1. Что подразумевается под обострением хронического обструктивного заболевания легких?
Инфекции дыхательных путей, исходя из анатомических и клинических предпосылок, традиционно подразделяют на инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) обычно имеют вирусную этиологию, характеризуются нетяжелым течением, отмечается возможность самопроизвольного выздоровления. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), как правило, имеют бактериальную этиологию, характеризуются более тяжелым течением и необходимостью проведения терапии. В свою очередь ИНДП подразделяют на острый бронхит, пневмонию, обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и обострение бронхоэктатической болезни. Эти заболевания различаются по этиологической структуре, в частности по удельному весу вирусных и бактериальных возбудителей, по тяжести течения и потребности в специфических лечебных вмешательствах. Однако такой подход является упрощенным, поскольку ИВДП и ИНДП могут существовать одновременно или последовательно у одного и того же больного. Более того, клинические проявления заболеваний дыхательных путей довольно неспецифичны и не позволяют однозначно определить не только анатомическую область поражения, но и саму инфекционную этиологию заболевания. Например, кашель возникает как при респираторных инфекциях (ИВДП и ИНДП), так и при интерстициальной патологии легких, левожелудочковой недостаточности и может быть проявлением нежелательных лекарственных явлений. Таким образом, клинические проявления респираторных инфекций неоднозначны, их трактовка является довольно субъективной, и одному и тому же больному с определенным набором клинических симптомов разными врачами может быть выставлен различный диагноз.
Факторы, затрудняющие диагностику ИНДП :
— отсутствие четкой связи между клиническими симптомами и анатомической областью поражения;
— субъективность при выявлении физикальных признаков респираторных инфекций;
— субъективность при трактовке совокупности клинических симптомов респираторных инфекций;
— отсутствие четкого общепринятого подхода к диагностике ИНДП;
— отсутствие общепринятого определения различных нозологий при проведении клинических исследований, вытекающие из этого различия в исследуемых группах больных, а в итоге — в результатах;
— субъективный подход при выборе жесткости излучения при проведении рентгенографии органов грудной клетки;
— субъективный подход при оценке рентгенограмм: результаты компьютерной томографии доказывают возможность наличия пневмонии при нормальной рентгенограмме легких.
Обострение ХОЗЛ (в англоязычной литературе используется термин «acute exacerbation», что дословно переводится как «острое обострение») развивается на фоне хронического течения заболевания, имеющего свое собственное определение, обсуждение которого выходит за рамки данной работы. В настоящий момент продолжаются попытки разработать определение обострения ХОЗЛ (ОХОЗЛ), которое было бы приемлемым и для клинических, и для исследовательских целей.
В руководстве Британского торакального общества под ОХОЗЛ понимается «ухудшение ранее стабильного состояния», проявлениями которого могут быть повышение гнойности и/или количества мокроты, одышка, сухие свистящие хрипы, напряженность грудной клетки и задержка жидкости .
Недавний консенсус описывает ОХОЗЛ как «стойкое ухудшение состояния больного по сравнению со стабильным течением заболевания с учетом возможных ежедневных колебаний, которое характеризуется острым началом и требует изменения обычной терапии .
Наиболее употребляемым является определение понятия ОХОЗЛ, предложенное N.R. Antho nisen et al. и основанное на клинических проявлениях этого состояния . Для постановки диагноза ОХОЗЛ требуется наличие одного и более из нижеследующих признаков: повышение гнойности мокроты, повышение продукции мокроты и/или усиление одышки. Если присутствует только один из этих трех компонентов, тогда еще требуется наличие минимум одного дополнительного симптома: боль в горле, насморк, лихорадка, увеличение количества сухих свистящих хрипов или кашля, или увеличение частоты дыхательных движений или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с исходными уровнями.
В соответствии с более поздним подходом об ОХОЗЛ говорят при наличии минимум двух выраженных симптомов (одышка, гнойность мокроты, ее количество) или одного выраженного и одного слабо выраженного симптома (насморк/заложенность носа, сухие свистящие хрипы, боль в горле, кашель) в течение двух дней подряд .
В ряде исследований пользуются весьма либеральным подходом, полагаясь на мнение клинициста .
Еще одна проблема в диагностике связана с возможностью манифестации ХОЗЛ в виде обострения, т.е. когда обострение развивается у больного без установленного ранее диагноза ХОЗЛ. Причины такой ситуации разнообразны: например, истинная манифестация ХОЗЛ в виде его обострения или ошибочная диагностика, когда вместо существовавшего ранее ХОЗЛ устанавливался диагноз «бронхиальная астма». Ситуация усугубляется затруднениями диагностики ХОЗЛ в период обострения, поскольку верификация диагноза инструментальными методами исследования (спирометрия) не всегда возможна и достоверна в период обострения. Кроме того, высока частота перекреста между различными нозологическими формами ИНДП. Так, применение компьютерной томографии высокого разрешения позволило выявить недиагностированные ранее бронхоэктазы у 29 % больных с ОХОЗЛ .
В итоге, учитывая разнообразие диагностических подходов и влияние субъективного фактора, синдромный диагноз ИНДП может быть выставлен с большей степенью точности, чем выделение той или иной нозологии, входящей в совокупность ИНДП. Не исключено, что в будущем именно такой подход сочтут целесообразным.
Одним из наиболее авторитетных источников информации для врачей по вопросам диагностики и лечения различных заболеваний являются клинические рекомендации, подготовленные ведущими медицинскими специалистами на основе современных доказательных данных. Применительно к проблеме диагностики и лечения больных с внебольничными ИНДП ими стали рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г.
Однако в последующие годы представления об ИНДП претерпели значительные изменения: появились современные данные об этиологии респираторных инфекций; были получены новые сведения о резистентности ключевых бактериальных возбудителей заболеваний, пополнился арсенал антибактериальных препаратов. Кроме того, значительно увеличилась доказательная база, составляющая основу современных рекомендаций; были опубликованы результаты большого числа контролируемых клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Все эти обстоятельства предопределили создание новых рекомендаций, подготовленных экспертами Европейского респираторного общества (European Respiratory Society — ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) . Согласно данным рекомендациям, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания и характеризуется усилением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным течением заболевания с учетом ежедневных его колебаний, выраженность которого требует изменений планового лечения больного.
Данное определение с небольшими изменениями легло в основу определения ОХОЗЛ, приведенного в руководстве GOLD (пересмотр 2006 г.). Согласно данному руководству, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания, которое характеризуется следующим: 1) изменением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным их уровнем с учетом ежедневных колебаний; 2) острым началом; 3) может потребовать изменений предшествовавшего лечения ХОЗЛ .
2. Какова роль бактериальной инфекции в развитии обострения ХОЗЛ?
Обострения ХОЗЛ могут быть обусловлены как неинфекционными (курение, факторы внешней среды) так и инфекционными агентами (вирусная, бактериальная инфекция). Роль бактериальной инфекции неоднозначна, поскольку, как показывают результаты исследований с применением бронхоскопии, бактериальная контаминация нижних отделов дыхательных путей имеет место у части больных в период стабильного течения ХОЗЛ (у 25 %) и по крайней мере у 50 % больных во время обострения .
Хроническая бронхиальная колонизация отнюдь не является «безразличной» для макроорганизма, поскольку, например, продукты метаболизма H.influenzae стимулируют продукцию бронхиального секрета и активируют IgA-протеазы, тем самым негативно влияя на локальную неспецифическую резистентность. В последующем повторные эпизоды респираторной инфекции могут выступать в качестве ведущей причины обострения заболевания .
Таким образом, дыхательные пути у больных ХОЗЛ нестерильны, бактерии колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. Хроническая бронхиальная колонизация отражает некое равновесное состояние, когда противоинфекционная защита макроорганизма способна лишь ограничивать бактериальное присутствие в нижних дыхательных путях, но не способна элиминировать микроорганизмы. В результате наблюдается хроническое экссудативно-деструктивное воспаление, в основе которого лежат нарушение мукоцилиарного клиренса, протеазно-антипротеазного баланса, дефекты полиморфноядерных лейкоцитов, нарушение кооперации иммунокомпетентных клеток и др. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует развитие воспалительного ответа организма. Острое воспаление, вызванное бактериальными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкины-6, 8, ИЛ). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарный клиренс, продолжается инфицирование, воспалительный процесс становится хроническим . Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ-8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Острая фаза сопровождается образованием секреторных иммуноглобулинов (IgА) — антител в бронхиальном содержимом, что ведет к снижению концентрации бактериальных агентов. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфноядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу . У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза . Показано, что H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis способны вырабатывать субстанции, вызывающие мукоцилиарную дисфункцию, а H.influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей. К тому же длительная персистенция H.influenzae ассоциируется с прогрессирующим усугублением дисфункции легких и уменьшением продолжительности «светлых» промежутков ремиссии. Таким образом, формируется замкнутый самоподдерживающийся воспалительный процесс, способствующий прогрессированию уже существующих вентиляционно-перфузионных нарушений.
Хроническая бактериальная колонизация нижних отделов дыхательных путей может создавать определенную проблему в идентификации бактериального возбудителя в период обострения. Имеются доказательства того, что период обострения характеризуется возрастанием титра бактерий (так называемая бактериальная нагрузка), появлением P.aeruginosa в нижних отделах дыхательных путей независимо от титра или появлением новых штаммов бактериальных возбудителей, персистировавших в период стабильного течения ХОЗЛ .
Связь обострений ХОЗЛ с появлением новых штаммов бактерий доказана для .
Роль атипичных возбудителей менее ясна. В большинстве исследований показана этиологическая значимость C.pneumoniae (в 4-20 % обострений), роль M.pneumoniae доказана меньше .
C.pneumoniae часто обнаруживается в ассоциации с другими бактериальными и вирусными возбудителями.
Вирусная инфекция также является частым этиологическим фактором обострения ХОЗЛ. Частота выделения вирусов колеблется в зависимости от применяемых методов исследования. На долю вирусной инфекции при обострении ХОЗЛ может приходиться до 39 % случаев, а наибольший удельный вес принадлежит риновирусной и риносинцитиальной инфекциям. Другими часто выделяемыми вирусами являются пикорнавирусы и вирус гриппа А .
Впервые гипотеза о роли инфекции в развитии и прогрессировании бронхиальной обструкции была выдвинута более 40 лет назад и получила название британской гипотезы . Однако классическое исследование Fletcher, дизайн которого был нацелен на проверку этой гипотезы, показало отсутствие связи между хроническим кашлем, выделением мокроты, рецидивирующей респираторной инфекцией и снижением функции легких . Был сделан вывод о том, что хронический бронхит (кашель, выделение мокроты и эпизоды обострений бронхита) является вторичным явлением по отношению к прогрессированию ХОЗЛ.
Такой взгляд на патогенез ХОЗЛ оставался неизменным вплоть до недавнего времени, когда результаты других исследований позволили предположить, что британская гипотеза все-таки имеет под собой основания: в двух исследованиях было показано, что наличие рецидивов респираторной инфекции сопровождается более быстрым снижением функции легких у больных с ХОЗЛ и, более того, степень снижения функции легких зависит от количества бактерий в мокроте . С целью проверки британской гипотезы были проведены исследования маркеров воспаления и мокроты у больных с ХОЗЛ. Исследование Banerjee et al. , выполненное у больных со стабильным средним и тяжелым течением ХОЗЛ, принимающих ингаляционные кортикостероиды, показало наличие бактерий в мокроте у всех больных, причем у 40 % выделялись патогенные микроорганизмы H.influenzae, M.catarrhalis и S.pnuemoniae . По сравнению с больными, у которых были выделены непатогенные микроорганизмы, у вышеуказанных пациентов зарегистрированы более высокие уровни маркеров воспаления и большее количество нейтрофилов в мокроте, а также более высокие уровни фибриногена в плазме крови и более низкое качество жизни. Результаты данного исследования позволили сделать два важных вывода: во-первых, подтверждена роль патогенных микроорганизмов в патогенезе ХОЗЛ; во-вторых, получены доказательства системного воспаления в ответ на воспаление в бронхиальном дереве. Наличие системного и локального воспаления при обострении ХОЗЛ было показано и в других исследованиях .
В связи с этим возникают вопросы: во-первых, какую роль в прогрессирующем поражении дыхательных путей и, в частности, легких играют воспалительные процессы, имеющие место и при стабильном течении ХОЗЛ и при обострении; во-вторых, какова роль хронической респираторной инфекции в развитии воспаления и в патогенезе ХОЗЛ?
По данным Banerjee et al. , патогенные микроорганизмы вызывают более выраженное воспаление по сравнению с непатогенными, хотя есть и противоположные результаты, свидетельствующие о том, что маркеры воспаления и скорость снижения функции легких не зависят от патогенности микроорганизмов, а связаны с количеством микроорганизмов в мокроте и имеется значительный перекрест в маркерах воспаления у больных с патогенными микроорганизмами в мокроте и без них .
Формальное объяснение таких различий в результатах можно представить следующим образом: 1) непатогенные микроорганизмы способны вызывать воспаление при наличии уже существующего поражения дыхательных путей; 2) всегда существует вероятность погрешностей при сборе мокроты и пропуска патогенных бактерий; 3) небактериальные микроорганизмы (вирусы) могут также вызывать хроническое воспаление в дыхательных путях.
Более того, существует вероятность того, что результаты, получаемые при исследовании откашливаемой мокроты, отражают процессы, происходящие в крупных бронхах, которые не играют существенной роли в обструктивных процессах.
3. Можно ли по клинических признакам выделить больных, у которых обострение ХОЗЛ обусловлено именно бактериальной инфекцией?
Обострение ХОЗЛ бактериальной этиологии характеризуется выделением мокроты гнойного характера, когда активация защитных сил макроорганизма сопровождается мобилизацией большого количества нейтрофилов в нижние дыхательные пути .
Лабораторным критерием, позволяющим четко разграничить гнойный или слизистый характер мокроты, является уровень миелопероксидазы в мокроте. Низкое значение этого показателя наблюдается при низком уровне бактериальной обсемененности (≤ 10 7 колониеобразующих единиц в 1 мл мокроты (КОЕ/мл)), высокое значение — при высокой степени бактериального обсеменения (> 10 7 КОЕ/мл) .
Другим приемлемым способом верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ могут служить результаты самонаблюдения больных и данные анамнеза. По результатам исследования , сообщение больным данных самонаблюдения о гнойном характере мокроты с высокой вероятностью свидетельствует о высоком уровне бактериальной обсемененности (> 10 2 КОЕ/мл при взятии образцов мокроты с использованием метода защищенных щеток). Положительная предсказательная ценность таких сообщений составляет 77 %, отрицательная — 89 %. Зеленый цвет мокроты также является высокодо- стоверным критерием бактериального характера обострения ХОЗЛ (чувствительность 94 % и специфичность 77 %) . На бактериальный характер обострения ХОЗЛ указывают предшествующие госпитализации, частые (более 4 раз в год) обострения и выраженная бронхиальная обструкция (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) менее 50 %) .
4. Каковы ключевые возбудители бактериального обострения ХОЗЛ и их резистентность к антимикробным препаратам?
По совокупным данным многих исследований, бактериальные патогены выявляются у 50-60 % больных с обострением ХОЗЛ. Это чаще всего H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis . В генезе тяжелых обострений ХОЗЛ значительно возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в том числе P.aeruginosa . По данным исследования , проведенного у больных с классическими признаками обострения ХОЗЛ (кашель диспноэ, продукция гнойной мокроты, лихорадка, внезапное начало обострения) на фоне тяжелой стадии ХОЗЛ в период стабильного течения заболевания, потенциальные возбудители были выделены у 68 % больных. Материалом для исследования служила спонтанно экспекторированная мокрота или жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), диагностически значимым титром считали КОЕ > 10 6 /мл для мокроты и > 10 4 /мл для БАЛ. Доминирующими микроорганизмами у больных с ОХОЗЛ при тяжелом течении в стабильном периоде являлись P.aeruginоsa и другие виды Pseudomonas (всего 29 %). Второе место занимали H.influenzae и H.parainfluenzae (всего 20 %), далее следовали S.pneumoniae (14 %), S.aureus (11 %), M.catarrhalis (10 %), K.pneumoniae (8 %), еще реже встречались другие виды энтеробактерий, включая Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coli и др. Ассоциации микроорганизмов были выявлены в 16 % образцов, в большинстве случаев выделялось по два возбудителя и значительно реже — по 3 микроорганизма.
При анализе чувствительности микроорганизмов к антибиотикам была установлена достаточно хорошая чувствительность S.pneumoniae к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %), а также чувствительность всех пневмококков к цефалоспоринам III поколения и к имипенему.
Все штаммы Haemophilus spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, имипенему и цефтазидиму, уровень резистентности к ампициллину достигал 27 %.
Все штаммы M.catarrhalis были резистентны к ампициллину, однако сохраняли высокую чувствительность к ципрофлоксацину, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам и имипенему.
В отношении Pseudomonas spp. наибольшую активность проявляли имипенем (81 %) и ципрофлоксацин (81 %).
В некоторых регионах мира определенную роль в генезе обострения ХОЗЛ играют C.pneumoniae — до 22 % в Турции, Legionella spp. — до 17 % в Израиле. Также причиной обострения ХОЗЛ могут являться вирусные инфекции (до 30 % случаев). Однако идентификация вирусов и атипичных микроорганизмов основана чаще всего на серологических методах, которые требуют взятия парных сывороток с интервалом не менее 2 нед., поэтому информация, получаемая с их помощью, имеет лишь эпидемиологическое значение и редко оказывает влияние на тактику антимикробной терапии.
На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности респираторных возбудителей к антибактериальным препаратам.
Для многих возбудителей картина резистетности является сходной в различных регионах мира. Это, например, относится к M.catarrhalis и атипичным микроорганизмам.
К особенностям M.catarrhalis относится высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз этим микроорганизмом достигает 90-98 %. Устойчивость к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна .
Что касается атипичных возбудителей, то они практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам .
Однако для S.pneumoniae и H.influenzae распространенность и выраженность резистентности значительно варьирует как между странами, так и между регионами одной страны.
S.pneumoniae . Основное внимание привлекают проблемы распространения устойчивости среди S.pneumoniae . Это связано с тем, что данный микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов. Имея в виду отсутствие данных по мониторированию уровня резистентности респираторных возбудителей в Украине и принимая во внимание сходные традиции по назначению антимикробных препаратов, что играет важную роль в развитии приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, в Украине и России, автор полагает, что с высокой долей вероятности данные о резистентности, полученные в России, могут быть экстраполированы и в Украину, особенно в ее восточные регионы. Возможно, в западных регионах нашей страны следует также принимать во внимание данные о чувствительности респираторных патогенов, полученные в сопредельных странах (Польша, Венгрия, Словакия).
Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г.
Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых — цефалоспорины II, III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами.
На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы регистрировали значительные различия в частоте выделения как резистентных к пенициллину, так и умеренно устойчивых штаммов. Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения умеренно устойчивых штаммов. Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным аминопенициллином для приема внутрь — амоксициллином — наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик сохраняет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием новых критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов.
Данные, полученные для амоксициллина, могут быть полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат.
Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям. Несмотря на о бщую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как умеренно, так и высоко устойчивых штаммов. Максимальные показатели нечувствительности пневмококков к цефотаксиму наблюдали в 2006 г. — 1,9 и 1,2 % соответственно. При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9 %.
Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19 % , сколько-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000-2001 и 2004 гг., максимальные — в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина.
Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSb-фенотип резистентности. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение (эффлюкс) 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные макролиды и линкозамиды. В настоящее время превалируют штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее время к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование.
Для практики важным следствием этих процессов оказалось следующее: если в 90-е годы прошлого века в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами.
Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1 %), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину.
Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7 % и от 23,6 до 42,6 % соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций нецелесообразно.
Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в Санкт-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, а частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была приблизительно на одинаковом уровне во всех регионах .
По данным European Antimicrobial Resistance Surveillance System, частота инфекций, вызываемых резистентными штаммами пневмококков, является наибольшей в Испании и Греции — более 30 %, Бельгии, Польше, Венгрии и Словении — 10-29 %, а в Германии, Австрии, Голландии и Болгарии — наименьшей (менее 3 %) .
По данным работы , большинство штаммов пневмококка у больных с обострениями ХОЗЛ сохраняют свою чувствительность к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %).
H.influenzae . По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки к антибиотикам несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II, III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H.influenzae . Основным механизмом устойчивости H.influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавулановой кислоты и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков — пенициллинсвязывающих белков. При наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H.influenzae к основным бета-лактамам в Москве свидетельствуют о том, что во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9 %. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7 % наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было.
При интерпретации результатов оценки чувствительности H.influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин.
Интерпретация результатов оценки чувствительности H.influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H.influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Наличие активного метаболита у кларитромицина повышает его активность в отношении H.influenzae за счет суммирования антимикробных эффектов антибиотика и его метаболита.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H.influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H.influenzae . Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при гемофильных инфекциях.
Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H.influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H.influenza e к макролидам.
Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H.influenzae , следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H.influenzae , устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано.
Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H.influenzae колеблется в пределах 8-10 % и 30-40 % соответственно.
Частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae в Европе значительно варьирует и достигает во Франции 22 %, Великобритании — 18,0 %, Германии — 6,7 %, Польше — 2,0 %, Италии — 2,0 % .
Значительную проблему представляет резистентность P.aeruginоsa . По данным исследования , внебольничные респираторные штаммы Pseudomonas spp . были устойчивы к цефтазидиму в 29 % случаев, к амикацину — в 24 %, к имипенему и ципрофлоксацину — в 19 % случаев.
В любом случае, поскольку риск инфицирования резистентной микрофлорой у конкретного больного тесно связан с предшествующим применением антибиотиков, сведения о применяемых ранее антибиотиках всегда должны учитываться при индивидуальном выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии .
5. Можно ли по каким-либо признакам прогнозировать этиологию бактериальных обострений ХОЗЛ без проведения микробиологического анализа мокроты?
Исследования, выполненные у больных с легкими обострениями ХОЗЛ, не нуждавшихся в госпитализации, показали, что наиболее частыми этиологическими агентами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные), S.pneumoniae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым течением обострения ХОЗЛ, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у которых значение ОФВ 1 в среднем составляло 30 % от должного, эти микроорганизмы выделялись значительно реже, зато возрастала значимость грамотрицательных палочек и P.aeruginosa .
В других исследованиях была установлена четкая зависимость этиологической структуры обострения ХОЗЛ от ОФВ 1 . У больных с легким обострением ХОЗЛ преобладающим возбудителем является S.pneumoniae , по мере снижения ОФВ 1 возрастает роль H.influenzae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым обострением ХОЗЛ, частыми обострениями, для купирования которых требуется применение антимикробных препаратов и глюкокортикостероидов, этиологическая структура является более сложной, с преобладанием грамотрицательных палочек и P.aeruginosa (рис. 1).
6. Каковы факторы риска инфицирования P.aeruginosa у больных с обострением ХОЗЛ?
Инфекция, обусловленная P.aeruginosa , заслуживает самого пристального внимания, так как требует проведения специфической и длительной антимикробной терапии. По данным исследований, посвященных проблемам респираторных инфекций (обострение ХОЗЛ, нозокомиальная пневмония, бронхоэктатическая болезнь), высокий риск возникновения синегнойной инфекции может быть связан с низкими функциональными показателями легких, частотой проведения курсов антимикробной терапии, терапией системными стероидами, истощением больного и наличием бронхоэктазов. По данным российского исследования с использованием логистической регрессионной модели, единственным значимым независимым предиктором синегнойной инфекции оказалось число госпитализаций больного более 4 раз в год. Фактор, имевший значение по данным одновариантной модели — повторные курсы лечения системными стероидами, утратил свою силу в многовариантной модели, что можно объяснить высокой корреляцией между числом курсов терапии стероидами и числом госпитализаций. В то же время оценка числа госпитализаций более точна, и этот показатель лучше подходит для оценки риска .
В Европейском руководстве 2005 года к группе высокого риска инфицирования P.aeruginosa относятся больные, к которым применимы минимум два из следующих критериев: 1) недавнее пребывание в стационаре; 2) частое (более 4 раз за год) или недавнее (в течение 3 предшествующих месяцев) применение антибиотиков; 3) тяжелое течение ХОЗЛ (ОФВ 1 < 30 %); 4) выделение P.aeruginosa во время предыдущих обострений ХОЗЛ или доказательства колонизации дыхательных путей больного P.aeruginosa .
7. В каких случаях больным с обострением ХОЗЛ следует проводить микробиологические исследования мокроты?
Основные цели, которые преследуют микробиологические исследования при ИНДП, в том числе и при обострении ХОЗЛ: 1) выявить больных, которым антибактериальная терапия (АБТ) принесет очевидную пользу путем верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ и 2) обеспечить возможность «прицельной» этиотропной терапии антимикробным препаратом с узким спектром активности для предотвращения развития резистентности микрофлоры, уменьшения количества нежелательных лекарственных явлений и уменьшения стоимости лечения. В ряде случаев микробиологические исследования имеют целью выявление особых патогенов, представляющих серьезную угрозу для общества, например туберкулезной палочки или легионеллы.
Поиск этиологического агента обострения ХОЗЛ в бронхиальном секрете при помощи культуральных методов представляет определенные проблемы. С учетом того, что у части больных ХОЗЛ даже в период стабильного течения заболевания доказано присутствие микроорганизмов в дыхательных путях (колонизация), сам по себе факт обнаружения бактерий в бронхиальном секрете еще не служит доказательством бронхиальной инфекции. Лишь доказательство увеличения бактериальной нагрузки в дистальных отделах дыхательных путей является признаком острого инфекционного процесса.
Еще одной трудностью при исследовании мокроты является орофарингеальная контаминация. Преодолеть эту проблему позволяет метод биопсии с использованием защищенных щеток, при котором образец секрета из дистальных дыхательных путей не контактирует с орофарингеальным секретом, что препятствует контаминации материала микроорганизмами из верхних дыхательных путей. Однако несмотря на некоторые преимущества метода биопсии с использованием защищенных щеток, его использование в рутинной клинической практике дорого и обременительно.
Более простым и доступным методом является посев экспекторированной мокроты (или реже жидкости БАЛ). Перед микробиологическим исследованием материала, полученного подобным образом, обязательна предварительная оценка его пригодности. Критерии пригодности образца мокроты достаточно жесткие, ориентированы на получение наиболее достоверного результата и должны соответствовать критериям Murrey — Washington (< 10 эпителиальных клеток и > 25 лейкоцитов в поле зрения (при увеличении ×100)). Наряду с этим диагностическое значение имеет и концентрация бактерий: > 10 6 КОЕ/мл. Однако следует принимать во внимание, что исследований, посвященных диагностической ценности окрашивания образцов мокроты по Граму, крайне мало, а в исследованиях, изучавших возможности этого метода верификации респираторных патогенов у госпитализированных больных с инфекциями НДП, выявлена низкая чувствительность данного метода .
Недостатки и ограничения метода окраски мокроты по Граму распространяются также на культуральные методы исследования мокроты и на определение антигенов пневмококка в мокроте и моче. Причинами сдержанного отношения к перечисленным методам являются: 1) их низкая чувствительность — вероятный респи раторный патоген определяется только у 20-50 % больных; 2) невозможность достоверного разграничения колонизации и новой бактериальной инфекции.
Учитывая вышеизложенное, следует отметить, что микробиологические исследования в рутинной клинической практике у больных с ОХОЗЛ не являются обязательными. Эмпирическая антимикробная терапия осуществляется с учетом оценки тяжести клинических проявлений ХОЗЛ и данных о локальной чувствительности респираторных патогенов.
Проведение микробиологического исследования (культуральное исследование мокроты или эндотрахеального аспирата у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких) показано: 1) для пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ; 2) больных, имеющих факторы риска инфицирования отдельными возбудителями (P.aeruginosa ); 3) больных с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой (предшествующая терапия антибиотиками, системными стероидами, большая длительность ХОЗЛ, более 4 обострений в год, ОВФ 1 < 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .
8. Влияет ли антибактериальная терапия на течение и прогноз при ХОЗЛ?
Имеющиеся доказательства роли бактериальной инфекции в развитии ОХОЗЛ, подтвержденные культуральными исследованиями мокроты, бронхоскопическими исследованиями, типированием штаммов респираторных патогенов, иммунологическими методами, а также усугубление прогрессирования ХОЗЛ вследствие рецидивов обострений, казалось бы, должны служить твердой теоретической предпосылкой для эффективности антимикробной терапии в лечении ОХОЗЛ. Тем не менее ее эффективность продолжает вызывать дискуссии по двум основным причинам: 1) стойкая колонизация дыхательных путей в период стабильного течения заболевания часто теми же микроорганизмами, которые выделяются у больных в период обострения ХОЗЛ; 2) наличие других, небактериальных причин обострения ХОЗЛ.
Результаты исследований, изучающих роль бактериальной инфекции и эффективность антимикробной терапии у больных с обострением ХОЗЛ, противоречивы. Анализ эффективности антимикробной терапии ОХОЗЛ проводится по таким основным направлениям: 1) влияние на течение эпизода обострения ХОЗЛ; 2) способность антибиотиков предотвращать обострения ХОЗЛ; 3) их способность предотвращать прогрессирующее снижение функциональных показателей легких, характерное для ХОЗЛ.
В метаанализе плацебо-контролируемых исследований, изучавших влияние антибиотиков на течение ОХОЗЛ, применение антибиотиков сопровождалось незначительным, но достоверным улучшением купирования обострения и пиковой скорости выдоха .
Однако в большинстве исследований, оценивающих влияние антимикробной терапии на краткосрочный прогноз (под которым понимается значительное улучшение клинической симптоматики, позволяющее отменить антимикробную терапию), сравнивают один антибиотик с другим. Это приводит к сравнению неоднородных групп больных, с различной тяжестью заболевания. Кроме того, большинство таких исследований обладают недостаточной статистической мощностью, чтобы доказать преимущества антимикробного препарата . В результате почти во всех подобных исследованиях демонстрируется клиническая эквивалентность, даже если один из сравниваемых препаратов обеспечивает достоверно лучшую эрадикацию возбудителя . Данное противоречие объясняется следующим: большинство респираторных инфекций, вызывающих обострение ХОЗЛ, относятся к поверхностным, хотя могут захватывать слизистую оболочку, и при достаточной иммунной защите макроорганизма возможно спонтанное выздоровление . Поэтому вероятность выявления разницы в эффективности различных антибиотиков должна быть выше у больных с более тяжелым течением ХОЗЛ или у больных с факторами риска неблагоприятного исхода . В то же время у больных, у которых антимикробная терапия не привела к эрадиакации респираторных патогенов, возможно клиническое улучшение вследствие уменьшения количества бактерий (бактериальной нагрузки), хотя купирование обострения будет неполным и с более быстрым наступлением рецидива, что обусловливает необходимость проведения исследований с длительным наблюдением за больными .
В целом АБТ не влияет на количество эпизодов обострения ХОЗЛ, но уменьшает количество обусловленных ними дней нетрудоспособности, хотя у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, особенно у выделяющих гнойную мокроту, антимикробная терапия значительно уменьшает длительность клинических проявлений обострения и имеет преимущества с точки зрения соотношения «стоимость/эффективность» .
В недавнем исследовании были показаны преимущества моксифлоксацина над стандартной терапией по такому показателю, как полнота эрадикации, что выражалось в более длительном безинфекционном периоде в течение первых 5 месяцев после обострения . Таким образом, получено косвенное подтверждение того, что эффективная антимикробная терапия, приводящая к успешной эрадикации респираторных патогенов, может предотвращать рецидивы обострения по крайней мере в течение первых месяцев после лечения.
9. Для каких больных с обострением ХОЗЛ целесообразно проведение антимикробной терапии?
Ответом на этот вопрос могут служить результаты классического исследования Anthonisen и соавт., показавшие эффективность антибактериальной терапии, достоверно превышающую таковую плацебо, у больных со всеми тремя симптомами обострения ХОЗЛ: усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты (I тип обострения ХОЗЛ по Anthonisen) . У больных с обострением II типа (два симптома из трех вышеперечисленных) и III типа (один из трех симптомов) эффективность антибиотиков достоверно не отличалась от эффективности плацебо.
Это исследование, однако, было выполнено у амбулаторных больных, а критерии Anthonisen и соавт. не проверялись у пациентов, нуждающихся в госпитализации.
По данным Кокрейновского обзора, включавшего 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), выполненных у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, назначение антибиотиков сопровождалось снижением риска смерти на 77 %, риска неэффективности лечения на 53 %, гнойности мокроты на 44 %. При этом незначительно повышался риск антибиотикассоциированной диареи, а влияниt антимикробной терапии на газовый состав артериальной крови и пиковую скорость выдоха выявлено не было. Авторы обзора сделали вывод о том, что применение антимикробной терапии эффективно у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, у которых имеется усиление кашля и гнойности мокроты .
В двух рандомизированных исследованиях уточняли показания к назначению антимикробных препаратов. В одном из них, включавшем амбулаторных больных с легких обострением ХОЗЛ, показано отсутствие эффекта от применения антибиотиков , в другом, проведенном у пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ, требующих проведения ИВЛ, установлено, что отсутствие антимикробной терапии сопровождается ухудшением прогноза и повышением частоты внутрибольничных инфекций .
С учетом полученных данных в настоящее время показаниями для антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ являются: 1) обострение I типа (усиление одышки, увеличение продукции и гнойности мокроты); 2) обострение II типа, если одним из двух симптомов является повышение гнойности мокроты; 3) обострение у больных с тяжелым течением ХОЗЛ, требующих инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких .
10. Чем обусловлен выбор стартовой антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ?
Для эмпирического выбора стартовой антимикробной терапии целесообразно проводить стратификацию больных с ОХОЗЛ на группы в зависимости от наличия наиболее вероятных респираторных патогенов. Такая стратификация должна учитывать множество факторов, относящихся к больному: факторы риска инфицирования тем или иным микроорганизмом, прежде всего штаммами S.pneumoniae , резистентными к пенициллину и макролидам, бета-лактамазопродуцирующими штаммами H.influenzae , — в первую очередь недавний прием антимикробных препаратов; факторы риска инфицирования P.aeruginosa ; клинические проявления обострения ХОЗЛ. Использование ОФВ 1 не всегда приемлемо для проведения стратификации больных, например в неотложной ситуации. Тем не менее этот показатель коррелирует с этиологической структурой бактериального обострения ХОЗЛ и широко используется при выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии.
Предлагается следующая стратификация больных на группы :
Группа А: больные с легким обострением (ОФВ 1 ≥ 80 %), без сопутствующей патологии; как правило, не требующие госпитализации.
Группа В: больные с обострением средней тяжести (ОВФ 1 от 50 до 80 %) или тяжелым обострением (ОФВ 1 от 30 до 50 %), без факторов риска инфицирования P.aeruginosa ; нуждаются в госпитализации.
Группа С: больные с обострением ХОЗЛ от средней до тяжелой и очень тяжелой степени (ОФВ 1 < 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.
У больных группы А наиболее частыми возбудителями являются (в порядке убывания значимости) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. Препаратами выбора являются амоксициллин, ампициллин или доксициклин, предпочтительный путь введения — прием внутрь .
При выборе аминопеницилиинов для перорального приема у больных данной группы, учитывая фармакокинетические / фармакодинамические особенности препаратов, предпочтение следует отдавать амоксициллину (табл. 1).
Однако в странах с высоким уровнем резистентности S.pneumoniae , а также при высокой частоте бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae данные препараты могут приводить к клиническим неудачам.
Амоксициллин проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. В случае высокой частоты штаммов H.influenzae , продуцирующих бета-лактамазы, целесообразно назначение амоксициллина/клавуланата, возможно повышение разовой дозы до 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата.
Хотя многие штаммы пневмококка (до 30- 50 %) и H.influenzae устойчивы к макролидам в странах Западной Европы, результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности макролидов, сопоставимой с другими антибактериальными препаратами, в том числе амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом. Возможным объяснением является наличие у макролидов противовоспалительных эффектов (рис. 2).
Группа В. Наиболее типичными респираторными патогенами у больных данной группы являются микроорганизмы, актуальные и для группы А, но увеличивается частота выделения грамотрицательной флоры — представителей семейства Enterobacteriaceae: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Факторы риска инфицирования синегнойной палочкой отсутствуют.
Препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат и респираторные фторхинолоны. Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении S.pneumoniae и H.influenzae и создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, намного превышающие МПК для данных возбудителей, а также обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных палочек (моксифлоксацин, кроме P.aeruginosa ).
Предпочтительный путь введения пероральный, при необходимости возможно и парентеральное введение этих препаратов.
Альтернативными препаратами являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон и цефотаксим), также обладающие хорошей активностью в отношении потенциальных возбудителей. Преимущества цефтриаксона заключаются в возможности однократного внутримышечного введения, поэтому он может применяться в амбулаторных условиях.
Группа С. Наиболее актуальные патогены — те же, что и в группе В, но имеются и факторы риска инфицирования P.aeruginosa .
Наиболее предпочтительным антимикробным препаратом для приема внутрь является ципрофлоксацин, обладающий хорошей активностью в отношении P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis и других грамотрицательных палочек. Недостатком является его низкая антипневмококковая активность, но у больных данной группы пневмококк выделяется редко.
Серьезную угрозу представляет рост резистентности P.aeruginosa , наблюдаемый в большинстве европейских стран. С целью преодоления возможной резистентности рекомендуется доза ципрофлоксацина 750 мг каждые 12 часов, обеспечивающая высокие концентрации препарата в сыворотке крови и бронхиальном секрете.
Левофлоксацин получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, США) в дозе 750 мг/сут. в качестве антисинегнойного препарата, хотя клинические данные о его эффективности в настоящее время недостаточны .
При необходимости парентерального введения антибиотиков возможно применение ципрофлоксацина или антисинегнойных бета-лактамов. Как правило, они назначаются вместе с аминогликозидами, хотя убедительных данных о преимуществах комбинированной антимикробной терапии не получено .
Выбор антимикробой терапии для больных с обострениями ХОЗЛ представлен в табл. 2.
11. Какова продолжительность антимикробной терапии обострения ХОЗЛ?
Длительность антимикробной терапии при ОХОЗЛ составляет в среднем 7-10 дней. В ряде исследований показано, что эффективность 5-дневной терапии левофлоксацином и моксифлоксацином сопоставима с эффективностью 10-дневной терапии бета-лактамными антибиотиками.
Если антибиотик сначала вводился парентерально, целесообразен переход на пероральный прием антибиотиков при клинической стабилизации больного, как правило, через 3-5 дней после начала парентеральной антимикробной терапии .
12. Существуют ли другие факторы кроме собственно антимикробной активности препарата, влияющие на выбор антимикробного препарата для лечения обострения ХОЗЛ?
Результаты метаанализа 19 РКИ показали одинаковое влияние макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата на краткосрочный прогноз у больных с бактериальным обострением хронического бронхита. При этом фторхинолоны характеризовались лучшей микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов по сравнению с макролидами, а амоксициллин/клавуланат имел наибольшее количество нежелательных лекарственных явлений (преимущественно антибиотикассоциированная диарея) .
Учитывая клиническую эквивалентность антимикробных препаратов основных классов, при выборе антимикробных препаратов, очевидно, следует ориентироваться на профиль безопасности антибиотика, а также на угрозу роста резистентности возбудителей. И с этой точки зрения широкое назначение фторхинолонов больным с нетяжелым обострением ХОЗЛ следует ограничивать, что позволит сдерживать рост резистентности к этому классу препаратов .
В то же время у ряда больных стартовая терапия фторхинолонами может быть оправдана. При сравнительном анализе эффективности различных антимикробных препаратов, выполненном методом математического моделирования, были показаны достоверно более высокая клиническая эффективность фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин) и высоких доз амоксициллина/клавуланата у больных с обострениями ХОЗЛ легкой / средней и тяжелой степени (89,2-90,5 % и 80,3-88,1 % соответственно). Антимикробные препараты других групп (цефаклор, азитромицин, эритромицин и кларитромицин) проявляли более низкую клиническую эффективность при обострениях легкой / средней и тяжелой степени (79,1-81,3 % и 51,8-55,6 % соответственно), которая не намного отличалась от эффективности плацебо (45,5-73,6 %) .
И хотя результаты этой работы следует воспринимать с определенной осторожностью, поскольку она выполнена методом математического прогнозирования, большая вероятность положительного клинического исхода делает эту группу препаратов достаточно привлекательной для больных с высоким риском неблагоприятного исхода. В данную категорию попадают: больные пожилого возраста (старше 65 лет); лица с ОФВ 1 < 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa ); пациенты с 3 и более обострениями ХОЗЛ в течение последнего года; больные, у которых имеется сопутствующая патология (особенно сердечно-сосудистые заболевания); лица, госпитализированные в отделение интенсивной терапии вследствие тяжелого обострения ХОЗЛ; пациенты с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой .
Выбор антимикробных препаратов с учетом профиля безопасности представлен в табл 3.
13. Каковы причины неэффективности стартовой антимикробной терапии обострения ХОЗЛ и методы их коррекции?
Примерно у 10-20 % больных стартовая эмпирическая антибактериальная терапия неэффективна. После пересмотра возможных причин неэффективности терапии, не связанных с собственно антимикробной терапией (неадекватная сопутствующая терапия, нераспознанные эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность и т.д.) рекомендуется микробиологическое исследование мокроты, которое позволяет выделить возбудителя и определить спектр его чувствительности к антибиотикам.
Наиболее частые причины неэффективности стартовой антимикробной терапии, связанные с микробиологическими аспектами: инфицирование P.aeruginosa, S.aureus (включая штаммы, резистентные к метициллину), ацинетобактерии и другие неферментирующие микроорганизмы. Реже встречаются случаи инфицирования Aspergillus spp. (особенно у больных, длительно получающих терапию стероидами) и высокорезистентные штаммы S.pneumoniae .
Возможно также присоединение внутрибольничных респираторных инфекций, особенно у больных, находящихся на инвазивной ИВЛ .
После получения результатов микробиологического исследования проводится коррекции антимикробной терапии. Препараты, рекомендованные для лечения респираторных инфекций, вызванных известными патогенами, представлены в табл. 4.
Список литературы
1. Woodhead. M. et al. // Eur. Respir. J. — 2005. — 26: 1138-80.
2. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. — 1997. — 52 (Suppl. 5). — S1-S28.
3. Rodriguez-Roisin R. // Chest. — 2000. — 117 (5 Suppl. 2). — 398S-401S.
4. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1987. — 106. — 196-204.
5. Seemungal T.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157 (5 Pt 1). — 1418-22.
6. Ball P. et al. // QJM. — 1995. — 88. — 61-8.
7. O"Brien C. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 635-42.
8. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006. http://www.goldcopd.org
9. Monso E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — 152. — 1316-20.
10. Rosell A. et al. // Arch. Intern . Med . — 2005. — 165 (8). — 891-7.
11. Гучев И.А., Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — 6 (5).
12. Ноников В.Е., Ленкова Н.И. // РМЖ. — 2003. — 11 (22). — 1263-5.
13. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — Санкт-Петербург, 1998.
14. Караулов А.В., Кокушков Д.В. // Пульмонология и аллергология. — 2005. — (3). — 61-3.
15. Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 465-71.
16. Lieberman D. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — 20. — 698-704.
17. Seemungal T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 200. — 1618-23.
18. Fletcher C.M. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1959. — 80. — 483-94.
19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. — New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.
20. Kanner R.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 164. — 358-64.
21. Donaldson G.C. et al. // Thorax. — 2002. — 57. — 847-52.
22. Wilkinson T.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 1090-5.
23. Banerjee D. et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — 23. — 685-91.
24. Bhowmik A. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 114-20.
25. Hill A.T. et al. // Am. J. Med. — 2000. — 109. — 288-95.
26. Sin D.D., Man S.F.P. // Circulation. — 2003. — 107. — 1514-9.
27. Soler N. et al. // Thorax. — 2007. — 62. —29-35.
28. Hill A.T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — 160. — 893-8.
29. Stockley R.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 1638-45.
30. Авдеев С.Н. и соавт. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — 7 (3). — 245-54.
31. Сидоренко С.В. // Consilium-medicum. — 2007. — 9 (1).
32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database. www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html
33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 11-15.
34. Monso E. et al. // Eur. Respir. J. — 1999. — 13. — 338-42.
35. Soler N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157. — 1498-1505.
36. Eller J. et al. // Chest. — 1998. — 113. — 1542-48.
37. Saint S.K. et al. // JAMA. — 1995. — 273. — 957-60.
38. Wilson R. // Eur. Respir. J. — 2001. — 17. — 995-1007.
39. Bandi V. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2003. — 37. — 69-75.
40. Wilson R. et al. // Thorax. — 2006. — 61. — 337-42.
41. Dever L.L. et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11 (7). — 911-25.
42. Wilson R. et al. // Chest. — 2004. — 125. — 953-64.
43. Ram F.S. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2006 Apr 19. — (2). — CD004403.
44. Evans A.T. et al. // Lancet. — 2002. — 359. — 1648-54.
45. Nouira S. et al. // Lancet. — 2001. — 358. — 2020-5.
46. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчункского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Москва: Боргес, 2002.
47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. — 2001 Nov. — 48 (5). — 691-703.
48. Dewan N.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 662-71.
49. Siempos I.I. et al. // Eur. Respir. J. — 2007. — 29. — 1127-37.
50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — 896-7.
51. Canut A. et al. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access published online on June 26, 2007.
Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей
Л.С. Страчунский В.В. Рафальский
НИИ антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академииВыбор препарата для лечения пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) традиционно базируется на 2 основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высокой долей вероятности предсказуема: 75-90% случаев инфекции вызывает Escherichia coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители . Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь E. coli. Исходя из этих положений, эмпирическая терапия короткими курсами ко-тримоксазола, до последнего времени являлась терапией выбора острого цистита в большинстве стран мира . Приведенные выше положения, применимы и при эмпирическом выборе начальной терапии острого пиелонефрита и осложненных ИМП. Как правило, в дальнейшем, антибиотикотерапия этих форм ИМП может корректироваться после получения результатов бактериологического исследования мочи.
Антибиотикорезистентность, которая традиционно считалась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динамике антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к антибиотикам для терапии ИМП. В частности, наиболее авторитетными руководствами по терапии ИМП, не рекомендуется использовать ко-тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, если уровень резистентности E.coli к этому антибиотику превышает 10-20% . В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны, фосфомицин.
Этиология внебольничных ИМП
Существует два важных фактора влияющих на особенности этиологии и резистентности возбудителей ИМП - место возникновения инфекции и наличие осложняющих факторов. По месту возникновения ИМП принято подразделять на внебольничные (амбулаторные) и госпитальные (нозокомиальные, внутрибольничные). Первые возникают у амбулаторных пациентов вне стационаров, хотя могут быть причиной госпитализации. К госпитальным ИМП относят инфекции, развившиеся не ранее 48 после госпитализации пациентов в стационар. Этиология внебольничных ИМП достаточно хорошо изучена за последние десятилетия. Главной особенностью этих инфекций является достаточно прогнозируемый спектр возбудителей, на 85-95% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основном E.coli. Структура возбудителей нозокомиальных ИМП существенно сложнее - доля E.coli как правило значительно ниже, возрастает роль P.auroginosa, неферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков. Спектр возбудителей нозокомиальных ИМП достаточно сложно предсказать, так как он может значительно отличаться между разными городами, стационарами и даже между разными отделениями одного и того же стационара. В рамках настоящей статьи будут обсуждаться особенности этиологии и резистентности только амбулаторных ИМП.
Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии . К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудителей и высокая частота выделения резистентных бактерий, по сравнению с неосложненными ИМП . E. coli является основным возбудителем как при неосложненных, так и при осложненных ИМП. Однако, при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие как, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что основным возбудителем внебольничных ИМП в России у всех категорий пациентов является E. coli . Наибольшее этиологическое значение E.coli имеет при внебольничных ИМП у взрослых пациентов (85,9%) и несколько меньше у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно). Учитывая наибольшую этиологическую значимость E.сoli в структуре ИМП во всех изучаемых популяциях пациентов, для практики, в первую очередь, важно знать антибиотикорезистентность именно этого возбудителя.
Антибиотикорезистентность E.сoli
Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира, и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады .
Для анализа изменений резистентности уропатогенов к антибиотикам с течением времени наибольший интерес представляют эпидемиологические исследования, проводимые в Северной Америке в течение последних 10-15 лет (Рисунок 1). В США, как и большинстве стран Европы, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу. В то же время чувствительность к нитрофурантоину и фторхинолонам (ципрофлоксацин) остается высокой. Данные исследования ECO-SENS свидетельствуют о высоком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E.coli к таким антибиотикам как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистентность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой.
Рисунок 1. Динамика резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в Северной Америке, %
Исследование ECO-SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E.coli, резистентных к ко-тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6% до 14,7% в тех же странах.
Таблица 1. Резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в некоторых странах Европы, данные исследования ECO-SENS, %
Страна Ампициллин Ко-тримоксазол Ципрофлоксацин Нитрофурантоин Фосфомицин Бельгия 30,7 14,6 2,9 0,7 0,7 Франция 27,6 15,1 2,0 1,0 1,0 Германия 29 21 2,2 0,7 0 Нидерланды 28,7 10,3 2,1 1,0 0,5 Норвегия 23,8 11,3 0 0 1,2 Испания 53,9 25,7 14,7 4,2 0,5 Великобритания 37,2 12,2 0,6 0 0 По всем странам в среднем 29,8 14,8 2,3 1,2 0,7 В связи с существованием региональных отличий в уровне антибиотикорезистентности, крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России. Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным антибиотикам применяемых для терапии ИМП: ампициллину, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефотаксиму, ципрофлоксацину, фосфомицину.
При анализе данных по устойчивости у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (взрослые, беременные женщины, дети), были выявлены сходные закономерности (Таблица 2). Наиболее активным препаратом во всех популяциях пациентов с внебольничными ИМП явился фосфомицин - не выявлено ни одного резистентного к данному антибиотику штамма E.coli. Также достаточно высокой активностью обладали ко-амоксиклав, цефалоспорины II-III, фторхинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli определялся к таким антибиотикам как ампициллин (амоксициллин) - частота выявления устойчивых штаммов от 31,6 до 51,5% и ко-тримоксазолу от 14,5 % до 35,5%.
Таблица 2. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, %
Антибиотик Категория пациентов Беременные с ИМП, n=117 ИМП у взрослых, n=428 ИМП у детей, n=330 Ампициллин (амоксициллин) 31,6 37,1 51,5 Амоксициллин/клавуланат 3,4 2,6 3,9 Цефуроксим 3,4 2,4 3,9 Ко-тримоксазол 14,5 21 35,5 Нитрофурантоин 4,3 1,2 - Налидиксовая к-та - 6,9 7 Ципрофлоксацин - 4,3 - Фосфомицин 0 0 0 Нитроксолин - 92,91 -
1 - частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные+умереннорезистентные)β-лактамы
Высокая резистентность возбудителей ИМП к β-лактамам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E.coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения . В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах . Устойчивость E.coli, выделенной от пациентов с ИМП в России составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).
Несколько меньше данных накоплено по резистентности возбудителей ИМП к ингибиторзащищенным аминопенициллинам, в том числе к амоксициллину/клавуланату. В целом чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако, несмотря на относительной невысокий уровень резистентности (2,6-3,9%), в России выделяется достаточно много штаммов с промежуточной чувствительностью к этому антибиотику - 12,5-13% (Рисунок 2), в связи с этим, клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой. Большинство (>80%) энтерококков, выделенных от пациентов с ИМП в России чувствительны к ампициллину.
Рисунок 2. Распределение МПК амоксициллина/клавуланата для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации)
Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)
До 1990 гг резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% . Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тенденцию к росту резистентности уропатогенной E coli к ко-тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде .
В России резистентность E coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрослых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.
Одним из объяснений роста резистентности возбудителей ИМП к ко-тримоксазолу, является увеличение применения этого препарата для терапии и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ инфицированных пациентов в последнее десятилетие . Однако, в России, где также отмечается высокий уровень резистентности к этому антибиотику, его использование у ВИЧ инфицированных не получило такого распространения, как в США или Европе. На наш взгляд, объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко-тримоксазолу может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях. Кроме того, ко-тримоксазол в России отпускается безрецептурно и часто применяется населением самостоятельно без каких-либо объективных показаний .
Нефторированные (ранние, примитивные) хинолоны
В связи с разработкой более совершенных препаратов - фторхинолонов, интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время, незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. По данным исследований, выполненных в Европе, до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте . В ряде городов Российской Федерации, например в Санкт-Петербурге, резистентность E.coli к хинолонам достигает 16-17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.
Фторхинолоны
Фторхинолоны, наряду с фосфомицином, являются препаратами, эффективность которых не уступает ко-тримоксазолу при терапии неосложненных ИМП короткими курсами. Фторхинолоны применяются в случае аллергии к ко-тримоксазолу или в тех регионах, где устойчивость к ко-тримоксазолу превышает 10-20%. Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхонолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистености с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. . В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15% (Таблица 1). В России уровень резистености к фторхинолонам (ципрофлоксацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3% (Таблица 2).
Фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении других грам(-) возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбудителей для амбулаторных ИМП невелика. S saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы .
Нитрофурантоин
Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее, уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E.coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% . По нашим данным, в России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).
Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому, для развития резистентности, у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей - нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек. Поэтому этот антибиотик показан только при остром неосложненном цистите.
Уровень резистентности других грам(-) уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli . Нитрофурантоин остается активным и в отношении грам(+) возбудителей ИМП, например S. saprophyticus и энтерококков, включая ванкомицинрезистентные штаммы.
Нитроксолин
Нитроксолин - устаревший антисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Соответственно, исследования по изучению резистентности уропатогенов к этому препарату не проводятся. Критерии интерпретации чувствительности микроорганизмов к нитроксолину не пересматриваются уже более 15 лет. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% штаммов E.coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из гистограммы распределения МКП (Рисунок 3), даже при неосложненных ИМП практически вся популяция E.coli находится в зоне промежуточной резистентности к нитроксолину, что свидетельствует о низкой микробиологической активности препарата и несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.
Рисунок 3. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации), Россия, 2000-01 гг.
Фосфомицин
Фосфомицина трометамол - один из новых антимикробных препаратов, разработанных для терапии ИМП, в первую очередь - острого неосложненного цистита. Фосфомицин - единственный препарат, который обладает достаточно высокой эффективность при терапии острого цистита одной дозой. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам(-) и грам(+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей ИМП, включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к этому антибиотику.
В Европе, несмотря на широкое применение препарата, резистентность к нему очень низкая и колеблется от 0 до 1,5% . Подобно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою активность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Было показано, что 100% фторхинолон-резистентных уропатогенных E. coli чувствительны к фосфомицину . Вероятно, такая особенность фосфомицина объясняется наличием нескольких механизмов действия. Благодаря уникальному механизму действия фосфомицина, практически не встречается перекрестная резистентность с другими антибиотиками.
По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, ARMID, ARIMB), не выявлено штаммов E.coli, резистентных к фосфомицину (Таблица 2). Данные полученные в России вполне согласуются с данными, полученными в крупных зарубежных многоцентровых микробиологических исследованиях, таких, как ECO-SENS , свидетельствующие о крайне низкой (0-1%) частоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.
Влияние антибиотикорезистентности на эффективность терапии ИМП
Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.
До настоящего времени существовал некоторые сомнения относительно влияния резистентности уропатогенов, выявляемой in vitro на клиническую и микробиологическую эффективность антибиотикотерапии ИМП, так как известно, что уроантисептики, создают достаточно высокие концентрации в моче. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности ко-тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.
Оказалось, что МПК для большинства штаммов E coli, резистентных к ко-тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче . Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК и МПК 90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (Рисунок 4). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко-тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК 90 штаммов E.coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фосфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК 90 в 31 и 19 раз, соответственно. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций достаточных для эрадикации возбудителя.
Рисунок 4. МПК 90 (по данным исследования UTIAP-2, Россия, 2000-01 гг) и пиковые концентрации антибиотиков в моче . Значения МПК 90 представлены столбиками, соответствующие пиковые концентрации антибиотиков - пунктирными линиями.
Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, где профиль антибиотикорезистентности во много сходен с Россией, анализировали клиническую и микробиологическую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом (ОНЦ) в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу . Всем пациенткам до начала терапии проводили микробиологическое исследование мочи, а выделенные возбудители тестировали на чувствительность к антибиотикам, в том числе и ко-тримоксазолу. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае ОНЦ, вызванного чувствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (Рисунок 5). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны и только в 42%, если резистентны.
Аналогичные данные были получены при изучении пациентов с острым пиелонефритом (Рисунок 6) . В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внебольничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо ко-тримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности, оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).
Рисунок 5. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии ОНЦ ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей
Рисунок 6. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии пиелонефрита ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей
Таким образом, в настоящее время накоплены убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая, и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.
Факторы риска антибиотикорезистентности возбудителей ИМП
Учитывая, что в случае ИМП, вызванных резистентными штаммами эффективность терапии может существенно снижаться, для врача важно иметь представление о факторах, прогнозирующих случаи инфекции, вызванной резистентными к тем или иным антибиотикам уропатогенами.
Наиболее детально изучены факторы риска развития ИМП, вызванных уропатогенами, резистентными к ко-тримоксазолу. В нескольких исследованиях , выполненных по типу случай-контроль, были проанализированы предполагаемые факторы риска выделения резистентного возбудителя ИМП (Таблица 3).
Таблица 3. Факторы риска развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу уропатогенами
Оказалось, что шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями, был в 5,1 раз выше у женщин, получавших ко-тримоксазол по поводу текущего эпизода ИМП или в течение 3 месяцев до этого эпизода. Соответственно, шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики, в 3,1 раза выше при наличии диабета, и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций. Возраст, предшествующие эпизоды ИМП, онкологические заболевания, хроническая неврологическая патология не были достоверно связаны с повышением риска антибиотикорезистентности к ко-тримоксазолу.
При более детальном анализе оказалось, что при исключении влияния предшествующих госпитализаций, диабет не является независимым фактором риска антибиотикорезистентности. Предполагается, что более частое выделение резистентных уропатогенов у пациентов страдающих диабетом может быть связано с более высокой частотой госпитализаций.
Заключение
Таким образом, основным возбудителем амбулаторных ИМП является E.coli. Рост резистентности этого возбудителя обуславливает снижение эффективности антибиотикотерапии, поэтому данные по изучению устойчивости E.coli к антибиотикам лежат в основе современной концепции выбора препаратов для терапии ИМП. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E.coli к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать, в первую очередь, антибиотики с высокой микробиологической активностью - фосфомицин и фторхинолоны.
Литература
- Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113 (1A): 29S-34S
- Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745-58.
- Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999;281: 736-738.
- Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
- Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. Antibiotic resistance in bacterial urinary tract infections, 1991 to 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
- Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al., for the Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576-588.
- Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(2) :243-59.
- Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
- Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
- Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples. J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 841-843.
- Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of acute cystitis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
- Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-594.
- Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates from outpatients: comparison of the activities of trimethoprim- sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. The Canadian Urinary Isolate Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
- Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
- Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
- Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
- Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. High-level trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in community-acquired urinary tract gram-negative isolates. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA, September 24-27, 1998.
- McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
- Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
- Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: a review. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
- Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women.. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
- Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. Pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in healthy elderly and young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(10): 2098-101.
- Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
- Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
- Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. Antibiotic drug prescription in community-acquired urinary tract infection: a Russian multicenter pharmacoepidemiological survey // 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003.- Abs. SA 113.- P. 4.
- Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
- Ungheri D., Albini E., Belluco G. In-vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
- Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect Med, 2001; 18: 153-162.
- Nicolle L. A Practical Guide to Antimicrobial Management of Complicated Urinary Tract Infection. Drugs Aging, 2001; 18: 243-254.
- Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 10-16.
- Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.
| Август 2009 г. |
Принципы антибактериальной терапии
Основными препаратами в терапии больных бактериальными инфекциями являются антибиотики, которые позволяют проводить этиотропную терапию путем воздействия на причину заболевания. Сегодня термин “антибиотики” объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибки и простейшие. Данный класс препаратов включает вещества: а) природные – продуцируемые микроорганизмами; б) полусинтетические – получаемые в результате модификации структуры природных; в) синтетические (сульфаниламиды, хинолоны и др.). В настоящее время создано очень большое число новых противобактериальных средств, что связано с постоянно меняющимися свойствами давно известных микрорганизмов, появлением новых возбудителей и их лекарственной устойчивостью к антибиотикам.
В прошлом у врача часто была ограничена возможность выбора препарата. Сегодня в связи с открытием новых препаратов и модификацией уже известных компонентов лекарственных соединений значительно расширились возможности, но в то же время осложнился выбор этиотропного препарата.
Лечение инфекционных больных всегда должно быть комплексным и направлено в первую очередь на возбудителя болезни. Назначение препаратов обосновывается этиологией заболевания, а также патогенезом с учетом физиологических особенностей организма, тяжестью и периодом болезни.
При проведении этиотропной терапии прогнозирование ее эффективности обычно основывается на данных бактериологического или вирусологического исследований (идентификация вида микроорганизма – возбудителя инфекционного процесса, определение его чувствительности). В то же время, предсказать клинический эффект этиотропного препарата у конкретного больного бывает достаточно сложно, так как имеется много факторов, которые в конечном итоге влияют на возможные исходы терапии.
В отношении антибактериальной терапии факторы влияющие на ее эффективность можно распределить по четырем группам.
- Чувствительность микроорганизма, вызвавшего заболевание, к назначенному антибактериальному препарату.
- Факторы макроорганизма – иммунная система человека и ее взаимодействие с возбудителем и антибиотиком.
- Фармакодинамические факторы взаимодействия антибиотиков и микроорганизмов в условиях макроорганизма – бактерицидное действие, активность субингибирующих концентраций, постантибиотический эффект.
- Фармакокинетические факторы.
Сегодня число естественных, полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов измеряется тысячами. Однако на практике могут быть использованы лишь десятки антибиотиков, которые мало токсичны и имеют достаточный антибактериальный эффект.
Устойчивость бактериальных агентов инфекционных заболеваний к антибиотикам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии. Необходимо указать, что устойчивость возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков практически мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы). Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов приобрела по отношению к стафилококкам, шигеллам, эшерихиям, протею, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.
У других, реже встречающихся микроорганизмов, таких как Citrobacter, Providenciae, Moraxella и Acinetobacter, также развивается резистентность к широкому ряду антибиотиков.
В настоящее время антибиотикоустойчивость является проблемой не только при госпитальных, но и при внебольничных инфекциях. Принципиально важным для практики моментом является то, что при амбулаторных инфекциях уровень антибиотикорезистентности в пределах обширного географического региона может быть предсказан на основании данных периодических скрининговых исследований. Для стационаров имеет значение только мониторинг микробиологической ситуации в конкретном учреждении. При госпитальных инфекциях существует ряд патогенов, в отношении которых антибиотики практически неэффективны. Такими сегодня являются метициллинорезистентные стафилококки, множественно резистентные энтерококки, псевдомонады и некоторые энтеробактерии.
Более важным показателем, определяющим развитие устойчивости к антибиотикам, является не столько объем используемых антибиотиков, сколько их тип (или типы). Применение некоторых антибиотиков, даже в небольших количествах, приводит к возникновению проблем резистентности. Лечебные учреждения, в которых существуют проблемы резистентности, должны не только проводить анализ общего количества используемых антибиотиков, но и обратить внимание на важнейший фактор – какие именно антибиотики применяются для лечения больных. Своевременная и правильная политика по замене применяемых антибиотиков на другие имеет принципиальное значение не только в эффективности антибактериальной терапии, но и в борьбе с резистентностью микроорганизмов к этим лекарственным препаратам.
Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что проводится лечение без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначаемому препарату, не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии.
Бактериологические лаборатории играют важную роль в борьбе с инфекцией, осуществляя надзор за использованием антибиотиков и проводя оценку эффективности работы в больницах по борьбе с инфекциями. Следует, однако, иметь в виду, что лаборатории, пользующиеся ускоренными полуавтоматизированными или автоматизированными экспресс-методами определения чувствительности микробов, нередко получают заниженные показатели уровней резистентности, что затрудняет распознавание проблемы и оценку мероприятий по борьбе с устойчивостью. Тщательное осуществление мер по борьбе с инфекциями является важнейшим фактором, ограничивающим распространение резистентных микроорганизмов в лечебном учреждении.
Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар (метод дисков, насыщенных антибиотиками) и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ.
Микробиологическое исследование играет важную роль в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Оно представляет собой многоступенчатый процесс (забор проб клинического материала и транспортировку его в лабораторию, проведение первичного посева и получение чистой культуры, дифференциацию и идентификацию выделенных культур, определение чувствительности их к антибактериальным препаратам). При заборе проб необходимо в каждом конкретном случае учитывать особенности предполагаемого инфекционного процесса. Исследуемый материал собирается в стерильную посуду, соблюдая правила асептики.
В инфекционной практике наиболее часто производится забор для микробиологического исследования ликвора, мочи, кала, крови, материала из зева.
Ликвор целесообразно забирать шприцом при спиномозговой пункции после тщательной дезинфекции кожи и немедленно доставлять в теплом виде в лабораторию или сохранять до посева при температуре 35-37°С.
Для микробиологического исследования мочи необходимо использовать среднюю порцию утренней мочи при естественном мочеиспускании после тщательного туалета наружных половых органов. При этом мочу собирают в стерильные флаконы с широким горлом или баночки с крышками.
Кровь для исследования берут на высоте температуры и озноба шприцом из вены после тщательной дезинфекции кожи. Посев крови необходимо делать у постели больного над спиртовкой.
Из зева забор материала производят тампоном с миндалин, дужек, язычка, задней стенки глотки. В случаях проведения исследований на менингококк забор материала производят изогнутым тампоном из носоглотки. Материал со слизистой носа забирают одним ватным тампоном из обеих ноздрей. Мокроту собирают утром после туалета полости рта в стерильную банку.
В качестве транспортных сред лучше использовать среды Стюарта и Амиеса, которые позволяют увеличить срок доставки сред в бактериологическую лабораторию до 48 часов.
Полученный исследуемый материал, как правило, микроскопируют в нативном состоянии и засевают на плотные питательные среды общего назначения (кровяной, шоколадный и сывороточный агар), а также селективноингибирующие среды: агар Эндо – для грамотрицательных бактерий, кровяной агар с налидиксовой кислотой или с колистином – для грамположительных бактерий, желточно-солевой или маннит-солевой агар – для стафилококков, среда Калины – для энтерококков, ТМ (Thayer-Martin) – для патогенных нейссерий, неселективные и селективные среды для выращивания анаэробов. Важным условием является получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшего определения чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда в биоматериале содержится небольшое количество микроорганизмов важным моментом является параллельный засев испытуемого материала в жидкие и полужидкие среды обогащения (сахарный бульон, сывороточный бульон, тиогликолевая среда). Наиболее трудоемким и ответственным этапом микробиологического исследования является дифференциация и идентификация возбудителей (определение родовой, видовой и типовой принадлежности микроорганизмов). Данный этап осуществляется при изучении целого комплекса свойств микроорганизмов: морфологических, тинкториальных, культуральных, ферментативных, антигенных. При идентификации микроорганизмов нужно работать только с чистой культурой, поскольку присутствие посторонних микроорганизмов может исказить результаты исследования и послужить поводом для ошибочного заключения.
В результате внедрения в клиническую практику большого количества антибактериальных препаратов существенно повысилась эффективность лечения инфекционных больных, однако у микроорганизмов появились новые механизмы резистентности. В свою очередь это повлекло ужесточения требований к стандартизации существующих методов оценки антибиотикорезистентности и разработки новых подходов к интерпретации результатов. Наиболее принципиальными изменениями в методологии оценки антибиотикорезистентности и интерпретации результатов являются следующие:
- Концепция групповых препаратов, позволяющая максимально эффективно выявлять случаи приобретенной резистентности микроорганизма.
- Концепция интерпритационного учета результатов оценки антибиотикочувствительности, основанная на моделировании генотипа исследуемого микроорганизма с последующей корректировкой данных, получаемых in vitro, и выдачей клинических рекомендаций по лечению.
- Система контроля качества оценки антибиотикочувствительности.
- Существенная корректировка критериев чувствительности микроорганизмов к известным антибактериальным препаратам и критериев чувствительности к новым.
- Корректировка требований по составу питательных сред и содержания препаратов в дисках при постановке диско-диффузионного метода.
- Эпсилометрический метод оценки антибиотикочувствительности.
Сегодня без учета перечисленных фактов невозможно получение достоверных результатов оценки антибиотикочувствительности, а соответственно и квалифицированное применение антибактериальных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что основной целью исследований на антибиотикорезистентность является выявление приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам у возбудителей инфекционных болезней. Подтверждение наличия у микроорганизма природной чувствительности или устойчивости к антибиотикам не может являться целью практических исследований. При проведении исследований на антибиотикорезистентность, как правило, решаются две основные задачи. Обосновывается назначение оптимальной индивидуальной антибиотикотерапии у конкретного больного. Проводится обоснование эмпирической антибиотикотерапии, основываясь на данных эпидемиологического мониторинга за уровнем антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в конкретных регионах или учреждениях. Прежде, чем приступать к проведению исследования антибиотикорезистентности необходимо оценить целесообразность данного исследования, выбрать антибактериальные препараты, подлежащие включению в исследование, а также выбрать метод проведения исследований и контроль качества.
Исследования антибиотикорезистентности целесообразно проводить, если уровень устойчивости выделенного от больного этиологического агента к антибактериальным препаратам не может быть предсказан исходя из его идентификации или вероятной таксономической принадлежности. Необходимо помнить, что проведение исследований для практических целей по определению антибиотикорезистентности микроорганизмов при отсутствии стандартизованных методик для конкретного антибактериального препарата или возбудителя заболевания не рекомендуется из-за отсутствия обоснованных критериев оценки результатов и высокой вероятности получения недостоверных результатов. В таких случаях результаты исследований не могут служить основанием для назначения антимикробного препарата. Очень осторожно необходимо оценивать факты выявления резистентности у микроорганизмов, для которых этот феномен не был ранее описан в научной литературе.
Исследованию на антибиотикорезистентность подлежат все микроорганизмы, выделенные из первично стерильных жидкостей органов и тканей человека. Особое внимание целесообразно уделять изучению антибиотикорезистентности микроорганизмов, относящихся к таксономическим группам, у которых характерна высокая частота распространения приобретенной устойчивости.
Нет необходимости исследовать антибиотикорезистентность представителей нормальной микрофлоры человека при их выделении из естественных мест обитания.
При выборе антибиотиков, подлежащих к включению в исследование главными ориентирами являются сведения о природной устойчивости или чувствительности отдельных микроорганизмов или их групп и клиническая эффективность антибактериальных препаратов. Естественно, в исследование включаются антибактериальные препараты, обладающие природной активностью в отношении выделенных микроорганизмов с хорошей клинической эффективностью при соответствующих заболеваниях. Антибиотики, как правило, разделяются на две группы: подлежащие изучению в обязательном порядке и дополнительные. Причем, в каждой из указанных групп, препараты можно разбивать на подгруппы в соответствии с механизмом действия и микробиологическими свойствами. Такое деление позволяет в каждой подгруппе характеризовать препараты общими микробиологическими свойствами и наличием перекрестной резистентности. Кроме того, при подобном делении полученные сведения по антибиотикорезистентности к каждому из препаратов подгруппы могут быть с высокой степенью вероятности перенесены на всю подгруппу.
Таким образом, проблема резистентности бактерий к антибиотикам с каждым годом становится все более актуальной. В решении этой проблемы могут существенно помочь хорошие знания врачей антибиотикотерапии, правильная стратегия лечебного учреждения в выборе антибиотиков в соответствии с существующей ситуацией.
Несомненно, спектр микробиологической активности препарата является определяющим в выборе, однако, всегда необходимо учитывать фармакокинетические, фармакодинамические и экономические параметры.
В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, т.е. отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Не вызывает сомнений, что одним из важнейших факторов, определяющих исход инфекции, наряду с этиотропностью антибактериальной терапии, является иммунная система человека. Известно, что у больных с приобретенным или врожденным иммунодефицитом инфекции могут развиваться молниеносно, характеризоваться быстропрогрессирующим течением, при этом существенно снижена эффективность антибактериальных препаратов. При ряде иммунодефицитных состояний характерно развитие определенных инфекций: например, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее обозначались как Pneumocystis carinii), у больных СПИДом, пневмококковый сепсис после спленэктомии и др. Несмотря на то, что в последние годы активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику методы стимуляции и коррекции нарушенного иммунитета, следует отметить, что наши знания об иммунной системе человека и возможности ее стимуляции недостаточны для проведения дифференциальной иммунокорригирующей терапии.
Крайне недостаточны наши знания о взаимодействии антибактериальных средств и иммунной системы человека, а между тем, воздействие антибиотиков на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. В настоящее время выраженные иммуностимулирующие свойства установлены только у одного цефалоспоринового антибиотика третьего поколения – цефодизима и у ряда представителей группы макролидов. Они заключаются в прямом стимулирующем воздействии цефодизима на функциональное состояние нейтрофилов.
Некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин, спирамицин, азитромицин) в терапевтических дозах имеют основные функции нейтрофилов – адгезию и хемотаксис, благодаря чему они проникают в очаг воспаления. Кроме того, они могут усиливать антибактериальные действия нейтрофилов. Возможно, именно с этим свойством связан положительный эффект макролидов при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у больных муковисцидозом, а также воздействие на внутриклеточных бактериальных агентов.
В последние годы было установлено, что макролидные антибиотики (в частности, рокситромицин, в меньшей степени кларитромицин и азитромицин), а также фторхинолоны уменьшают продукцию макрофагами цитокинов (интерлейкина-1) и фактора некроза опухоли, что снижает нежелательные последствия высвобождения эндотоксина (эндотоксический шок) при взаимодействии антибиотика и бактериальной клетки.
Антибиотики часто не оказывают достаточного эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения кортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.
Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами – “мишенями”. Неудачи лечения нередко могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методом введения препарата, поздним началом лечения, применением антибактериальных препаратов в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса.
Не всегда учитывается возможность инактивации препаратов ферментативными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при чувствительности возбудителя к антибиотику неудовлетворительные результаты лечения могут быть из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции, связанного с недостаточностью кровоснабжения, образованием биологического барьера (наличие фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, с неблагоприятными условиями всасывания при гинерализованном капиляротоксикозе и др.
Всасывание, распределение, метаболизм и выделение лекарства или его продуктов обмена во времени составляют сущность фармакокинетики. Величина фармакологического ответа на введенное лекарственное вещество определяется как фармакодинамика. Среди фармакодинамических факторов при лечении бактериальной инфекции имеют важное значение следующие: постантибиотический эффект и проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций.
Постантибиотический эффект это продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Применительно к клинике он может иметь значение в объяснении того факта, что некоторые антибиотики проявляют эффективность при более длительных интервалах дозирования по сравнению с рассчитанными на основании значений их периода полувыведения. Постантибиотический эффект установлен у различных антибактериальных средств, причем наиболее длителен он у аминогликозидов и макролидов, менее выражен у фторхинолонов и практически отсутствует у беталактамных антибиотиков. Необходимо отметить, что в период постантибиотического эффекта микроорганизмы in vitro более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов. Данные эффекты показаны на примере действия спирамицина на стрептококки и стафилококки в фазу постантибиотического эффекта.
Проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций обусловлен тем, что в концентрациях, не достигающих значений минимальных подавляющих (МПК), антибиотики, не оказывая бактерицидного или бактериостатического действия, способны влиять на структуру и функциональную активность бактериальной клетки. В эксперименте было показано, что некоторые антибактериальные средства в субингибирующих концентрациях изменяют морфологию бактериальной клетки, снижают вирулентность бактерий и делают их более подверженными фагоцитозу макрофагами и нейтрофилами. Самым важным эффектом субингибирующих концентраций антибактериальных препаратов является нарушение внешней мембраны микробной клетки, а также снижение продукции факторов вирулентности (адгезинов, токсинов и др.).
При концентрациях, превышающих МПК, некоторые бактериостатические антибактериальные препараты могут проявлять бактерицидное действие. Необходимо понимать, что характер действия антибиотика на микробные клетки (бактерицидный или бактериостатический) зависит от таких факторов, как вид микроорганизма, рН среды, концентрация антибиотика и др. Например, макролидные антибиотики характеризуются бактериостатическим действием, однако, в отношении некоторых микроорганизмов (стрептококки группы А, пневмококки) при концентрации, в 2-4 раза превышающей МПК, отмечается бактерицидный эффект. Наличие у антибиотика бактерицидной активности принципиально важно при лечении больных с иммунодефицитом или при локализации инфекций в месте, где ограничены возможности собственных защитных сил организма (например, инфекции центральной нервной системы). Зависимость бактерицидности действия антибиотика от его концентрации является важным фактором, которым определяется оптимальный режим дозирования.
Из фармакокинетических параметров антибактериального препарата наиболее важным, имеющим практическое значение, является биодоступность – доля препарата, попавшего в кровь, от введённой дозы. В ряде ситуаций фармакокинетические причины могут объяснять неудачи антибактериальной терапии. Вариабельность фармакокинетики антибиотиков обуславливает необходимость периодического контроля концентрации их в крови. Концентрация антибиотика, достигаемая в очаге поражения, должна превышать уровень чувствительности возбудителя к антибиотику и обеспечивать бактерицидный или бактериостатический эффекты. Фармакокинетика антибиотика может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.п. Речь идет о необходимости всестороннего учета свойств возбудителей инфекций.
Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови/тканях и выраженностью клинического эффекта. На этом основано предсказание клинической эффективности конкретного препарата. При этом необходимо отметить, что эта зависимость имеет различные характеристики для разных классов антимикробных средств.
В частности, для беталактамных антибиотиков превышение определённых концентраций препарата в крови не сопровождается дальнейшим усилением его бактерицидного действия. Общее количество убитых микроорганизмов находится в прямой зависимости от времени, в течение которого концентрации антибиотиков в крови превышают значение МПК. Учитывая отсутствие у беталактамов значимого постантибиотического эффекта, наиболее важным для достижения клинического эффекта является поддержание сывороточных концентраций, превышающих МПК, между введениями антибиотика. Экспериментальными исследованиями in vivo было установлено, что при применении карбапенемов, пенициллинов, цефалоспоринов для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие МПК, должны поддерживаться в течение не менее 1/2 интервала между дозами. Особенно важно соблюдение интервалов между введениями беталактамных антибиотиков при лечении больных тяжёлыми инфекциями.
Для определения оптимального режима дозирования антибиотика необходимо сопоставлять уровень концентраций препарата перед очередным введением (можно использовать данные справочной литературы) со значением МПК для выделенного возбудителя. При получении значений концентрации антибиотика превышающей или равной известному значению МПК, можно считать, что режим дозирования препарата выбран правильно. В случаях, если концентрация антибиотика меньше значения МПК, то интервалы между введением должны быть уменьшены.
В противоположность беталактамным антибиотикам, при применении аминогликозидов, выраженность бактерицидного действия прямо пропорциональна сывороточной концентрации. Наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, позволяет получать хорошие клинические результаты путем увеличения разовой дозы, при этом интервалы между дозами не являются определяющими. Это позволяет рекомендовать однократное введение суточной дозы аминогликозидов. Однако при такой форме введения целесообразно использовать не усредненные суточные дозы, а проводить расчет с учетом веса пациента.
При применении фторхинолонов их клиническая эффективность определяется как величиной С макс, так и временем, в течение которого концентрация антибиотиков в крови превышает МПК. Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что одним из параметров, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение величины площади под кривой «концентрация – время» к значению МПК (AUC/ МПК), в частности адекватный клинический эффект при применении ципрофлоксацина может быть достигнут при значении AUC/ МПК, превышающих 100.
Необходимо отметить, что результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований являются хорошей основой для проведения рациональной антибактериальной терапии. Однако не только они, в конечном итоге, определяют исходы антибактериальной терапии больного. Сложные взаимодействия между антибиотиком, микроорганизмом и макроорганизмом достаточно часто не поддаются точному количественному анализу или качественному описанию. Однако исследования в этом направлении помогают в понимании механизмов действия антибактериальных препаратов и, в конечном итоге, способствуют повышению эффективности лечения больных бактериальными инфекциями.
С точки зрения возможности применения антибактериальных препаратов, больных в инфекционных стационарах можно разделить на две группы. Первая – больные с инфекционными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата полностью основывается на клиническом диагнозе, поскольку микроорганизм, вызывающий заболевание, всегда один и тот же. Вторая – больные с бактериальными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата должен быть по возможности обоснован данными бактериологических исследований. Главным образом, это лица, заболевания у которых вызваны условно патогенными микроорганизмами (ангины, бронхиты, пневмонии и др.) В этих случаях желательно проведение проб на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам.
Однако, как в первом, так и во втором случаях, необходимо придерживаться общих правил назначения антибактериальных препаратов. Необходимо наиболее точно установить диагноз с определением очага инфекции, возбудителя заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Последнего легче достичь, если материал для определения возбудителя взят у больного до назначения этиотропной терапии. Возможно и эмпирическое назначение антибиотика, но в этих случаях необходимо использовать имеющиеся научные данные о чувствительности микроорганизма к антибиотикам и провести выбор конкретного препарата с учетом фармакокинетики, фармакодинамики, побочных действий, сопутствующей патологии и стоимости. Не следует назначать антибактериальные препараты до уточнения диагноза, за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибактериальная терапия может назначаться даже при подозрении на бактериальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных препаратов является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.
Наряду с антибактериальной терапией должны проводиться мероприятия, способствующие санации очага инфекции (дренирование абсцесса, удаление препятствия в мочевыводящих и дыхательных путях и др.).
При решении вопроса о целесообразности назначения антибактериальных средств следует учитывать, что в лечении больных хроническими инфекционными заболеваниями и в некоторых случаях острыми (гастроэнтерит и др.) далеко не всегда требуется назначение антибиотиков. Врач всегда должен проводить выбор оптимальных доз препаратов, кратности и способов введения, при этом необходимо определить длительность курса проводимой антибактериальной терапии.
Желательно проведение микробиологического контроля за излечением. Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов для лечения бактерионосителей. В этих случаях более рациональным является проведение мероприятий с целью нормализации естественной флоры (исключением является брюшной тиф).
Лечебный эффект антибактериального препарата связан с его воздействием на микроорганизм – возбудитель заболевания, в связи с чем результативность антибиотикотерапии зависит от точности установления этиологического агента инфекционного процесса с последующим выбором оптимального антибиотика. Антимикробный спектр антибиотика определяет основные показания к его применению или указывает на целесообразность комбинированной терапии. Представленные в таблицах 1-11 данные могут служить определенным ориентиром, позволяющим выбрать антибиотик при известной этиологии заболевания.
Иногда возникает необходимость сочетанного применения антибиотиков. Назначать два и более антибактериальных препарата целесообразно в следующих случаях: при имеющей место тяжелой или генерализованной инфекции с неустановленным возбудителем; больным с агранулоцитозом, иммунодефицитом также с неустановленным возбудителем заболевания. При проведении комбинированной антибактериальной терапии необходимо учитывать сочетаемость антибиотиков, которая основывается на перечисленных ниже моментах. Не следует комбинировать бактерицидное и бактериостатическое антибактериальное средство, так как имеется вероятность ослабления действия первого препарата. При комбинации антибиотиков необходимо учитывать механизм их воздействия на бактерии. Нежелательно назначать препараты, имеющие один механизм действия, так как конкуренция за “рецептор” будет ослаблять активность каждого.
Таблица 1
Антибактериальные препараты эффективные против
грамположительных кокков
| БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВОЗБУДИТЕЛЬ | АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | |
| РЕКОМЕНДУЕМАЯ | РЕЗЕРВНАЯ | |
| 1 | 2 | 3 |
| Staphylococcus
:
S
.
aureus
Метициллинчувствительные Метициллинрезистентные S . epidermidis S.saprophyticus | Пенициллиназорезистентные пенициллины: оксациллин, клоксациллин, нафциллин + рифампицин или гентамицин Ванкомицин + рифампицин или гентамицин, линезолид Ампициллин, амоксициллин, фторхинолоны | Цефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин, имипенем, фторхинолоны Фторхинолоны Цефалоспорины, ванкомицин+ рифампицин или гентамицин, линезолид |
| Streptococcus:
S.pyogenes (serogr. A)
S.agalactiae (serogr B) S.salivarius S.sanguis S.mutans S.pneumoniae | Пенициллин G или V, или ванкомицин Амоксициллин, ампициллин, азитромицин | Эритромицин, все бета-лактамные антибиотики, азитромицин, кларитромицин, линезолид Цефалоспорины, азитромицин, хлорамфеникол, клиндамицин, ванкомицин, линезолид |
Окончание таблицы 1
| 1 | 2 | 3 |
| Enterococcus:
E.faecalis (serogr. D)
E.faecium (serogr. D) Ванкомицинрезистентные | Пенициллин G (или ампициллин/амоксициллин) + гентамицин Ципрофлоксацин + гентамицин + рифампицин, линезолид Фторхинолоны, хлорамфеникол, тетрациклин, линезолид | Ванкомицин + гентамицин, ампициллин, фторхинолоны, имипенем Новобиоцин + ципрофлоксацин или доксициклин Ампициллин + ципрофлоксацин + аминогликозиды Нитрофурантоин |
| Peptostreptococcus
(анаэробы):
P.anaerobius
P.asaccharolyticus | Пенициллин G, ампициллин/амоксициллин | Цефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, хлорамфеникол, меропенем, эритомицин, доксициклин, ванкомицин, имипенем |
Во время вспышки инфекции применение антибиотиков в целом должно быть ограничено. Это ограничение должно носить избирательный характер, оно должно относиться только к тем антибиотикам, к которым устойчивы микробы, вызвавшие вспышку. Что касается других антибиотиков, не связанных с проблемами резистентности в данном учреждении, то их, как правило, следует применять достаточно широко как в профилактических, так и в лечебных целях.
Врач, выписывающий антибиотик, должен самостоятельно решать, какой антибиотик наиболее пригоден в том или ином случае, при этом необходимо учитывать, что информация, содержащаяся в инструкциях, прилагаемых к упаковкам антибиотиков носит только ориентировочный характер. Еще более серьезной проблемой является необоснованное применение антибиотиков исключительно на эмпирической основе, т.е. несмотря на отсутствие точного микробиологического диагноза и клинико-лабораторных параметров, на которые можно было бы ориентироваться. Чаще всего назначают аминогликозиды, цефалоспорины из-за их широкого спектра действия, хотя при бактериологически подтвержденных инфекциях применение данных препаратов не совсем бывает оправдано.
И.К. Гиссенс, Отдел медицинской микробиологии и инфекционных болезней, Медицинский центр университета Эразма, Роттердам, Нидерланды
Применение антимикробных препаратов является определяющим фактором формирования резистентности микроорганизмов. К настоящему времени выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антимикробной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционных болезней. С точки зрения эффективности терапии, многие рекомендации по применению антибиотиков нуждаются в критической оценке. Нерациональное использование антимикробных препаратов не должно приветствоваться. Предотвращение развития антибиотикорезистентности является одним из показателей качества лечения, требующим повышенного внимания. Данная статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приводятся доказательные данные последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и обзор исследований, оценивавших различные факторы, влияющие на качество антибактериальной терапии. Обсуждаются критерии, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.
1. Введение
Антимикробная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекарственного препарата, но также и на характеристике инфекции. Наилучшим образом сложная система взаимоотношений между макроорганизмом, микроорганизмами и антимикробными препаратами отражена в пирамиде инфекционных болезней (см.рисунок). В ней наглядно показаны множественные взаимодействия между пациентом, лекарством, патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой.
Пирамида инфекционных болезней
Как видно из рисунка, активности антимикробных препаратов противостоят механизмы формирования патогенными микроорганизмами антибиотикорезистентности, а также воздействия комменсальной микрофлоры.
Применение антимикробных препаратов – главный фактор развития резистентности микроорганизмов. Несмотря на то что в некоторых странах состояние антибиотикорезистентности несколько улучшилось благодаря реализации национальных программ, совершенствования тактики назначения лекарственных средств [ 1, 2], в большинстве стран уровень устойчивости по-прежнему неуклонно растет. Подобные данные зарегистрированы в отношении пневмококков [ 3, 4], стафилококков , энтерококков , Neisseria gonorrhoeae , уропатогенных бактерий , анаэробов, таких, как Bacteroidesspp. и даже Pneumocystis carinii .
Клинические последствия антибиотикорезистентности могут быть весьма серьезными. Давно известно и уже неоднократно подтверждено [ 11, 12], что при бактериемии летальность намного выше у пациентов, получающих неадекватную антимикробную терапию, то есть препараты, к которым нечувствительны возбудители. Так, недавно было обнаружено, что высокий уровень резистентности к пенициллину представляет объективный предиктор летальности от пневмококковой бактериемии у ВИЧ-инфицированных больных .
В последние 40 лет выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антибактериальной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Как следует из пирамиды инфекционных болезней, представленной на рисунке, качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционной патологии. При назначении антибиотиков должно учитываться влияние таких факторов, как свойства макроорганизма, его вирулентность, фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов.
Пожалуй, решающее значение имеет наличие в микробиологических лабораториях современного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам (особенно при тяжелых инфекциях), а также всего необходимого для проведения лекарственного мониторинга. Профилактика антибиотикорезистентности – один из показателей качества лечения, который требует повышенного внимания.
Настоящая статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приведены доказательства последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и представлен обзор исследований, оценивавших влияние различных факторов на качество антибактериальной терапии.
Целью статьи не ставилось описание мероприятий по повышению качества антимикробной терапии, так как в настоящее время имеется множество публикаций, информирующих читателя о современной стратегии рационального применения антибиотиков в стационарах [ 14, 15], у различных групп населения , в развивающихся странах и т. д.
В данном обзоре обсуждаются критерии качества, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.
2. Как оценить качество антибактериальной терапии?
Традиционно качество лечения оценивается путем тщательного изучения медицинских документов или проведением аудиторских проверок. Аудит антимикробной химиотерапии определяют как всесторонний анализ адекватности лекарственной терапии, назначенной в конкретном клиническом случае . Несмотря на то что подобный подход весьма трудоемкий, он остается пока наиболее полноценным методом, позволяющим обсудить все аспекты лечения. Более того, сам процесс оценки (см. ниже) может быть использован в качестве образовательного мероприятия . С другой стороны, результаты аудита могут явиться основой дальнейших мероприятий по оптимизации применения антимикробных препаратов .
В последнее время в практике появились компьютерные программы, объединяющие клиническую информацию с фармакологическими и лабораторными данными и использующиеся для оценки ограниченного числа компонентов качества лечения, например сроков профилактического назначения антибиотиков и чувствительности выделенных возбудителей к препаратам, назначаемым в качестве эмпирической терапии в отделениях интенсивной терапии .
3. Критерии оценки качества применения антибиотиков
Долгое время для оценки качества антимикробной терапии при проведении аудитов широко использовались критерии, предложенные Kunin и соавт. . В тот период определение адекватности терапии основывалось главным образом на мнении "компетентных" специалистов по инфекционным болезням, проводивших оценку. Лечение расценивалось как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное в зависимости от того, были ли выбранные препараты менее токсичными или менее дорогими, требовалась ли коррекция дозы или назначенное антибактериальное лечение было абсолютно неоправданным.
В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы они неоднократно модифицировались многими исследователями, проводившими аудиты. Они адаптировали и расширяли их для того, чтобы судить о качестве лечения по специфическим аспектам, дозах , кратности приема , путях введения , достижении необходимой концентрации препаратов в плазме [ 27, 30], продолжительности лечения или антибиотикопрофилактики [ 27–29], частоте аллергических реакций [ 27, 29], стоимости лечения без учета токсичности [ 27, 30], широте спектра антимикробной активности препаратов , ошибках, выявленных после получения результатов бактериологического исследования и вынуждавших изменить лечение , данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества .
Мы используем модифицированный список критериев, в который включены большинство перечисленных показателей (табл.1). Он дает возможность оценить каждый параметр, связанный с применением антимикробных препаратов .
Таблица 1. Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии
|
4. Кто может влиять на качество назначения антимикробных препаратов? Каково значение качества?
В исследованиях качества антимикробной химиотерапии в стационарах участвуют микробиологи, клинические фармакологи и особенно работающие в них инфекционисты [ 26–29, 31, 32]. Обычно главным параметром лучшего использования антибиотиков после проведения соответствующих мероприятий считают снижение стоимости лечения [ 26–29, 33].
Некоторые авторы пытаются для оценки качества использовать такие показатели, как стабильный уровень летальности и/или длительность пребывания больного в стационаре [ 20, 30]. Соблюдение требования о получении предварительного разрешения на назначение антибиотиков, включенных в список препаратов для ограниченного использования, сопровождалось повышением чувствительности выделенных возбудителей, в то время как показатель выживаемости оставался прежним .
В нескольких недавних исследованиях на первый план было выдвинуто изучение роли консультаций, проводимых инфекционистами, и их влиянием на качество лечения. Так, в университетских клиниках США всем пациентам с выделенной гемокультурой S.aureus проводились консультации инфекционистов . Исходы лечения в группе пациентов, которые последовали совету указанных специалистов, были значительно лучше, чем в группе пациентов, которые полностью или частично проигнорировали рекомендации.
В последнее время появились сообщения о положительном влиянии консультаций инфекционистов на адекватность лечения и его результаты в некоторых европейских странах, где участие подобных специалистов в лечебном процессе является сравнительно новым [ 12, 36, 37]. Пациенты, составившие контрольную группу, либо проходили лечение тогда, когда инфекционисты не участвовали в лечебном процессе , либо им не назначались консультации подобных специалистов .
Важный фактор, определяющий качество антимикробной химиотерапии, – тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией, обеспечивающее полноценный диагностический процесс, начиная от запроса на проведение исследований и заканчивая интерпретацией данных и практическим использованием результатов .
5. Аудит – процесс глобальной оценки качества лечения
Для всесторонней оценки необходимо для каждого назначенного препарата в определенном порядке ответить на вопросы, приведенные в табл.1, при этом ни один показатель не должен быть упущен. Для систематизации и ускорения процесса вопросы могут быть разделены по категориям в зависимости от качества применяемых антимикробных препаратов в виде таблицы . Использование подобной таблицы специалистами, проводящими аудит, позволит классифицировать назначаемые препараты. Если назначения неадекватны одновременно по нескольким причинам, они могут быть отнесены более чем к одной категории.
6. Достаточно ли данных медицинских записей для оценки качества антибактериальной терапии?
Качество не может быть оценено в тех случаях, когда недостаточно данных о лечении больного. По собственным исследованиям автора статьи, из-за отсутствия полноценной информации в медицинских записях оценка оказалась невозможной в 4% случаев профилактического применения антибактериальных препаратов и в 10% случаев назначений антибиотиков с целью лечения [ 20, 22].
Наличие или отсутствие документированного обоснования применения антимикробных препаратов прямо связано с качеством лечения [ 22, 29, 36]. В своих исследованиях Maki удалось установить взаимосвязь между адекватностью терапии и качеством заполнения врачами медицинской документации .
7. Есть ли у пациента критерии инфекции? Показана ли антибиотикотерапия?
При тяжелых инфекциях фактически всегда имеется лихорадка. Определить, нуждается ли лихорадящий пациент в назначении антибиотиков, врачу помогают знания различных аспектов инфекционных болезней и использование современного оборудования микробиологических лабораторий. В то же время выяснение различий между инфекцией и воспалением, между бактериальным сепсисом и ССВО (синдромом системного воспалительного ответа) пока остается предметом дальнейших исследований.
Кроме клинических критериев, в распоряжении имеются такие быстродоступные лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов. Недавно установлено, что низкая продукция CD11b-нейтрофилов представляет собой фактор неблагоприятного прогноза у новорожденных с подозрением на сепсис . Комбинированное повышение содержания IL-8 и С-реактивного белка оказалось надежным тестом, позволяющим ограничиться применением антибиотиков только у действительно инфицированных новорожденных с подозрением на нозокомиальную бактериальную инфекцию .
В последнее время появляется все больше сообщений о том, что в качестве специфического маркера тяжелых бактериальных инфекций в некоторых группах населения как у детей , так и у взрослых может использоваться прокальцитонин. Тщательный отбор пациентов, действительно нуждающихся в антибактериальной терапии, особенно необходим в амбулаторной практике при часто встречающихся инфекциях.
Так, неоправданно широкое применение антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей часто вызвано ошибочным убеждением врачей в том, что слизисто-гнойные выделения из носа являются бесспорным свидетельством наличия бактериальной инфекции .
Группой экспертов были предложены критерии, позволяющие дифференцировать острый гнойный отит от выпотного среднего отита , поскольку в последнем случае антибиотики не должны применяться. Аналогичные критерии были разработаны и для дифференцирования бактериального и вирусного риносинуситов . К сожалению, при лечении детей тактика врача часто изменяется под давлением родителей, требующих назначения антибиотиков даже в тех случаях, когда он убежден в неоправданности их применения .
Доказано, что лечение детей с лихорадкой по протоколам, в которых не предусмотрено назначение антибактериальных препаратов (например, по Филадельфийскому протоколу), достаточно безопасно, если проявления заболевания соответствуют определенным в протоколе критериям . Распространение этой информации среди родителей может уменьшить давление, оказываемое на врачей и приводящее к необоснованному использованию антибиотиков.
Полагают, что благодаря возрастающей осведомленности населения в вопросах антибиотикорезистентности возбудителей в Исландии с 1991г. наблюдается снижение частоты применения антимикробных препаратов . В последних исследованиях, кроме модернизированных критериев специфической диагностики, были тщательно изучены и некоторые спорные вопросы использования антибиотиков. Был проведен новый метаанализ.
В настоящее время многие авторы выступают против назначения антибиотиков с целью профилактики и лечения в случаях, когда нет убедительных доказательств их пользы для пациента и общества. Некоторые последние публикации по данному вопросу представлены в табл.2.
Таблица 2. Примеры последних публикаций, подтверждающих необоснованность применения антимикробных препаратов
|
Неоправданно широкое использование антимикробных химиопрепаратов традиционно является проблемой антибиотикопрофилактики в хирургии. Так, например, в последние 15 лет в 40–75% случаев в США антибиотики применялись необоснованно . Аудиты, проведенные в Канаде , Великобритании , Италии , Бельгии , Нидерландах , Израиле и Австралии , выявили подобные проблемы.
В Великобритании, например, назначение антибиотиков с терапевтической целью оказалось неоправданным (отсутствовало подтверждение инфекционной природы заболевания) в 9 – 35% случаев, и даже в 4% случаев – у пациентов с бактериемией . В Нидерландах этот показатель составил 16% у пациентов хирургического профиля и 5% – терапевтического. После проведения соответствующих мероприятий частота снизилась до 8 и 3% соответственно [ 20, 22].
8. Адекватен ли выбор антимикробного препарата?
8.1. Эффективность: чувствителен ли предполагаемый возбудитель? Сложность проблемы антимикробной терапии больных с тяжелой инфекцией состоит в том, что она почти всегда начинается тогда, когда возбудитель неизвестен или не
Похожие рефераты:
Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов.
Современные классификации, в зависимости от условий возникновения заболевания, подразделяют пневмонии на две большие группы: внебольничные и нозокомиальные (госпитальные) пневмонии.
Характеристика групп антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций: бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, макролиды и хинолоны. Назначение антибактериальных препаратов при цистите, пиелонефрите и уретрите.
Russian Gastroenterology Association Russian Group - Helicobacter pylori investigation Recommendations to conduct diagnosis and treatment of infection Helicobacter pylori in adults sufferred with gastric and peptic ulcer disease.
Появление множественно-резистентных возбудителей заставляет пересматривать отношение к ряду известных и давно используемых препаратов, в частности к полимиксинам – группе полипептидных антибиотиков.
Инфекционные заболевания ЛОР–органов – весьма обширная группа воспалительных заболеваний, каждое из которых человек переносит несколько раз в жизни. В эту группу входят воспалительные болезни околоносовых пазух (риносинуситы), глотки и миндалин.
Причины неэффективного действия противомикробных лекарственных средств:
1. первичная или вторичная (приобретенная) резистентность микроорганизмов к конкретным противомикробным ЛС;
2. неправильный выбор схемы лечения и/или способа введения противомикробных ЛС;
3. неправильный выбор доз противомикробных ЛС;
4. применение ЛС, которое заведомо не действует на данный вид возбудителя инфекции;
5. поздно начатая противомикробная терапия;
6. несоблюдение кратности введения противомикробного ЛС;
7. преждевременное прекращение противомикробной терапии;
8. неправильное комбинирование различных групп противомикробных ЛС;
9. несовместимость противомикробных препаратов с параллельно используемыми ЛС других фармакологических групп.
Теоретически лечение любого инфекционного заболевания следует начинать с выявления чувствительности патогенной микрофлоры конкретного пациента к конкретному противомикробному лекарственному средству и только после этого начинать этиотропную лекарственную терапию. Поэтому во всех случаях выявления инфекционного заболевания необходимо взять на микробиологическое исследование инфекционный материал (кровь, мочу, мокроту, гнойное отделяемое и т.д.) для идентификации возбудителя инфекции и определения спектра его чувствительности к противомикробным ЛС.
Однако практически этого добиться удаётся не всегда в силу объективных и субъективных причин: длительный срок идентификации возбудителя инфекции и определения его чувствительности к противомикробному ЛС (3 – 5 дней от момента взятия материала и его посева), а лечение следует начинать немедленно. Кроме того, достаточно часто даже после проведения микробиологического исследования посевов не удается выделить патогенный микроорганизм, вызвавший заболевание у данного пациента.
В этих случаях проводят эмпирическую фармакотерапию инфекционного процесса.
Правила эмпирического определения возбудителей инфекционного заболевания:
1. сбор эпидемиологического анамнеза (командировки, эндемические очаги, вспышки заболеваний);
2. определение вида патогенного микроорганизма по клинической картине заболевания, ориентируясь на частоту вызова заболеваний тем или иным возбудителем:
Инфекционные заболевания ЖКТ - энтеробактерии и грамотрицательные бактерии - шигеллы;
Пиелонефрит и другие инфекционные заболевания МВП - кишечная палочка и другие грамотрицательные микроорганизмы;
Пневмонию - пневмококки, гемофильная палочка, гемофильные стрептококки, золотистый стафилококк, синегнойная палочка, моракселла, катарралис, микоплазма;
Менингит - менингококки, гемофилъная палочка, пневмококки;
Рожистое воспаление, лимфоаденит - стрептококки;
Абсцессы мягких тканей, флегмоны, карбункулы, фурункулы, мастит - стафилококки;
1. выявление возбудителя заболевания путём микроскопического исследования мазка, окрашенного по методу Грама (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).
Правила выбора противомикробного ЛС после идентификации возбудителя или его эмпирического определения:
1. начинать лечение следует антибиотиком узкого спектра действия в силу меньшего риска развития побочных эффектов:
1. антибиотики, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов:
Амидинопенициллины (амидиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин);
Монобактамы (азтеронамом);
Полимиксины (полимиксин М, полимиксин В, полимиксин Е);
2. антибиотики, активные в отношении грамположительных микроорганизмов:
Природные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин);
Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин);
Антибиотики гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин);
Линкозамиды (клиндамицин, линкомицин);
Ристомицин;
Фузидин;
3. антибиотики, активные в отношении патогенных грибов:
Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, леворин, микогептин, нистатин);
4. для лечения смешанной (сочетанной) инфекции следует использовать антибиотики широкого спектра действия: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы, левомицетин, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фосфомицин;
5. для лечения тяжёлых и генерализованных форм инфекции, ослабленных пациентов и больных со сниженным иммунитетом (новорожденные, люди пожилого и старческого возраста, пациенты, получающие иммунодепрессанты и др.) следует применять бактерицидные антибиотики (эффект наступает - через 1 – 2 дня, курс терапии – 7 дней);
6. для лечения нетяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний используют бактериостатические антибиотики (эффект – через 2 – 4 дня, курс лечения – 10 - 14 дней);
7. для лечения инфекций, резистентных к монотерапии или пациентов с неидентифицированным возбудителем применяют комбинированную антибиотикотерапию (комбинацию из 2 - 3 препаратов разных групп, лучше двух, т.к. меньше риск развития побочных инфекций).
Группы антибиотиков по механизму их действия:
1. I группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие синтез бактериальной клетки в фазе роста (карбапенемы, монобактамы, пенициллины, цефалоспорины, гликопептиды, ристомицин, фосфомицин);
2. II группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие функцию цитоплазматических мембран микроорганизмов (аминогликозиды, полиеновые антибиотики, полимиксины, гликопептиды);
3. III группа - бактериостатические антибиотики , нарушающие синтез рибонуклеиновой кислоты (левомицетин, линкозамиды, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фузидин).
Комбинации антибиотиков:
1. антибиотикиI группы между собой (пенициллины + цефалоспорины; аминопенициллины + монобактамы; цефалоспорины + фосфомицин и т.д) ®суммация их бактерицидного действия;
2. антибиотики I и II группы ® потенцирование их бактерицидного действия;
3. антибиотики II группы между собой (аминогликозиды + гликопептиды);
4. антибиотики II группы с антибиотиками I и III групп ® суммация их бактерицидного действия и побочных эффектов;
5. антибиотики III группы между собой только в тех случаях, когда они действуют на разные субъединицы (структурные элементы) рибосом ® суммация их бактериостатического действия (при действии на одни и те же субъединицы рибосом ® конкурентный антагонизм и уменьшение их бактериостатического действия):
На субъединицу рибосом 30-S действуют аминогликозиды и тетрациклины;
На субъединицу рибосом 50-S действуют линкозамиды, макролиды, левомицетин и фузидин.
Особенности противомикробной терапии:
1. терапевтическая концентрация препарата в плазме крови и/или тканях и жидкостях организма должна быть в 4 - 5 раз выше, чем минимальная концентрация противомикробного ЛС, оказывающая на микроорганизмы бактерицидное или бактериостатическое действие;
2. при применении ЛС, выводящихся с мочой, у пациентов с заболеваниями почек необходима коррекция дозы препаратов ® кумулирование в организме и оказание на него повреждающего (токсического) действия;
3. при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящего тракта эффективность ряда противомикробных ЛС зависит от рН мочи:
Пенициллины, полимиксины, рифампицин и тетрациклины активны при кислой реакции мочи (рН 5,0 - 6,5) ® параллельно следует назначать средства, закисляющие мочу - витамин С, хлористый кальций и мясную диету;
Аминогликозиды, линкомицины и макролиды - при щелочной реакции мочи (рН 7,5 - 8,5) ® параллельно следует назначать средства, защелачивающие мочу - щелочные минеральные воды и растительную диету;
1. при применении противомикробных ЛС (изоксазолпенициллинов, цефалоспоринов III поколения, линкозамидов, макролидов, доксициклина и миноциклина, рифампицина и фузидина), выводящихся из организма печенью, у пациентов с заболеваниями печени возможно кумулирование их в организме и оказание токсического действия.
Контрольные вопросы:
1. Назовите группы синтетических противомикробных препаратов.
2. Назовите представителей сульфаниламидов.
3. Каковы показания для назначения сульфаниламидов?
4. Какие побочные эффекты отмечаются при применении сульфаниламидов?
5. Назовите представителей группы хинолонов.
6. Какие препараты относятся к группе фторхинолонов?
7. Каковы показания к применению фторхинолонов?
8. Какие нежелательные эффекты встречаются при применении фторхинолонов?
9. Каковы принципы назначения противомикробных препаратов?