Беше отбелязано по-горе, че терапевтичната ефективност (бионаличност) и безопасността на лекарството могат да бъдат значително повлияни от редица екзогенни (фармацевтични) фактори. Според съвременните биофармацевтични концепции лекарството въздейства върху патологичния процес в организма с целия си набор от свойства. , а не просто лекарствено вещество. Това означава, че лекарства, съдържащи едно и също фармакологично вещество в една и съща доза и в една и съща лекарствена форма, но от различни производители, може да не са еквивалентни (от лат. aequivalens - еквивалентен, еквивалентен). Всъщност, както показва клиничната практика, лекарства, съдържащи едни и същи активни съставки в едни и същи фармацевтични форми и дози, но произведени в различни предприятия, могат значително да се различават както по отношение на терапевтичната ефективност, така и по честотата на нежеланите реакции, предвидени в инструкциите за тяхното медицинско предписание . приложение. За да разберете сериозността на проблема, препоръчвам да се обърнете към доклада на C.N. Nightingale на 5-та конференция за макролидни антибиотици за изследване на еквивалентността на оригиналното лекарство clarithromycin с 40 копия, произведени в 13 страни в Латинска Америка, Азия и Африка (Nightingale CH. Проучване на Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05.).
Трябва да се отбележи, че проблемът с еквивалентността на лекарствата е тясно свързан с появата на генеричните лекарства - така наречените „генерични форми“ или „генерици“). Анализът на фармацевтичния пазар в много страни показва, че значителна част от оборота на лекарства не са оригинални продукти, а техни по-евтини копия или аналози. Например в САЩ генеричните лекарства представляват повече от 12% от продажбите на лекарства в западноевропейските страни тази цифра варира от 30 до 60%. Генерик (възпроизведено лекарство) е копие на оригиналното лекарство, което фармацевтичните компании имат право да произвеждат и пускат на пазара след изтичане на срока на патентна защита за оригиналното лекарство.
За да се разбере същността на този сериозен проблем, е необходимо да се дефинират понятия като „оригинално лекарство“ и „възпроизведено лекарство“ (генерично) с официални формулировки.
Според препоръките на Световната здравна организация (СЗО): „Оригинално (иновативно) лекарство е лекарство, което е било регистриран за първи път въз основа на пълна документация относно качеството, безопасността и ефективността, защитен с патент до 20 години" Генеричните лекарства имат редица еквивалентни често използвани синоними – „генерици“, „генерици“, „генерични лекарства“. За генеричен лекарствен продукт се счита лекарствен продукт, който има същия качествен и количествен състав на активните вещества и същата лекарствена форма като референтното лекарство и чиято биоеквивалентност спрямо референтното лекарство е потвърдена от подходящи изследвания за бионаличност.“ Според дефиницията на СЗО терминът "генеричен" се разбира като лекарство, използвано в медицинската практика като взаимозаменяемо с иновативно (оригинално) лекарство, произведено, като правило, без лиценз от компанията-създател и продавано след изтичане на патента. или други изключителни права.
В същото време СЗО препоръчва използването на термина „лекарства от множество източници“ като основно понятие – лекарство, произведено от няколко компании.
Във Федералния закон „За обращението на лекарствата“ № 61-FZ от 2010 г. тези понятия са напълно разкрити и като се вземат предвид международните препоръки:
« Оригинално лекарство - лекарствен продукт, съдържащ фармацевтична субстанция, получена за първи път, или нова комбинация от фармацевтични субстанции, чиято ефективност и безопасност се потвърждават от резултатите от предклинични изследвания на лекарства и клинични изследвания на лекарства.“
„Възпроизведено лекарство- лекарствен продукт, съдържащ същата фармацевтична субстанция или комбинация от същите фармацевтични субстанции в същата лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт и пуснат в обращение, след като оригиналният лекарствен продукт е пуснат в обращение.“
Очевидно е, че масовото производство на генерици има преди всичко чисто икономически причини:
☻ Не е необходимо да се създава и поддържа модерна научна инфраструктура и да се инвестират огромни средства в търсенето на оригинални „попадения“ и тяхното скъпо (според изискванията на GLP) предклинично изследване;
☻ Няма нужда да купувате лиценз за производство от компанията на създателя - патентът е изтекъл;
☻ Не са необходими широкомащабни и много скъпи клинични проучвания (съгласно изискванията на GCP) за регистриране на генеричен продукт. В крайна сметка, генерик е лекарство, което е регистрирано въз основа на непълно досие (набор от регистрационни документи) - изисква се само потвърждение за неговата еквивалентност с оригиналното лекарство.
Възпроизведеното лекарство трябва да отговаря на редица изисквания:
Имат сходна бионаличност;
Предлага се в същата дозирана форма;
Поддържане на качество, ефективност и безопасност;
Нямат патентна защита;
Имат по-ниска цена в сравнение с оригиналното лекарство;
Отговарят на фармакопейните изисквания, произвеждат се при условията на GMP (добра производствена практика);
Имат същите показания за употреба и предпазни мерки.
Въпреки широкото използване на концепцията за еквивалентност, „генерична еквивалентност“ като термин е безсмислен. СЗО препоръчва използването на термина „взаимозаменяемост“ за генеричните лекарства. Взаимозаменяемото генерично лекарство е терапевтично еквивалентно генерично лекарство, което може да замени сравнително лекарство в клиничната практика.
Трябва да се вземат предвид следните характеристики на генеричните лекарства:
Генерикът съдържа същото активно лекарствено вещество (субстанция) като оригиналното (патентовано) лекарство;
Генеричното лекарство се различава от оригиналното лекарство по ексципиенти (неактивни съставки, пълнители, консерванти, оцветители и др.);
Разлики се наблюдават и в технологичния процес на производство на генерици.
Съгласно международните стандарти съответствието на генерично и оригинално лекарство (марка) се основава на три важни компонента: фармацевтична, фармакокинетична и терапевтична еквивалентност.
Фармацевтична еквивалентност- пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство. В Европейския съюз лекарствените продукти се считат за фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни вещества в същото количество и в същата дозирана форма и отговарят на същите или подобни стандарти.
В Съединените щати FDA изисква фармацевтично еквивалентните лекарства да съдържат едни и същи активни съставки в една и съща дозирана форма, да са предназначени за същия начин на приложение и да бъдат идентични по сила или концентрация на активните вещества.
Биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност)- сходство на фармакокинетичните параметри на оригиналните и генеричните лекарства. Световната здравна организация предлага следната формулировка на биоеквивалентността: „Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се предписват в една и съща доза, осигуряват адекватна ефикасност и безопасност.“ В Европейския съюз два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след прилагане на същата моларна доза е сходна до такава степен, че тяхната ефективност и безопасност са по същество един и същ. В Съединените щати биоеквивалентните лекарства са фармацевтично еквивалентни или фармацевтично алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се изследват при подобни експериментални условия. В Руската федерация две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват същата бионаличност на лекарството.
Терапевтична еквивалентност- ефикасност и безопасност, подобни на оригиналното лекарство за генеричното лекарство във фармакотерапията. Според европейските и американските стандарти терапевтичната еквивалентност осигурява освен подобен фармакокинетичен профил и сходна оценка на терапевтичния ефект. Съгласно правилата на ЕС един лекарствен продукт е терапевтично еквивалентен на друг лекарствен продукт, ако съдържа същото активно вещество или лекарствено вещество и, според резултатите от клиничните проучвания има същата ефективност и безопасност, както и компаратор, чиято ефикасност и безопасност са установени. В Съединените щати лекарствата могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни и може да се очаква да имат същия клиничен ефект и същия профил на безопасност, когато се използват от пациенти, както е указано на етикета.
Въз основа на горните формулировки е ясно, че в развитите страни отдавна са разбрали факта, че фармацевтичната и фармакокинетична еквивалентност не е достатъчна, за да се счита, че генеричните лекарства и оригиналните лекарства са еднакви в терапевтично отношение, тоест терапевтично еквивалентни и че биоеквивалентността не е гаранция, а само предположение за терапевтична еквивалентност и безопасност на лекарството.
В Руската федерация ситуацията с генеричните лекарства е малко по-различна:
Русия има най-висок дял на генеричните лекарства на фармацевтичния пазар - според различни източници до 95% от пазара на лекарства!!!;
Много генерици се появиха в Русия преди техните оригинали!!!;
Обикновено няма данни за терапевтичната еквивалентност на генериците и марката!!!;
Ако генеричен продукт е одобрен за употреба в други страни, той се регистрира в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). Само генерични продукти от нови производители се тестват за биоеквивалентност. Например от 1256 чуждестранни лекарства, регистрирани само през 2001 г 22 преминали теста за биоеквивалентност при регистрация в Руската федерация!!!;
Имаме най-скъпите генерици в света.
Очевидно това се дължи преди всичко на съществуващата регулаторна рамка по отношение на генеричните лекарства.
Съгласно стандартите на Руската федерация, оценката на биоеквивалентността („фармакокинетична еквивалентност“) на лекарствата е основният вид медицински и биологичен контрол на възпроизведени (генерични) лекарства, които не се различават по форма на дозиране и съдържание на активни вещества от съответните оригинални лекарства. Вярва се, че Проучванията за биоеквивалентност позволяват да се направят информирани заключения относно качеството на сравняваните лекарства, като се използва сравнително по-малко количество първична информация и за по-кратък период от време, отколкото по време на клиничните изпитвания.В същото време проучванията за биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) не се считат за алтернатива на тестовете за фармацевтична еквивалентност - еквивалентността на генерични лекарствени продукти по отношение на качествен и количествен състав, оценен чрез фармакопейни тестове, тъй като фармацевтичната еквивалентност не гарантира фармакокинетична еквивалентност. По същото време, Проучванията за биоеквивалентност показват, че генеричните лекарства, които са фармакокинетично еквивалентни (биоеквивалентни) на оригинала, осигуряват същата ефективност и безопасност на фармакотерапията, т.е. че те са терапевтични еквиваленти.
В тази връзка, по отношение на генеричните лекарства, в съответствие с член 26 от Федералния закон на Руската федерация от 12 април 2010 г. N 61-FZ „За обращението на лекарствата“, така наречената ускорена процедура за регистрация на лекарства приложено е:
чл.26. Ускорена процедура за експертиза на лекарства
1. За генеричните лекарства се прилага ускорената процедура за изследване на лекарства с цел държавна регистрация на лекарства. При извършване на такава процедура се представя информация, получена по време на клинични изпитвания на лекарствени продукти и публикувана в специализирани печатни издания, както и документи, съдържащи резултатите от изследване на биоеквивалентността и (или) терапевтичната еквивалентност на лекарствен продукт за медицинска употреба или резултатите от изследване на биоеквивалентността на лекарствен продукт за ветеринарна употреба.
Процедурата и всички етапи на провеждане на изследвания за биоеквивалентност са регламентирани подробно от Методическите инструкции на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация от 10 август 2004 г. „Провеждане на висококачествени изследвания за биоеквивалентност на лекарствата“. Обект на изследване за биоеквивалентност са генерични лекарствени продукти, предназначени за перорално приложение, кожно приложение или ректално приложение, при условие че ефектът им се медиира от появата на активното вещество в системното кръвообращение. Оценката на биоеквивалентността се извършва за всички дългодействащи лекарствени форми; форми, които осигуряват незабавно освобождаване на лекарството при перорален прием (таблетки, капсули, суспензии и др., с изключение на разтвори); трансдермални терапевтични системи; ректални и вагинални супозитории, както и комбинирани лекарства (по основни компоненти). Не се провеждат проучвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти, предназначени за приложение чрез инхалация.
Като референтно лекарство се използва съответният оригинален лекарствен продукт, регистриран в Руската федерация.
Оценката на биоеквивалентността на всички лекарства, с изключение на психотропните лекарства и лекарствата, използвани за HIV инфекция, се извършва върху здрави доброволци. За здрави доброволци могат да бъдат набирани лица от двата пола на възраст от 18 до 45 години, които отговарят на редица критерии, включително липса на хронични заболявания, анамнеза за алергии, непоносимост към лекарства, предишен прием на лекарства и др. Участието на здрави индивиди и пациенти в изследванията за биоеквивалентност на лекарства е доброволно. Доброволецът има право да откаже да участва в текущо изследване на всеки етап. Етичните стандарти за провеждане на тестове за биоеквивалентност се регламентират от съответните документи. Доброволците, включени в изследването за биоеквивалентност, подписват писмено информирано съгласие. На доброволеца се предоставя цялата необходима информация относно изследваното лекарство и процедурата на изследването. На доброволеца се гарантира, че при необходимост ще му бъде оказана квалифицирана медицинска помощ както по време, така и след изследването за биоеквивалентност, както и че информацията за него, получена по време на изследването, ще бъде поверителна. След подписване на информираното съгласие се извършва клиничен и параклиничен преглед на доброволците, както и лабораторни изследвания (клиничен кръвен тест (клиничен тест на урината, биохимичен кръвен тест, кръвен тест за HIV, сифилис, вирусен хепатит). Провеждат се изследвания за биоеквивалентност. с една доза от възпроизвеждания лекарствен продукт в дадена лекарствена форма, дори ако е заявен за регистрация в няколко дози.
За определяне на концентрацията на активни вещества в плазма, серум или цяла кръв могат да се използват различни методи (физикохимични, имунологични, микробиологични и др.), Даващи възможност за получаване на надеждни лабораторни данни за концентрацията на активното вещество при избраните условия на фармакокинетично изследване, по-специално неговата продължителност и отговаря на общите изисквания за селективност, точност и възпроизводимост.
Ако поради пресистемното елиминиране на лекарството не се открива в кръвта в непроменено състояние и няма фармакологична активност (пролекарство), е необходимо да се определи концентрацията на биологично активния метаболит.
Биоеквивалентността на референтното лекарство и генеричното лекарство се оценява по степента и скоростта на абсорбция на лекарството, времето за достигане на максимална концентрация в кръвта и нейната стойност, скоростта на елиминиране на лекарството (AUC - площ под крива "концентрация на активното вещество - време"; Cmax - максимална концентрация на активното вещество; tmax - време за достигане на максимална концентрация на активното вещество; T1/2 - полуживот на лекарството и др.).
Това са подходите за оценка и интерпретация на биоеквивалентността на лекарствата, които са в сила на територията на Руската федерация.
Бих искал да обърна внимание на следните характеристики на решаването на проблема с генеричните лекарства в развитите страни:
1. Наличието на разработена и ефективно функционираща система за контрол на качеството на лекарствата, която се основава на стриктно спазване на принципите на основаната на доказателства медицина и стандарти GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от етапа на разработване до неговото получаване от потребителя;
2. Биоеквивалентността не се счита за гаранция за терапевтична еквивалентност между генерика и марката. Генериците преминават клинични изпитвания съгласно правилата на GCP.
3. В САЩ генериците, които са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност и имат разлики в биоеквивалентността не повече от 3-4%, получават код "А".Генерични продукти с код "А"може да бъде заместител на оригиналното лекарство по финансови причини.
4. В САЩ генеричните продукти, които не са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност, получават код "IN". Общо с код "IN"не може да бъде автоматичен заместител на оригиналното лекарство или друго генерично с кода "А".
5. В аптека фармацевтът може да отпусне лекарство на пациент само с търговското наименование, предписано от лекаря.
6. Информацията за статуса на лекарствата е публично достъпна и се съдържа в справочника „Оранжева книга“ (FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)
Според редица руски експерти:
Всички генерични лекарства трябва да бъдат подложени на проучвания за терапевтична еквивалентност.
- Използването на генерик е възможно, ако лекарството е регистрирано в държава с развита система за контрол на качеството на лекарствата и компанията производител е доказала терапевтична еквивалентност в следрегистрационни клинични проучвания;
Необходимо е да има пълна информация за спазването на изискванията на GMP при производството на генерични лекарства
Необходимо е да се създаде база данни, достъпна за медицинската общност относно фармакокинетичната и терапевтичната еквивалентност на генеричните лекарства, подобна на Оранжевата книга.
Фармацевтична еквивалентност
Лекарствата са фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни вещества в същото количество и дозирана форма, отговарят на същите или подобни стандарти и са идентични по сила или концентрация на активните вещества. Често, въпреки същото съдържание на активното вещество, генеричното лекарство се различава от оригинала в състава на помощните вещества
Състав на оригиналното лекарство Vigamox и генеричния Moxicin по отношение на 5 ml разтвор
- Вигамокс (28)
- моксицин (29)
Активна съставка: оксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g моксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g
Консервант бензалкониев хлорид
Други помощни вещества натриев хлорид натриев хлорид
борна киселина
солна киселина и/или натриев хидроксид (за коригиране на pH)
вода за инжекции
Генеричният моксифлоксацин хидрохлорид съдържа консервант; оригиналното лекарство Vigamox не съдържа консервант.
Биоеквивалентност
Две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в една и съща доза, са сходни, осигурявайки адекватна ефикасност и безопасност. Бионаличността се отнася до скоростта и съотношението на абсорбция на активната съставка или активния компонент на лекарството, което започва да действа в точката на приложение.
По същество биоеквивалентността е еквивалентността на скоростта и степента на абсорбция на оригинала и генерика при еднакви концентрационни дози в телесни течности и тъкани. Надеждността на резултатите от сравнително изследване за биоеквивалентност до голяма степен зависи от спазването на изискванията (GMP - добра клинична практика) и трябва да бъде независимо, многоцентрово, рандомизирано, контролирано, дългосрочно.
Ако генерично лекарство е одобрено за употреба в други страни, то се регистрира в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). По този начин, когато регистрираме чужди генерични лекарства в Руската федерация, ние до голяма степен се доверяваме на досиетата, предоставени от фармацевтичните компании. Подобна „доверчивост“ в някои случаи струва скъпо на пациентите, защото Генериците може да не съответстват на оригиналното лекарство по отношение на техните фармакокинетични свойства. Използвайки примера за контролна проверка на биоеквивалентността на генеричните лекарства към оригиналния кларитромицин C.N. Nightingale et al сравняват оригиналния продукт на кларитромицин с 40 копия за биоеквивалентност, използвайки стандартите на Американската фармакопея. Проучването показа, че 70% от генериците се разтварят много по-бавно от оригиналното лекарство, което е критично за тяхното усвояване. 80% от генериците се различават от оригинала по количеството активна съставка в една единица от продукта. Количеството примеси, които не са свързани с активния компонент, е по-голямо в повечето проби, отколкото в оригинала. В „най-добрия“ генерик имаше 2% от тях, в „най-лошия“ - 32%. Наличието на примеси определя тежестта на нежеланите реакции.
Офталмолозите също са изправени пред подобна ситуация. Конгдън Н.Г. et al. (2001), въз основа на резултатите от рандомизирано, двойно-сляпо проучване, установяват преобладаване на случаите на дразнене на конюнктивата и роговицата във връзка с локалното приложение на генерично НСПВС - диклофенак, в сравнение с пациентите, получаващи марково лекарство.
Един генеричен лекарствен продукт трябва да отговаря на следните изисквания:
- · съдържат същото активно вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт;
- · да е идентичен по сила на оригиналния лекарствен продукт;
- · имат същите показания за употреба като оригиналното лекарство;
- · да бъде биоеквивалентен на оригиналното лекарство (т.е. след перорално приложение същото количество от лекарството трябва да има същата концентрация в кръвта като оригиналното лекарство).
Ако лекарствата не са еквивалентни в биологичен смисъл поради различни технологии на производство и/или наличието на различни помощни съставки и пълнители, тогава техният терапевтичен ефект може да бъде различен (нееквивалентен). Следователно, когато се сравняват лекарства от различни компании, основните понятия във фармакологичните характеристики са понятията биоеквивалентност, фармацевтична еквивалентност и алтернативност, терапевтична еквивалентност.
Фармацевтично еквивалентни лекарства - препарати в една и съща лекарствена форма, които съдържат едни и същи активни вещества в еднакво количество, отговарящи на изискванията на същите или сходни стандарти. В Съединените щати фармацевтично еквивалентни лекарства са тези, които съдържат същите активни съставки в една и съща дозирана форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества.
Фармацевтични алтернативни лекарства - лекарства, които съдържат едно и също лекарствено вещество, но се различават по химичната форма на това вещество (те са различни соли, естери или комплекси на тези вещества), дозирана форма или сила на действие.
Биоеквивалентни лекарства - лекарства, които дават еднаква концентрация на активни вещества в кръвта и тъканите на тялото, когато се прилагат в равни дози по един и същи начин.
В ЕС два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след прилагане на една и съща моларна доза е подобна до степента, в която тяхната ефективност и безопасност са по същество еднакви.
В Съединените щати биоеквивалентните лекарства се определят като фармацевтично еквивалентни или алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се изследват при подобни експериментални условия.
Биоеквивалентността означава, че генеричните лекарства, които са биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същия фармакодинамичен ефект, същата ефективност и безопасност на лекарствената терапия.
Необходими са изследвания за биоеквивалентност, за да се потвърди качеството на генеричните лекарства и тяхното съответствие с оригиналното лекарство.
Биоеквивалентните лекарства са предназначени да бъдат терапевтично еквивалентни.
Терапевтично еквивалентни лекарства - лекарства, които съдържат същото активно вещество или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните проучвания имат същата ефективност и безопасност. При определяне на терапевтичната еквивалентност изследваното лекарство се сравнява с лекарство, чиято ефективност и безопасност вече са установени и общоприети.
Лекарствата могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни. В този случай може да се очаква те да имат същия клиничен ефект и същата безопасност, когато се прилагат на пациенти.
Концепцията за бионаличност е тясно свързана с концепцията за биоеквивалентност.
Бионаличност - част от лекарството, което навлиза в системното кръвообращение чрез екстраваскуларен път на приложение.
Когато се прилага интраваскуларно, лекарството напълно навлиза в кръвния поток и неговата бионаличност е 100%. При други начини на приложение (дори мускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%, тъй като лекарството трябва да премине през редица биологични клетъчни мембрани (стомашна лигавица, черен дроб, мускули и др.) и само част от него достига до системен кръвен поток. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част.
Фактори, влияещи върху бионаличността:
- · начин на приложение на лекарството;
- · индивидуални характеристики на тялото на пациента;
- · състояние на стомашно-чревния тракт, сърдечно-съдовата система, черния дроб, бъбреците;
- · биофармацевтични фактори (лекарствена форма, състав на ексципиентите, характеристики на технологията за производство на лекарства).
Лекарствата, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, могат значително да се различават по бионаличност. Разликите в бионаличността водят до разлики в терапевтичната ефикасност и различна честота и тежест на страничните ефекти.
Терапевтична еквивалентност на генерично лекарство и как да се докаже.
Н.П.Кутишенко1, С.Ю.Марцевич1,2, И.В.Вашурина1
1FGU GNITS PM Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Русия, Москва
2 Катедра по медицина, основана на доказателства, Първи Московски държавен медицински университет. И.М.Сеченова
Проблемът с ефективността и безопасността на копиращите лекарства (репродуцирани лекарства, генерични лекарства) продължава да тревожи учени, лекари и обществеността. Той непрекъснато се разглежда на научни конференции и симпозиуми, в медиите са му посветени специални научни изследвания, които понякога включват хиляди пациенти, например ОРИГИНАЛНОТО проучване (Оценка на ефективността на преминаване от Indapamide Generics към Arifon Retard при пациенти с Артериална хипертония). И всичко това въпреки факта, че научната част на този проблем до голяма степен е решена отдавна в множество изследвания, а практическата му част е отразена в редица нормативни документи, които ще бъдат разгледани по-долу. Характерно е, че в чуждестранната научна литература сега има изключително редки публикации, посветени на сравнителната оценка на оригинални лекарства и генерични лекарства, въпреки че съвсем наскоро имаше много повече такива публикации.
Разбира се, остават известни несигурности по отношение на ефективността и безопасността на някои генерични лекарства, но според нас те отразяват предимно проблеми с изпълнението на необходимите условия, които според съвременните концепции осигуряват терапевтичната еквивалентност на генерично лекарство.
Целта на тази публикация е именно да припомни основните принципи за оценка на терапевтичната еквивалентност на генеричните лекарства.
Какво е генерично (възпроизведено лекарство)
Колкото и странно да изглежда, все още няма единна дефиниция на понятието „генеричен“: СЗО (Световна здравна организация), FDA (Администрация по храните и лекарствата), EMEA (Европейска агенция по лекарствата), министерства на здравеопазването на различни страни предлагат своите дефиниции за репродуктивно лекарство, както и критерии, въз основа на които един генерик може да се счита за терапевтично еквивалентен на оригиналното лекарство. Като цяло тези критерии съвпадат, но има известни разлики в оценката на значимостта и необходимостта от провеждане на изследвания за терапевтична еквивалентност, за да се докаже съответствието на генерика с оригиналното лекарство както по отношение на ефективност, така и по отношение на безопасност.
Без съмнение най-ясната, обмислена и научно обоснована система за оценка на еквивалентността на генеричните лекарства днес съществува в Съединените щати, което е отразено в документите на FDA. Както е определено от FDA, терапевтичната еквивалентност се установява чрез проучвания за фармацевтична еквивалентност и биоеквивалентност. Ако няма съмнение относно еквивалентността, тогава на лекарството се присвоява подходящ код, започващ с буквата „А“, което също означава, че може да се счита за възможно референтно лекарство (т.е. лекарство за сравнение). Ако данните за биоеквивалентността не изключват потенциални съмнения по отношение на терапевтичната еквивалентност на фармацевтично еквивалентни лекарства или не са провеждани проучвания за биоеквивалентност (например за локални лекарства), тогава кодът за оценка на терапевтичната еквивалентност започва с буквата „B“. Повечето генерични лекарства под тази система за кодиране обикновено са кодирани с "AB" - това означава, че разликите между лекарствата са потенциално възможни, но еквивалентността се подкрепя от резултатите от адекватно проведени in vitro и/или in vivo проучвания. Трябва да се отбележи, че не се очакват специални клинични проучвания, потвърждаващи терапевтичната еквивалентност на оригиналното лекарство и генерика.
СЗО определя терапевтичната еквивалентност на оригиналното лекарство и генерика (фармацевтичен продукт от множество източници) малко по-различно. Съгласно изискванията на СЗО два фармацевтични продукта се считат за терапевтично еквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни (или фармацевтично алтернативни) и след прилагане в една и съща моларна доза техният ефект по отношение на ефикасност и безопасност е абсолютно еднакъв при един и същи начин на приложение и за същото показание. Това трябва да се докаже чрез подходящи изследвания за биоеквивалентност, като фармакокинетични, фармакодинамични, клинични или in vitro изследвания.
От гледна точка на EMEA (Европейската агенция по лекарствата), изследванията за биоеквивалентност са необходими не само за да се докаже сходството между генеричното и оригиналното лекарство по отношение на основните фармакокинетични параметри. Такива проучвания дават реална възможност за прехвърляне на данни за ефективността и безопасността, получени за оригиналното лекарство, към генеричните, докато не се очакват проучвания за терапевтична еквивалентност (с изключение на биологичните лекарства).
Руският федерален закон „За обращението на лекарствата“ въвежда понятието генеричен лекарствен продукт, но донякъде противоречи на документи от други страни. В съответствие с Федералния закон на Руската федерация от 12 април 2010 г. N 61-FZ, „при провеждане на процедурата за изследване на генерични лекарства (те включват генерични лекарства), информацията, получена по време на клинични изпитвания на лекарства и публикувана в специализирани печатни издания, като както и документи, съдържащи резултатите от проучвания за биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност. Ако говорим за изследвания на терапевтичната еквивалентност на лекарствата, тогава този термин се отнася до вид клинично изпитване, което се провежда за идентифициране на едни и същи свойства на лекарства от определена дозирана форма, както и наличието на същите показатели за безопасност и ефективността на лекарствата, същите клинични ефекти, когато се използват.
Що се отнася до въпроса за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност, има определени противоречия с разпоредбите на FDA и липсват документи, определящи процедурата за провеждане и критериите за оценка на резултатите от такива клинични изпитвания. Ако се обърнем към изпитаните във времето правила на FDA за определяне на терапевтичната еквивалентност, тогава трябва да бъдат изпълнени пет условия: 1) лекарствата трябва да бъдат признати за ефективни и безопасни, 2) те трябва да бъдат фармацевтично еквивалентни, включително последователност в количеството на активните съставки , тяхната чистота, качество, идентичност, 3) отговарят на стандартите за биоеквивалентност с най-малко 24-36 доброволци, участващи в изследването, 4) правилно етикетирани и, също толкова важно, 5) произведени в съответствие с изискванията на GMP (добра производствена практика).
Значение на изследванията за терапевтична еквивалентност
Все пак, въпреки значението на показателите за биоеквивалентност при регистриране на генерично лекарство, резултатите от клиничните проучвания за доказване на еквивалентността остават от известно значение. В по-голяма степен това се отнася за аналози на фармацевтични продукти от биологичен произход (така наречените биоподобни или биогенерични). За тях изследванията за терапевтична еквивалентност са едно от условията за регистрация. В близко бъдеще такива лекарства все повече ще се появяват на фармацевтичния пазар, тъй като патентите за редица оригинални биологични продукти (включително хепарини с ниско молекулно тегло) изтичат. В тази връзка някои генерични компании започнаха да развиват производството на биоподобни, въпреки факта, че химичната структура и технологията за производство на биоподобни са много по-сложни от традиционните химически лекарства. Тъй като биоподобните имат сложна триизмерна пространствена структура, тяхното количествено съдържание в биологични течности е доста трудно да се характеризира точно, така че е общоприето, че за такива лекарства конвенционалните изследвания за биоеквивалентност са очевидно недостатъчни. Това принуждава регулаторните органи да изискват от производителите на биоподобни лекарства да провеждат както предклинични (токсикологични, фармакокинетични и фармакодинамични), така и клинични проучвания (пълно докладване на данните за ефикасността и безопасността на лекарството), както и данни за имуногенността. Биологичните лекарства включват хормони, цитокини, фактори на кръвосъсирването, моноклонални антитела, ензими, ваксини и лекарства, създадени на базата на клетки и тъкани и др.
„Обща замяна“
Трябва да се отбележи, че разликите в терапевтичния ефект на оригиналните лекарства и генериците или различните генерици помежду им по принцип се допускат от редица международни документи. От доста отдавна е въведен терминът „генеричен заместител“, който се отнася до отпускането на лекарство, чието търговско наименование се различава от предписаното от лекар, но химичният състав и дозировката на активната съставка са идентични. Документите на Световната медицинска асамблея предупреждават, че при отпускане на лекарства, които не са напълно идентични по химичен състав, биологично действие или терапевтична ефективност, пациентът може да изпита неадекватен ефект, т.е. с нежелани реакции или недостатъчна терапевтична ефикасност. Този документ обръща специално внимание на факта, че държавните служби за контрол трябва да информират лекарите за степента на химическа, биологична и терапевтична идентичност на лекарствата, произведени от един и същ или различни производители, а службите за контрол на качеството, съществуващи в предприятията за производство на лекарства, са длъжни да наблюдават продължаващото съответствие на продуктите лекарства със стандартите за химични и биологични свойства.
Възниква въпросът защо, въпреки утвърдените методи за мониторинг на генериците, често на пазара има такива, които явно не отговарят напълно на оригиналните лекарства нито по ефективност, нито по безопасност, а понякога и в двете отношения. Тази ситуация, за съжаление, е доста типична за нашата страна. Все още няма окончателен отговор на този въпрос, но мисля, че основното е нарушението на самите принципи на предклиничната оценка на генеричните лекарства, които бяха споменати по-горе. Добре известно е, че в Русия стандартът GMP все още не се спазва при производството на повечето лекарства, произвеждани в нашата страна (смята се, че преходът на всички руски производители на лекарства към стандарта за качество GMP трябва да се случи едва през януари 2014 г.) , и само това създава основателна причина за получаване на генерици с неадекватно качество.
Какво трябва да вземе предвид практикуващият лекар, когато избира генерични лекарства?
Възниква и по-прост въпрос: какво трябва да направят лекарите при избора на лекарство, особено в случаите, когато тази терапия е дългосрочна и чието качество може да определи съдбата на пациента, например при вторична профилактика на сърдечно-съдови усложнения при високи -рискови сърдечно болни. От една страна, всички нормативни документи, както и икономическата осъществимост, принуждават лекаря първо да използва генеричния (ако е регистриран). От друга страна, редица добре проектирани клинични проучвания (неконтролираните проучвания не се броят) показват, че не всички генерични лекарства са пълни копия. Тези факти умело се използват от фармацевтичните компании, като твърдят, че всички генерици са по-низши лекарства и използвайки ги, лекарят съзнателно предписва по-малко ефективна терапия.
Повечето руски специалисти, като признават фактите, посочени по-горе, заключават, че е необходимо да се проведат директни сравнителни изследвания за изследване на терапевтичната еквивалентност с тези генерични лекарства, които вече са регистрирани и най-често предписани в клиниката на Департамента по превантивна фармакология на Федералната държавна институция Научноизследователският център за ПМ се опита да създаде регистър на клинично контролирани рандомизирани проучвания, проведени с генерични лекарства в Русия.
Така, от една страна, няма причина да се съмняваме, че създаването на генерик - пълно копие на оригиналното лекарство - е абсолютно възможно. Въпреки това, някои отклонения в разработването и производството на генерично лекарство могат да повлияят на неговото качество. В идеалния случай тези отклонения трябва да бъдат регистрирани от цялата система за предклиничен контрол, но на практика очевидно тази система не винаги се спазва стриктно, което води до появата на непълно еквивалентни генерични лекарства. В такива случаи единственият начин да се потвърди качеството на генерично лекарство е да се проведат методично добре планирани сравнителни клинични изпитвания за изследване на терапевтичната еквивалентност. Резултатите от подобни изследвания също ще позволят да се отговори по-точно на въпроса за рационалността на интервенцията, както от гледна точка на икономическата ефективност, така и от нейната достъпност.
Библиография
- Марцевич С.Ю. Копията на лекарства, подобно на копията в изкуството, се предлагат в различни форми. AIF. Здраве 2010; 4:2-3.
- Марцевич С.Ю. Заместващи таблетки. Каква е разликата между евтините лекарства и скъпите? AIF. Здраве 2011, 8: 35.
- Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., Деев А.Д. и др. Основни резултати от ОРИГИНАЛНАТА програма. Кардиология 2011; 3: 36-41.
- Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Ефективност, безопасност и цена на заместването на лекарства при хипертония. Br J Clin Pharmacol 70:3; 320-334.
- www.Ръководство за подобни биологични лекарствени продукти (CHMP/437/04
- Декларация на Световната медицинска асоциация относно заместването на генерични лекарства, приета от 41-вата Световна медицинска асамблея Хонконг, септември 1989 г. и отменена на Общото събрание на WMA, Сантяго 2005 г.
- Препоръки на Всеруския научен комитет „Рационална фармакотерапия на пациенти със сърдечно-съдови заболявания“. В работната група: Марцевич С.Ю., Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г., Концевая А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Толпигина С.Н., Шилова Е.В., Якусевич В.В. Cardiovasc ter профил 2009; 6: Приложение 4: 56 стр.
- Якусевич В.В. Качествено лекарство: какво трябва да бъде. Рационална фармакотерапия в кардиологията 2006; 4: 41-46.
- Ревелски И.А. Метод за сравнително физиологична оценка на фармацевтични вещества и препарати на тяхна основа. Бюлетин на Росздравнадзор 2009; 4: 48-51.
- Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинални лекарства и генерици в кардиологията. Възможно ли е да се реши проблемът с взаимозаменяемостта? Бюлетин на Росздравнадзор 2009; 4: 48-51.
Разграничават се следните видове лекарствена еквивалентност:
- фармацевтичен,
- фармакокинетика,
- терапевтичен.
Това може да се дължи на разлики в ексципиентите и/или производствените процеси.
Терапевтичната еквивалентност означава същата ефикасност и безопасност на генеричното лекарство във фармакотерапията като оригиналното лекарство.
Терапевтичната еквивалентност е основното изискване за взаимозаменяемостта на лекарствата, общоприето е да се признае терапевтичната еквивалентност на базата на фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност). „Провеждане на висококачествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата.“ Указания (одобрени) 08/10/2004 г.: Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарството : две лекарства са биоеквивалентни, ако тяхната бионаличност, максимална концентрация и време за постигането й (съответно Cmax и Tmax), както и площта под кривата (AUC) след прилагане на същата моларна доза и същия начин на приложение са сходни. Какви са границите на разликата за горните показатели?
Лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако границите на параметричния двустранен 90% доверителен интервал за съотношението на средните геометрични стойности на показателите AUC и Cmax /AUC за изследваното лекарство и референтното лекарство са в диапазона 80 - 125%; за показателите Cmax - в рамките на 70-143%.
Определянето на биоеквивалентността е основното изискване при регистриране на генерични лекарства, тъй като биоеквивалентните лекарства могат да бъдат заменени едно с друго без корекция на дозата и допълнително терапевтично наблюдение (ако показанията и инструкциите за употреба са идентични.
ПРАВИЛА ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА.
Оценяването на биоеквивалентността на лекарствата понастоящем се счита за основен метод за биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства. Следните са одобрени за такива тестове:
- Наръчник за регулаторните органи по лекарствата. Разрешение за пускане на пазара на фармацевтични продукти със специално позоваване на многоизточнични (генерични) продукти) СЗО, 1999 г.).
- Правила за провеждане на изследвания за биоеквивалентност на лекарства (Фармакологичен държавен комитет на Министерството на здравеопазването и медицинската промишленост на Руската федерация. Протокол № 23 от 26 декември 1995 г.). Насоки (одобрени от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация на 10 август 2004 г.)
- Сравнителни фармакокинетични проучвания (изследвания за биоеквивалентност), включващи здрави доброволци, при които концентрацията на активната фармацевтична съставка и/или нейните метаболити се определя като функция на времето в различни биологични течности (плазма, кръв, серум или урина) с изчисляване на фармакокинетичните параметри в формата на AUC, Cmax, tmax;
- Сравнителни фармакокинетични изследвания при конкретни животни; Сравнителни фармакодинамични и/или клинични проучвания с участието на пациенти (изследвания за терапевтична еквивалентност); Сравнителни in vitro изследвания (като доказателство за фармацевтична еквивалентност при наличие на доказана корелация на in vitro и in vivo показатели).
- когато лекарството се предписва парентерално под формата на воден разтвор, съдържащ същото биологично активно вещество в същата моларна доза като референтното лекарство, когато фармацевтично еквивалентните лекарства са разтвори (или прахове за приготвяне на разтвор) за перорално приложение (например: сиропи, еликсири и тинктури); когато фармацевтично еквивалентните лекарства са водни разтвори, т.е. съдържащи същото биологично активно вещество в същата моларна доза (например капки за очи, капки за уши, локални средства, инхалационни средства за пулверизатори или спрейове).
- за перорално приложение със системно действие с незабавно освобождаване в случай на:
- не под формата на водни разтвори, несистемно действие (например за орално, назално, офталмологично, дерматологично или ректално приложение) без системна абсорбция.
- спешни лекарства
-тясна терапевтична ширина (стръмна крива доза-отговор)
- документирани опасения относно бионаличността или бионееквивалентността, свързани с API или неговите неорални и непарентерални системни формулировки (трансдермални пластири, супозитории, никотинови дъвки, тестостеронови гелове и интравагинални контрацептиви с модифицирано освобождаване);
Трябва да има период на измиване между фазите на изследването, достатъчен за елиминиране на цялото лекарство от 1-вата фаза на изследването. Кръвните проби трябва да се вземат с честота, достатъчна за оценка на Cmax, AUC и други параметри. Скринингът трябва да се направи преди дозиране, с поне 1-2 скрининга преди Cmax, 2 скрининга при Cmax и 3-4 скрининга по време на фазата на елиминиране. Най-често формата на кривата и площта под нея (Cmax, Tmax, AUC) се използват за оценка на скоростта и степента на абсорбция в изследванията за биоеквивалентност.
Статистическият метод за определяне на фармакокинетичната биоеквивалентност се основава на установяване на 90% доверителен интервал, който се доближава до логаритмично трансформираната средна популация (генеричен/сравнителен). 90% доверителен интервал за средния геометричен коефициент на генеричното лекарство и лекарството за сравнение трябва да бъде в рамките на диапазона на биоеквивалентност от 80 до 125%. Логаритмично трансформираните, зависими от концентрацията фармакокинетични параметри трябва да бъдат оценени с помощта на дисперсионен анализ (ANOVA). Моделът ANOVA обикновено включва състав, период, последователност или пренасяне, контролирайки субективни фактори.
При регистриране на генерични лекарства често възниква ситуация, когато за регистрация се заявяват различни дозировки в една лекарствена форма. В този случай е разрешено изследване за биоеквивалентност с една (всяка) доза от генеричното лекарство, ако:
- качественият състав на лекарствената форма, съдържаща различни количества от лекарството, е еднакъв; съотношението между съдържанието на лекарството и помощните вещества в лекарствената форма, съдържаща различни количества от лекарството, е еднакво; лекарството е едно и също; фармакокинетиката на лекарството е линейна в терапевтичния диапазон;
- ако количествен анализ на API и/или метаболити в биологични течности не може да се извърши с достатъчна точност и чувствителност, ако индикаторите за концентрация на API не могат да се използват като заместител на крайни точки за демонстриране на ефективността и безопасността на дадено лекарство.
Сравнителни клинични изследвания
Когато фармакодинамичните или фармакокинетичните изследвания не са възможни, трябва да се проведат клинични изпитвания, за да се докаже еквивалентността на лекарства от множество източници (генерици) и сравнителни продукти. Методологията за определяне на биоеквивалентността между лекарства в клинични изпитвания, включващи пациенти с терапевтична крайна точка, не е толкова добре развита, както при проучванията за фармакокинетична биоеквивалентност. Въпреки това е възможно да се идентифицират някои важни точки, които трябва да бъдат включени в протокола:
- целеви параметри, които обикновено представляват значими клинични резултати (първоначални данни и скорост на промяна); размерът на допустимите граници трябва да се определя за всеки отделен случай, като се вземат предвид специфичните клинични условия. Те включват, между другото, естествената история на заболяването, ефективността на съществуващите лечения и избрания целеви параметър. За разлика от проучванията за фармакокинетична биоеквивалентност (които използват стандартни граници на поносимост), размерът на границите на поносимост в клиничните изпитвания трябва да се определя индивидуално според терапевтичния клас и показанието, препоръчва се да се използват същите принципи на статистическия доверителен интервал, както при фармакокинетичните проучвания
- Висока разтворимост, висока степен на проникване; Ниска разтворимост, висока степен на проникване; Ниска разтворимост, ниска степен на проникване.
Въз основа на разтворимостта и пропускливостта на активната фармацевтична съставка, както и на характеристиките на разтваряне на твърдите лекарствени форми, използването на биофармацевтична система за класификация елиминира необходимостта от in vivo фармакокинетични изследвания на биоеквивалентността за определени категории лекарства с незабавно освобождаване. in vitro” тест за разтваряне се извършва в следните случаи:
- За заявен за регистрация лекарствен продукт в няколко дози (с изключение на дозата, изследвана за биоеквивалентност);
- За лекарствен продукт, произведен в нова производствена площадка; За лекарствен продукт с модифициран състав на помощните вещества;
- За дългодействащ лекарствен продукт; За лекарствен продукт, регистриран въз основа на сравнителни изследвания на фармакокинетиката и бионаличността при големи животни.
Статията е изготвена и въз основа на материали на СЗО относно теста за разтваряне, биоеквивалентността на лекарствата и системата за биофармацевтична класификация.