☰

لنفوسیت های فعال در آزمایش خون انسان - این به چه معناست؟ سلول های CD4 چیست؟ سلول های t فعال شده چیست؟


فعال سازی سلولی به انتقال آنها از حالت استراحت به حالت فعال عملکردی اشاره دارد - ماکروفاژها گونه های اکسیژن فعال تولید می کنند، ماست سل ها گرانول ها را آزاد می کنند، سلول های عضلانی منقبض می شوند و غیره. در مورد لنفوسیت، فعال سازی نیز به معنای خروج از حالت استراحت (G0) است، اما به معنای کمی متفاوت: لنفوسیت در حال استراحت خارج از چرخه سلولی است و فعال شدن آن به معنای ورود به چرخه است. این پیامد فعال‌سازی لنفوسیت‌ها عمیقاً کاربردی است، زیرا هرگونه تظاهرات عملکرد لنفوسیت‌ها باید قبل از تولید مثل آنها باشد (زیرا تعداد اولیه سلول‌ها در هر کلون کم است). این در مورد لنفوسیت های کشنده طبیعی که جمعیت آنها ساختار کلونال ندارند صدق نمی کند. فعال شدن سلول های NK با تکثیر همراه نیست و به معنای انتقال به حالت آمادگی برای انجام یک عملکرد سیتوتوکسیک است.
اساس مولکولی فعال سازی سلول T
فعال شدن سلول ها، از جمله لنفوسیت ها، همیشه با بیان بسیاری از ژن ها همراه است. در مورد لنفوسیت‌ها، فعال‌سازی باید در درجه اول منجر به بیان ژن‌هایی شود که گسترش پرولیفراتیو کلون را تضمین می‌کنند. ماهیت آماده سازی سلول های T برای تکثیر در درجه اول در بیان ژن های فاکتور رشد اتوکرین - IL-2 و گیرنده آن، یا بهتر است بگوییم زنجیره a این گیرنده است، که دستیابی به سطح میل لازم را تضمین می کند. سیتوکین، که به عنوان شرطی برای گیرنده برای انجام وظایف خود عمل می کند. هر دوی این ژن ها القایی هستند، یعنی. در حالت استراحت خاموش می شوند، اما در پاسخ به یک تأثیر القایی بیان می شوند. سیگنال برای روشن کردن یک ژن از ناحیه تنظیم کننده (پرومتر) آن می آید، که حاوی مکان های تعامل خاص با پروتئین های خاص - فاکتورهای رونویسی است. برخی از این پروتئین ها در ابتدا به صورت فعال در سلول وجود دارند، اما اکثر آنها وجود ندارند و می توانند به صورت de novo سنتز شوند یا با فسفوریلاسیون یا حذف زیرواحد بازدارنده فعال شوند. بنابراین، اساس مولکولی فعال سازی، تشکیل فاکتورهای رونویسی لازم است که گنجاندن ژن های القایی را تضمین می کند.
القاء کننده های فعال سازی اثر فعال سازی بر روی لنفوسیت های T دارند. در شرایط فیزیولوژیکی، چنین القا کننده ای یک محرک آنتی ژنی است. به خودی خود، تشخیص آنتی ژن در تماس یک سلول کمکی T با APC به دلیل جدا شدن فضایی گیرنده غشایی و ژن های موضعی در هسته نمی تواند بر فعالیت ژن تأثیر بگذارد. TCR پس از اتصال به آنتی ژن وارد سلول می شود، نه برای مهاجرت به هسته و تأثیر بر فعالیت ژن، بلکه برای شکافتن. با این حال، هنگامی که کمپلکس آنتی ژنی در ترکیب با یک اثر تحریکی به TCR متصل می شود، یک سیگنال به هسته می رسد و بیان ژن را تنظیم می کند. انتقال سیگنال طبق اصل آبشار انجام می شود. در مراحل مختلف انتقال سیگنال، توسط مولکول های آنزیمی (عمدتا پروتئین کینازها، که پروتئین ها را در هر مرحله بعدی انتقال سیگنال فعال می کنند)، و همچنین آداپتور و پروتئین های متصل به GTP انجام می شود. سیگنال در ابتدا دوگانه است، زیرا به طور همزمان از TCR و CD28 منتقل می شود. سپس این مسیرها قطع می شوند و دوباره به چندین شاخه تقسیم می شوند. نتیجه نهایی انتقال سیگنال در طول هر مسیر سیگنالینگ، تشکیل یک فاکتور رونویسی است. در شکل شکل 3.90 یک طرح معمولی از انتقال سیگنال درون سلولی را نشان می دهد که با تشکیل فاکتورهای رونویسی و فعال سازی ژن به پایان می رسد. فعال سازی سلول های T مستلزم تشکیل سه فاکتور رونویسی - NF-AT، NF-kB و AP-1 است. در مرحله بعد، ما اجرای انتقال سیگنال درون سلولی را با استفاده از مثال فعال سازی سلول های T-helper پس از شناسایی آنتی ژن ارائه شده توسط سلول های دندریتیک در نظر خواهیم گرفت.
اتصال کمپلکس MHC-II-پپتید باعث تغییرات ساختاری در مولکول TCR و مولکول هسته CD4 مرتبط می شود. هنوز به طور قطعی مشخص نیست که آیا این فقط شامل تغییر در ساختار گیرنده ها می شود یا اینکه آنها الیگومریزه می شوند. چنین تغییراتی، تیروزین کینازهای مرتبط با گیرنده و هسته گیرنده Lck (p56lck)، مرتبط با CD4، و Fyn (p59fyn)، مرتبط با CD3 را فعال می کند. این تیروزین کینازها به دلیل اینکه مستقیماً در مجاورت گیرنده قرار دارند و وارد مجموعه گیرنده می شوند، گیرنده یا پروگزیمال نامیده می شوند. هر دوی این کینازها از خانواده کیناز Src هستند. کینازهای این خانواده حاوی دامنه های SH1، SH2 و SH3 (SH - از Src-homology) هستند (شکل 3.91). دامنه اول دارای فعالیت آنزیمی است، بقیه با سایر کینازها و پروتئین های آداپتور تعامل دارند. عملکرد تیروزین کینازها فسفریله کردن پروتئین های هدف در باقیمانده تیروزین است که برای فعال شدن و تجلی عملکرد آنها از جمله عملکردهای آنزیمی ضروری است. اهداف گیرنده کینازها متعدد است. اینها شامل خود مولکولهای Fyn و Lck (که اتوفسفوریلاسیون آنها را تعیین می کند) و همچنین زنجیره های پلی پپتیدی TCR و سایر کینازها می باشد. اهداف Lck کیناز به ویژه متنوع هستند.
با این حال، شرایط اولیه برای فعال شدن گیرنده کینازها، برعکس، دفسفوریلاسیون آنها است، که تضمین می کند دوباره

انتقال از حالت هیپرفسفریله به حالت طبیعی واقعیت این است که در یک سلول در حال استراحت، دامنه SH2 Lck کیناز به دلیل فسفوریلاسیون باقیمانده تیروزین C ترمینال Y505 توسط Csk کیناز فعال شده، به شکل چین خورده است. Y505 فسفریله شده از طریق یک گروه فسفات با یک باقیمانده تیروزین در حوزه Sffi، که C-پایانه مولکول به آن کشیده می شود، برهم کنش می دهد. در این شکل، آنزیم فعال نیست، زیرا باقیمانده مهم عملکردی Y394 در حوزه SH1 نمی تواند فسفریله شود. برای از بین بردن چنین محاصره عملکردی، دفسفوریلاسیون و به دنبال آن باز شدن مولکول ضروری است که با مشارکت تیروزین فسفاتازها انجام می شود. نقش اصلی در انتقال گیرنده کینازها به حالت "کار" توسط مولکول CD45 ایفا می شود که دامنه سیتوپلاسمی آن دارای فعالیت تیروزین فسفاتاز است. قبلاً ذکر شد که این مولکول بزرگ که از ایجاد تماس نزدیک بین سلول دندریتیک و T-helper جلوگیری می کند، ابتدا از ناحیه سیناپس ایمنی خارج می شود و سپس برخی از مولکول ها برای انجام عملکرد خود به این ناحیه باز می گردند. - دفسفوریلاسیون مولکول های گیرنده تیروزین کیناز. هنگامی که باقیمانده Y394 برای فسفوریلاسیون در دسترس می شود، Lck می تواند فعالیت تیروزین کیناز را نشان دهد.
در تولید سیگنال های ارسالی از زنجیره های پلی پپتیدی کمپلکس TCR-CD3، مهمترین چیز وجود در ناحیه سیتوپلاسمی زنجیره های y-، 5-، e- و Z توالی فعال سازی ITAM است که دارای قبلاً چندین بار ذکر شده است. ساختار این موتیف به شرح زیر است: YXXI/L/ VX(6-8)YXXI/L/V (که در آن Y تیروزین است، X هر باقیمانده ای است، I/L/V ایزولوسین، لوسین یا والین است) (شکل. 3.92). فسفوریلاسیون باقی مانده های تیروزین

برنج. 3.92. مقایسه ویژگی‌های موتیف‌های فعال‌سازی و بازدارندگی (ITAM و ITIM)


در ITAM، این منطقه را برای شناسایی توسط مناطق مشابه مولکول‌های سیگنالی که در قسمت‌های دیستال‌تر قرار دارند، قابل دسترسی می‌سازد. در میان زنجیره های پلی پپتیدی TCR، زنجیره Z برای انتقال سیگنال مهم ترین است. برخلاف زنجیره‌های y، 5 و e TCR که هر کدام دارای یک ناحیه ITAM هستند، در بخش سیتوپلاسمی زنجیره Z، 3 توالی ITAM برای برهم‌کنش با باقی‌مانده‌های تیروزین تیروزین کیناز ZAP-70 طراحی شده‌اند. (از پروتئین مرتبط با Z - پروتئین مرتبط ^-؛ جرم 70 کیلو دالتون) - یک عامل کلیدی در انتقال سیگنال از TCR پس از اتصال آن به لیگاند. فسفوریلاسیون زنجیره Z حیاتی ترین و در عین حال آسیب پذیرترین مرحله در فعال سازی سلول T است. اعتقاد بر این است که دقیقاً برای اطمینان از فسفوریلاسیون تمام موتیف های ITAM این مولکول است که حفظ تماس طولانی مدت بین لنفوسیت های T و سلول های دندریتیک ضروری است. در زنجیره Z یک سلول T در حال استراحت، 1 باقیمانده تیروزین فسفریله می شود. کمبود فسفوریلاسیون منجر به ایجاد آپوپتوز می شود (شکل 3.93). پس از برهمکنش زنجیره Z و ZAP- کیناز،


برنج. 3.94. طرح مسیرهای سیگنالینگ در طول فعال سازی سلول T. شناسایی مجموعه ای از یک مولکول MHC با یک اپی توپ آنتی ژنی در ترکیب با costimulation باعث راه اندازی سیگنال هایی می شود که از طریق 5 آبشار به هسته منتقل می شود و از تشکیل 3 فاکتور رونویسی لازم برای فعال سازی سلول اطمینان حاصل می کند. عواملی که درجه بالایی از وابستگی به هزینه‌سازی را نشان می‌دهند، با طرح کلی پررنگ مشخص شده‌اند.

یک فرآیند در مقیاس کامل به شکل چندین مسیر موازی برای انتقال سیگنال فعال سازی ظاهر می شود (شکل 3.94).
مولکول ZAP-70 متعلق به خانواده تیروزین کینازهای Syk است. این شامل یک پشت سر هم از دو دامنه SH2 است. شرط تعامل آن با fchain فسفوریلاسیون اولیه باقی مانده های تیروزین در ITAM زنجیره f است. پس از فسفوریلاسیون، باقی مانده تیروزین دوم در نقوش ITAM زنجیره با تیروزین دامنه های S از ZAP-70 کیناز تعامل می کند. در نتیجه، گروه فسفات تیروزین زنجیره f با تیروزین دامنه Sffi مولکول ZAP-70 مشترک می شود. به دنبال آن فسفوریلاسیون باقی مانده های تیروزین در حوزه آنزیمی مولکول ZAP-70 انجام می شود که توسط تیروزین کینازهای Lck و احتمالاً Fyn انجام می شود که منجر به گنجاندن فعالیت آنزیمی (کیناز) مولکول می شود.
انتقال سیگنال بیشتر به دلیل تعامل ZAP-70 با بستر اصلی آن، پروتئین آداپتور LAT (لینکر برای فعال سازی سلول های T) است. این پروتئین با غشاء مرتبط است و بخشی از رافت است. پس از فسفوریلاسیون کاتالیز شده توسط ZAP-70، LAT توانایی اتصال مولکول های سیگنال دهی درگیر در انتقال سیگنال بیشتر را به دست می آورد: پروتئین های آداپتور SLP-76، Grb2، فاکتور Vav و همچنین آنزیم های PLCy1 و PI3K. فعال شدن برخی از پروتئین های ذکر شده نه به طور مستقیم، بلکه غیرمستقیم به LAT بستگی دارد. بنابراین، از طریق دامنه های SH3


پروتئین های آداپتور از خانواده Grb2، فاکتورهای SLP-76 و Sos به مسیر سیگنالینگ متصل هستند. SLP-76 به نوبه خود، اتصال به مسیر سیگنالینگ PLCy1 و GTPase Ras را واسطه می کند. فعال شدن PLCy1 با مشارکت تیروزین کیناز Itk، که به خانواده Btk تعلق دارد - سومین (بعد از Src و Syk) خانواده تیروزین کینازهای درگیر در انتقال سیگنال درون سلولی در طول فعال سازی لنفوسیت، رخ می دهد. تمام عوامل سیگنال دهی درگیر در فرآیند فعال سازی با مشارکت مستقیم و غیرمستقیم LAT به غشای سلولی وارد می شوند و با اجزای فسفوئینوزیتید آن تعامل دارند. کمپلکسی که از تعامل SLP-76، Vav و Nck تشکیل شده است با پروتئین های اسکلت سلولی PAK و WASP که به عنوان واسطه های بازآرایی در اسکلت سلولی سلول های فعال عمل می کنند، واکنش نشان می دهد.
PLCy1 فعال شده، برش فسفاتیدیل 4،5-بیس فسفات را کاتالیز می کند تا دی اسیل گلیسرول (DAG) را که به غشاء متصل می شود، و اینوزیتول 1،4،5-تری فسفات تشکیل دهد (شکل 3.95). اینوزیتول تری فسفات وارد سیتوپلاسم می شود و با گیرنده های سطح شبکه آندوپلاسمی برهمکنش می کند که باعث آزاد شدن یون های Ca2+ از ذخایر داخل سلولی می شود. تخلیه دومی باعث باز شدن کانال های وابسته به Ca2+ در غشای سلولی می شود که از طریق آن یون های Ca2+ از فضای خارج سلولی وارد سلول می شوند. در نتیجه غلظت یون های Ca2+ آزاد در سیتوپلاسم سلول افزایش می یابد. یون های Ca2+ کلسینئورین فسفاتاز را فعال می کنند که جزء سیتوپلاسمی فاکتور رونویسی NF-AT (فاکتور هسته ای سلول های T فعال - فاکتور هسته ای سلول های T فعال) را فسفریله می کند (شکل 3.96). این باعث می‌شود که فاکتور به درون هسته حرکت کند، با جزء هسته‌ای تعامل کند و شکل بالغی از مولکول NF-AT را تشکیل دهد که قادر به تعامل با DNA در نواحی پروموتر ژن‌های دخیل در فعال‌سازی سلول‌های T (IL2، IL2R، و غیره) است. ).
دی اسیل گلیسرول به طور سنتی به عنوان یک عامل فعال کننده پروتئین کیناز C (PKC) در نظر گرفته می شود که قبلا ذکر شد.


برنج. 3.96. جزء وابسته به Ca2 فعال سازی سلول T و محاصره آن توسط سیکلوسپورین A. مسیر سیگنالینگ وابسته به اینوزیتول تری فسفات منجر به بسیج فاکتور رونویسی NF-AT در هسته می شود. این مسیر را می توان توسط سیکلوسپورین A مسدود کرد که در ترکیب با سیکلوفیلین می تواند کلسینئورین فسفاتاز را که مسئول دفسفوریلاسیون فاکتور سیتوپلاسمی NF-AT است (که شرط مهاجرت آن به هسته است) غیرفعال کند.

onin کیناز، به عنوان یکی از عوامل کلیدی در فعال سازی سلول های T شناخته شده است. با این حال، مشخص شد که ایزوفرم های PKC فعال شده توسط دی اسیل گلیسرول به فعال سازی سلول T ارتباطی ندارند. این شامل ایزوفرم PKC 0 است که در سیناپس ایمنی در اوج "بلوغ" ظاهر می شود. جذب آن به سیناپس ایمنی به فعالیت P13K و Vav بستگی دارد (فاکتور دوم با اسکلت سلولی مرتبط است که نقش آن در انتقال PKC0 بسیار مهم است). از آنجایی که فعال‌سازی Vav نه تنها از طریق TCR، بلکه از طریق CD28 نیز به سیگنال‌دهی بستگی دارد، و مسیر وابسته به CD28 با مشارکت PI3K تحقق می‌یابد (با CD28 مرتبط است - زیر را ببینید)، بدیهی است که PI3K و Vav متفاوت هستند. مراحل همان مسیر سیگنالینگ و بنابراین، دخالت مولکول PKC0 در فعال سازی به تحریک هزینه از طریق CD28 بستگی دارد. در عین حال، هیچ شکی در مورد نقش سیگنال های دریافتی از TCR در فعال سازی PKC0 وجود ندارد، زیرا PKC0 توسط Lck کیناز فسفریله می شود (و بنابراین فعال می شود). سایر عوامل، از جمله دی اسیل گلیسرول، نیز مجاز به شرکت در فعال سازی PKC0 هستند، اما این تأثیرات ثانویه هستند. فعال‌سازی PKC0 برای جلوگیری از آپوپتوز سلول‌های فعال و فعال کردن دو فاکتور از سه فاکتور مهم رونویسی مورد نیاز برای بیان ژن‌های IL2 و IL2R - AP-1 و NF-kB ضروری است. فعال‌سازی وابسته به PKC0 AP-1 از طریق شاخه Rac/JNK از آبشار MAP (که در زیر مورد بحث قرار خواهد گرفت) تحقق می‌یابد. مسیری که منجر به فعال شدن فاکتور رونویسی NF-kB می شود، حاوی as

پیوندهای میانی به طور متوالی (با مشارکت PKC0) عوامل CARMA-1، Bcl-10 و MALT-1، IKK فعال می شوند. IKK زیرواحد بازدارنده NF-kB - IkK را فسفریله می کند و به آن توانایی اتصال به یوبیکوئیتین را می دهد که تخریب بعدی آن را تعیین می کند. این امر زیرواحد فعال NF-kB را آزاد می کند که به درون هسته مهاجرت می کند و به عنوان یک فاکتور رونویسی عمل می کند - یکی از سه مورد ضروری برای بیان ژن های فعال سازی سلول T. فاکتور رونویسی NF-kB، که نقش کلیدی در فعال سازی سلول های ایمنی ذاتی ایفا می کند، در بالا مورد بحث قرار گرفت (به بخش 2.2.4 مراجعه کنید).
به همان اندازه که به طور گسترده در طول فعال سازی سلول استفاده می شود، مسیر سیگنالینگ دیگری است که با فعال شدن لنفوسیت های T - آبشار MAP یا ماژول MAP (از کینازهای فعال شده با میتوژن - کینازهای فعال شده با میتوژن) ایجاد می شود. نقش آن عمدتاً القای فاکتور رونویسی AP-1 (c-jun/c-fos dimer) است. 3 شاخه از این آبشار وجود دارد که منجر به تشکیل سه نوع MAP کیناز (MAP^ - ERK1/ERK2 (از کینازهای خارج سلولی تنظیم شده با سیگنال - کینازهای تنظیم شده توسط سیگنال های خارج سلولی)، p38 و JNK (از c-Jun NH2-) می شود. کینازهای پایانی - کینازهای پایانی C-Jun که منجر به فعال شدن کینازهای MAP می شود، با مشارکت پروتئین های آداپتور و GTPازهای با وزن مولکولی کم، Grb2 (پروتئین محدود کننده با فاکتور رشد) فعال می شوند ) از طریق تعامل با فاکتور LAT فعال شده Grb2 به طور خود به خود به پروتئین فعال شده با LAT دیگر SLP-76 متصل می شود و عامل Sos (از Son of sevenless یک عامل جایگزینی نوکلئوتید گوانین است). GTP در پروتئین های کوچک G (یعنی پروتئین های متصل به نوکلئوتید گوانین، بنابراین، کمپلکس SLP-76/Grb2/Sos باعث فعال شدن پروتئین Ras G می شود و تولید ناخالص داخلی مرتبط را به GTP تبدیل می کند). ترئونین کیناز Raf (MAP کیناز - ICKK) MEK (MAP کیناز - MKK) را فعال می کند، و MEK MAP کینازهای ERK1 و ERO را فعال می کند. فعال سازی شاخه JNK آبشار MAP توسط فاکتور فوق الذکر Vav (وابسته به LAT و مرتبط با فعال شدن اسکلت سلولی و همچنین PKC0، در بالا) آغاز می شود. باعث تبدیل GDP به GTP در کمپلکس با پروتئین G Rac (خانواده Rho) می شود. Rac-GTP MEKK کیناز را فعال می کند (به عنوان ICKK عمل می کند)، که JNKK کیناز (MKK) را فعال می کند، که به نوبه خود JNK MAP کیناز را فعال می کند. سومین مسیر ماژول MAP، که منجر به تشکیل p38 MAP کیناز می شود، به پروتئین های G خانواده Rho نیز بستگی دارد. در طرح کلی شبیه به دو مسیر دیگر است، اما با جزئیات کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است.
فعال‌سازی MAP کینازهای ERK1/ERK2، JNK و p38 با فسفوریلاسیون باقی‌مانده‌های ترئونین و تیروزین در موتیف TXY انجام می‌شود و نقش X در سه نوع کیناز به ترتیب توسط باقیمانده‌های مختلف (Glu، Pro و Gly) انجام می‌شود. ). کینازهای MAP نامگذاری شده تشکیل فاکتورهای رونویسی درگیر در بسیاری از فرآیندهای سلولی را تعیین می کنند. ERK1/ERK2 تشکیل فاکتورهای رونویسی AP-1 و Elk-1، JNK را تعیین می کند - عوامل ATF2، Elk-1 و c-Jun (جزء AP-1)، p38 - عوامل ATF2، Elk-1 و MEF. -2C.
راه اندازی مسیرهای سیگنالینگ مورد بحث در بالا پس از فعال شدن سلول های T با اتصال موازی TCR و تحریک هزینه از طریق مولکول CD28 رخ می دهد. تمایز مسیرهای سیگنال دهی درگیر از طریق این مولکول های غشایی، و همچنین رمزگشایی از تعامل این مسیرها، به طور کامل کامل نشده است. با این حال، تصویر کلی به اندازه کافی به وضوح ظاهر می شود تا درک اساسی از اساس مولکولی هزینه تحریک را ارائه دهد. پس از اتصال TCR، هماهنگ با اتصال هسته، تغییر در ترکیب TCR-CD3 باعث فعال شدن گیرنده تیروزین کیناز Fyn و Lck و همچنین فسفاتاز CD45 می شود. نتیجه نهایی رویدادهای "پرگزیمال" فسفوریلاسیون زنجیره Z کمپلکس گیرنده و ارسال یک سیگنال فعال سازی به کیناز ZAP-70 است. علاوه بر این، با مشارکت پروتئین های آداپتور LAT، SLP-76 و Vav، منطقه درگیر در انتقال سیگنال به طور قابل توجهی گسترش می یابد، از جمله کینازهای متصل به غشاء، اسکلت سلولی و پروتئین های G کوچک. به نظر می‌رسد مسیر سیگنالینگ (از طریق فعال‌سازی PLCyl، تشکیل تری فسفات اینوزیتول و فعال‌سازی کلسینورین) به بسیج Ca2+ و فعال‌سازی فاکتور رونویسی NF-AT بدون مشارکت مستقیم سیگنال‌های تولید شده در طول تحریک اتفاق می‌افتد. سایر مسیرها کم و بیش به سیگنال همزمان وابسته هستند.
مستقیم ترین پیامد تحریک همزمان از طریق CD28، فعال شدن آنزیم غشایی PI3K است که از نظر فیزیکی با مولکول CD28 مرتبط است. این آنزیم تشکیل فسفاتیدیلینوزیتول 4، 5-بیس فسفات را کاتالیز می کند که به عنوان منبع اینوزیتول تری فسفات عمل می کند. با این حال، این رویداد ارتباط مستقیمی با فعال سازی ندارد و می تواند به عنوان مقدماتی در نظر گرفته شود. هنگامی که یک سلول فعال می شود، فسفاتیدیل تری فسفات فسفاتیدیلینوزیتول، Vav را فعال می کند، یک عامل گره ای که مسئول دخالت در فرآیند فعال سازی اسکلت سلولی است و در جذب و فعال سازی پروتئین کیناز PKC0 نقش دارد. این آنزیم برای عملکرد مسیر سیگنالینگ که منجر به تشکیل فاکتورهای رونویسی NF-kB و AP-1 می شود، مهم است. در هر دو مورد، نقش PKC0 در گنجاندن شاخه Rac/JNK از آبشار MAP برجسته‌تر است. شاخه‌های Raf/ERK و Rac/p38 از آبشار MAP کمتر به PKC0 و بنابراین، به هزینه‌سازی وابسته هستند. بنابراین، مبنای مولکولی هزینه‌سازی مشارکت در فرآیند فعال‌سازی T-helper مسیرهای سیگنالینگ است که با مشارکت سه عامل کلیدی - PI3K، فاکتور Vav و پروتئین کیناز C ایزوفرم 0. از سه فاکتور رونویسی کلیدی که T را تحریک می‌کنند، است. ژن‌های فعال‌کننده سلول، بیان دو (AP-1 و NF-kB) به costimulation بستگی دارد و فقط costimulation مستقیماً برای تولید NF-AT لازم نیست.
بنابراین، در نتیجه، 3 فاکتور رونویسی در سلول T تشکیل می شود - NF-AT، NF-kB AP-1. شکل گیری این عوامل به طرق مختلفی اتفاق می افتد. NF-AT فعال در نتیجه مونتاژ یک دایمر تشکیل می شود که شامل زیر اجزای سیتوپلاسمی و هسته ای NF-AT - NF-ATc و NF-ATn است. اگر NF-ATn یک عامل سازنده است که همیشه در هسته سلول T وجود دارد، NF-ATc باید برای مهاجرت به هسته فعال شود، که با دفسفوریلاسیون آن توسط کلسینورین کاتالیز می شود (به بالا مراجعه کنید). فاکتور رونویسی NF-kB با برش زیرواحد بازدارنده IkB از کمپلکس IkB-NF-kB فعال می شود. همانطور که در بالا ذکر شد، این زمانی اتفاق می افتد که IkB توسط IKK کیناز فسفریله می شود که توسط PKC0 فعال می شود. زیر واحد فسفریله برای تخریب در دسترس می شود



از طریق مسیر یوبیکوئیتین فاکتور AP-1 یک دایمر از محصولات پروتئینی دو پروتوآنکوژن القایی - c-fos و c-jun است. بیان این ژن ها و سنتز پروتئین به فاکتورهای رونویسی مربوطه، یعنی Elk-1 (برای c-fos) و JNK (برای c-jun) نیاز دارد. همانطور که در بالا ذکر شد، Elk-1 و JNK محصولات نهایی فعالیت های شاخه های مختلف آبشار MAP هستند. پروتئین‌های de novo c-fos و c-jun همو و هترودیمرهایی را تشکیل می‌دهند که فاکتور رونویسی AP-1 را تشکیل می‌دهند.
سه عامل در نظر گرفته شده (NF-AT، NF-kB و AP-1) برای القای ژن‌های فعال‌سازی سلول‌های T مورد نیاز هستند - در درجه اول IL2 و IL2R. ناحیه پروموتر ژن IL2 شامل 9 محل اتصال برای فاکتورهای رونویسی است (شکل 3.97). در میان آنها 2 محل اتصال برای Octomer وجود دارد که روند القای ژن را محدود نمی کند. از سه عامل کلیدی رونویسی، NF-κB مستقل از سایر عوامل رونویسی با پروموتر در یک مکان واحد تعامل دارد. دو عامل دیگر - NF-AT و AP-1 - با پروموتر هر دو به طور جداگانه از یکدیگر (هر یک محل اتصال) و در یک مجتمع (3 محل اتصال) تعامل دارند. پر کردن همه مکان‌ها با فاکتورهای رونویسی مناسب که منجر به القای ژن می‌شود، نتیجه نهایی انتقال سیگنال در طول فعال‌سازی سلول T است.
مسیرهای سیگنال دهی درگیر در فعال سازی سلول های کمکی T در بالا به تفصیل مورد بحث قرار گرفت. سلول های T سیتوتوکسیک با مکانیسم های مشابهی فعال می شوند.
3.5.2.2. تظاهرات فعال شدن سلول T
فعال‌سازی سلول‌های CD4+ T (و همچنین هر لنفوسیت T) منجر به بیان تعداد زیادی ژن می‌شود که در میان آنها بیشترین نقش در اجرای رویدادهای مؤثر اصلی توسط ژن‌های IL2 و IL2R ایفا می‌شود که سیتوکین IL را کد می‌کنند. -2 و زنجیره a گیرنده آن به ترتیب. بیان ژن IL2 تقریباً 1 ساعت پس از دریافت سیگنال تحریک رخ می دهد. ترشح پروتئین IL-2 توسط سلول های T تحریک شده در شرایط آزمایشگاهی پس از 3-4 ساعت شناسایی می شود. پس از 8-12 ساعت به اوج خود می رسد و پس از 24 ساعت متوقف می شود، ترشح IL-2 1-3 روز پس از تجویز آنتی ژن شروع می شود


برنج. 3.98. دینامیک زمانی بیان مولکول های فعال سازی سلول T روی گرافیک
زمان بیان مولکول های فعال سازی کلیدی پس از تحریک سلول های T ارائه شده است.

(ایمن سازی) و 7-12 روز ادامه دارد. بیان زنجیره a گیرنده IL-2 کمی دیرتر اتفاق می افتد و طولانی تر می شود - در شرایط آزمایشگاهی 4 ساعت پس از تحریک تشخیص داده می شود. پس از 2-3 روز به حداکثر خود می رسد و پس از 5 روز متوقف می شود (شکل 3.98).
همزمان با ژن IL2، در کوتاه ترین زمان ممکن پس از عمل محرک (در شرایط فیزیولوژیکی - کمپلکس آنتی ژنی پپتید-MHC)، ژن های c-Myc و N-Myc که ژن های فعال سازی اولیه نامیده می شوند، بیان می شوند. آنها در آماده سازی سلول ها برای میتوز نقش دارند. پس از 2-3 ساعت، CD69 بر روی سطح سلول T ظاهر می شود، اولین آنتی ژن فعال کننده، که تا حدی از ذخایر داخل سلولی بسیج شده و تا حدی بصورت de novo بیان می شود. بیان آن کمی بیشتر از یک روز طول می کشد. به زودی پس از CD69، یک نشانگر فعال‌سازی اولیه دیگر روی سطح سلول ظاهر می‌شود - CD25، که نشان‌دهنده زنجیره A از گیرنده IL-2 است. کمی زودتر، بیان تعدادی از ژن‌های سیتوکین و سنتز مقادیر محدودی از سیتوکین‌های مربوطه (IFNγ، IL-4، IL-5، IL-6) شناسایی شد.
تظاهرات فعال سازی زیر یک روز پس از عمل محرک، زمانی که مولکول گیرنده ترانسفرین (CD71) بیان می شود، مشاهده می شود. این عامل نقش مهمی در تکثیر دارد، زیرا یون های آهن برای اجرای آن مورد نیاز است. در روزهای بعد (3-6 روز)، مولکول‌های MHC-II، که به عنوان نشانگرهای دیرهنگام فعال‌سازی سلول T شناخته می‌شوند، بیان می‌شوند و سپس p1-اینتگرین‌ها، که به عنوان آنتی‌ژن‌های فعال‌سازی خیلی دیر تعیین می‌شوند - VLA (آنتی ژن‌های فعال‌سازی خیلی دیر) ، و کموکاین ها ترشح می شوند. این تظاهرات دیرهنگام فعال سازی سلولی با فرآیند تکثیر ترکیب می شوند.

در تیموس، لنفوسیت‌های T متمایز می‌شوند و گیرنده‌های سلول T (TCRs) و گیرنده‌های مختلف (مارکرهای سطحی) را به دست می‌آورند. نقش مهمی در پاسخ ایمنی اکتسابی دارد. آنها شناسایی و تخریب سلول های حامل آنتی ژن های خارجی را فراهم می کنند، اثر مونوسیت ها، سلول های NK را افزایش می دهند و همچنین در تغییر ایزوتیپ های ایمونوگلوبولین شرکت می کنند (در ابتدای پاسخ ایمنی، سلول های B IgM را سنتز می کنند، بعداً به تولید IgG می روند، IgE، IgA).

  • 1 انواع لنفوسیت های T
    • 1.1 سلول های کمکی T
    • 1.2 سلول های T کشنده
    • 1.3 سرکوبگرهای T
  • 2 تمایز در تیموس
    • 2.1 انتخاب β
    • 2.2 انتخاب مثبت
    • 2.3 انتخاب منفی
  • 3 فعال سازی
  • 4 یادداشت

انواع لنفوسیت های T

گیرنده های سلول T (TCR) کمپلکس های پروتئین سطحی اصلی لنفوسیت های T هستند که مسئول تشخیص آنتی ژن های پردازش شده متصل به مولکول های مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) در سطح سلول های ارائه دهنده آنتی ژن هستند. گیرنده سلول T با مجموعه غشایی پلی پپتیدی دیگر، CD3 مرتبط است. عملکردهای کمپلکس CD3 شامل انتقال سیگنال به سلول و همچنین تثبیت گیرنده سلول T در سطح غشاء است. گیرنده سلول T می تواند با سایر پروتئین های سطحی، گیرنده های TCR مرتبط شود. بسته به گیرنده مرکزی و عملکردهای انجام شده، دو نوع اصلی سلول T متمایز می شوند.

سلول های کمکی T

T-helpers (از انگلیسی یاور - دستیار) - لنفوسیت های T، که عملکرد اصلی آنها تقویت پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است. آنها کشنده های T، لنفوسیت های B، مونوسیت ها، سلول های NK را از طریق تماس مستقیم و همچنین به صورت هومورال فعال می کنند و سیتوکین ها را آزاد می کنند. ویژگی اصلی سلول های T helper وجود مولکول هسته گیرنده CD4 در سطح سلول است. سلول‌های T کمکی زمانی که گیرنده سلول T با یک آنتی ژن متصل به مولکول‌های اصلی مجتمع سازگاری بافتی II (MHC-II) تعامل می‌کند، آنتی‌ژن‌ها را تشخیص می‌دهند.

سلول های T کشنده

سلول های T کمک کننده و سلول های T کشنده یک گروه را تشکیل می دهند لنفوسیت های T موثر، مسئول مستقیم پاسخ ایمنی است. در همان زمان گروه دیگری از سلول ها وجود دارد، لنفوسیت های T تنظیمیکه وظیفه آن تنظیم فعالیت لنفوسیت های T موثر است. با تعدیل قدرت و مدت پاسخ ایمنی از طریق تنظیم فعالیت سلول های T-effector، سلول های T تنظیمی تحمل خود را نسبت به آنتی ژن های بدن حفظ کرده و از ایجاد بیماری های خودایمنی جلوگیری می کنند. مکانیسم های مختلفی برای سرکوب وجود دارد: مستقیم، با تماس مستقیم بین سلول ها، و از راه دور، که در فاصله انجام می شود - به عنوان مثال، از طریق سایتوکاین های محلول.

سرکوبگرهای T

لنفوسیت های γδ T جمعیت کوچکی از سلول ها با گیرنده سلول T اصلاح شده هستند. بر خلاف اکثر سلول های T دیگر که گیرنده آنها توسط دو زیر واحد α و β تشکیل می شود، گیرنده سلول T لنفوسیت های γδ توسط زیر واحدهای γ و δ تشکیل می شود. این زیر واحدها با آنتی ژن های پپتیدی ارائه شده توسط کمپلکس های MHC برهمکنش ندارند. فرض بر این است که لنفوسیت های γδ T در شناسایی آنتی ژن های لیپیدی نقش دارند.

تمایز در تیموس

همه سلول های T از سلول های بنیادی خونساز مغز استخوان قرمز منشاء می گیرند که به تیموس مهاجرت کرده و به نابالغ تمایز می یابند. تیموسیت ها. تیموس ریزمحیط لازم برای توسعه یک مجموعه سلولی کاملاً کاربردی را ایجاد می کند که با MHC محدود شده و خود متحمل است.

تمایز تیموسیت بسته به بیان نشانگرهای سطحی مختلف (آنتی ژن) به مراحل مختلفی تقسیم می شود. در ابتدایی ترین مرحله، تیموسیت ها گیرنده های CD4 و CD8 را بیان نمی کنند و بنابراین به عنوان دو منفی (DN) (CD4-CD8-) طبقه بندی می شوند. در مرحله بعد، تیموسیت ها هر دو هسته گیرنده را بیان می کنند و دو مثبت (DP) (CD4+CD8+) نامیده می شوند. در نهایت، در مرحله نهایی، مجموعه‌ای از سلول‌ها وجود دارد که تنها یکی از گیرنده‌های مرکزی (Single Positive (SP)) را بیان می‌کنند: یا (CD4+) یا (CD8+).

مرحله اولیه را می توان به چند مرحله فرعی تقسیم کرد. بنابراین، در مرحله فرعی DN1 (منفی دوگانه 1)، تیموسیت ها دارای ترکیبی از نشانگرهای زیر هستند: CD44+CD25-CD117+. سلول های دارای این ترکیب از نشانگرها را پیش سازهای لنفوئید اولیه (ELP) نیز می نامند. با پیشرفت در تمایز خود، سلول های ELP به طور فعال تقسیم می شوند و در نهایت توانایی تبدیل به انواع دیگر سلول ها (به عنوان مثال، لنفوسیت های B یا سلول های میلوئید) را از دست می دهند. با حرکت به مرحله فرعی DN2 (دو منفی 2)، تیموسیت ها CD44+CD25+CD117+ را بیان می کنند و به پیش سازهای اولیه سلول T (ETPs) تبدیل می شوند. در طول مرحله فرعی DN3 (دوگانه منفی 3)، سلول های ETP ترکیبی از CD44-CD25+ دارند و وارد فرآیند می شوند. انتخاب β

انتخاب β

ژن های گیرنده سلول T شامل بخش های تکرار شونده متعلق به سه کلاس: V (متغیر)، D (تنوع)، و J (پیوستن). در فرآیند نوترکیبی سوماتیک، بخش‌های ژن، یکی از هر کلاس، به یکدیگر متصل می‌شوند (نوترکیبی V(D)J). توالی ترکیبی از بخش های V(D)J منجر به توالی های منحصر به فرد برای حوزه های متغیر هر زنجیره گیرنده می شود. ماهیت تصادفی تشکیل توالی‌های دامنه متغیر به تولید سلول‌های T اجازه می‌دهد تا تعداد زیادی آنتی‌ژن مختلف را شناسایی کنند و در نتیجه محافظت مؤثرتری در برابر پاتوژن‌های در حال تکامل سریع‌تر ایجاد کنند. با این حال، همین مکانیسم اغلب منجر به تشکیل زیرواحدهای گیرنده سلول T غیر کاربردی می شود. ژن‌هایی که زیرواحد TCR-β گیرنده را کد می‌کنند، اولین ژن‌هایی هستند که در سلول‌های DN3 نوترکیب می‌شوند. برای حذف احتمال تشکیل یک پپتید غیرعملکردی، زیرواحد TCR-β یک کمپلکس با زیرواحد غیرقابل تغییر pre-TCR-α تشکیل می دهد و به اصطلاح را تشکیل می دهد. گیرنده قبل از TCR سلول هایی که قادر به تشکیل یک گیرنده عملکردی پیش از TCR نیستند در اثر آپوپتوز می میرند. تیموسیت هایی که با موفقیت بتا انتخاب را پشت سر گذاشته اند به زیر مرحله DN4 (CD44-CD25-) منتقل می شوند و تحت این فرآیند قرار می گیرند. انتخاب مثبت.

انتخاب مثبت

سلول هایی که گیرنده pre-TCR را بر روی سطح خود بیان می کنند، هنوز دارای ایمنی نیستند، زیرا قادر به اتصال به مولکول های مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) نیستند. شناسایی مولکول های MHC توسط گیرنده TCR مستلزم وجود هسته گیرنده های CD4 و CD8 در سطح تیموسیت ها است. تشکیل کمپلکس بین گیرنده pre-TCR و گیرنده مرکزی CD3 منجر به مهار بازآرایی ژن های زیر واحد β می شود و در عین حال باعث فعال شدن بیان ژن های CD4 و CD8 می شود. بنابراین، تیموسیت ها دو برابر مثبت می شوند (DP) (CD4+CD8+). تیموسیت‌های DP به طور فعال به قشر تیموس مهاجرت می‌کنند، جایی که با سلول‌های اپیتلیال قشری که هر دو کمپلکس MHC (MHC-I و MHC-II) را بیان می‌کنند، تعامل دارند. سلول هایی که قادر به تعامل با مجتمع های MHC اپیتلیوم قشر مغز نیستند، دچار آپوپتوز می شوند، در حالی که سلول هایی که با موفقیت تحت چنین تعاملی قرار می گیرند، شروع به تقسیم فعال می کنند.

انتخاب منفی

تیموسیت هایی که تحت انتخاب مثبت قرار گرفته اند شروع به مهاجرت به مرز کورتیکومدولاری تیموس می کنند. هنگامی که در بصل النخاع قرار می گیرند، تیموسیت ها با آنتی ژن های خود بدن ارائه شده بر روی مجتمع های MHC سلول های اپیتلیال تیموس مدولاری (mTECs) تعامل می کنند. تیموسیت هایی که به طور فعال با آنتی ژن های خود تعامل دارند، تحت آپوپتوز قرار می گیرند. انتخاب منفی مانع از ظهور سلول‌های T خودفعال می‌شود که قادر به ایجاد بیماری‌های خودایمنی هستند، که عنصر مهمی در تحمل ایمنی بدن است.

فعال سازی

لنفوسیت های T که با موفقیت انتخاب مثبت و منفی در تیموس را پشت سر گذاشته و به محیط اطراف بدن رسیده اند، اما با آنتی ژن تماس نداشته اند، نامیده می شوند. سلول های T ساده لوح(eng. سلول های ساده T ساده). عملکرد اصلی سلول های T ساده پاسخ دادن به پاتوژن هایی است که قبلاً برای سیستم ایمنی بدن ناشناخته بودند. هنگامی که سلول های T ساده یک آنتی ژن را شناسایی می کنند، فعال می شوند. سلول های فعال شده شروع به تقسیم فعال می کنند و کلون های زیادی را تشکیل می دهند. برخی از این کلون ها تبدیل می شوند سلول های T موثرکه عملکردهای خاص یک نوع لنفوسیت خاص را انجام می دهند (برای مثال، در مورد سلول های T-helper سیتوکین ها ترشح می کنند یا در مورد سلول های T-قاتل سلول های آسیب دیده را لیز می کنند). نیمی دیگر از سلول های فعال تبدیل می شوند سلول های T حافظه. سلول های حافظه پس از تماس اولیه با آنتی ژن به شکل غیرفعال باقی می مانند تا زمانی که برهمکنش دوم با همان آنتی ژن رخ دهد. بنابراین، سلول‌های T حافظه، اطلاعات مربوط به آنتی‌ژن‌های فعال قبلی را ذخیره می‌کنند و یک پاسخ ایمنی ثانویه را تشکیل می‌دهند که در زمان کوتاه‌تری نسبت به اولیه رخ می‌دهد.

تعامل گیرنده سلول T و گیرنده های مشترک (CD4، CD8) با کمپلکس اصلی سازگاری بافتی برای فعال سازی موفقیت آمیز سلول های T ساده حائز اهمیت است، اما به خودی خود برای تمایز به سلول های موثر کافی نیست. برای تکثیر بعدی سلول های فعال شده، به اصطلاح تعامل لازم است. مولکول های تحریک کننده برای سلول های کمکی T، این مولکول ها گیرنده CD28 در سطح سلول T و ایمونوگلوبولین B7 در سطح سلول ارائه دهنده آنتی ژن هستند.

یادداشت

  1. مورفی ک.، تراورز پی، والپورت ام. جانوی - نیویورک: گارلند ساینس، 2011. - 888 ص - ISBN 0-8153-4123.
  2. آلبرتز بی.، جانسون آ.، لوئیس جی.، راف ام.، رابرتز ک.، والتر پی. زیست شناسی مولکولی سلولی. - نیویورک: گارلند ساینس، 2002. - 1367 ص. - شابک 0-8153-3218-1.
  3. سلول های T Holtmeier W.، Kabelitz D. Gammadelta پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار را پیوند می دهند // ایمونولوژی شیمیایی و آلرژی. - 2005. - جلد. 86. - ص 151-83. - شابک 978-3-8055-7862-2. - DOI: 10.1159/000086659 - PMID 15976493.
  4. شوارتز بی آ.، باندولا آ. قاچاق از مغز استخوان به تیموس: پیش نیاز تیموپوزیس // ایمونول. Rev.. - 2006. - Vol. 209. - ص 47-57. - DOI: 10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
  5. مجموعه ژن گیرنده آنتی ژن لنفوسیتی Sleckman B. P.: چندین لایه تنظیم // Immunol Res. - 2005. - جلد. 32. - ص 153-8.
خون
خون سازی

مغز استخوان انسان Erythropoiesis Leukopoiesis
اجزاء

گلبول های قرمز پلاسما هماتوکریت پلاکت ها لکوسیت ها: گرانولوسیت ها (نوتروفیل ائوزینوفیل بازوفیل) آگرانولوسیت ها (لنفوسیت ها (T-B-NK-) مونوسیت)
بیوشیمی

سیستم های بافر فاکتور Rh گروه خون (اسیدوز آلکالوز) گلیسمی سرم (Hyper-Hypo-)
بیماری ها

کم خونی لوسمی کواگولوپاتی (بیماری هموفیلی فون ویلبراند) هموبلاستوز
همچنین ببینید

هماتولوژی انکوهماتولوژی

لنفوسیت های t بالاتر، لنفوسیت های T طبیعی، لنفوسیت های T افزایش یافته، لنفوسیت های T کاهش یافته است.

اطلاعات مربوط به لنفوسیت های T

سطح کمپلکس های ایمنی در گردش، کلاس های اصلی ایمونوگلوبولین های خون محیطی، تاکید بر تجزیه و تحلیل پیشرفته سلول های NK (قاتل های طبیعی) و همچنین ارزیابی لنفوسیت های T فعال (CD3 + HLA-DR + CD45 +) است. و لنفوسیت های سیتوتوکسیک فعال (CD8 + HLA-DR + CD45 +) که مسئول ایمنی ضد ویروسی هستند. تجزیه و تحلیل جمعیت سلولی فوق به درک اینکه آیا سیستم ایمنی به اندازه کافی به عفونت ویروسی پاسخ می دهد و آیا بیمار به درمان تحریک کننده ایمنی نیاز دارد یا خیر کمک خواهد کرد.

* نتایج مطالعه با نتیجه گیری پزشک - متخصص آلرژی-ایمونولوژیست، دکترای علوم پزشکی صادر می شود.

لوسمی های سلول T

هر ایمونوگرام با نظر کتبی یک ایمونولوژیست همراه است.



یادداشت های مهم

برای تشخیص پاتولوژی ها، نتایج این مطالعه باید با داده های بالینی و شاخص های سایر تست های آزمایشگاهی مقایسه شود. همچنین باید توجه داشت که اهمیت بالینی مطالعه با ارزیابی وضعیت ایمونولوژیک بیمار در طول زمان به طور قابل توجهی افزایش می یابد.

ادبیات

  • خایتوف، R. M. آلرژی و ایمونولوژی: راهنمای ملی / ویرایش. R. M. Khaitova، N. I. Ilina. - M.: GEOTAR-Media، 2009. - 656 ص.
  • خایتوف، R. M. راهنمای ایمونولوژی بالینی. تشخیص بیماری های سیستم ایمنی: راهنمای پزشکان / R. M. Khaitov، B. V. Pinegin، A. A. Yarilin. - M.: GEOTAR-Media، 2009. - 352 ص.
  • Zueva E. E. سیستم ایمنی، ایمونوگرام: توصیه هایی برای تجویز و استفاده در فرآیند تشخیصی و درمانی / E. E. Zueva, E. B. Rusanova, A. V. Kurtova, A. P. Ryzhak, M. V. Gorchakova, O. – Tver: Triada Publishing House LLC، 2008. – 60 p.
  • کتلینسکی، اس. ا. ایمونولوژی برای پزشک / اس. ا. کتلینسکی، ن. ام. کالینینا. سنت پترزبورگ : بقراط، 1998. – 156 ص. Yarilin، A. A. ایمونولوژی: کتاب درسی / A. A. Yarilin. - M.: GEOTAR-Media، 2010. - 752 ص.
  • Khaitov, R. M. Immunology: atlas / R. M. Khaitov, A. A. Yarilin, B. V. Pinegin.M. : GEOTAR-Media, 2011. – 624 p.
  • خایتوف، R. M. ایمونولوژی: کتاب درسی / R. M. خایتوف. – M.: GEOTAR-Media, 2009. – 320 p.
  • Khaitov، R. M. ارزیابی وضعیت ایمنی انسان در شرایط طبیعی و در آسیب شناسی / R. M. Khaitov، B. V. Pinegin // ایمونولوژی. – 2001. – N4. - ص 4-6.
  • Whiteside، T. L. نقش سلول های کشنده طبیعی انسان در سلامت و بیماری / T. L. Whiteside، R. B. Herberman // ایمونولوژی آزمایشگاهی بالینی و تشخیصی. – 1994. – جلد. 1، شماره 2. – ص 125-133.
  • Ginadi، L. بیان متفاوت آنتی ژن های سلول T در لنفوسیت های خون محیطی طبیعی: تجزیه و تحلیل کمی توسط فلوسیتومتری / L. Ginadi، N. Farahat، E. Matutes // J. Clin. پاتول. – 1996. – جلد. 49، شماره 1. – ص 539-544.
  • مرسر، جی.سی. سلول های T کشنده طبیعی: واکنش دهنده های سریع ایمنی و بیماری را کنترل می کنند / J.C. مرسر، ام.جی. Ragin، A. اوت // بین المللی J. بیوشیمی و زیست شناسی سلولی. – 1384. – شماره 37. – ص 1337-1343.
  • Nikitin, V. Yu. نشانگرهای فعال سازی بر روی کمک کننده های T و لنفوسیت های سیتوتوکسیک در مراحل مختلف هپاتیت ویروسی C / V. Yu. راس پزشکی نظامی آکادمی – 2007. – ت. 17، شماره 1. – ص 65-71.
  • سلول‌های Bottler، T. T با فنوتیپ تنظیم‌کننده CD4 + CD25 + تکثیر آزمایشگاهی سلول‌های CD8 + T اختصاصی ویروس را در طی عفونت مزمن ویروس هپاتیت C سرکوب می‌کنند / T. Boettler، H.C. Spangenberg، C. Neumann-Haefelin // J. Virology. – 2005. – جلد. 79، N 12. – ص 7860-7867.
  • Ormandy، L.A. افزایش جمعیت سلول های T تنظیمی در خون محیطی بیماران مبتلا به سرطان کبد / L.A. Ormandy، T. Hillemann، H. Wedemeyer // J. Cancer Res. – 2005. – جلد. 65، N 6. – ص 2457-2464.
  • ساکاگوچی، S. سلول های T تنظیم کننده CD4 + CD25 + بیان کننده FoxP3 به طور طبیعی در تحمل ایمنی نسبت به خود و غیر خود / S. Sakaguchi // Nature Immunol. – 2005. – جلد. 6، ن 4. – ص 345-352.
  • Romagnani، S. تنظیم پاسخ سلول T / S. Romagnani // Clin. انقضا آلرژی. – 2006. – جلد. 36. – ص 1357-1366.
  • Khaidukov S. V.، جمعیت های عمده و کوچک لنفوسیت های خون محیطی انسان و مقادیر هنجاری آنها (روش تجزیه و تحلیل سیتومتری چند رنگ) / Khaidukov S. V.، Zurochka A. V.، Totolyan A. A.، Chereshnev V. A. // عسل. ایمونولوژی – 2009. – T. 11 (2-3). - ص 227-238.
فهرست مطالب موضوع "لنفوسیت های CD8. آنتی ژن (Ag) نشان دهنده سلول ها. طبقه بندی آنتی ژن ها (Ag)":









گیرنده سلول T. سلول های T با استفاده از دو نوع گلیکوپروتئین غشایی - گیرنده های سلول T و CD3، Ag را تشخیص می دهند. گیرنده سلول T یک هترودایمر حاوی زنجیره های a- و p (حدود 98٪ از کل سلول های T) یا 5-زنجیره (حدود 1.5-2٪ از سلول ها) با وزن مولکولی 40-50 کیلو دالتون است. گیرنده سلول T عضوی از ابرخانواده مولکول های سطح سلولی شبه Ig است که در واکنش های شناسایی نقش دارند. مکانیسم انتقال گذرنده از گیرنده سلول T ناشناخته باقی مانده است. آنها احتمالاً توسط CD3 غیر کووالانسی مرتبط با گیرنده های لنفوسیت T ایجاد می شوند.

فعال سازی سلول های T

برای فعال کردن سلول های Tدو سیگنال از ماکروفاژها مورد نیاز است. سیگنال اول ارائه Ag، دوم ترشح فاکتور فعال کننده (IL-1) است. دومی باعث تحریک سنتز IL-2 توسط لنفوسیت های T می شود که این سلول ها را فعال می کند (تنظیم خودکار). در همان زمان، بیان گیرنده های IL-2 (CD25) بر روی غشای سلول های T افزایش می یابد.

زیرجمعیت های لنفوسیت های T

بر اساس نشانگرهای سطح، چندین مورد متمایز می شوند زیرجمعیت های لنفوسیت های T، انجام عملکردهای مختلف. برای تمایز سلول های Tاز مجموعه ای از ATهای مونوکلونال استفاده کنید که نشانگر سطحی CD-Ags را تشخیص می دهند [از انگلیسی. خوشه تمایز، خوشه تمایز]. همه بالغ سلول های Tسطح بیان CD3 Ag; علاوه بر آن، زیرجمعیت های لنفوسیت های T دیگر CD Ags را نیز بیان می کنند.

لنفوسیت CD4 +

مولکول های غشایی CD4حامل جمعیت های مختلفی از سلول ها هستند که به طور مشروط به تنظیم کننده (کمک کننده) و عامل (Tgzt) تقسیم می شوند.

سلول های کمکی T[از انگلیسی برای کمک کردن، کمک کردن] به طور خاص Ag را تشخیص می دهد و با ماکروفاژها و سلول های B در طی القای پاسخ ایمنی هومورال تعامل دارد. نسبت سلول CD4 + / CD8 + یک پارامتر مهم برای ارزیابی وضعیت ایمنی است. در شرایط عادی، نسبت CD4 + / CD8 + تقریباً دو است و منعکس کننده تأثیر غالب عوامل تحریک کننده بر پاسخ ایمنی است. در برخی از حالت‌های نقص ایمنی، نسبت معکوس می‌شود (کمتر از I، یعنی سلول‌های CD8 + غالب هستند)، که نشان‌دهنده تأثیر غالب اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است. زمینه ساز پاتوژنز بسیاری از نقص های ایمنی (به عنوان مثال، ایدز) است.

Ag لنفوسیت های T را تشخیص می دهد"تشخیص" یک اپی توپ خارجی از یک ویروس یا تومور Ag در کمپلکس با یک مولکول MHC روی غشای پلاسمایی سلول هدف. T-HRT [تأثیرگذارهای واکنش‌های حساسیت ازدیاد نوع تاخیری (DTH)] واکنش‌های DTH را واسطه می‌کنند.

سلول های دندریتیک بخشی از سیستم ایمنی بدن هستند. همکار آنها و کاشف تعدادی از کارکردهای کلیدی آنها رالف استاینمن بود که به خاطر آن در سال 2011 جایزه نوبل را دریافت کرد. اتفاقاً معلوم شد که دکتر اشتاینمن تنها کسی بود که پس از مرگ جایزه نوبل را دریافت کرد (خود جایزه به افراد زنده تعلق می گیرد). ماجرا از این قرار بود که مرگ آقای استاینمن و اعلام جایزه به او در همان روز (جمعه) اتفاق افتاد، اما مرگ تنها روز دوشنبه اعلام شد. کمیته جایزه نوبل تصمیم گرفت که دکتر اشتاینمن در زمان اعلام برنده از نظر فنی زنده بود و وضعیت "بازپخش" نشد.

سلول های دندریتیک (DCs) نام خود را به دلیل شباهت خارجی خود به دندریت های نورون ها گرفته اند. آنها بخشی از سیستم ایمنی ذاتی هستند و نقش مهمی در فعال سازی ایمنی تطبیقی ​​دارند.

هدف یادداشت، آشکار کردن اصول اولیه فعال‌سازی سلول‌های T توسط سلول‌های دندریتیک و آشنا کردن خواننده با اصطلاحات لازم است.

  • سیستم ایمنی ذاتی و سازگار؛
  • اصول کلی عملکرد سیستم ایمنی ذاتی؛
  • الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و گیرنده های تشخیص الگو (PRRs).
    • تمرکز کوچکی بر سلول های دندریتیک و اینترفرون نوع I.
  • به طور خلاصه در مورد انواع مختلف سلول های سیستم ایمنی تطبیقی؛
  • سلول های دندریتیک و عملکرد آنها:
    • سلول های ارائه دهنده آنتی ژن و فعال سازی سلول های T.
    • پروتئین های MHC و پپتید "امضا" میکروب ها.
    • تفاوت بین MHC I و MHC II.
    • فعال سازی سلول های دندریتیک توسط الگوهای مولکولی میکروب ها.
    • CCR7 (گیرنده کموکاین 7) و مهاجرت سلول های دندریتیک به غدد لنفاوی.
    • گردش سلول های T ساده و بی تکلف و ورود آنها به غدد لنفاوی.
    • ارائه آنتی ژن توسط سلول های دندریتیک و اصل "دست دادن مضاعف".
    • فعال سازی، گسترش و غیرفعال سازی سلول های T.

من نمی خواهم داستان را صرفاً به تفاوت های ظریف عملکردهای DC محدود کنم. من دوست دارم این اطلاعات بر روی نوعی پایگاه داده در مورد عملکرد سیستم ایمنی قرار گیرد. در عین حال، هیچ تلاشی برای پوشش دادن همه چیز به یکباره وجود نخواهد داشت. سیستم تکمیلی، جزئیات ایجاد و عملکرد آنتی ژن ها، فعال سازی سلول های B و بسیاری موارد دیگر در یادداشت گنجانده نخواهد شد.

سیستم ایمنی ذاتی

سیستم ایمنی ذاتی (ایمنی ذاتی) - فوراً به تعداد کمی از الگوهای بیماری زا واکنش نشان می دهد.

سیستم ایمنی تطبیقی ​​با تاخیر واکنش نشان می دهد، اما به هر آنتی بادی. متعاقبا، به خاطر سپردن آنتی بادی، و واکنش واکنشی به آن در زمان های بعدی.

ترکیب سلولی اصلی سیستم ایمنی ذاتی:

  • سلول های در حال گردش در خون:
    • نوتروفیل ها باکتری ها را فاگوسیتوز می کنند، اما به سرعت می میرند (در عرض یک ساعت)، سیتوکین ها ترشح می کنند و غیره.
    • مونوسیت ها وقتی وارد بافت می شوند به ماکروفاژ تبدیل می شوند.
  • سلول های نگهبان:
    • مارکوفاژها، فاگوسیتوز میکروب‌ها و سلول‌های مرده (عمدتا نوتروفیل‌ها)، سیتوکین‌های ترشح کننده، چند ماه عمر و غیره.
    • ماست سل ها سیتوکین ها، هیستامین ها و غیره ترشح می کنند.
    • سلول های دندریتیک واکنش ضد ویروسی را تحریک می کنند، سلول های T را فعال می کنند و غیره.

سلول های نگهبان در بافت ها یافت می شوند و پس از عبور از موانع اپیتلیال پوست و روده به میکروب ها پاسخ می دهند.

سلول های در حال گردش سیستم ایمنی در خون یافت می شوند. و در هنگام التهاب وارد بافت های لازم می شوند.

ترتیب تقریبی فعال شدن ایمنی ذاتی:

  • میکروب ها از موانع اپیتلیال عبور می کنند.
  • گیرنده های سلول نگهبان "مهمانان ناخوانده" را تشخیص می دهند.
  • سلول های نگهبان سیتوکین های پیش التهابی ترشح می کنند.
  • سیتوکین ها به گیرنده های اندوتلیال متصل می شوند.
  • چه چیزی مولکول های چسبنده را در داخل رگ های خونی فعال می کند.
  • مولکول‌های چسبنده مختلف با شباهت‌های متفاوتی به لیگاندهای مربوطه خود در سطح سلول‌های ایمنی در حال گردش متصل می‌شوند:
    • به عنوان مثال، e-selectin با میل ترکیبی کم به e-selectin lingade روی نوتروفیل‌ها متصل می‌شود که حرکت آنها را مهار می‌کند.
    • I-CAM با میل ترکیبی بالا به پروتئین سلول ایمنی LFA-1 متصل می شود که سلول ایمنی را متوقف می کند.
  • پس از توقف کامل، سلول‌های ایمنی از بافت ملتهب نشت می‌کنند و شروع به از بین بردن میکروب‌ها از هر طریقی می‌کنند.
  • نوتروفیل ها ابتدا می آیند، باکتری ها را فاگوسیتوز می کنند و بعد از چند ساعت خودشان می میرند. مونوسیت ها به دنبال آنها می آیند، به ماکروفاژ تبدیل می شوند و بقایای اجساد میکروب ها و نوتروفیل ها را "می خورند".

سوال باقی می ماند: چگونه سلول های نگهبان ایمنی ذاتی میکروب ها را تشخیص می دهند؟

PAMPs (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن) - الگوهای پاتوژن های مولکولی.

PPR (گیرنده های تشخیص الگو) - گیرنده هایی که الگوهای PAMP را تشخیص می دهند.

  • ویروسی (واقع در داخل سلول):
    • RNA تک رشته ای؛
    • RNA دو رشته ای
  • باکتری (بیشتر در سطح سلول):
    • الگوهای الگوهای گرم منفی:
      • لیپوپلی ساکاریدهای دیواره سلولی (LPS)؛
      • فلاژلین ("فلاژلا" برای حرکت)؛
    • الگوهای باکتری های گرم مثبت:
      • فلاژلین ها؛
      • اسیدهای تیکوئیک؛
      • پپتیدوگلیکان ها

باکتری ها در اثر فاگوسیتوز و تخریب دیواره سلولی آنها از بین می روند.

زنجیره به شرح زیر خواهد بود: باکتری به PPRs روی سطح سلول متصل می شود (به اصطلاح گیرنده های TLRs toll like) ← دایمر شدن گیرنده ها و راه اندازی زنجیره ای از سیگنال های داخل سلولی ← غیرفعال کردن بازدارنده Nf-Kb → بیان فاکتور رونویسی Nf-Kb → تغییرات سلولی، به ویژه ترشح سیتوکین های TNFα و IL-1.

سلول های دندریتیک پلاسماسیتوئید و پاسخ ضد ویروسی

وضعیت ویروس ها کمی جالب تر است و در اینجا سلول های دندریتیک به ما باز می گردند.

سلول های دندریتیک با ترشح اینترفرون های نوع 1 به PAMP های ویروسی پاسخ می دهند. INF نوع 1 سلول ها (به عنوان مثال اپیتلیوم) را در حالت ضد ویروسی قرار می دهد. که حساسیت بیشتری به آپوپتوز توسط سلول های آلوده، بیان پروتئین ها/آنزیم هایی است که از تکثیر ویروس جلوگیری می کند و می تواند به DNA/RNA ویروس آسیب برساند.

خود سلول ها نیز در حالت ضد ویروسی قادر به ترشح INF نوع 1 هستند.

سلول های دندریتیک

مقدمه های لازم به پایان رسیده است، زمان شروع سلول های ارائه دهنده آنتی ژن است. سلول های ارائه دهنده آنتی ژن شامل سلول های دندریتیک، ماکروفاژها و سلول های B هستند.

در ادامه، ما بر چگونگی فعال کردن سلول‌های T سیستم ایمنی سازگار توسط DCها تمرکز خواهیم کرد.

سلول های TMHCمن وMHCII

سلول های T با گیرنده های خود فقط می توانند پپتیدهایی را که روی پروتئین های MHC سلول های ارائه دهنده آنتی ژن به آنها ارائه می شود، درک کنند.

MHC II

  • مسئول باکتری ها؛
  • سلول‌های دندریتیک باکتری‌ها را درونی می‌کنند، آنها را در لیزوزوم‌ها از بین می‌برند و در نتیجه پپتید «امضای» باکتری را به دست می‌آوریم.
  • MHC با پپتید به غشاء فرستاده می شود.
  • MHC II به گیرنده های سلولی CD4+ (T helpers که سلول های B و سلول های سیستم ایمنی ذاتی را فعال می کنند، متصل می شود.
  • MHC II در سلول های ارائه دهنده آنتی ژن وجود دارد.

MHCمن

  • مسئول ویروس ها (ما از مبحث تومورها صرف نظر می کنیم).
  • پروتئین ویروسی تحت ubiquiination قرار می گیرد و در دسترس پروتئازها قرار می گیرد.
  • پروتئاز پروتئین ویروسی را به پپتیدها "تجزیه" می کند.
  • پپتید ویروسی با استفاده از ناقل TAP وارد شبکه آندوپلاسمی می شود و از آنجا با کمپلکس MHC I وارد غشاء می شود.
  • MHC I سلول های CD8+ را فعال می کند (سلول های T سیتوتوکسیک که ویروس های آلوده را از بین می برند.
  • اکثر سلول ها دارای MHC I هستند که با ویژگی های ویروس ها توضیح داده می شود.

سلول های دندریتیک فعال شدن و مهاجرت به غدد لنفاوی

برای فعال کردن سلول های دندریتیک، 2 رویداد باید رخ دهد:

  • پروتئین MHC با یک پپتید میکروبی روی سطح سلول (به این معنی که به نوعی درونی شده و به پپتیدها تجزیه شده است).
  • گیرنده های PAMP روی سلول های دندریتیک باید توسط میکروب ها فعال شوند.

هنگامی که این دو شرط برآورده می شوند، سلول های دندریتیک CD80/CD86 (در ادامه در مورد آن بیشتر خواهد شد) و CCR7 (گیرنده کموکاین 7) را بیان می کنند، بیان آن ها منجر به مهاجرت DCها به عروق لنفاوی و از طریق آنها به اندام های لنفاوی ثانویه می شود. به ویژه، در غدد لنفاوی، جایی که آنها با سلول های T در فضای بین غشایی ملاقات می کنند.

سلول های دندریتیک سلول های T را فعال می کنند

لنفوسیت های T از طریق خون حرکت می کنند و با استفاده از جریان خون و به اصطلاح ونول های اندوتلیال بالا (HEV) وارد فضای ممفوکولی غدد لنفاوی می شوند.

واقعیت این است که تعداد کمی از سلول های T با تمایل به یک آنتی ژن خاص وجود دارد. بنابراین، آنها در سراسر بدن حرکت می کنند و به طور خلاصه از غدد لنفاوی بازدید می کنند، جایی که سلول های دندریتیک فعال شده از بافت ها وارد می شوند.

برای فعال کردن سلول های T، 2 سیگنال باید ارسال شود:

سیگنال 1. آنتی ژن باید به گیرنده سلول T متصل شود (سلول T با تمایل گیرنده مورد نیاز لازم است.

سیگنال 2: مولکول های تحریک کننده باید ترکیب شوند. اینها B7-1 (CD80) و B7-2 (CD86) در سمت DCها و CD-28 در سمت سلول های T هستند.

سیگنال 1 بدون سیگنال 2 منجر به آپوپتوز یا آنرژی (تخریب عملکرد فعال ایمنی) سلول T می شود.

پس از فعال شدن، سلول های T تحت گسترش کلونال قرار می گیرند، به طور فعال تقسیم می شوند، ده ها هزار مورد در مورد CD4 + و حتی صدها هزار مورد در مورد CD8 + وجود دارد. به علاوه، سلول های T، پس از فعال شدن، برخی از عملکردهای مفید را به دست می آورند.

من موضوع فعال شدن سلول های B توسط سلول های T، سوال عملکرد عمیق تر کمک کننده های T و کشنده های T را حذف می کنم. من فقط بر روی فعال شدن سلول های T تمرکز خواهم کرد. آنها مانند سلول های سیستم ایمنی ذاتی که در خون در گردش هستند وارد بافت ها می شوند (به بالا مراجعه کنید).

غیرفعال سازی سلول های T

هر گونه التهاب (به ویژه سیتوتوکسیک) مملو از عواقب برای بدن است. و این روند را نمی توان "آهسته" کرد.

در غدد لنفاوی، پروتئین مسئول این امر CTLA4 روی سلول های T است که به جای CD28 به B7-1/B7-2 متصل می شود. این منجر به این واقعیت می شود که در هنگام فعال سازی فقط سیگنال 1 خواهیم داشت و سلول T غیرفعال خواهد بود.

بافت ها (و تومورها) لیگاند PD-1 (PD-1، مرگ برنامه ریزی شده) را بیان می کنند، که به پروتئین PD-1 سلول های T متصل می شود و در نتیجه آنها را خسته می کند، یعنی غیرفعال می شود.

آنتی بادی های مونوکلونال که عملکرد CTLA-4 و PD-1 را سرکوب می کنند، یکی از آخرین کلمات در مبارزه با سرطان هستند.

نتیجه گیری:

  • سلول های دندریتیک توسط دو سیگنال فعال می شوند:
    • پروتئین MHC روی غشایی که یک آنتی ژن پپتیدی روی آن وجود خواهد داشت.
    • PAMP های میکروبی به گیرنده های DCs متصل می شوند.
  • سلول‌های دندریتیک فعال CCR7 را بیان می‌کنند که به آنها اجازه می‌دهد از طریق عروق لنفاوی به غدد لنفاوی مهاجرت کرده و سلول T مورد نظر را در فضای بین فولیکولی "جستجو" کنند.
  • فعال سازی سلول های T شامل 2 سیگنال است:
    • سیگنال MHC 1 با پپتید (آنتی ژن) به TCR مورد نظر (گیرنده سلول T) متصل می شود.
    • سیگنال 2، تحریک همزمان CD86/CD80 DCs با سلول های CD28 T.
  • هنگامی که تنها سیگنال 1 وجود دارد، سلول های T تحت آپوپتوز یا آنرژی قرار می گیرند.
  • پس از فعال شدن، گسترش و تمایز سلول T آغاز می شود که یکی از اجزای پاسخ سیستم ایمنی است.

منابع:

  1. مهار لکوسیت ها توسط مولکول های چسبنده[ویدئو]؛

P.S. با توجه به بازگویی بدون مشارکت من، نوشتن این کسل کننده بود، اما برای تعدادی از یادداشت های بعدی ضروری بود.

واژگان بر اساس یادداشت ها:

  • سیستم ایمنی ذاتی:
    • سلول های نگهبان (مست، ماکروفاژها، دندریتیک - اینها فقط اصلی هستند، دیگران وجود دارند).
    • سلول های در حال گردش (مونوسیت ها، نوتروفیل ها)؛
    • همچنین، سیستم ایمنی ذاتی شامل موانع (اپیتلیوم، موسین)، پروتئین ها و مولکول ها (معارف، آگلوتینین) است.
  • سیستم ایمنی تطبیقی: سلول های B، سلول های T کمکی، سلول های T سیتوتوکسیک.
  • سلول های دندریتیک:
    • MHC I،
    • MHC II
    • B7-1 (CD80)
    • B7-2 (CD86)
  • سلول های T:
    • CD28
    • CTLA4
  • انتخاب کلونال؛
  • گسترش کلونال
  • سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (DCs، ماکروفاژها، سلول های B)؛
  • آنرژی