Антигипоксанты - это лекарства, которые крайне популярны среди пациентов и врачей. Первые часто считают их панацеей от всех болезней, а вторые назначают их, так как приверженность к такому лечению обычно очень высока. Что же такое антигипоксанты, как они помогают бороться с кислородным голодом и есть ли среди них действительно эффективные? Подробности в новой статье на портале MedAboutMe.
Как действуют лекарства антигипоксанты?
Эти лекарства находят широкое применение в различных областях медицины, так как имеют достаточно общий механизм действия - нормализуют энергетический метаболизм клеток, подвергшихся ишемии, предотвращают снижение содержания внутриклеточного АТФ, обеспечивают сохранение клеточного гомеостаза или обмена веществ. Таким образом, их назначают при различных заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нехваткой кислорода в органах и тканях. Перечень таких недугов крайне широк, равно как и список потенциальных покупателей таких лекарств.
Однако гипоксия никогда не развивается внезапно у здорового человека. И она всегда имеет причину. Главным звеном в лечении является борьба с ней и по возможности устранение (тромб в сосуде, отравление ядом, болезни дыхательной системы, анемия и др.). Антигипоксанты призваны ликвидировать последствия этого состояния, насколько это вообще возможно.
Триметазидин
Триметазидин продается в нашей стране под различными торговыми названиями, самым популярным из которых является Предуктал. В инструкции к препарату можно найти информацию, что это лекарство обладает антиишемическим действием, то есть призвано бороться с гипоксией. Предуктал МВ - это улучшенная версия традиционного лекарственного средства, которая отличается модицифированным высвобождением, то есть действующее вещество выходит из таблетки не сразу, а постепенно. Таким образом, поддерживается постоянное поступление в кровь этого препарата, и он не прекращает своего действия в течение целого дня. К тому же простой Предуктал содержит всего 20 мг триметазидина, а МВ-форма - 35 мг. Предуктал ОД - это высокодозное лекарство, так как содержит уже 80 мг действующего вещества, которые также высвобождаются равномерно в течение целого дня.
Отношение к этому препарату неодинаковое. Часть людей, в том числе врачей верят в его эффективность, так как производитель указывает отличные результаты, которые показал триметазидин в клинических исследованиях у людей, страдающих ишемической болезнью сердца, а другие относятся к нему скептически. Описаны следующие эффекты триметазидина: снижение частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, улучшение переносимости физической нагрузки и ускорение восстановления после инфаркта.
Однако в Федеральном руководстве по использованию лекарств 2017 года указано, что эти исследования относятся к категории С, то есть качество их выполнения вызывает множество вопросов. Этот факт не позволяет верить им однозначно. К тому же всем испытуемым, помимо триметазидина, был назначен традиционный список лекарств, подтвердивших свою эффективность у больных с ишемической болезнью сердца, лишать которых этой терапии просто не этично. Чаще всего этот препарат шел пятым или шестым в листе назначений, поэтому приписывать только ему положительный результат лечения по меньшей степени некорректно. И, тем не менее, Предуктал часто назначают кардиологи, так как перспектива борьбы с гипоксией в клетках миокарда кажется крайне радужной для пациентов, и они охотно приобретают этот препарат.
Мельдоний
Этот препарат окружен «допинговой» славой и не случайно - борьба с кислородным голоданием в клетках различных мышц является его главным эффектом. Исходя из информации в инструкции по медицинскому применению, он может быть использован для лечения людей, страдающих ишемической болезнью сердца, при хроническом нарушении мозгового кровообращения, у тех, кто ежедневно сталкивается со стрессами, испытывает физические перегрузки, только что перенес оперативное вмешательство, а также больных, страдающих от нарушения обменных процессов в сетчатке глаза. Таким образом, список потенциальных покупателей этого препарата очень широк, причем до такой степени, что практически любой может обнаружить у себя показания для его применения.
Единственное, что не совсем поддается объяснению, почему такой универсальный препарат выпускают только в России и Латвии (ведь именно там он и был создан). Ни одно европейское государство не заинтересовалось производством мельдония на своих заводах возможно потому, что не было проведено качественных клинических исследований, соответствующих международным стандартам. Поэтому достоверно говорить о выдающейся эффективности мельдония на сегодняшний день сложно, равно как и о его бесполезности.
Таким образом, этот препарат входит в состав комбинированной терапии при большом количестве болезней и состояний, однако его нельзя считать препаратом первой линии. И, тем не менее, учитывая популярность и его хорошую репутацию у российских граждан, его активно назначают врачи и приобретают пациенты.
Цитофлавин
Этот препарат содержит несколько важных компонентов, которые при одновременном введении в организм больного призваны бороться с кислородным голоданием. Среди них янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавин. Главным направлением, по которому применяется этот препарат, является неврология. Он может быть назначен людям, перенесшим мозговое кровообращение по ишемическому типу, страдающим от дисциркуляторной энцефалопатии, церебрального атеросклероза, различными невротическими расстройствами. Дополнительным показанием иногда служит снижение переносимости нагрузок, эмоциональный стресс, снижение концентрации внимания.
Цитофлавин - это препарат, который, в отличие от предыдущего, привлекал внимание, как отечественных, так и зарубежных исследователей в области медицины. Проведенные испытания показывали неодинаковые результаты. Однако с достаточной степенью убедительности было показано, что он может быть назначен на восстановительном этапе после перенесенного ишемического инсульта, так как способствует лучшим отдаленным прогнозам (улучшение чувствительности, двигательной активности, памяти, глотания и других психических функций). Плюсом терапии является тот факт, что начать терапию Цитофлавином можно в стационаре в виде внутривенных инъекций и продолжить в виде таблеток уже дома.
Другие области применения препарата исследованы не так качественно, поэтому точных данных о его эффективности и безопасности по другим показаниям нет.
Актовегин
Этот препарат также зарегистрирован как антигипоксант, препарат, способствующий ускоренному заживлению тканей именно за счет борьбы с кислородным голоданием. Областей его применения также много, как и у других препаратов этой группы, ведь механизм действия универсален. В состав препарата входит дериват из крови телят, что служит своебразным «камнем преткновения», ведь по сути человек употребляет внутрь биоматериал. Теоретически он может вызывать так называемые прионные болезни - передающиеся с кровью, в данном случае телят. Именно это служит поводом для значительных ограничений в использовании Актовегина во многих странах мира, в основном европейских.
В нашей стране их почему-то совсем не боятся и широко назначают пациентам всех возрастов. Самым безопасным является применение препарата в виде мази, которую рекомендуют наносить на раны, трофические язвы, послеоперационные рубцы, ведь в этом случае препарат практически не всасывается в общий кровоток и действует локально. Несмотря на определенные ограничения и запреты, препарат подтвердил свою эффективность в клинических исследованиях у больных, страдающих ишемической болезнью головного мозга, а именно после ишемического инсульта. Но, аналогично Цитофлавину, он не является препаратом первой линии и используется в составе комбинированной терапии.
Кислород
Как это не банально, но самым эффективным препаратом, который помогает бороться с гипоксией является сам кислород. Существует огромный перечень заболеваний, при которых организм испытывает недостаток этого важнейшего элемента. Однако единственный способ получить его извне, помимо вдыхаемого воздуха - это подача 100%-ного газа через кислородную маску или носовой катетер. Именно его всегда назначают при всех неотложных состояниях, сопровождающихся тяжелой гипоксией (ишемический инсульт, инфаркт, обширная пневмония, сепсис и др.). Другого пути введения на сегодняшний день не существует.
Помимо вышеуказанных, самых популярных, существует еще очень много различных антигипоксантов: тиоктовая кислота, солкосерил, карнитин, цитохром С и другие. У каждого из них есть свои плюсы и минусы и области применения. Вопреки кажущейся безобидности они имеют особенности и противопоказания, поэтому перед покупкой все-таки стоит проконсультироваться с доктором.
Пройдите тестРазбираетесь ли Вы в лекарствах?Только отвечая на вопросы честно, Вы получите достоверный результат.
Сегодня все говорят об антиоксидантах. Одни считают их мощным оружием против старения, другие - обманом фармацевтов, третьи - вообще потенциальным катализатором рака. Так стоит ли принимать антиоксиданты? Для чего нужны эти вещества? Из каких препаратов их можно получить? Об этом расскажем в статье.
Понятие
Антиоксиданты - это химические вещества, способные связывать свободные радикалы и тем самым замедлять процессы окисления. Антиоксидант в переводе - «антиокислитель». Окисление - это, по сути, взаимодействие с кислородом. Именно этот газ виноват в том, что разрезанное яблоко приобретает коричневый оттенок, железо ржавеет под открытым небом, а опавшие листья загнивают. Что-то подобное случается и в нашем организме. Внутри каждого человека функционирует антиоксидантная система, борющаяся на протяжении жизни со свободными радикалами. Однако после сорока лет эта система уже не может полноценно справляться с возложенной на нее задачей, особенно в том случае, когда человек курит, употребляет некачественную пищу, загорает без использования защитных средств и тому подобное. Помочь ей можно, если начать принимать антиоксиданты в таблетках и капсулах, а также в виде инъекций.
Четыре группы веществ
В настоящее время уже известно более трех тысяч антиоксидантов, и их число продолжает увеличиваться. Все они подразделяются на четыре группы:
- Витамины. Бывают водорастворимыми и жирорастворимыми. Первые защищают сосуды, связки, мышцы, а вторые - жировые ткани. Бета-каротин, витамин А, витамин Е - антиоксиданты, самые мощные среди жирорастворимых, а витамин С, витамины В-группы - среди водорастворимых.
- Биофлавоноиды. Для свободных радикалов действуют как ловушка, подавляют их формирование и помогают выводить токсины. К биофлавоноидам главным образом относятся содержащиеся в красном вине катехины и кверцетин, которого много в зеленом чае и цитрусовых.
- Ферменты. Играют роль катализаторов: увеличивают скорость обезвреживания свободных радикалов. Вырабатываются организмом. Можно и извне дополнительно получить эти антиоксиданты. Препараты, такие как, например, «Коэнзим Q10», восполнят недостаток энзимов.
- В организме не производятся, получить их можно только извне. Самые сильные антиоксиданты этой группы - кальций, марганец, селен, цинк.
Антиоксиданты (препараты): классификация
Все антиокислители, по происхождению являющиеся лекарственными средствами, делятся на препараты ненасыщенных жирных кислот; препараты белков, амино- и нуклеиновых кислот, вступающих в реакцию с продуктами свободнорадикального окисления; витамины, флавоноиды, гормоны и микроэлементы. Расскажем о них подробнее.
Субстраты свободнорадикального окисления
Так называют препараты которые содержат омега-3 кислоты. К ним относят «Эпадол», «Витрум кардио», «Теком», «Омакор», рыбий жир. Основные омега-3-полиненасыщенные кислоты - декозогексановая и эйкозапентаеновая - при введении извне в организме восстанавливают свое нормальное соотношение. Сильнейшие антиоксиданты этой группы перечислим ниже.
1. Препарат «Эссенциале»
Это комплексное средство, содержащее, помимо фосфолипидов, витамины с антигипоксантными (никотинамид, тиамин, пиридоксин, рибофлавин) и антиоксидантными (цианокобаламин, токоферол) свойствами. Препарат применяют в пульмонологии, акушерстве, гепатологии, кардиологии, офтальмологии.
2. Средство «Липин»
Это антигипоксант и природный мощный антиоксидант, восстанавливающий функциональную активность эндотелия, обладающий иммуномодулирующим, мембранопротекторным свойствами, поддерживающий антиоксидантную систему организма, положительно влияющий на синтез сурфактанта, легочную вентиляцию.
3. Лекарства «Эспа-Липон» и «Берлитион»
Эти антиоксиданты при гипергликемии снижают в крови уровень глюкозы. Тиоктовая кислота представляет собой эндогенно образуемое в организме и участвующее как кофермент в декарбоксилировании а-кетокислот. Средство «Берлитион» назначают при диабетической нейропатии. А препарат "Эспа-Липон", являющийся, кроме всего прочего, гиполипидемическим средством, гепатопротектором и детоксикантом, используют при интоксикациях ксенобиотиками.
Препараты пептидов, нуклеиновых и аминокислот
Средства данной группы могут применяться как в моно- так и в комплексной терапии. Среди них можно отдельно отметить глютаминовую кислоту, способную наравне со способностью выводить аммиак, стимуляцией энергопродуцирующих и окислительно-восстановительных процессов, активацией синтеза ацетилхолина также оказывать значительное антиоксидантное влияние. Данная кислота показана при психозах, психическом истощении, эпилепсии, реактивных депрессиях. Ниже рассмотрим самые сильные антиоксиданты природного происхождения.
1. Средство «Глутаргин»
Этот препарат в составе имеет глютаминовую кислоту и аргинин. Он производит гипоаммониемический эффект, обладает антигипоксической, мембраностабилизирующей, антиоксидантной, гепато- и кардиопротекторной активностью. Применяется при гепатитах, циррозе печени, для профилактики алкогольной интоксикации, устранения похмельного синдрома.
2. Лекарственные средства «Панангин» и «Аспаркам»
Данные антиоксиданты (препараты аспарагиновой кислоты) стимулируют образование АТФ, окислительное фосфорилирование, улучшают моторику пищеварительного тракта и тонус скелетных мышц. Эти лекарства назначают при кардиосклерозе, аритмиях, сопровождающихся гипокалиемией, стенокардии, миокардиодистрофии.
3. Препараты «Дибикор» и «Кратал»
Эти средства содержат таурин - аминокислоту, обладающую стрессопротекторным, нейромедиаторным, кардиопротекторным, гипогликемическим свойствами и регулирующую высвобождение пролактина и адреналина. Препараты, содержащие таурин, - лучшие антиоксиданты, защищающие от поражения раздражающими веществами легочную ткань. В комплексе с иными медикаментами рекомендуется использовать средство «Дибикор» при сахарном диабете, сердечной недостаточности. Препарат «Кратал» применяют при ВСД, вегетоневрозах, пострадиационном синдроме.
4. Медикамент «Церебролизин»
Лекарство включает в качестве активного ингредиента гидролизат вещества из мозга свиньи, освобожденный от белка, содержащий аминокислоты и комплекс пептидов. Средство снижает в тканях мозга содержание лактата, поддерживает гомеостаз кальция, стабилизирует мембраны клеток, уменьшает нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот. Это очень мощный антиоксидант, который назначают при инсульте, цереброваскулярных патологиях.
5. Лекарство «Цереброкурин»
Данный препарат содержит пептиды, аминокислоты, низкомолекулярные продукты протеолиза. Он производит антиоксидантный, белоксинтезирующий, энергопродуцирующий эффекты. Средство «Цереброкурин» используют при болезнях, связанных с нарушением работы ЦНС, а также в офтальмологии при таких патологиях, как сенильная макулодистрофия.
6. Препарат «Актовегин»
Это лекарство представляет собой высокоочищенный гемодиализат крови. Оно содержит нуклеозиды, олигопептиды, промежуточные продукты жирового и углеводного обмена, благодаря чему усиливает окислительное фосфорилирование, обмен высокоэнергетических фосфатов, увеличивает приток калия, активность щелочной фосфатазы. Препарат проявляет сильное антиоксидантное действие и применяется при органических поражениях глаз, ЦНС, для более быстрой регенерации слизистых оболочек и кожи в случае ожогов, ран.
Биоантиоксиданты
К данной группе относят витаминные препараты, флавоноиды, гормоны. Из некоферментных витаминных средств, одновременно обладающих и антиоксидантным, и антигипоксантным свойствами, можно отметить «Коэнзим Q10», «Рибоксин», «Корагин». Другие антиоксиданты в таблетках и иных лекарственных формах опишем ниже.
1. Лекарство «Энергостим»
Это комбинированное средство, кроме инозима, содержащее никотинамиддинуклеотид и цитохром С. Благодаря композитному составу препарат «Энергостим» проявляет взаимодополняющие антиоксидантное и антигипоксантное свойства. Лекарство применяется при инфаркте миокарда, алкогольном гепатозе, миокардиодистрофии, гипоксии мозговых клеток
2. Витаминные препараты
Как уже отмечалось, выраженную антиоксидантную активность проявляют водо- и жирорастворимые витамины. Из жирорастворимых средств можно выделить «Токоферол», «Ретинол» и иные медикаменты, содержащие каротиноиды. Из препаратов водорастворимых витаминов наибольший антиоксидантный потенциал имеют никотиновая и аскорбиновая кислоты, «Никотинамид», «Цианокобаламин», «Рутин», «Кверцетин».
3. Препарат «Кардонат»
Включает пиридоксаль фосфат, гидрохлорид лизина, хлорид карнитина, хлорид кокарбоксилазы. Данные компоненты принимают участие в до ацетил-КоА. Медикамент активизирует процессы роста и ассимиляции, производит анаболические гепато-, нейро-, кардиопротекторный эффекты, в значительной степени повышает физическую и интеллектуальную работоспособность.
4. Флавоноиды
Из препаратов с содержанием флавоноидов можно выделить настойки боярышника, эхинацеи, пустырника, Данные средства, кроме антиоксидантного, обладают также иммуномодулирующим и гепатопротекторным свойствами. Антиокислителями выступают облепиховое масло, содержащее ненасыщенные жирные кислоты, и отечественные фитопрепараты, выпускаемые в форме капель: «Кардиотон», «Кардиофит». Настойку боярышника следует принимать при нарушениях работы сердца функционального характера, настойку пустырника - как седативное средство, настойки радиолы розовой и эхинацеи - как средства общетонизирующего действия. Облепиховое масло показано при язвенной болезни, простатите, гепатите.
5. Средство «Витрум антиоксидант»
Это комплекс минералов и витаминов, проявляющий выраженную антиоксидантную активность. Препарат на уровне клеток защищает организм от разрушительного воздействия свободных радикалов. В состав средства «Витрум антиоксидант» входят витамины А, Е, С, а также микроэлементы: марганец, селен, медь, цинк. Витаминно-минеральный комплекс принимают для профилактики гиповитаминоза, для увеличения сопротивляемости организма к инфекциям и простудным заболеваниям, после лечения антибактериальными средствами.
В заключение
Антиоксиданты в виде лекарственных препаратов стоит использовать людям после сорокалетнего возраста, заядлым курильщикам, тем, кто зачастую питается фастфудом, а также лицам, работающим в условиях плохой экологии. Пациентам, недавно перенесшим онкологическое заболевание или имеющим высокий риск его развития, прием таких средств противопоказан. И помните: лучше получать антиоксиданты из натуральных продуктов, а не из медикаментов!
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой раз- нообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы - митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же при- чиной этой недостаточности при подавляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ - универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферментов гликолиза - фосфофрукто- киназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются глав-
ные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и ак- тивация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механиз- мов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки. Основные звенья патогенеза гипокси- ческих состояний представлены на схеме 8.1.
В отсутствие гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом тре- бует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот.
Схема 8.1. Некоторые звенья патогенеза гипоксических состояний
В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацилКоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль, и повреждать мембраны клеток, оказывать детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:
Повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
Ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена;
Возмещение утраченных компонентов дыхательной цепи;
Формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
Более экономное использование кислорода и снижение кислородного запроса тканей либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление - терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисле- ние липидов);
Увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
Снижение расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критиче- ских ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т. д.);
Введение извне высокоэнергетических соединений.
Классификация антигипоксантов
Препараты с поливалентным действием.
Ингибиторы окисления жирных кислот.
Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства.
Естественные компоненты дыхательной цепи.
Искусственные редокс-системы.
Макроэргические соединения.
8.1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Гутимин.
Амтизол.
Пионером в разработке антигипоксантов не только в нашей стране стала кафедра фармакологии Военно-медицинской академии. Еще в 1960-х гг. на ней под руководством профессора В. М. Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствии под руководством профессоров Л. В. Пастушенкова, А. Е. Александровой, А. В. Смирнова. Эти препараты показали высокую эффективность в клинических исследованиях, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике.
8.2. ИНГИБИТОРЫ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Триметазидин (Предуктал).
Пергексилин.
Мельдоний (Милдронат).
Ранолазин (Ранекса).
Этомоксир.
Карнитин (Карнитен).
Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты - ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время пре- имущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоил- трансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний) и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин). Точки приложения некоторых препаратов представлены на схеме 8.2.
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин- пальмитоил-трансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого снижается внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NAD-H 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что является более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Схема 8.2. β-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов (адаптировано из Wolff A. A. , 2002)
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг/сут длительностью до 3 месяцев. Препарат может комбинироваться с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Однако его клиническое применение ограничивается неблагопри-
ятными эффектами - развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3 месяцев. Однако для окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение дополнительных исследований. При этом особое внимание уделяется вопросу токсичности этомоксира, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8) однако никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличиваются окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозятся накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения. По экспериментальным данным, триметазидин оказывает такое действие не только в миокарде, но и в других органах, т. е. по сути дела он является типичным антигипоксантом, перспективным для дальнейшего изучения и применения при различных критических состояниях.
В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии мио- карда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с β-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствует некоторому повышению эффективности антиангинальной терапии.
В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (например, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии) (табл. 8.1). Получены свидетельства эффективности пре-
парата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев.
Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время в рамках закончившегося в 2000 г. многоцентрового международного двойного слепого рандомизированного исследования EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата (40 мг внутривенно болюсом перед, одновременно или в течение 15 мин после начала тромболитической терапии с последующей инфузией 60 мг/сут в течение 48 ч) на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с инфарктом миокарда (ИМ). Однако три- метазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (в исследовании по 20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно 13 месяцев) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью.
Побочные эффекты при приеме препарата (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница) развиваются редко (табл. 8.2).
Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемическое действие вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата свободных жирных кислот и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода.
Кроме того, показано, что ранолазин вызывает селективное ингибирование позднего натриевого потока и снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда. Как правило, разовая доза препарата составляет 500 мг 1 раз в сутки, так как одоб-
Таблица 8.1. Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина
Таблица 8.2. Побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антигипоксантов
Продолжение табл. 8.2
Продолжение таблицы 8.2
Окончание табл. 8.2
ренная для клинического применения форма ранолазина является препаратом с пролонгированным действием (ранолазин SR, 500 мг). Однако доза может быть увеличена до 1000 мг/сут.
Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с пролонгированными нитратами, β-адреноблокаторами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипином). Так, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. Добавление 1000 мг ранолазина дважды в сутки на протяжении 6 недель привело к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии и доз нитроглицерина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты исследования MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1000 мг/сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST) , оценки эффективности и безопасности препарата в лечении ИБС продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и инфаркта миокарда у пациентов с ИБС. Среднее время наблюдения составило 348 дней.
Частота регистрации основной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, рецидивирующая ишемия миокарда) в данном исследовании была практически одинаковой в группах ранолазина и плацебо: 21,8 и 23,5%. Тем не менее риск рецидивирующей ишемии был достоверно ниже на фоне приема ранолазина: 13,9% против 16,1%. Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ в группах существенно не различался.
Анализ дополнительных конечных точек подтвердил антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата был на 23% ниже риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% ниже вероятность назначения дополнительного антиангинального средства. Безопасность ранолазина и плацебо была сопоставимой.
В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпи- зодов желудочковой тахикардии (более 8 комплексов) (5,3% против 8,3% в контроле; р < 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-
сизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р = 0,08). Более того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы >3 с (3,1% против 4,3%; р = 0,01). Исследователями не отмечено межгрупповых различий в частоте развития полиморфной желудочковой тахикардии, а также в частоте внезапной смерти.
Предполагается, что антиаритмическая активность ранолазина связана с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузки кардиомиоцитов кальцием, предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и его электрической нестабильности.
Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с β- адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов могут наблюдаться умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT накладывает определенные ограничения на его клиническое использование (см. табл. 8.2).
Мельдоний (милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноце- почечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Мельдоний, как и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина (табл. 8.3). Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов.
Карнитин (витамин В Т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в
Таблица 8.3. Основные показания к применению и схемы назначения мельдония
Таблица 8.4. Основные показания к применению и схемы назначения карнитина
переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоил-трансферазу-I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако это приводит к активации карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и снижению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетилКоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоил-трансфе- разы-I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших исследований с применением карнитина - CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того, положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т. д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию ре- зультатов таких исследований. Некоторые показания к применению карнитина представлены в табл. 8.4.
8.3. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Сукцинатсодержащие средства
Реамберин.
Оксиметилэтилпиридина сукцинат (Мексидол, Мексикор).
Комбинированные:
Цитофлавин (янтарная кислота + никотинамид + рибофлавина мононуклеотид + инозин).
Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависи- мыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты, является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/ мл. Через 40 минут после введения концентрация сукцината в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата.
Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антиги- поксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Основные показания к применению препарата представлены в табл. 8.5.
Применение реамберина (400 мл 1,5% раствора) у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммар- но-коронарном шунтировании с пластикой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии). Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан
Таблица 8.5. Основные показания к применению и схемы назначения реамберина в качестве антигипоксанта
Примечание: * - разовая доза дана в пересчете на сукцинат; АПК - аппарат искусственного кровообращения.
реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга (см. табл. 8.2).
Комбинированное антигипоксическое действие оказывает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментные системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени. Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС (табл. 8.6). Наибольший эффект препарат оказывает в первые 24 ч после возникновения гипоксического расстройства.
В достаточно крупном многоцентровом плацебоконтролируемом клиническом исследовании, включившем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни. Однако для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.
Побочные эффекты цитофлавина представлены в табл. 8.2.
При применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат, необходимо учитывать, что он достаточно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть оксиме- тилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором
Таблица 8.6. Основные показания к применению и схемы назначения цитофлавина
свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:
Активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;
Оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии;
Оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы, улучшает синаптическую передачу;
Оказывает гиполипидемическое действие, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость ли- пидного слоя клеточных мембран;
Блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;
Улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза: в остром периоде инфаркта миокарда, ИБС, острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в табл. 8.7.
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безо- пасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.
Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая - 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (см. табл. 8.2). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.
Сукцинатобразующие средства
Оксибутират натрия/лития.
Фумаратсодержащие препараты (Полиоксифумарин, Конфумин). Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса
(γ-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) с α-кетоглута-
Таблица 8.7. Основные показания к применению и схемы назначения ОМЭПС в качестве антигипоксанта
Окончание табл. 8.7
ровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот (схема 8.3).
Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика (в высоких дозах). В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень ко- роткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.
Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70- 120 мг/кг (до 250-300 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.
Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPH, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность (даже в низких дозах до 400 мг).
Натрия оксибутират нивелирует изменения в кислотно-основном равновесии, снижает количество недоокисленных продуктов в крови, улучшает микроциркуляцию, увеличивает скорость кровотока по капилля- рам, артериолам и венулам, ликвидирует явления стаза в капиллярах.
Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические
Схема 8.3. Метаболизм γ-аминобутирата (Rodwell V. W., 2003)
и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Отдельные показания к применению оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта представлены в табл. 8.8.
Использование оксибутирата лития при операциях на легких сопровождается более гладким послеоперационным течением, смягчением лихорадочных реакций, уменьшением потребности в обезболивающих средствах. Отмечается оптимизация функции дыхания и менее выраженная гипоксемия, стабильность показателей кровообра-
щения и ритма сердца, ускоренное восстановление уровня сывороточных трасаминаз и содержания лимфоцитов периферической крови. Натрия оксибутират вызывает перераспределение электролитов (Na + и K +) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K + в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота) (см. табл. 8.2). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы дипразином.
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина, представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (1,5% полиэтиленгликоля с молекулярной массой 17 000-26 000 Да с добавлением NaCl (6 г/л), MgCl (0,12 г/л), KI (0,5 г/л), а также фумарата натрия (14 г/л). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, т. е. они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением послед- него. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Солевой компонент кровезаменителя полностью метаболизируется, в то время как коллоидная основа (полиэтиленгликоль-20000) не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80-85% полимера выводится из кровеносного русла в первые сутки через почки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5- 7-м суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20000 в органах и тканях и организм освобождается от него к 8-14 суткам.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и к повышению
Таблица 8.8. Основные показания к применению и схемы назначения оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта
Окончание таблицы 8.8
диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие. Некоторые показания к применению полиоксифумарина представлены в табл. 8.9.
Таблица 8.9. Основные показания к применению и схемы назначения полиоксифумарина
Примечание: * - в пересчете на фумарат.
Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура АИК (150-400 мл, что составляет 11%-30% объема) при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. При этом включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. Побочные эффекты препарата представлены в табл. 8.2.
Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, дающий заметный антигипоксический эффект. Оказывает определенное кар- диотоническое и кардиопротекторное действие. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, ког-
да противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы (табл. 8.10).
Таблица 8.10. Основные показания к применению и схемы назначения конфумина
Применение еще одного фумаратсодержащего препарата - мафусола - в настоящее время прекращено.
8.4. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
Цитохром С (Цитомак).
Убихинон (Убинон, Коэнзим Q 10).
Идебенон (Нобен). Комбинированные:
Энергостим (цитохром С + NAD + инозин).
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним от- носится цитохром С и убихинон (Убинон). Данные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов (схема 8.4).
В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встра- ивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).
У больных с инфарктом миокарда, получающих цитохром С, увеличиваются сократительная и насосная функции сердца, стабилизируется гемодинамика. Это улучшает прогноз инфаркта миокарда, уменьшает частоту и выраженность левожелудочковой недостаточности. Основные показания к применению цитохрома С представлены в табл. 8.11.
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С, является энергостим. В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация дает аддитивный эффект, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной
Схема 8.4. Компоненты дыхательной цепи митохондрий и точки приложения некоторых антигипоксантов: комплекс I - NADH: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: феррицитохром С-оксидоредуктаза; комплекс IV - ферроцитохром С: кислород-оксидоредуктаза; FeS - железо-серный белок; ФМН - флавинмононуклеотид; FAD - флавинадениндинуклеотид
цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при инфаркте миокарда, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии (табл. 8.12), однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.
Побочные эффекты препарата представлены в табл. 8.2.
Убихинон (кофермент Q 10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, в химическом отношении представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного
Таблица 8.11. Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С
Таблица 8.12. Основные показания к применению и схемы назначения энергостима
Окончание таблицы 8.12
Таблица 8.13. Основные показания к применению и схемы назначения убихинона
Окончание табл. 8.13
убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (CoQ), восстановленной (СоН 2 , QH 2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма - сердце, печени, почках.
Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи (см. схему 8.4). Кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта (см. лекцию «Клиническая фармакология антиоксидантов»).
Убихинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда, а также у пациентов с ХСН (табл. 8.13). Средние профилактические дозы препарата составляют 15 мг/сут, а терапевтические колеблются в интервале от 30-150 до 300 мг/сут. Максимальный уровень убихинона в крови отмечается примерно через 1 месяц регулярного приема, после чего стабилизируется.
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных с I- II ФК), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3 месяцев).
В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с β-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг/
сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Одновременно происходит существенное уменьшение плазменных уровней мочевой кислоты и значительное увеличение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q 10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг/сут коэнзима Q 10 дает 4-кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг/сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг/сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.
Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симпто- мов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии (см. табл. 8.2), в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q 10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона (см. схему 8.4). Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона представлены в табл. 8.14.
Таблица 8.14. Основные показания к применению и схемы назначения идебенона
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна (см. табл. 8.2), обусловленное его активирующим действием, в связи с чем последний прием идебенона должен осущест- вляться не позднее 17 ч.
8.5. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
Олифен (Гипоксен).
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искусственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефи- цит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окис-
ление пиридиннуклеотидов (NADH) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Препараты, способные формировать искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям:
Иметь оптимальный редокс-потенциал;
Обладать конформационной доступностью для взаимодействия с дыхательными ферментами;
Иметь свойство осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос.
Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (олифен, гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе электронов по дыхательной цепи.
Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении, а антигипоксическое действие препарата осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I комплекса на III) (см. схему 8.4). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H 2 , FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов перекисного окисления липидов.
При пероральном приеме препарат обладает высокой биодоступностью и достаточно равномерно распределяется в организме, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 ч. Минимальная разовая доза, вызывающая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешатель- ствах. У больных с ИБС он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что
при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных с ХСН на фоне приема олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при инфаркте миокарда не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного антиангинального эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при инфаркте миокарда.
Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показате- лей и восстановлением объема циркулирующей крови в послеоперационном периоде. Кроме того, выявлен антиагрегационный эффект препарата.
Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано. Это связано с тем, что олифен, улучшая микро- циркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома, и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) при наличии гемолиза и фибринолиза.
Местное использование олифена у больных с генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капилляров.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисцир- куляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Применяют препарат перорально (до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внут- риаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г, суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г, суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в табл. 8.15.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.
Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при инфаркте миокарда может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии (см. табл. 8.2). При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% пациентов).
8.6. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Креатинфосфат (Неотон).
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения - креатинфосфата, - является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата ста- билизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается плас-
Таблица 8.15. Основные показания к применению и схемы назначения олифена
Окончание табл. 8.15
тичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются инфаркт миокарда (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность (табл. 8.16). При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.
Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контроли- руемых клинических исследований. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.
Побочные эффекты развиваются редко (см. табл. 8.2), иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы, а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее дефосфорилированием в крови.
В то же время определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием, препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов де-
Таблица 8.16. Основные показания к применению и схемы назначения креатинфосфата
градации АТФ-АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний, вероятно, могут проявляться новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии.
Дефосфорилирование АТФ приводит к накоплению аденозина, обладающего вазодилататорным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основные показания к применению АТФ представлены в табл. 8.17.
Таблица 8.17. Основные показания к применению и схемы назначения АТФ
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.
Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического дейс- твия, учете фармакокинетических особенностей (табл. 8.18), результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.
Таблица 8.18. Фармакокинетика некоторых антигипоксантов
Окончание таблицы 8.18
ЛИТЕРАТУРА
Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена / А. Е. Александрова, С. Ф. Енохин, Ю. В. Медведев // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция // Материалы Второй Всероссийской конференции. - М., 1999. - С. 5.
Андриадзе Н. А. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении острого инфаркта миокарда / Н. А. Андриадзе, Г. В. Сукоян, Н. О. Отаришвили и др. // Росс. мед. вести. - 2001. - ? 2. - С. 31-42.
Андрианов В. П. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для ле- чения больных с хронической недостаточностью кровообращения 11Б стадии / В. П. Андрианов, С. А.Бойцов, А. В. Смирнов и др. // Терапевтический архив. - 1996. - ? 5. - С. 74-78.
Антигипоксанты: сб. трудов / под ред. Л. Д. Лукьяновой // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. - Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства. - М., 1991. - Т. 27. - 196 с.
Афанасьев В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей /
В. В. Афанасьев. - СПб.: Б. и., 2006. - 36 с.
Березовский В. А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека / В. А. Березовский // Кислородное голодание и способы коррекции гипоксии: сб. науч. трудов. - Киев: Наукова думка, 1990. - С. 3-11.
Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). - М.: Б. и., 2006. - 16 с.
Гуревич К. Г. Применение триметазидина в современной клинической практике / К. Г. Гуревич // Фарматека. - 2006. - ? 5. - С. 62-65.
Калвиньш И. Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения / И. Я. Калвиньш. - Рига: Гриндекс, 2002. - 39 с.
Копцов С. В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний / С. В. Копцов, А. Е. Вахрушев, Ю. В. Павлов // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2002. - ? 2. - С. 54-56.
Костюченко А. Л. Применение антигипоксантов в интенсивной терапии / Интенсивная терапия послеоперационных осложнений: руководство для врачей / А. Л. Костюченко, К. Я. Гуревич, М. И. Лыткин. - СПб.: СпецЛит,
2000. - С. 87-92.
Костюченко А. Л. Современные реальности клинического применения анти- гипоксантов / А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовский // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2002. - Вып. 3. - С. 102-122.
Коэнзим Q10 (убихинон) в клинической практике / под ред. Л. П. Гринио. -
М.: Медицина, 2006. - 120 с.
Куликов К. Г. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коро- нарном синдроме: возможности коррекции миокардиальными цитопротекторами / К. Г. Куликов, Ю. А. Васюк, О. Н. Кудряков и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - С. 80-85.
Левитина Е. В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей / Е. В. Левитина // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т. 64, ? 5. - С. 34-36.
Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы: фармакологической коррекции гипоксических нарушений / Л. Д. Лукьянова // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях // Материалы Всероссийской научной конференции. - СПб., 2004. - С. 36-39.
Магомедов Н. М. Перекисное окисление липидов в структурно-функцио- нальных нарушениях различных мембран при гипоксии и ишемии: автореф. дисс. ... д-ра биол. наук / Н. М. Магомедов. - М., 1993. - 38 с.
Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС / И. В. Неверов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.
Оковитый С. В. Антигипоксанты / С. В. Оковитый, А. В. Смирнов // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т. 64, ? 3. - С. 76-80.
Оковитый С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов (I) / С. В. Око-
витый // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2004. - Вып. 6. - С. 30-39.
Оковитый С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов (II) / С. В. Око-
витый // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2005. - Вып. 7. - С. 48-63.
Перепеч Н. Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение). - 2-е изд. / Н. Б. Перепеч. - СПб.: Б. и., 2001. - 96 с.
Перепеч Н. Б. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - результаты и перспективы клинического применения / Н. Б. Перепеч, И. Е. Михайлова,
A. О. Недошивин и др. // Международные медицинские обзоры. - 1993. - Т. 1, ? 4. - С. 328-333.
Попова Т. Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т. Е. Попова. - М.,
2001. - 22 с.
Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические м медицинские аспекты / под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - М.; Воронеж: Истоки,
2004. - 590 с.
Реамберин: реальность и перспективы: сб. науч. статей. - СПб.: Б. и.,
2002. - 168 с.
Ремезова О. В. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза / О. В. Ремезова, В. Е. Рыженков, Н. А. Беляков // Международные медицинские обзоры. - 1993. - Т. 1, ? 4. - С. 324-327.
Рысев А. В. Опыт применения цитопротекторов при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда / А. В. Рысев, И. В. Загашвили, Б. Л. Шейпак,
B. А. Литвиненко. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.
Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний / Г. А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.
Сариев А. К. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС / А. К. Сариев, И. А. Давыдова, Г. Г. Незнамов и др. // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т 64, ? 3. - С. 17-21.
Семиголовский Н. Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / Н. Ю. Семиголовский. - СПб., 1997. - 42 с.
Семиголовский Н. Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н. Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - ? 2. - С. 56-59.
Семиголовский Н. Ю. Спорный опыт применения олифена в интенсивной терапии больных острым инфарктом миокарда / Н. Ю. Семиголовский, К. М. Шперлинг, А. Л. Костюченко // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях // Материалы Всероссийской научной конференции. - СПб., 2004. - С. 106-108.
Сидоренко Г. И. Опыт применения актопротектора реамберина в клинике кардиохирургии / Г. И. Сидоренко, С. Ф. Золотухина, С. М. Комисарова и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - С. 39-43.
Смирнов А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смир- нов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. - 1998. -
2. - С. 50-55.
Смирнов А. В. Антиоксидантные эффекты амтизола и триметазидина / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко, И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Эксперим. и клинич. фармакол. - 1999. - Т. 62, ? 5. - С. 59-62.
Смирнов А. В. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов / А. В. Смирнов, И. В. Аксенов, К. К. Зайцева // Воен.- мед. журн. - 1992. - ? 10. - С. 36-40.
Смирнов В. П. Повреждение и фармако-холодовая защита миокарда при ишемии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / В. П. Смирнов. - СПб., 1993. - 38 с.
Смирнов В. С. Гипоксен / В. С. Смирнов, М. К. Кузьмич. - СПб.: ФАРМиндекс, 2001. - 104 с.
Федин А. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование) / А. Федин, С. Румянцева, М. Пирадов и др. //
Врач. - 2006. - ? 13. - С. 1-5.
Шах Б. Н. Отчет о клиническом испытании препарата Полиоксифумарин / Б. Н. Шах, В. Г. Вербицкий. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.
Шилов А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / А. М. Шилов. - http://www. infarktu. net/catalog/articles/269.
Belardinelli R. Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, ? 22. - P. 2675-2681.
Bielefeld D. R. Inhibition of carnitine palmitoyl-CoA transferase activity and fatty acid oxidation by lactate and oxfenicine in cardiac muscle / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1985. - Vol. 17. - P. 619-625.
Caso G. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, ? 10. - 1409-1412.
Chaitman B. R. Anti-Ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - P. 1375-1382.
Chaitman B. R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - Р. S47-S64.
Chambers D. J. Creatine phosphate (Neoton) as an additive to St. Thomas" Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Results of a clinical study / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, ? 2. - P. 74-81.
Cole P. L. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A doubleblind placebo-controlled clinical trial ofa novel antianginal agent / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Circulation. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.
Colonna P. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results
of the CEDIM trial / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.
139. - Р. 124-S130.
Dzerve V. Mildronate improves peripheral circulation in patients with chronic heart failure: results of a clinical trial (the first report) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Seminars in Cardiology. - 2005. - Vol. 11, ? 2. - P. 56-64.
Effect of 48-th intravenous trimetazidine on shortand long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, ? 18. - С. 1537-1546.
Fragasso G. A. randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure / G. Fragasso, А. Palloshi, Р. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, ? 5. - Р. 992-998.
Geromel V. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.
Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - P. 21-30.
GrynbergA.. The EMIP-FR Study: the evolution of scientific background as a non-controlled parameter / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, ? 11. - P. 975-977.
Hermann H. P. Energetic stimulation of the heart / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. 15, ? 5. - Р. 405-411.
Higgins A. J. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - P. 963-970.
Jeffrey F. M. N. Direct evidence that perhexeline modifies myocardial substrate utilization from fatty acids to lactate / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 469-472.
Kantor P. F. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-keto- acyl coenzyme A thiolase / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ
Res. - 2000. - Vol. 86, ? 5. - Р. 580-588.
Kennedy J. A. Inhibition of carnitine palmitoiltransferase- 1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - P. 273-280.
Killalea S. M. Systematic review of the efficacy and safety of perhexiline in the treatment of ischemic heart disease / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, ? 3. - P. 193-204.
Lopaschuk G. D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - Р. S8-S11.
Marti Masso J. F. Trimetazidine-Induced parkinsonism / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - P. 392-395.
Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - P. 661-672.
McClella K J. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.
Mengi S. A. Carnitine palmitoyltransferase-I, a new target for the treatment of heart failure: perspectives on a shift in myocardial metabolism as a therapeutic intervention / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2004. - Vol. 4, ? 4. - Р. 201-209.
Minko T. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Vol. 11, ? 24. -P. 3185-3199.
Morrow D. A. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -
Vol. 297. - P. 1775-1783.
Myrmel T. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - Р. 233-241.
OnbasiliA. O. Trimetazidine in the prevention of contrast-Induced nephropathy after coronary procedures / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Heart. - 2007. -
Vol. 93, ? 6. - Р. 698-702.
Philpott A. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.
Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - P. 361-363.
Rodwell V. W. Conversion of amino acids to specialized products / Harper"s Illustrated Biochemistry (26th Edition) / V. W. Rodwell, еd. by R. K. Murray. - N.Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.
Rousseau M. F. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -
Vol. 95, ? 3. - Р. 311-316.
Ruda M. Y. Reduction of ventricular arrhythmias by phosphocreatine (Neoton) in patients with acute myocardial infarction / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.
Sabbah H. H. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs
for heart failure / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Heart. Fail. - 2002. -
Vol. 4, ? 1. - Р. 3-6.
Sandor P. S. Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: A randomized controlled trial / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Neurology. -
2005. - Vol. 64, ? 4. - P. 713-715.
Schofield R. S. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, ? 1. - Р. 23-35.
Schram G. Ranolazine: ion-channel-blocking actions and in vivo electrophysiological effects / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - Р. 1300-1308.
Scirica B. M. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome. Results from the metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST-elevation acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, ? 15. - P. 1647-1652.
Shah P. K. Ranolazine: a new drug and a new paradigm for management of myocardial ischemia and angina / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - Р. 186-188.
Shmidt-Schweda S. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -
Vol. 99. - P. 27-35.
Sjakste N. Endotheliumand nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gam- ma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - P. 67-73.
Stanley W. C. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -
Vol. 7. - P. 115-130.
Stanley W. C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. 11, ? 5. - Р 615-629.
Stanley W. C. Ranolazine: new approach for the treatment of stable angina pectoris / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Vol. 3, ? 5. - Р. 821-829.
Stone P. H. Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment With Amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial / Ρ H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - Р 566-575.
Szwed H. Anti-Ischemic efficacy and tolerability of trimetazidine administered to patient with angina pectoris: result of three studies / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - P. S25-S28.
Vetter R. CPT-1 inhibition by etomoxir has a chamber-related action on cardiac sarcoplasmic reticulum and isomyosins / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.
Wolff A. A. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans" perspective / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart
Failure Reviews. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - P. 187-203.
6745 0
Указатель описаний ЛС
Лития оксибатНатрия оксибат
МНН отсутствует
- Гипоксен
- Гистохром
- Мексидол
- Милдронат
- Эмоксипин
При гипоксии тканей в комплексную терапию заболеваний челюстно-лицевой области вводят антигипоксанты и антиоксиданты, улучшающие оксигенацию тканей или повышающие их устойчивость к дефициту кислорода, угнетающие свободнорадикальное окисление, связывающие образующиеся свободные радикалы и способствующие их элиминации. Все ЛС данной группы в той или иной степени обладают и антиоксидантными, и антигипоксантными свойствами. Тем не менее у одних ЛС преобладает антиоксидантное действие (эмоксипин, гистохром, гипоксен, милдронат), а у других ЛС — антигипоксантное (лития оксибат, натрия оксибат).
Антиоксиданты делятся на ЛС прямого действия, ингибирующие свободнорадикальное окисление (гипоксен, токоферолы, аскорбиновая кислота, убихинон или кофермент Q, препараты элеутерококка и др.) и непрямого действия, участвующие в синтезе биооксидантных ферментов, стимулирующие активность физиологической антиоксидантной системы (метионин, никотинамид, рибофлавин, цистамин, препараты селена и др.).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Антигипоксанты (ЛС с выраженным антигипоксантным действием) улучшают утилизацию организмом кислорода, снижают потребность в нем органов и тканей, повышая их устойчивость к гипоксии. Они усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза, уменьшают выраженность угнетения окислительных процессов в цикле Кребса при гипоксии, повышают содержание АТФ и креатинфосфата, активируют энергосинтезирующую функцию митохондрий.Антиоксиданты (ЛС с выраженным антиоксидантным действием) ингибируют перекисное окисление липидов, влияют на активность мембранно-связанных ферментов, рецепторных комплексов, усиливая их способность связываться с лигандами, улучшая транспорт медиаторов и синаптическую передачу. Нормализация свободнорадикальных процессов обеспечивается связыванием свободных радикалов, ионов железа и меди, катализирующих свободнорадикальные реакции, или стимуляцией эндогенной антиоксидантной системы (глютатионредуктазы, каталазы), что способствует восстановлению свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в процессах аутоокисления.
Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным действием у ЛС этой группы имеются и другие эффекты, которые позволяют использовать их в различных областях медицины.
Лития оксибат обладает седативным и нормотимическим действием, натрия оксибат оказывает общеанестезирующее, снотворное, седативное, ноотропное, противошоковое, центральное миорелаксантное действие. Психотропные эффекты этих ЛС связывают с влиянием на ГАМКергическую систему.
Мексидол обладает мембранно-стабилизирующим, ноотропным, церебропротективным, адаптогенным, анксиолитическим действием. Стимулирует кровоснабжение, нормализует микроциркуляцию, реологические свойства крови и метаболизм мозга, активизирует внутриклеточные обменные процессы, регенерацию тканей, восстанавливает структуру и функцию мембран, оказывает влияние на транспортные системы и рецепторные комплексы нейромедиаторов (в т.ч. ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый), улучшает синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов, обладает противовоспалительным действием.
Милдронат оказывает кардиопротективное, антиангинальное, ангиопротективное действие. Снижает уровень карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Улучшает сократимость миокарда, переносимость физических нагрузок, стимулирует физическую и умственную работоспособность, повышает клеточный и гуморальный иммунитет.
Эмоксипин обладает антиагрегационным и ангиопротективным действием. Снижает проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, нормализует тканевой метаболизм.
Фармакокинетика
Лития оксибат быстро и полностью всасывается из внутримышечного депо. ЛС создается через 0,5—3 ч. Лития оксибат не связывается с белками плазмы крови. Распределяется в основном по водной фазе организма, но проникает в костную ткань, щитовидную железу, мозг. Большая часть выводится с мочой. Т1/2 составляет 20—24 ч.Натрия оксибат при приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ, в т.ч. через слизистую полости рта. В течение 4—5 ч выделяется лишь 10% ЛС, остальное количество утилизируется в качестве обменного субстрата, 98% принятой дозы выделяется через легкие в форме углекислого газа.
Мексидол быстро распределяется по органам и тканям, быстро выводится из организма, через 4 ч после введения уже не определяется в плазме крови. Биотрансформация ЛС происходит в печени, некоторые метаболиты фармакологически активны. Выводится ЛС почками, главным образом в виде метаболитов.
Милдронат при приеме внутрь хорошо всасывается. Сmaх ЛС достигается через 1—2 ч, Т1/2 составляет 3—6 ч.
Место в терапии
В стоматологической практике антигипоксанты и антиоксиданты используются для снижения процессов перекисного окисления и уменьшения гипоксии, нормализации тканевого метаболизма и репаративных процессов в комплексной терапии:- хронических воспалительных заболеваний пародонта, слизистой оболочки полости рта, костной ткани;
- специфических и неспецифических воспалительных заболеваний лица, полости рта и челюстей;
- травм челюстно-лицевой области. Натрия оксибат, оказывающий угнетающее действие на ЦНС, используется для базисного в/в наркоза и для снятия повышенной возбудимости перед стоматологическим вмешательством.
Переносимость и побочные эффекты
Натрия оксибат при в/в введении может вызывать двигательное и речевое возбуждение (после выхода из наркоза), тошноту, рвоту, нарушение дыхания, судорожное подергивание мышц конечностей и языка.Лития оксибат в начале лечения может вызывать диспептические и дизурические явления, головокружение, общее недомогание, сонливость, мышечную слабость, тремор (рук).
Милдронат может вызывать диспепсию, возбуждение, тахикардию, гипотензию, зуд.
Мексидол может вызывать тошноту, горечь и сухость во рту, сонливость.
Гипоксен и эмоксипин иногда вызывают кратковременное возбуждение, сонливость, повышение АД, аллергические реакции (кожный зуд, эритема).
Противопоказания
Гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность; для лития оксибата — выраженные обменные и эндокринные нарушения, катаракта; для милдроната — органические поражения ЦНС; для натрия оксибата — гипокалиемия, миастения; для гипоксена — нарушение мозгового кровообращения, кахексия, кормление грудью.Взаимодействие
Натрия оксибат усиливает действие анальгезирующих и наркозных средств.Гипоксен фармацевтически не совместим с другими ЛС.
Милдронат усиливает действие сердечных гликозидов, нитроглицерина, нифедипина, β-адреноблокаторов и других антигипертензивных и сосудорасширяющих средств.
Мексидол усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих средств.
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 1
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова 2
ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" 3
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы фармакологические препараты – антигипосанты, представленные основными пятью группами (ингибиторы окисления жирных кислот, сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства, естественные компоненты дыхательной цепи, искусственные редокс-системы, макроэргические соединения). В статье приведены сведения о механизмах действия, основных эффектах и результатах клинических исследований препаратов, для которых антигипоксическое действие является главным или клинически значимым. Обращено внимание на сукцинатсодержащие препараты, сочетающие свойства сбалансированного полиионного раствора и антигипоксанта (реамберин, цитофлавин, ремаксол), эффективно реализующие свое лечебное действие при самой разнообразной патологии (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия, инфекционные заболевания, постгипоксические повреждения ЦНС у новорожденных, различные интоксикации и др.).
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:
- повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
- ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена
- возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
- формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь
- экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
- увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
- снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
- введение извне высокоэнергетических соединений
Классификация антигипоксантов
(Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)
1. Ингибиторы окисления жирных кислот
Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты – ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NADЧН 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг в сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с антиангинальными препаратами, однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами – развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг в сут длительностью до 3-х мес, однако, вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (например, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии). Получены свидетельства эффективности препарата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 мес.
В европейском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение препарата в сочетании с І-адреноблокаторами (БАБ), нитратами и блокаторами кальциевых каналов (БКК) способствовует повышению эффективности антиангинальной терапии.
Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда (ИМ) способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время, в рамках крупного РКИ EMIР–FR, не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с ИМ. Однако, триметазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триметазидина с модифицированным высвобождением в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и повысить качество жизни (исследование ПРИМА).
В небольшом РКИ получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно13 мес) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В российском исследовании ПРЕАМБУЛА у больных с сочетанной патологией (ИБС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 раза в сут) продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки у таких больных. Однако, для окончательного определения места триметазидина для лечения больных с ХСН требуются дополнительные исследования.
Побочные эффекты при приеме препарата редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница).
Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.
Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1 г в сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и ИМ у пациентов с ИБС.
В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпизодов желудочковой и суправентрикулярной тахикардии). Предполагается, что этот эффект ранолазина связан с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I Na), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного Na + и перегрузки кардиомиоцитов Ca 2+ , предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности.
Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с БАБ или БКК каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT, накладывает определенные ограничения на его клиническое использование.
Мельдоний (Милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника – γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Мельдоний, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Препарат малотоксичен, не вызывает существенных побочных эффектов, однако, при его использовании могут отмечаться кожный зуд, высыпания, тахикардия, диспепсические явления, психомоторное возбуждение, снижение АД.
Карнитин (витамин В т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоилтрансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоилтрансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших РКИ с применением карнитина – CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах (9 г. 1 раз в сут 5 дней с последующим переходом на пероральный прием 2 г 3 раза в сут 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований.
2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства
2.1. Сукцинатсодержащие средства
Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в табл.1.В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (G i /G o и G q). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, впервую очередь в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующем в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличеие образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на рис.1.
Таблица 1. Сравнительный состав
сукцинатсодержащих препаратов
| Компонент препарата | Реамберин (400 мл) | Ремаксол (400 мл) | Цитофлавин (10 мл) | Оксиметилэтилпиридина сукцинат (5 мл) |
|---|---|---|---|---|
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ |
||||
| Янтарная кислота | ||||
| N-метилглюкамин | ||||
| Никотинамид | ||||
| Инозин | ||||
| Рибофлавина мононуклеотид | ||||
| Метионин | ||||
| NaCl | ||||
| KCl | ||||
| MgCl | ||||
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ |
||||
| Янтарная кислота | ||||
| Оксиметилэтилпиридина сукцинат | ||||
| Никотинамид | ||||
| Инозин | ||||
| Рибофлавина мононуклеотид | ||||
Рис.1. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин
– представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).
Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.
Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пластикой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстановления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстановления функций головного мозга.
Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжести основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболеваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфекции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиоксидантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин
(янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.
Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологических состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает снижение летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.
Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенесших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выраженность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентрикулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейкомаляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперурикемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).
Ремаксол
– оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепатоторопного средства.
Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается всинтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репаративную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат
(мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увеличивающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:
- активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
- оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
- оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
- блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
- улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов
Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту.
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ.
2.2. Сукцинатобразующие средства
Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано и противогипоксическое действие оксибутирата натрия , хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование g-аминомасляной кислоты (ГАМК) с ±-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью cукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако, в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия (ОН) в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират (в высоких дозах) в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.
Благоприятное действие ОН при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.
Мононаркоз ОН представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы прометазином (дипразином).
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина , представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (полиэтиленгликоль с добавлением NaCl, MgCl, KI, а также фумарата натрия). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса – фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышению диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие.
Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11%-30% объема) при операциях коррекции пороков сердца. При этом включение препарата состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке.
Конфумин – 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интоксикации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.
3. Естественные компоненты дыхательной цепи
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С (Цитомак) и убихинон (Убинон). Даные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С является энергостим . В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация обладает аддитивным эффектом, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при ИМ, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии, однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.
Убихинон (кофермент Q 10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (СоQ), восстановленной (СоН 2 , QH 2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма – сердце, печени, почках.
Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.
Убихинон (Убинон) в основном может быть использован в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при ИМ, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3-х мес).
В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с БАБ и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг в сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на функциональный класс больных с ХСН и число госпитализаций.
Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровеня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q 10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг в сут коэнзима Q 10 дает 4-х кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг в сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг в сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.
Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симптомов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии, в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон , который по сравнению с коэнзимом Q 10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона – цереброваскулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна, обусловленное его активирующим действием, в связи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 ч.
4. Искусственные редокс-системы
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия – олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го комплекса на III-й). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H 2 , FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов ПОЛ.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных с сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при ИМ не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного антиангинального эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при ИМ.
Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение АД или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при ИМ может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта – острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
5. Макроэргические соединения
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения – креатинфосфата , является препарат Неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, ХСН. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.
Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.
Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее быстрым дефосфорилированием в крови.
В то же время, определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (модулирующее влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ – АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. Последний обладает вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализует свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основное показание к применению АТФ в настоящее время - купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий.
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки – ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.
Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.
Литература
- Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб, 2006.
- Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q 10 в кардиологнической практике. М., 2009.
- Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М., 2009.
- Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
- Калвиньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига, 2002.
- Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
- Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. Биол. Мед. и Фарм. химии. 2002; 1: 7-12.
- Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции. СПб, 2004.
- Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
- Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб, 2005.
- Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) / 2 издание. СПб, 2001.
- Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М.-Воронеж, 2004.
- Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб, 2002.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
- Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
- Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-55.
- Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клиническая медицина. 2010; 4: 61-68.
- Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений антиоксидантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
- Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
- Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
- He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
- Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
- Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
- Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
- Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
- Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
- Myrmel T., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
- Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
- Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
- Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
- Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
- Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566–575.
- Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.