаментозная терапия и план лечения пациента. История жизни больного и настоящего заболевания. Исследование сосудов. Нервно-психическая сфера и органы чувств.

Самым популярным антитромбоцитарным препаратом во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК). Она широко используется для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прочно зарекомендовав себя как эффективный и доступный препарат, оказывающий существенное влияние на заболеваемость и смертность кардиологических больных. В крупнейшем метаанализе Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) было доказано, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо. Эти данные стали основой для того, чтобы АСК заняла одно из важнейших мест в рутинных схемах лечения сердечно-сосудистых больных и стала считаться "золотым стандартом" антитромбоцитарной терапии.

Альтернативные антитромбоцитарные агенты до недавних пор рассматривались только как средства, вынужденно показанные при непереносимости АСК или развитии резистентности к ней. Однако ряд исследований последних лет все более отчетливо указывает на самостоятельную ценность таких препаратов в определенных клинических ситуациях – и в качестве альтернативы АСК, и в комбинации с ней.

Актуальность альтернативных антитромбоцитарных препаратов и схем лечения

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. АСК блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию аденозиндифосфата (АДФ), тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с АСК.

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Учитывая разные точки приложения и механизмы действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов могут позволить достигать более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшит профиль безопасности используемой комбинации. А учитывая то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является как можно более раннее начало как можно более эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день с большим отрывом лидирует комбинация АСК с клопидогрелем. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в абсолютном большинстве случаев по умолчанию понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

ДАТ (АСК + клопидогрель): доказательная база

Доступные в настоящее время доказательные данные позволяют утверждать, что комбинация АСК и клопидогреля у большого числа кардиологических больных может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий, чем монотерапия АСК или каким-либо другим антиагрегантом. Кроме того, такая комбинация ассоциирована с благоприятным профилем безопасности. Особенно выраженными эти преимущества оказались у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), особенно после стентирования коронарных сосудов. В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ. Однако у пациентов низкого риска (например, при стабильном течении сердечно-сосудистого заболевания) такая комбинация не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) S. Eshaghian et al. (2007) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 года и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими вариантами антитромбоцитарной терапии.

На преимущества комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучались разные популяции пациентов и оценивались различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед АСК при ОКС – дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты жизнеугрожающих геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК + клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне приема АСК (9,3 vs 11,4%, p<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5% в группе ДАТ vs 18,8% в группе АСК (p<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений, на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 vs 2,7%, p=0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 vs 1,8%, p=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧКВ, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧКВ. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧКВ на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9% по сравнению с группой контроля (8,4 vs 11,5%). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧКВ (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6%), однако у лиц, которым нагрузочная доза клопидогреля назначалась менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы.

При этом риск геморрагических осложнений за 12 мес исследования хотя и незначительно возрастал в группе ДАТ, эти данные не имели статистической значимости (8,8 vs 6,7%, p=0,07).

На основании результатов CREDO была определена оптимальная длительность ДАТ после ЧКВ (на протяжении как минимум года), а также подтверждена необходимость использования нагрузочных доз клопидогреля перед вмешательством, что стало основанием для соответствующих рекомендаций в современных руководствах по лечению ОКС . До этого клопидогрель в дополнение к АСК использовался не более 2-4 нед после ЧКВ.

Авторы статьи объясняют такие результаты тем, что важную роль сыграл тщательный отбор пациентов для тромболитического лечения, то есть предварительное исключение лиц с высоким риском кровотечений. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовались сначала в нагрузочных дозах (150-325 мг и 300 мг соответственно), затем в стандартных суточных дозах (75-162 мг и 75 мг соответственно) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития событий первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктсвязанной артерии) к 8-м суткам исследования был существенно и достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (14,9 vs 21,7%, p<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36%. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 vs 14,1%, p=0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводилось еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривались преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом ST, – COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 тыс. пациентов. Та ветвь исследования, которая была посвящена изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовались нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития событий комбинированной первичной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9% по сравнению с терапией АСК (9,2 vs 10,1%, p=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК у них составляла 8,8 vs 9,9% соответственно). На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) – 7,5 vs 8,1% (p=0,03), относительное снижение риска составило 7% по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался – ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/CCS-2 на большой когорте больных с ИМ с подъемом ST продемонстрировало явные преимущества ДАТ (АСК + клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК – как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность. Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Наконец, важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании в отличие от вышеперечисленных изучалась популяция пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные подгруппы: в одну из них включались лица с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую – лица без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первая подгруппа, соответственно, называлась симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторая – бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: медиана продолжительности наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + ИМ + инсульт) составила 7,3% в группе монотерапии АСК и 6,8% в группе ДАТ (уменьшение относительного риска – 7,1%; p=0,22). При этом зарегистрирована значительная разница в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ продемонстрировала явные преимущества: частота первичной конечной точки была 6,9% на фоне приема ДАТ и 7,9% в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска – 12,5%; p=0,046). Частота вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (16,7 vs 17,9%; p=0,04). Риск тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом возрос по сравнению с АСК (1,7 vs 1,3%, p=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA продемонстрировало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако в исследовании было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК у больных с установленной (клинически манифестной) кардиоваскулярной патологией при отсутствии статистически значимых отличий в частоте тяжелых кровотечений.

Таким образом, у больных высокого кардиоваскулярного риска (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧКВ), ДАТ (АСК + клопидогрель) оказывается достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации – АСК + клопидогрель и АСК + тиклопидин. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении кардиоваскулярных событий, как комбинация АСК + клопидогрель, однако обусловливает большее количество побочных эффектов (D.L. Bhatt et al., 2002). Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения – нейтропению), меньшим удобством применения (обычно он назначается 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель, разумеется, более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

ДАТ (АСК + клопидогрель): практические рекомендации

ДАТ при ЧКВ

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧКВ, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля – для большинства больных 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧКВ проводится в пределах от 12 до 24 часов после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧКВ при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений), таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел .

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента может использоваться достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

ДАТ при ИМ с подъемом ST

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуется также и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство ACC/AHA по ведению больных с ИМ с подъемом ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации .

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом ST должна продолжаться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день также пока нет. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации перевешивает риск геморрагических осложнений .

Обновленное руководство ESC по ведению больных с ИМ с подъемом ST ожидается в конце 2008 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство ACC/AHA.

ДАТ при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST

Последние данные по комбинированной антитромбоцитарной терапии были включены в обновления 2007 г. как американского, так и европейского руководств по ведению больных с ОКС без подъема ST . В обоих документах предписываются примерно одинаковые подходы.

Согласно этим рекомендациям пациенты с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема ST в дополнение к АСК (75-100 мг) также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Рекомендуется назначение нагрузочных доз для обоих антиагрегантов: для АСК – 160-325 мг, для клопидогреля – 300 мг. ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ОКС без подъема ST может продолжаться до 12 мес. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства, если возможно .

ДАТ в других клинических ситуациях

Исследование CHARISMA продемонстрировало, что ДАТ перспективна не только у больных ОКС, но и у пациентов с другими клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей). Однако следует отметить, что у лиц с факторами риска, но без известных кардиоваскулярных заболеваний, применение ДАТ не оправдано. Кроме того, по последним данным, эта комбинация не должна использоваться для вторичной профилактики цереброваскулярных событий у лиц с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, хотя как монотерапия АСК, так и монотерапия клопидогрелем являются приоритетными стратегиями лечения таких больных .

Заключение

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов коронарных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, вне зависимости от того, отмечается ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводится ли пациенту тромболитическая терапия или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК + клопидогрель) должна быть постоянной и продолжаться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

Литература:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652.

2. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of Clopidogrel in Managing Atherothrombotic Cardiovascular Disease. Annals of Internal Medicine 2007; 146 (6): 434-441.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 117: 261-295.

4. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA guidelines for the management of patients withST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidenceand Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008;117; 296-329.

5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007; 50:e1-e157.

6. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al., Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute.

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28 (13): 1598-660.

7. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardio vascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81.

8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al.; Clopidogrel in Unstable Anginato Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 16; 345 (7):494-502.

9. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 20; 288 (19): 2411-20.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 24; 352 (12): 1179-89.

11. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet2005; 5; 366 (9497): 1607-21.

12. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 20; 354 (16):1706-17.

По материалам Medicine Review

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) - широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.
В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных.
Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена?
Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны.
Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов.
В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ . Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1).

Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению . Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков.
Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела - Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом .
Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую.
В работе авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки.
Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение.
1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием - СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry . Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после перенесенного ОКС (без имплантации коронарного стента). Как известно, после ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST клопидогрел назначается в поддерживающей дозе 75 мг/сут на срок не менее 1 мес (желательно до 1 года). Прекращение приема клопидогрела после ИМ несет риск повторного инфаркта или смерти больного на протяжении 1-го года в 1,8 раза выше, чем среди продолжавших прием, ОР 2,62 против 1,45 . Отмена клопидогрела при подтвержденной ангиографически тяжелой коронарной патологии (проксимальные субтотальные стенозы трех артерий, ствола левой коронарной артерии) не показана. Такие больные подлежат реваскуляризации. Больные с ИБС, перенесшие ОКС, которым была произведена в остром периоде имплантация коронарного стента, получают терапию согласно рекомендациям по ведению больных с имплантированным стентом. В случае непереносимости АСК или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта терапия после ОКС проводится клопидогрелом длительно, вопрос отмены лежит в другой плоскости.
3. Отмена терапии при развитии серьезных побочных явлений. Досрочное прекращение приема клопидогрела у больных при угрозе кровотечения подразумевает у большинства больных сохранение второго антиагреганта, возобновление терапии в ряде случаев. В случае возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ведение больного должно проводиться одновременно эндоскопистом и кардиологом. Прерывание терапии при возникшем кровотечении и ее невозобновление являются основной причиной невыполнения курса ДАТ после ИМ . Необходимо дальнейшее уточнение тактики ведения больных в таких междисциплинарных случаях. Адекватный лабораторный контроль действия антиагрегантов может быть полезен.
4. Отмена терапии при необходимости экстренных экстракардиальных операций. Повышение риска кровотечений при ДАТ по сравнению с монотерапией АСК установлено давно. При поверхностной работе с больным проведение ДАТ может быть прервано по указанию врача другой специальности - стоматолога, хирурга, специалиста другого направления. Амбулаторные вмешательства в отсутствие угрозы большого кровотечения в большинстве случаев не требуют отмены ДАТ, необходимо сохранить хотя бы один из антиагрегантов, обычно АСК.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Incidence, predictors, and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stent. JAMA 2005; 293: 2126–30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Incidence and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis During anf After Discontinuation of Thienopiridine Treatment. Circulation 2007; 116: 745–54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–8.
4. Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Incidence of death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299 (5): 532–9.
5. Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Stent Thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of Short-Term Discontinuation of Antiplatelet Therapy in Patients With Drug-Eluting Stents. Circulation 2009; 119: 1634–42.
7. Гиляревский C.P., Ларин А.Г., Лопотовский П.Ю. и др. Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы. Сons. Med. 2011; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Predictors of Coronary Stent Thrombosis. The Dutch Stent Thrombosis Registry. JACC 2009; 53 (16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopiridine Therapy After Drug-Eluting Stent Placement: Results From the PREMIER Registry. Circulation 2006; 113: 2803–9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guedline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. JACC 2011; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors, and associations with death and myocardial infarction – a hospital registry – primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32: 2376–86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Coronary Stents and Noncardiac surgery, Circulation 2007; 116: e378–e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Вogouschevski А еt al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulantion therapy. Chest 2004; 126: 1177–86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou Т, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acutecoronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identifying Patients at Risk for Premature Discontinuation of Thienopyridine After Coronary Stent Implantation. Am J Cardiol 2011; 107 (5): 685–9.
16. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита. Болезни сердца и сосудов. 2010; 4: 22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Background, Incidence, and Predictors of Antiplatelet Therapy Discontinuation During First Year After Drug-Eluting Stent Implantation. Circulation 2010; 122: 1017–25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Temporal Relation Between Clopidogrel Cessation and Stent Thrombosis After Drug-Eluting Stent Implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Impact of Prior Use or Recent Withdraval of Oral Antiplatelet Agents on Acute Coronary Syndromes, Circulation 2004; 110: 2361–7.
20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист. 2011; 2: 72–9.
21. Ломоносова А.А., Золозова Е.А. и др. Современные представления о дезагрегантной терапии для больных с кардиоваскулярными заболеваниями. CardioСоматика. 2012; 4: 73–7.