28. مکانیسم اثر مهارکننده های HMGCoA ردوکتاز (به عنوان مثال، سیمواستاتین، آتورواستاتین) را شرح دهید.

این مواد وابسته به دوز HMG-CoA ردوکتاز را که برای تبدیل 3-HMG-CoA به پیش ساز کلسترول موالونات ضروری است، مهار می کنند.

شکل 37). این باعث کاهش تولید LDL و تشکیل پلاک های آترواسکلروتیک می شود.

29. در مورد تأثیر استاتین ها (مثلاً پراواستاتین، لواسپمین) بر ضخامت تونیک داخلی و میانی عروق کرونر بحث کنید.

نشان داده شده است که مواد این گروه با استفاده طولانی مدت، ضخامت پوشش داخلی و میانی رگ ها را به میزان قابل توجهی کاهش می دهند. بر این اساس تعداد سکته ها و سکته های قلبی و مرگ و میر ناشی از آنها کاهش می یابد.

30. در مورد عوارض جانبی مهارکننده های HMG CoA ردوکتاز بحث کنید.

عوارض جانبی شامل سوء هاضمه، یبوست و نفخ است. عوارض جدی تری نیز شرح داده شده است - انسداد لوله های کلیوی، رابدومیولیز و نزدیک بینی. اغلب این با استفاده همزمان از داروها، ترمز * مشاهده می شود.

مگابولیسم مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (به عنوان مثال، داروهای سیستمیک ضد ® 0A - یا آنتی بیوتیک های ماکروسکوپی)، و همچنین در طول مصرف

این همچنین ممکن است سطح آنزیم های کبدی افزایش یابد (به عنوان مثال

مر، ترانس آمینازها).

31. در مورد تعامل مسدود کننده های کانال کلسیم با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA بحث کنید.

وراپامیل و دیلتیازم که بر روی سیتوکروم SURZA4 اثر می‌گذارند، متابولیسم مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز را در اولین عبور از کبد مهار می‌کنند.

32. چرا گریپ فروت در استفاده از استاتین ها منع مصرف دارد؟

33. تأثیر پراواستاتین بر سطح HDL را شرح دهید.

نشان داده شده است که پراواستاتین سطح HDL را در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی هتروزیگوت خانوادگی و غیر خانوادگی و دیس لیپیدمی مختلط و همچنین دیس لیپوپروتئینمی نوع 2a و 26 افزایش می دهد (طبقه بندی فردریکسون).

بیشتر در مورد موضوع مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز:

1. C10. شرایط Hypolypidemic.S10A. داروهایی که غلظت کلسترول و تری گلیسیریدها را در سرم خون کاهش می دهند. C10AA. مهارکننده های HMG CoA ردوکتاز
2. اختلالات بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندریایی کمبود آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره متوسط

HMG-CoA ردوکتاز:

1) افزایش الف) انسولین

2) کاهش ب) گلوکاگون

ج) گلوکوکورتیکوئیدها

د) موالونات

د) کلسترول

پاسخ صحیح را انتخاب کنید.

مکانیسم تنظیم HMG CoA ردوکتاز توسط کلسترول:

الف) فعال سازی آلوستریک

ب) اصلاح کووالانسی

ج) القای سنتز

د) سرکوب سنتز

ه) فعال سازی توسط محافظ

تست 18.

پاسخ صحیح را انتخاب کنید.

کوآنزیم HMG CoA ردوکتاز(سنتز کلسترول) است:

ب) NADPH +H +

ج) NADH +H +

ه) بیوتین

تست 19.

پاسخ صحیح را انتخاب کنید.

مکانیسم تنظیم سنتز B 100، گیرنده های E برای کلسترول LDL:

الف) فعال سازی آلوستریک یک آنزیم تنظیم کننده

ب) اصلاح کووالانسی

ج) القای سنتز

د) سرکوب سنتز

ه) مهار آنزیم تنظیم کننده توسط مکانیسم آلوستریک

تست 20.

پاسخ صحیح را انتخاب کنید.

میانی سنتزکلسترول توسط بدن برای سنتز استفاده می شود:

الف) پورین ها

ب) پیریمیدین ها

ج) کوآنزیم Q

د) اورنیتین

ه) تیامین

تست 21.

پاسخ را اضافه کنید.

آنزیم تنظیم کننده برای تبدیل کلسترولدر اسیدهای صفراوی ________________ است.

تست 22.

سنتز کلسترول در کبد با رژیم غذایی غنی از موارد زیر افزایش می یابد:

الف) پروتئین ها

ب) کربوهیدرات ها

ج) چربی های حیوانی

د) روغن های گیاهی

د) ویتامین ها

انطباق دقیق را ایجاد کنید.

آنزیم: فرآیند:

1) 7a کلسترول هیدروکسیلاز الف) سنتز استرهای کلسترول در سلول

2) ACHAT ب) سنتز استرهای کلسترول در خون

روی سطح HDL

3) 1کلسترول هیدروکسیلاز ج) سنتز اسیدهای صفراوی در کبد

4) LCAT د) سنتز هورمون های استروئیدی

ه) تشکیل فرم فعال

ویتامین D 3 در کلیه ها

پاسخ صحیح را انتخاب کنید.

تری گلیسیریدهای شیلومیکرون و VLDL هیدرولیز می شوند:

الف) لیپاز پانکراس

ب) تری اسیل گلیسرید لیپاز

ج) لیپوپروتئین لیپاز

پاسخ را اضافه کنید.

پاسخ را اضافه کنید.

استاتین ها با مکانیسم مهار ____________ فعالیت HMG-CoA ردوکتاز را کاهش می دهند.

همخوانی داشتن

(برای هر سوال چندین پاسخ صحیح وجود دارد که هر پاسخ را می توان یک بار استفاده کرد)

دنباله صحیح را تعیین کنید.

انتشار کلسترول از کبد به بافت های محیطی:

الف) تشکیل LDL

ب) اتصال Apo C به VLDL در خون

ج) تشکیل VLDL

د) اثر لیپاز لیپاز

ه) جذب لیپوپروتئین ها توسط گیرنده های بافتی خاص

همه پاسخ های صحیح را انتخاب کنید.

عملکرد HDL در خون:

الف) انتقال کلسترول از بافت های خارج کبدی به کبد

ب) تامین آپوپروتئین به سایر داروها در خون

ج) عملکرد آنتی اکسیدانی در رابطه با LDL اصلاح شده

د) کلسترول آزاد را جذب کرده و استرهای کلسترول را انتقال دهد

LP در خون

ه) انتقال کلسترول از کبد به بافت های محیطی

همه پاسخ های صحیح را انتخاب کنید.

عوامل خطر برای ایجاد آترواسکلروز عبارتند از:

الف) هیپرکلسترولمی

ب) سیگار کشیدن

ج) فشار خون بالا

د) کاهش وزن

ه) عدم تحرک بدنی

پاسخ به موضوع: متابولیسم کلسترول. لیپوپروتئین ها

1. د 2 . ب 3 . آ 4. آ

5. ب 6. V 7. جی 8 . د

9. ب 10 .G 11 . ب، ج، د 12 . a,b,d,e

13. a,b,d,e 14 . 1c،2a،3d،4b

15. موالونات، HMGCoA ردوکتاز

16. 1a 2bvgd

21. 7α کلسترول هیدروکسیلاز

22. قبل از میلاد مسیح

23. 1c، 2a، 3d، 4b

25. افزایش

26 . برگشت پذیر رقابتی

27. 1ad 2bvg

28. vbgad

29. آ ب پ ت

30. آ ب پ ت

1. مبحث 20. اختلالات چربی

کار مستقل دانش آموزان در زمان کلاس

محل برگزاری: گروه بیوشیمی

مدت زمان درس - 180 دقیقه.

2-هدف درس:به دانش آموزان بیاموزد که به طور مستقل با ادبیات خاص و مرجع در مورد موضوع پیشنهادی با حل مسائل موقعیتی کار کنند، در مورد موضوعات خاص به طور منطقی صحبت کنند، در بین همکاران خود بحث کنند و به سؤالات آنها پاسخ دهند. ادغام دانش در مورد موضوع "شیمی و متابولیسم لیپید".

3. وظایف خاص:

3.1. دانشجو باید بداند:

3.1.1. ساختار و خواص لیپیدها

3.1.2. هضم لیپیدها در دستگاه گوارش.

3.1.3. متابولیسم بافتی اسیدهای چرب (اکسیداسیون و سنتز).

3.1.4. متابولیسم اجسام کتون.

3.1.5. سنتز تری گلیسیرید و فسفولیپیدها.

3.1.6. تبدیل الکل های نیتروژن دار

3.1.7. تبادل کلسترول تبادل کلسترول استر.

3.1.8. چرخه TCA یک مسیر واحد برای متابولیسم لیپیدها، کربوهیدرات ها و پروتئین ها است.

3.2. دانش آموز باید بتواند:

3.2.1. تجزیه و تحلیل، خلاصه و ارائه مطالب ادبی.

4. انگیزه:توانایی انطباق صحیح مطالب از کتب مرجع و مقالات مجلات برای کار یک متخصص آینده ضروری است. دانش متابولیسم لیپید، متابولیسم اجسام کتون، کلسترول در شرایط طبیعی و در آسیب شناسی برای کار عملی پزشک الزامی است.

5. وظیفه خودآماده سازی:دانش آموزان باید ادبیات توصیه شده را با استفاده از سوالات خودآموز مطالعه کنند.

اصلی:

5.1.1. مطالب سخنرانی و مواد کار عملی با موضوع "لیپیدها".

5.1.2. برزوف T.T.، Korovkin B.F. "شیمی بیولوژیکی". - م.، پزشکی. – 1998. - P.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. بیوشیمی: کتاب درسی / ویرایش. E.S. Severina. – M.: GEOTAR-Med., 2003. – P.405-409, 417-431, 437-439, 491.

اضافی:

5.1.4. کلیموف A.N.، Nikulcheva N.G. متابولیسم لیپیدها و لیپوپروتئین ها و اختلالات آن. راهنمای پزشکان، سنت پترزبورگ. – 1999. – پیتر. - 505 s.

5.2. برای کنترل تست آماده شوید.

6. سؤالاتی برای خودآمادگی:

6.1. سنتز اجسام کتونی و استفاده از آنها توسط بدن طبیعی است.

6.2. مفهوم کتواسیدوز دلایل تشکیل کتوز، محافظ

مکانیسم هایی که از عواقب کشنده برای بدن جلوگیری می کند.

6.3. ب-اکسیداسیون اسیدهای چرب چیست؟ شرایط لازم برای

روند.

6.4. سنتز فسفولیپیدها امکان سنتز در بدن

6.5. تبدیل الکل های نیتروژن دار

6.6. اسفنگولیپیدوز، گانگلیوزیدوز. دلایل منجر به آنها

وقوع

6.7. هضم لیپیدها در دستگاه گوارش.

6.8. اسیدهای صفراوی ساختار و عملکرد در بدن.

6.9. کلسترول علل افزایش سطح کلسترول خون سنتز، تجزیه و انتقال کلسترول.

6.10. مفهوم لیپوپروتئین ها

6.11. دلایل ایجاد آترواسکلروز

6.12. پراکسیداسیون لیپیدی و آنتی اکسیدان های زیستی

6.13. تبدیل اسید آراشیدونیک در بدن

برای نقل قول:لنگسیون P.H., Langsion A.M. استفاده پزشکی از مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز و کمبود کوآنزیم Q10 همزمان. بررسی کارهای تجربی انجام شده بر روی پستانداران و انسان // RMJ. 2007. شماره 9. ص 747

مقدمه همه کارآزمایی‌های بزرگ استاتین‌ها نشان داده‌اند که ممکن است در صورت مصرف طولانی مدت برای بیماران مبتلا به نارسایی قلبی نوع 3 یا 4 بی‌خطر نباشند. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز یا استاتین ها، دسته ای از داروها هستند که به طور موثر سطح کلسترول LDL را کاهش می دهند. علاوه بر این، این داروها تأثیر مثبتی بر سیستم قلبی عروقی دارند و مرگ و میر را کاهش می دهند. اینها در حال حاضر برخی از رایج ترین داروهای تجویز شده در ایالات متحده هستند که میلیون ها بیمار آنها را به طور منظم مصرف می کنند. طبق آخرین توصیه های NCEP (برنامه ملی تحقیقات کلسترول)، حتی بیمارانی که سطح کلسترول LDL به طور معمول پایین است، برای جلوگیری از سکته مغزی و حملات قلبی، به طور پیشگیرانه از استاتین ها استفاده می کنند. استاتین ها اغلب برای افراد مسن تجویز می شوند و در جامعه پزشکی مقبولیت گسترده ای پیدا کرده اند. بعداً اثرات ضد التهابی و تثبیت کننده پلاکتی استاتین ها نشان داده شد که منجر به افزایش استفاده از آنها شد. به طور قابل اعتماد نشان داده شده است که مسیر موالونات نه تنها در بیوسنتز کلسترول، بلکه در بیوسنتز کوآنزیم حیاتی Q10 (CoQ10 یا ubiquinone) نقش دارد. بنابراین، مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA سنتز کلسترول و CoQ10 را مسدود می‌کنند. تعامل بین استاتین ها و CoQ10 قبلاً بررسی شده است.

تمام کارآزمایی‌های اصلی استاتین‌ها نشان داده‌اند که در صورت مصرف طولانی‌مدت ممکن است برای بیماران مبتلا به نارسایی قلبی نوع 3 و 4 بی‌خطر نباشند. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز یا استاتین ها، دسته ای از داروها هستند که به طور موثر سطح کلسترول LDL را کاهش می دهند. علاوه بر این، این داروها تأثیر مثبتی بر سیستم قلبی عروقی دارند و مرگ و میر را کاهش می دهند. اینها در حال حاضر برخی از رایج ترین داروهای تجویز شده در ایالات متحده هستند که میلیون ها بیمار آنها را به طور منظم مصرف می کنند. طبق آخرین توصیه های NCEP (برنامه ملی تحقیقات کلسترول)، حتی بیمارانی که سطح کلسترول LDL به طور معمول پایین است، برای جلوگیری از سکته مغزی و حملات قلبی، به طور پیشگیرانه از استاتین ها استفاده می کنند. استاتین ها اغلب برای افراد مسن تجویز می شوند و در جامعه پزشکی مقبولیت گسترده ای پیدا کرده اند. بعداً اثرات ضد التهابی و تثبیت کننده پلاکتی استاتین ها نشان داده شد که منجر به افزایش استفاده از آنها شد. به طور قابل اعتماد نشان داده شده است که مسیر موالونات نه تنها در بیوسنتز کلسترول، بلکه در بیوسنتز کوآنزیم حیاتی Q10 (CoQ10 یا ubiquinone) نقش دارد. بنابراین، مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA سنتز کلسترول و CoQ10 را مسدود می‌کنند. تعامل بین استاتین ها و CoQ10 قبلاً بررسی شده است.
حقایق شناخته شده در حال حاضر
کوآنزیم Q10 کوآنزیمی برای کمپلکس های آنزیمی میتوکندری است که در فسفوریلاسیون اکسیداتیو در تولید ATP نقش دارند. اعتقاد بر این است که اثر بیوانرژیک CoQ10 در کاربردهای بالینی آن، به ویژه برای سلول‌هایی با نرخ متابولیک افزایش یافته مانند کاردیومیوسیت‌ها، حیاتی است. دومین ویژگی اساسی CoQ10 فعالیت آنتی اکسیدانی آن (توانایی خاموش کردن رادیکال های آزاد) است. CoQ10 تنها آنتی اکسیدان محلول در چربی شناخته شده است که برای آن سیستمی از آنزیم ها برای بازسازی فرم اکسید شده آن - ubiquinol وجود دارد. CoQ10 با لیپیدهای با چگالی کم در خون گردش می کند و برای کاهش اکسیداسیون کلسترول LDL در طول استرس اکسیداتیو عمل می کند. شناخته شده است که CoQ10 ارتباط نزدیکی با ویتامین E دارد و برای بازسازی شکل فعال (کاهش یافته) آن - a-tocopherol و همچنین بازیابی اسید اسکوربیک عمل می کند. از مطالعات جدیدتر مشخص شده است که CoQ10 در انتقال الکترون ها به خارج از میتوکندری نقش دارد، به عنوان مثال، در کار غشای سیتوپلاسمی اکسیدوردوکتاز، در گلیکولیز سیتوزولی نقش دارد و احتمالاً در دستگاه گلژی و در لیزوزوم ها فعال است. CoQ10 همچنین در افزایش سیالیت غشاء نقش دارد. عملکردهای بیوشیمیایی متعدد CoQ10 قبلاً در کرین بررسی شده است.
CoQ10 برای سنتز ATP در سلول ضروری است و به دلیل فعالیت متابولیکی بالا برای عملکرد عضله قلب بسیار مهم است. کمبود CoQ10 در خون و عضله قلب اغلب در نارسایی قلبی گزارش شده است. یک گروه استرالیایی از جراحان قلب، بدتر شدن عملکرد قلبی مرتبط با کمبود CoQ10 مرتبط با سن را در بیمارانی که تحت عمل پیوند عروق کرونر قرار داشتند، نشان دادند که با افزایش مصنوعی مقدار CoQ10 کاملاً جبران شد. این محققان بعداً درمان CoQ10 قبل از عمل را آزمایش کردند و نتایج بهبود یافته را در پیوند عروق کرونر نشان دادند. آزمایشات بالینی درمان کمکی CoQ10 برای بیماری قلبی (شامل نارسایی قلبی، بیماری عروق کرونر، فشار خون بالا) و جراحی قلب قبلاً بررسی شده است.
ایالات متحده در حال حاضر یک اپیدمی نارسایی احتقانی قلب با افزایش قابل توجه مرگ و میر را تجربه می کند. تعداد مرگ و میرهای ناشی از نارسایی احتقانی قلب از 10000 مورد در سال در سال 1968 به 42000 مورد در سال 1993 افزایش یافته است. فراوانی بستری شدن در بیمارستان برای این تشخیص از سال 1970 تا 1994 بیش از سه برابر شده است. آمار از بزرگترین مراکز تحقیق کننده این مشکل - پژوهش هنری فورد مرکز "قلب" و موسسه بیماری های عروقی دیترویت - می گوید که از سال 1989 تا 1997. این تشخیص دو برابر بیشتر شروع شد. در این دوره نه ساله، هنری فورد 26442 مورد داشت که 9 تا 20 مورد به ازای هر 100 بیمار در سال افزایش داشت. نتایج توسط سازمان تحقیقاتی REACH (استفاده از منابع در میان نارسایی احتقانی قلب) پردازش و ارائه شد.
استاتین ها اولین بار در سال 1987 معرفی شدند و به عنوان موثرترین داروها برای تنظیم سطح کلسترول بالا شناخته می شوند. اگرچه استاتین ها به خوبی توسط اکثر بیماران تحمل می شوند، اما می توانند باعث انواع مختلفی از میوپاتی شوند که جدی ترین آنها رابدومیولیز است. این موضوع در مقاله اخیر تامپسون مورد بحث قرار گرفت و برای خلاصه کردن اثرات منفی استاتین ها بر بافت عضلانی، می توان نتایج زیر را به دست آورد:
- مصرف استاتین ها منجر به کاهش میزان کلسترول در غشای عضلات اسکلتی می شود.
- برای کاهش سطح یوبی کینون،
- به کاهش سطح فارنسیل پیروفسفات، یک واسطه در سنتز یوبی کینون، لازم برای فعال شدن گروهی از پروتئین های G کوچک.
در این مقاله، ما ادبیات موجود در مورد آزمایش‌های حیوانی و انسانی را بررسی می‌کنیم که اثرات استاتین‌ها بر سطح CoQ10 خون و بافت را ارزیابی می‌کنند. کمبود CoQ10 ناشی از استاتین نیز باید در زمینه اپیدمی نارسایی قلبی فوق در نظر گرفته شود. تأثیر منفی استاتین ها که منجر به کاهش سطح CoQ10 می شود، باید توسط پزشکان در هنگام تجویز آنها در نظر گرفته شود.
آزمایشات روی حیوانات
از 1990 تا 2001 نتایج 15 آزمایش حیوانی بر روی شش گونه مختلف منتشر شد: شش مورد روی موش، سه مورد روی همستر، سه مورد روی سگ، یک مورد روی خرگوش، یک مورد روی خوکچه هندی و یک مورد روی میمون‌ها. در آزمایشات روی خوک ها و همسترها، اثر استاتین ها بر سطح CoQ10 در خون و بافت ها ارزیابی شد. 9 مورد از این 15 مطالعه اثرات نامطلوب کمبود CoQ10 ناشی از استاتین را نشان دادند: کاهش تولید ATP، افزایش اثرات نامطلوب ایسکمی، افزایش مرگ و میر در کاردیومیوپاتی، و آسیب و اختلال عملکرد عضلات اسکلتی. برخی از حیوانات از کوآنزیم Q9 به عنوان یوبی کینون استفاده می کنند. این یک همولوگ زنجیره کوتاهتر از کوآنزیم Q10 است و در این موارد کوآنزیم به سادگی CoQ نامیده می شود.
اولین داده های حیوانی در سال 1990 توسط ویلیس منتشر شد و کاهش قابل توجهی در غلظت CoQ در خون، قلب و کبد موش های صحرایی نر بالغ پس از مصرف لوواستاتین نشان داد. کمبود CoQ ناشی از لواستاتین در خون و بافت ها به طور کامل با مصرف اضافی CoQ جبران شد. در سال 1992، Lowe کاهش مشابهی در غلظت CoQ در کبد و قلب موش‌ها پس از مصرف لوواستاتین (mevilonine) نشان داد که داده‌های ویلیس را تایید کرد.
در سال 1993 فوکامی و همکاران. سیمواستاتین را در خرگوش مطالعه کرد و افزایش فعالیت کراتینین کیناز و لاکتات دهیدروژناز و نکروز عضلات اسکلتی را نشان داد. خرگوش های تیمار شده با سیمواستاتین کاهش معنی داری در غلظت CoQ در کبد و میوکارد در مقایسه با گروه کنترل نشان دادند. جالب است بدانید که سطح CoQ در عضلات اسکلتی تغییری نکرده است. همچنین در سال 1993، بلیچارد اثر لواستاتین را در همسترهای مبتلا به کاردیومیوپاتی مطالعه کرد و کاهش 33 درصدی در سطح CoQ میوکارد در مقایسه با گروه کنترل نشان داد. کاهش مصنوعی سطح کلسترول در همسترهای حاوی فنوفیبرات باعث کاهش سطح کوآنزیم Q10 نشد. استاتین ها تنها دسته دارویی هستند که سنتز لیپیدها را مسدود می کنند و همچنین سنتز موالونیک اسید را مسدود می کنند.
در سال 1994، Diebold کاهش غلظت CoQ را در میوکارد خوکچه هندی بالغ نشان داد (از 2 سال)، در حالی که لواستاتین هیچ تاثیری بر سطح CoQ در حیوانات جوان (2-4 ماه) نداشت. نشان داده شده است که حیوانات بالغ نسبت به عوارض جانبی درمان با استاتین حساس تر هستند. همچنین در سال 1994، Loop کاهش غلظت CoQ را در کبد موش نشان داد که با کوآنزیم مکمل Q کاملاً جبران شد.
در سال 1995، سیتو نشان داد که سیمواستاتین به طور قابل توجهی سطح CoQ10 را در میوکارد سگ های مبتلا به ایسکمی کاهش می دهد. پراواستاتین محلول در آب نیز در این مدل مورد مطالعه قرار گرفت و به نظر نمی‌رسد که اکسیداسیون میتوکندری در میوکارد سگ را مختل کند، همچنین سطح CoQ10 میوکارد را کاهش نداد.
فرض بر این است که سیمواستاتین محلول در چربی به دلیل نفوذ بهتر به غشای میتوکندری مضرتر است.
در سال 1997 موراند همسترها، میمون‌ها و خوک‌ها را مورد مطالعه قرار داد و کاهش سطح CoQ10 را در قلب و کبد با سیمواستاتین نشان داد. محققان در هنگام استفاده از داروی آزمایشی کاهنده کلسترول 2،3-oxidosqualenelanosterol cyclase که سنتز کلسترول را در پایین دست موالونات مسدود می کند و بنابراین باعث کاهش بیوسنتز کوآنزیم Q10 نمی شود، محققان هیچ کاهشی در سطح CoQ10 در قلب و کبد مشاهده نکردند.
در سال 1998، ناکاهارا اثرات سیمواستاتین (یک مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز محلول در چربی) و پراواستاتین (یک مهارکننده محلول در آب) را مقایسه کرد. در گروه 1، خرگوش ها سیمواستاتین را به میزان 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت چهار هفته دریافت کردند. کاهش CoQ10 در عضلات اسکلتی 22-36 درصد و نکروز گزارش شده است. گروه 2 پراواستاتین 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت چهار هفته دریافت کردند. مصرف پراواستاتین آسیبی به عضلات اسکلتی وارد نکرد، اما سطح CoQ10 در آنها را 18 تا 52 درصد کاهش داد. در گروه 3، حیوانات دوز بالایی از پراواستاتین - mg/kg 200 در روز به مدت سه هفته و mg/kg 300 در روز برای سه هفته بعد دریافت کردند. در عین حال، کاهش بیشتری در سطح CoQ10 در عضلات اسکلتی به میزان 49 تا 72 درصد و نکروز آنها مشاهده شد. در سال 1998، سوگیاما نشان داد که پراواستاتین باعث کاهش قابل توجهی در فعالیت کمپلکس I میتوکندری در بافت عضلانی دیافراگم موش های صحرایی 35-55 هفته ای می شود. نویسندگان به این نتیجه رسیدند که آزمایشات بالینی دقیق پراواستاتین و اثرات آن بر عضلات تنفسی به ویژه در بیماران مسن ضروری است.
در سال 1999، ایشیهارا اثرات استاتین ها را در سگ های مبتلا به ایسکمی مطالعه کرد. در این مورد، سیمواستاتین محلول در چربی، آتورواستاتین، فلوواستاتین و سریواستاتین منجر به بدتر شدن انقباض میوکارد پس از خونرسانی مجدد شدند، در حالی که پراواستاتین محلول در آب هیچ اثر مضری بر انقباض قلبی نداشت. در سال 2000، سیتو داده های خود را در مورد تأثیر منفی آتورواستاتین، فلوواستاتین و سریواستاتین تأیید کرد. در سال 2000، Caliskan در آزمایشات روی موش نشان داد که سیمواستاتین منجر به کاهش قابل توجه سطح کلسترول و غلظت ATP در پلاسمای خون مطابق مستقیم با کاهش سطح CoQ10 می شود. در سال 2000، Marz در آزمایشات روی همسترهای مبتلا به کاردیومیوپاتی ارثی نشان داد که لوواستاتین، اما نه پراواستاتین، با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم به طور قابل توجهی باعث افزایش مرگ و میر در همسترها در نتیجه کاهش سطح CoQ10 میوکارد شد. در نهایت، در سال 2001، آزمایش‌های پیسارنکو بر روی موش‌هایی که با دوز 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 30 روز تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند، کاهش قابل‌توجهی در ATP و کراتینین فسفات در میوکارد نشان داد و نشان داد که کمبود CoQ10 ناشی از استاتین تأثیر منفی بر روی قلب من دارد. .
نتایج آزمایشات حیوانی
شواهد حاصل از مطالعات حیوانی نشان می دهد که درمان با استاتین منجر به کمبود کوآنزیم Q10 در خون و بافت ها می شود و کمبود کوآنزیم Q منجر به اثرات نامطلوب در کاردیومیوپاتی و بیماری ایسکمیک و همچنین نکروز عضلات اسکلتی می شود. در خوکچه‌های هندی نشان داده شد که مصرف استاتین‌ها منجر به کاهش سطح CoQ در میوکارد فقط حیوانات بالغ می‌شود. کاهش قابل توجهی در سطح CoQ در بافت قلب و کبد در همستر، میمون و خوک مشاهده شد. به طور جداگانه، شایان ذکر است که استاتین های محلول در چربی دارای درجه بالایی از سمیت هستند، که به ویژه در سگ های مبتلا به ایسکمی مشهود بود.
بنابراین، می توان نتیجه گرفت که استاتین ها قادر به کاهش سطح کوآنزیم Q در حیوانات هستند و میزان کمبود کیو بستگی به دوز مصرفی استاتین دارد. در تمام آزمایشاتی که حیوانات قبل از مصرف استاتین ها دوز اضافی کوآنزیم Q را مصرف کردند، کمبود کوآنزیم Q به طور کامل جبران شد.
مطالعات انسانی
از سال 1990، 15 مطالعه انسانی در مورد بررسی تعامل استاتین ها با CoQ10 منتشر شده است. 9 مورد از این موارد توسط کارآزمایی‌های پزشکی تایید شدند، هشت مورد از آن نه کارآزمایی کمبود CoQ10 مصنوعی را در نتیجه استفاده از استاتین نشان دادند.
مردم در سال 1990 پنج بیمار مبتلا به کاردیومیوپاتی را مشاهده کردند که پس از مصرف لواستاتین کاهش قابل توجهی در سطح CoQ10 خون و بدتر شدن داشتند. کاهش مشاهده شده در سطح CoQ10 خون و وخامت بالینی با مکمل CoQ10 اضافی جبران شد.
در سال 1993، واتس 20 بیمار مبتلا به هیپرلیپیدمی را با رژیم کم کلسترول و مصرف سیمواستاتین مورد مطالعه قرار داد و آنها را با 20 بیمار مبتلا به هیپرلیپیدمی تحت رژیم غذایی و 20 فرد کنترل مقایسه کرد. بیمارانی که سیمواستاتین مصرف می کردند سطوح کوآنزیم Q10 پلاسما و کمترین نسبت کوآنزیم Q10 به کلسترول را نسبت به افراد رژیمی یا افراد سالم داشتند. نتیجه گیری شد که سیمواستاتین سطوح CoQ10 پلاسما را به طور موثرتری نسبت به سطح کلسترول کاهش می دهد. نویسندگان تاکید می کنند که این اثر جانبی سیمواستاتین بر بیوسنتز CoQ10 مهم است و به تحقیقات بیشتری نیاز دارد. همچنین در سال 1993، گارلاندا 30 بیمار مبتلا به کلسترول بالا و 10 داوطلب سالم را به روش دوسوکور مطالعه کرد و به مدت سه ماه دارونما، پراواستاتین و سیمواستاتین را با هم مقایسه کرد. پراواستاتین و سیمواستاتین کاهش قابل توجهی در سطح کلسترول و CoQ10 پلاسما، نه تنها در بیماران بیمار، بلکه در داوطلبان سالم نشان دادند.
در سال 1994، بارگوسی و همکاران. مطالعه‌ای را روی 34 بیمار مبتلا به کلسترول بالا انجام داد و 20 میلی‌گرم سیمواستاتین برای شش ماه یا 20 میلی‌گرم سیمواستاتین به اضافه 100 میلی‌گرم CoQ10 تجویز کرد. این مطالعه نشان داد که سیمواستاتین هر دو سطح کلسترول LDL و CoQ10 را در پلاسما و پلاکت ها کاهش می دهد. کاهش مشخص شده در سطح CoQ10 با دریافت اضافی آن در گروه مربوطه از بیماران جبران شد. مکمل CoQ10 تاثیری بر کاهش کلسترول ناشی از سیمواستاتین نداشت.
در سال 1995، Laaksonen کاهش قابل توجهی در CoQ10 سرم در بیماران مبتلا به کلسترول بالا که تحت درمان با سیمواستاتین به مدت چهار هفته قرار گرفتند، بدون کاهش سطح CoQ10 عضلات اسکلتی نشان داد. در سال 1996، Laaksonen نمونه‌های بیوپسی عضلانی 19 بیمار مبتلا به کلسترول بالا را که تحت درمان با سیمواستاتین 20 میلی‌گرم در روز بودند، بررسی کرد و هیچ کاهشی در سطح CoQ10 عضله اسکلتی در مقایسه با نمونه‌های شاهد مشاهده نکرد.
در سال 1996، دی پیگن 80 بیمار مبتلا به کلسترول بالا را مورد مطالعه قرار داد. 40 بیمار استاتین مصرف می کردند، 20 بیمار فیبرات مصرف می کردند و 20 نفر شاهد بودند. نتایج با داده های 20 فرد سالم مقایسه شد. سطح سرمی CoQ10 در گروه استاتین کمترین و در سایرین بدون تغییر بود. نسبت لاکتات به پیرووات در گروه استاتین بالا بود و نشان دهنده اختلال عملکرد میتوکندری بود که در سایر گروه ها مشاهده نشد.
در سال 1997، پالوماکی 27 مرد مبتلا به کلسترول بالا را در یک مطالعه دوسوکور به مدت شش هفته (لوواستاتین 60 میلی گرم روزانه یا دارونما) مورد مطالعه قرار داد. در بیماران دریافت کننده لوواستاتین، کاهش قابل توجهی در سطح سرمی یوبی کینول و افزایش اکسیداسیون کلسترول LDL مشاهده شد.
در سال 1997، مورتنسن 45 بیمار مبتلا به کلسترول بالا را در یک کارآزمایی مختلط دوسوکور با لوواستاتین یا پراواستاتین به مدت 18 هفته مورد مطالعه قرار داد. بسته به دوز، کاهش قابل توجهی در سطح CoQ10 در سرم خون در گروه بیماران مصرف کننده پراواستاتین مشاهده شد: 0.34±1.27-1.02±0.31 mmol/L، p.<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
در سال 1998، پالوماکی 19 مرد مبتلا به کلسترول بالا و بیماری عروق کرونر را مورد مطالعه قرار داد که لوواستاتین را با یا بدون مکمل CoQ10 مصرف می کردند. در گروه بیمارانی که لوواستاتین با CoQ10 مصرف می کردند، زمان جداسازی اکسیداسیون LDL با واسطه مس 5 درصد افزایش یافت (02/0=p). در اکسیداسیون AMVN (2،2-azobis (2،4-dimethylvaleronitrile))، کاهش سریعتر LDL-ubiquinol و زمان جداسازی در تشکیل دین مزدوج با لوواستاتین با مکمل CoQ10 به طور قابل توجهی بهبود یافت.
در سال 1999، Miyake 97 بیمار مبتلا به دیابت غیر وابسته به انسولین را در حین مصرف لوواستاتین مورد مطالعه قرار داد و کاهش قابل توجهی در CoQ10 سرم همراه با کاهش سطح کلسترول نشان داد. مکمل خوراکی CoQ10 به طور قابل توجهی سطوح سرمی CoQ10 را بدون ایجاد اثرات کاهش دهنده کلسترول افزایش داد. علاوه بر این، CoQ10 مکمل به طور قابل توجهی نسبت قلبی قفسه سینه را از 5.1±51.4-4.7±49.2 درصد کاهش داد (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
در سال 1999، De Lorgeri 32 بیمار دریافت کننده 20 میلی گرم سیمواستاتین در مقابل 32 بیمار دریافت کننده 200 میلی گرم فنوفیبرات را در یک مطالعه دوسوکور مورد مطالعه قرار داد. کاهش قابل توجهی در سطح CoQ10 در سرم بیماران دریافت کننده سیمواستاتین مشاهده شد که در گروه فنوفیبرات مشاهده نشد. پس از 12 هفته درمان، هیچ تغییر قابل توجهی در بخش خارج شده خون از بطن چپ قلب مشاهده نشد. کاهش ذخیره میوکارد با تسطیح پیک جهش در پاسخ به ورزش وجود داشت که می‌توان آن را با اختلال عملکرد دیاستولیک ناشی از استاتین در بیماران توضیح داد. متأسفانه، این مطالعه فقط پارامترهای سیستولیک را اندازه گیری کرد.
در سال 2001، Bleske در تلاش برای نشان دادن کاهش کلی سطح CoQ10 در خون 12 داوطلب جوان سالم با سطح کلسترول طبیعی در هنگام مصرف پراواستاتین یا آتورواستاتین به مدت چهار هفته شکست خورد. همچنین در سال 2001، وونگ اشاره کرد که اثر ضد التهابی مفید سیمواستاتین بر روی مونوسیت‌های انسان با افزودن موالونات کاملاً برگشت‌پذیر است، اما نه CoQ10. او نشان داد که مکمل CoQ10 با اثرات ضد التهابی استاتین ارتباطی ندارد. جدیدترین تحقیق در مورد استاتین ها و کوآنزیم Q توسط Jula انجام شده و در JAMA منتشر شده است. سیمواستاتین با دوز 20 میلی گرم در روز باعث کاهش سطح سرمی CoQ10 به میزان 22 درصد شد.<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
نتایج مطالعات انسانی
مطالعات انسانی به وضوح کاهش سطح CoQ10 خون را به ویژه با دوزهای بالاتر استاتین ها و در بیماران مسن نشان داده است. در یک مطالعه روی بیماران با سابقه نارسایی قلبی، نشان داده شد که کمبود CoQ10 در خون با کاهش کسر جهشی و وخامت کلی بالینی مرتبط است. مکمل CoQ10 به جلوگیری از کمبود در خون و در یک مطالعه، در پلاکت ها کمک می کند. کاهش سطح CoQ10 سرم با افزایش نسبت لاکتات / پیروات همراه بود که به نظر می رسد با بدتر شدن عملکرد میتوکندری به دلیل کمبود CoQ10 ناشی از استاتین توضیح داده شود. علاوه بر این، دو مطالعه افزایش اکسیدپذیری کلسترول LDL را نشان دادند که با کاهش سطح CoQ10 خون ناشی از استاتین همراه بود. نشان داده شده است که مصرف اضافی CoQ10 منجر به افزایش محتوای آن در لیپیدهای کم چگالی می شود و همچنین به طور قابل توجهی اکسیداسیون کلسترول LDL را کاهش می دهد. یک مطالعه که بر روی 12 داوطلب جوان سالم با تعادل چربی طبیعی انجام شد، هیچ کاهشی در سطح CoQ10 هنگام مصرف استاتین نشان نداد. و مطالعه دیگری نشان داد هیچ کاهشی در سطح CoQ10 عضلات اسکلتی هنگام مصرف استاتین در بیماران مبتلا به کلسترول بالا وجود ندارد. در بیماران دیابتی، کمبود CoQ10 به وضوح با کاردیومیوپاتی تحت بالینی، با بهبود قابل توجه با مکمل همراه است. از این مطالعات می توان نتیجه گرفت که مصرف CoQ10 بدون هیچ گونه عارضه جانبی به پیشگیری از کمبود در طول درمان با استاتین کمک می کند.
عوارض جانبی و تداخلات
با داروهای دیگر
CoQ10 یک داروی پرفروش در ایالات متحده و سایر کشورها است که به خوبی شناخته شده، ایمن، غیر سمی است و به طور گسترده روی انسان و حیوان آزمایش شده است. برخی از آخرین نتایج تحقیقات در مورد ایمنی آن توسط ویلیامز منتشر شد. سمیت احتمالی CoQ10 در موش‌ها به مدت یک سال مورد مطالعه قرار گرفت و دوزهای 100، 300، 600 و 1200 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز به آنها داده شد. با این حال، هیچ آسیب شناسی یافت نشد. کارآزمایی‌های بالینی انسانی بر روی 23 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون که دوز 1200 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند و بر روی بیماران مبتلا به آتاکسی ارثی مخچه با کمبود حاد CoQ10 عضلانی که تا 3000 میلی‌گرم CoQ10 در روز تجویز شده بودند، انجام شد. هیچ عارضه جانبی در طول تجویز مشاهده نشد. تاکنون حدود 34 کارآزمایی کنترل شده با دارونما CoQ10 بر روی 2152 بیمار انجام شده است و هیچ عارضه جانبی گزارش نشده است. اکثر تست ها قبلا بررسی شده اند. علاوه بر موارد ذکر شده، تعدادی کارآزمایی داوطلبانه طولانی مدت (تا 8 سال) CoQ10 (در دوزهای حداکثر 600 میلی گرم در روز) برای بیماری های قلبی عروقی انجام شد که هیچ عارضه جانبی یا سمیت دارو را نشان نداد. . در مورد تشخیص نارسایی قلبی، 39 کارآزمایی با 4498 شرکت‌کننده انجام شد که ایمنی کامل دارو و تنها در یک مورد حالت تهوع خفیف را نشان داد. ایمنی و بی طرفی طولانی مدت CoQ10 توسط Langsjohn در سال 1990 در یک آزمایش شش ساله بر روی 126 بیمار نشان داده شد. بعداً در سال 1993، موریسکو نتایج یک کارآزمایی دوسوکور CoQ10 را روی 126 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی منتشر کرد. محققان کاهش قابل توجهی در بستری شدن در بیمارستان و سلامت ضعیف در گروه های دریافت کننده CoQ10 نشان دادند و عوارض جانبی نداشتند. در سال 1994، باجو نتایج یک آزمایش بزرگ را روی 2664 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی که 150 میلی گرم CoQ10 در روز دریافت می کردند، منتشر کرد که نشان داد دارو خنثی است.
همچنین در سال 1994، Langsjohn نتایج مشاهدات طولانی مدت 424 بیمار مبتلا به بیماری قلبی عروقی را منتشر کرد که 75 تا 600 میلی گرم CoQ10 در روز به مدت 8 سال دریافت کردند. این مطالعه هیچ گونه عوارض جانبی تداخلات با سایر داروها را نشان نداد. فقط یکی از بیماران حالت تهوع خفیف را تجربه کرد. دو گزارش کوتاه وجود دارد مبنی بر اینکه CoQ10 ممکن است با کومادین (وارفارین) تداخل داشته باشد و ممکن است اثراتی مشابه ویتامین K داشته باشد. اما در حال حاضر این موضوع به اثبات نرسیده است و موضوع تحقیق در آینده نزدیک خواهد بود. پزشکان باید بیمارانی را که کومادین مصرف می‌کنند با دقت و با احتیاط زیاد تحت نظر داشته باشند، به‌ویژه هنگام تغییر رژیم غذایی یا ترکیب CoQ10 با سایر داروها. با وجود 18 سال تجربه با CoQ10، تا به امروز تنها یک مورد شناخته شده از ترکیب CoQ10 و Coumadin در یک بیمار با دوز 6000 میلی گرم در روز (داده های منتشر نشده) وجود دارد.
نتیجه گیری
داروهای بازدارنده HMG-CoA به طور کلی شناخته شده است
ردوکتازها بیوسنتز کلسترول و CoQ10 را مسدود می کنند. کاهش سطح هر دوی این مواد به طور مستقیم به دوز دارو بستگی دارد. به نظر نمی رسد که کمبود CoQ10 بر بیماران جوان سالم تأثیر بگذارد، به ویژه زمانی که کوتاه مدت مصرف شود، اما مطالعات حیوانی تعدادی از اثرات منفی بر میوکارد، به ویژه در حیوانات بالغ را نشان داده است. این توسط داده‌های به‌دست‌آمده در افراد مبتلا به نارسایی قلبی، که تظاهرات کمبود CoQ10 ناشی از استاتین را نشان دادند، تأیید می‌شود. مشخص شده است که کمبود CoQ10 در خون و بافت های نارسایی قلبی مشخص می شود. سطح طبیعی CoQ10 در خون 1.0±0.2 میکروگرم بر میلی لیتر است و سطح 0.6±0.2 میکروگرم در میلی لیتر کمبود در نظر گرفته می شود. همچنین مشخص است که سطح CoQ10 به طور پیوسته با افزایش سن، پس از 40 سال کاهش می یابد. استاتین ها منجر به کمبود CoQ10 می شوند که همراه با کاهش موجود در کوآنزیم Q10 در بیماری های قلبی عروقی و با افزایش سن، می تواند عملکرد میوکارد را بدتر کند. با این حال، ویژگی ناخوشایند داروهای استاتین برای کاهش سطح CoQ10 همراه با سطح کلسترول را می توان با مصرف اضافی CoQ10 در طول درمان با استاتین به طور کامل جبران کرد.

ادبیات
1. R. Alleva، M. Tomasetti، S. Bompadre و G.P. Littarru، اکسیداسیون LDL و زیربخش های آنها: جنبه های جنبشی و محتوای CoQ10، جنبه های مولکولی پزشکی 18 (1997)، s105-s112.
2. E. Baggio، R. Gandini، A.C. Plancher، M. Passeri و G. Carmosino، مطالعه چند مرکزی ایتالیایی در مورد ایمنی و اثربخشی کوآنزیم Q10 به عنوان درمان کمکی در نارسایی قلبی. CoQ10 Drug Surveillance Investigators, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s287-s294.
3. ق.م. بارگوسی، ام. باتینو، آ. گادی، پی.ال. Fiorella، G. Grossi، G. Barozzi، R. Di Giulio، G. Descovich، S. Sassi و M.L. Genova و همکاران، Exogenous CoQ10 سطوح یوبی کینون پلاسما را در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل کوآنزیم A ردوکتاز حفظ می‌کند. جی. کلین. آزمایشگاه. Res. 24 (3) (1994)، 171-176.
4. P. Belichard، D. Pruneau و A. Zhiri، اثر یک درمان طولانی مدت با لوواستاتین یا فنوفیبرات بر سطوح یوبی کینون کبدی و قلبی در همستر کاردیومیوپاتیک، Biochim. بیوفیز. Acta 1169(1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer and L. Ernster, The antioxidant role of coenzyme Q, in: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. بلسکه، آر. ا. ویلیس، ام. آنتونی، ان. کسلبری، ام. داتوانی، وی. اوهلی، اس.جی. سکونتاین و ام.جی. شی، تأثیر پراواستاتین و آتورواستاتین بر کوآنزیم Q10، Am. قلب. J. 142(2) (2001)، E2.
7. E.G. بلیزناکوف و دی.جی. Wilkins، پیامدهای بیوشیمیایی و بالینی مهار بیوسنتز کوآنزیم Q10 توسط مهارکننده‌های کاهش‌دهنده چربی HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها): بررسی اجمالی، پیشرفت‌ها در درمان 15(4) (1998)، 218-228.
8. E.G. بلیزناکوف، داروهای کاهنده چربی (استاتین ها)، کلسترول و کوآنزیم Q10. مورد Baycol - جعبه پاندورا مدرن، Biomed Pharmacother 56 (2002)، 56-59.
9. S. Caliskan، M. Caliskan، F. Kuralay و B. Onvural، اثر درمان با سیمواستاتین بر سطوح ATP خون و بافت و ترکیب لیپیدی غشای گلبول قرمز، Res. انقضا پزشکی (برل.) 199(4) (2000)، 189-194.
10. A. Constantinescu، J.J. Maguire و L. Packer، تعامل بین ubiquinones و ویتامین ها در غشاها و سلول ها، جنبه های مولکولی پزشکی 15 (1994)، s57-s65.
11.F.L. جرثقیل، توابع بیوشیمیایی کوآنزیم Q10، J. Am. Coll. Nutr. 20(6) (2001)، 591-598.
12. M. de Lorgeril، P. Salen، L. Bontemps، P. Belichard، A. Geyssant and R. Itti، اثرات داروهای کاهش دهنده چربی بر عملکرد بطن چپ و تحمل ورزش در بیماران کرونر دیس لیپیدمیک، J. Cardiovasc. فارماکول. 33 (3) (1999)، 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc، A. Astier، B. Jacotot و R. Gherardi، داروهای کاهش دهنده چربی و عملکرد میتوکندری: اثرات مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز بر سرم یوبی کینون و نسبت لاکتات/پیروات خون، Br. جی. کلین. فارماکول. 42 (3)، 333-337.
14. بی.ا. دیبولد، N.V. باگاوان و آر.جی. گیلوری، تأثیرات تجویز لوواستاتین بر انفجار تنفسی یوکوسیت ها و پتانسیل فسفوریلاسیون میتوکندری در خوکچه هندی، Biochim. بیوفیز. Acta 1200(2) (1994)، 100-108.
15. J. Engelsen، J.D. نیلسن و ک. وینتر، اثر کوآنزیم Q10 و جینکو بیلوبا بر دوز وارفارین در بیماران سرپایی پایدار و طولانی مدت تحت درمان با وارفارین. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، پلاسبو متقاطع، Thromb. هموست. 87 (6) (2002)، 1075-1076.
16. L. Ernster و P. Forsmark-Andree، Ubiquinol: یک آنتی اکسیدان درون زا در موجودات هوازی، Clinical Investigator 71(8) (1993)، S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. شیا، سی.کیو. Ye and H. Tamagawa، Lovastatin سطح کوآنزیم Q را در انسان کاهش می دهد، Proc. Natl. آکادمی علمی USA 87(22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers، G.P. لیتارو، ال. هو، تی.ام. Runge، S. Havanonda و D. Cooley، شواهدی برای کمبود کوآنزیم Q10 در بیماری قلبی انسان، Int. Z. Vitaminforsch 40(3) (1970)، 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit and S.A. مورتنسن، منطق بیوشیمیایی و داده های بافت میوکارد در مورد درمان مؤثر کاردیومیوپاتی با کوآنزیم Q10، Proc. Natl. آکادمی علمی USA 82(3) (1985)، 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa and Y. Tsujita, Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscles of rabbits, Res. انقضا پزشکی (برل.) 193(5) (1993)، 263-273.
21. G. Ghirlanda، A. Oradei، A. Manto، S. Lippa، L. Uccioli، S. Caputo، A.V. گرکو و جی.پی. Littarru، شواهد اثر کاهش دهنده CoQ10 پلاسما توسط مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: یک مطالعه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، J. Clin. فارماکول. 33 (3) (1993)، 226-229.
22. L. Gille and H. Nohl، وجود یک زنجیره ردوکس لیزوزومی و نقش یوبی کینون، Arch Biochem Biophys 375(2) (2000)، 347-354.
23. جی.ال. گلدشتاین و ام.اس. براون، تنظیم مسیر موالونات، طبیعت 343 (6257) (1990)، 425-430.
24. سی گومز-دیاز، جی. رودریگز آگیلرا، M.P. باروسو، جی.ام. ویلالبا، اف.ناوارو، اف.ال. کرین و پی ناواس، آسکوربات آنتی اکسیدانی توسط NADH-کوآنزیم Q10 ردوکتاز در غشای پلاسمایی تثبیت می شود، J. Bioenerg Biomembr 29(3) (1997)، 251-257.
25. K. Ichihara، K. Satoh، A. Yamamoto و K. Hoshi، آیا همه مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز در برابر بیماری ایسکمیک قلبی محافظت می کنند؟ (مقاله به زبان ژاپنی)، Nippon Yakurigaku Zasshi 114(1) (1999)، 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen and T. Ronnemaa, Effects of diet and simvastatin on serum lipids, انسولین و آنتی اکسیدان ها در مردان هیپرکلسترولمیک. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده، JAMA 287 (5) (2002)، 598-605.
27. A. Kalen، E.L. Appelkvist و G. Dallner، تغییرات مرتبط با سن در ترکیبات لیپیدی بافت‌های موش و انسان، لیپیدها 24 (7) (1989)، 579-584.
28. N. Kitamura، A. Yamaguchi، O. Masami، O. Sawatani، T. Minoji، H. Tamura و M. Atobe، سطح بافت میوکارد کوآنزیم Q10 در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، در: جنبه های زیست پزشکی و بالینی کوآنزیم. Q, (Vol. 4), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen و J.J. هیمبرگ، کاهش غلظت سرمی یوبی کینون منجر به کاهش سطح بافت عضلانی در طول درمان کوتاه مدت سیمواستاتین در انسان نمی شود، Clin. فارماکول. آنجا 57 (1) (1995)، 62-66.
30. R. Laaksonen، K. Jokelainen، J. Laakso، T. Sahi، M. Harkonen، M.J. Tikkanen و J.J. هیمبرگ، تأثیر تیمار سیمواستاتین بر آنتی اکسیدان های طبیعی در لیپوپروتئین های با چگالی کم و فسفات های پرانرژی و یوبی کینون در ماهیچه های اسکلتی، ام. جی. کاردیول. 77 (10) (1996)، 851-854.
31. C. Landbo و T.P. Almdal، تعامل بین وارفارین و کوآنزیم Q10، (مقاله به زبان دانمارکی)، Ugeskr. لاگر. 160(22) (1998)، 3226-3227.
32. H. Langsjoen، P. Langsjoen، P. Langsjoen، R. Willis و K. Folkers، سودمندی کوآنزیم Q10 در قلب و عروق بالینی: یک مطالعه طولانی مدت، جنبه های مولکولی پزشکی 15 (1994)، s165-s175.
33. پ.ح. Langsjoen و A.M. Langsjoen، بررسی کوآنزیم Q10 در بیماری های قلبی عروقی با تاکید بر نارسایی قلبی و ایسکمی خونرسانی مجدد، آسیا و اقیانوسیه قلب J. 7 (3) (1998)، 160-168.
34. پ.ح. Langsjoen و A.M. Langsjoen، مروری بر استفاده از CoQ10 در بیماری های قلبی عروقی، BioFactors 9 (1999)، 273-284.
35. پ.ح. Langsjoen، P.H. Langsjoen و K. Folkers، اثربخشی و ایمنی طولانی مدت درمان کوآنزیم Q10 برای کاردیومیوپاتی اتساع ایدیوپاتیک، Am. جی. کاردیول. 65 (7) (1990)، 521-523.
36. A. Lawen، R.D. مارتینیوس، جی. مک مولن، پی. ناگلی، اف. ویلانت، ای.جی. Wolvetang و A.W. لینان، جهانی بودن بیماری بیوانرژیک: نقش جهش میتوکندری و رابطه بین میتوکندری و غشای پلاسمایی NADH اکسیدوردوکتاز، جنبه های مولکولی پزشکی 15 (1994)، s13-s27.
37. G. Lenaz and D. Esposti, Physical properties of ubiquinones in model system and membranes, in: Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone, (فصل چهارم), G. Lenaz, ed., John Wiley & Sons. ، 1985، صص. 83-105.
38. G. Lenaz، R. Fato، C. Castelluccio، M. Battino، M. Cavazzoni، H. Rauchova و G.P. کاستلی، سینتیک اشباع کوآنزیم کیو آنزیم های میتوکندری: نظریه، جنبه های تجربی و مفاهیم زیست پزشکی، در: جنبه های زیست پزشکی و بالینی کوآنزیم کیو، (جلد 6)، ک. فولکرز، تی یاماگامی و جی.پی. Littarru, eds, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 11-18.
39. گ.پ. Littarru، L. Ho and K. Folkers، کمبود کوآنزیم Q10 در بیماری قلبی انسان. بخش اول، بین المللی. J. Vit. Nutr. Res. 42 (2) (1972)، 291-305.
40. گ.پ. Littarru، L. Ho and K. Folkers، کمبود کوآنزیم Q10 در بیماری قلبی انسان. بخش دوم، بین المللی. J. Vit. Nutr. Res. 42 (3) (1972)، 413-434.
41. ر.ا. لوپ، ام. آنتونی، آر.آ. Willis and K. Folkers، اثرات درمان با اتانول، لواستاتین و کوآنزیم Q10 بر آنتی اکسیدان ها و مواد واکنش دهنده TBA در کبد موش، جنبه های مولکولی مدینه 15 (1994)، s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund and G. Dallner, Effects of mevinolin treatment on text dolichol and ubiquinone in the rat, Biochim. بیوفیز. Acta 1165(1) (1992)، 102-109.
43. W. Marz, R. Siekmeier, H.M. مولر، اچ. ویلند، دبلیو. گراس و اچ.جی. اولبریچ، اثرات لوواستاتین و پراواستاتین بر بقای همسترهای مبتلا به کاردیومیوپاتی ارثی، J. Cardiovasc. فارماکول. آنجا 5 (4) (2000)، 275-279.
44. پ.ا. مک کالو، E.F. فیلبین، جی. Spertus، S. Kaatz، K.R. سندبرگ و دبلیو. ویور، تایید یک اپیدمی نارسایی قلبی: یافته‌های حاصل از مطالعه استفاده از منابع در میان نارسایی احتقانی قلب (REACH)، J. Am. Coll. کاردیول. 39 (1) (2002)، 60-69.
45. Y. Miyake، A. Shouzu، M. Nishikawa، T. Yonemoto، H. Shimizu، S. Omoto، T. Hayakawa و M. Inada، اثر درمان با مهارکننده های 3-هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل کوآنزیم A ردوکتاز بر سرم کوآنزیم Q10 در بیماران دیابتی، Arzneimittelforschung 49 (4) (1999)، 324-329.
46. ​​پی میچل، مکانیسم مولکولی احتمالی عملکرد پروتون محرک سیستم‌های سیتوکروم، جی. تئور. Biol 62 (1976)، 327-367.
47. پی میچل، عملکرد حامل متحرک کلاسیک کینون‌های لیپوفیل در اسموشیمی انتقال پروتون محور الکترون، در: نکات برجسته در تحقیقات Ubiquinone، G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor. و فرانسیس، لندن، 1990، صص. 77-82.
48. O.H. موراند، جی.دی. ایبی، اچ دهملو، ی.ح. Ji، N. Gains، H. Lengsfeld و J.F. Himber، Ro 48-8.071، یک 2،3-oxidosqualene جدید: مهارکننده لانوسترول سیکلاز کاهش دهنده کلسترول پلاسما در همستر، میمون سنجاب، و مینی خوک: مقایسه با سیمواستاتین، J. Lipid Res. 38 (2) (1997)، 373-390.
49. C. Morisco، B. Trimarco و M. Condorelli، اثر درمان با کوآنزیم Q10 در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب: یک مطالعه تصادفی چند مرکزی طولانی مدت، محقق بالینی 71 (8) (1993)، S134-S136.
50. س.ا. مورتنسن، A. Leth، E. Agner و M. Rohde، کاهش وابسته به دوز در کوآنزیم سرم Q10 در طول درمان با مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA، جنبه‌های مولکولی پزشکی 18 (1997)، s137-s144.
51. O. Musumeci، A. Naini، A.E. اسلونیم، ان. اسکاوین، جی.ال. Hadjigeorgiou، N. Krawiecki، B.M. وایزمن، سی. تسائو، جی.آر. مندل، اس. شانسکی، دی. De Vivo، M. Hirano و S. DiMauro، آتاکسی مخچه ای خانوادگی با کمبود کوآنزیم عضلانی Q10، Neurology 56(7) (2001)، 849-855.
52. K. Nakahara، M. Kuriyama، Y. Sonoda، H. Yoshidome، H. Nakagawa، J. Fujiyama، I. Higuchi و M. Osame، میوپاتی ناشی از مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز در خرگوش: یک آسیب شناسی، الکتروفیزیولوژیک، و مطالعه بیوشیمیایی، Toxicol. Appl. فارماکول. 152 (1) (1998)، 99-106.
53. H. Nohl و L. Gille، وجود و اهمیت یوبیکینون ردوکس چرخه در لیزوزوم، پروتوپلاسما 217 (1-3) (2001)، 9-14.
54. A. Palomaki، K. Malminiemi و T. Metsa-Ketela، افزایش اکسیداسیون یوبی کینول و آلفا توکوفرول در طول درمان با لواستاتین، FEBS Lett 410 (2-3) (1997)، 254-258.
55. A. Palomaki، K. Malminiemi، T. Solakivi و O. Malminiemi، مکمل Ubiquinone در طول درمان لوواستاتین: اثر بر اکسیداسیون LDL در خارج از بدن، J. Lipid Res. 39 (7) (1998)، 1430-1437.
56. O.I. پیسارنکو، I.M. استودنوا، وی. لنکین، جی.جی. کونوالوا، A.K. تیخازه، V.I. Kaminnaya و Y.N. بلنکوف، مهارکننده کوآنزیم بتا هیدروکسی بتا متیل گلوتاریل A ردوکتاز منبع انرژی به میوکارد را در موش‌های صحرایی کاهش می‌دهد. انقضا Biol. پزشکی 132 (4) (2001)، 956-958.
57.F.L. روزنفلد، اس. پپه، آر او، ج.ا. ماریانى، م.ا. رولند، پی ناگلی و ا. Linnane، Coenzyme Q10 تحمل میوکارد پیر را در برابر استرس هوازی و ایسکمیک بهبود می بخشد: مطالعات در موش ها و بافت دهلیزی انسان، Biofactors 9 (2-4) (1999)، 291-299.
58.F.L. Rosenfeldt، S. Pepe، A. Linnane، P. Nagley، M. Rowland، R. Ou، S. Marasco و W. Lyon، اثرات پیری بر پاسخ به جراحی قلب: استراتژی های محافظتی برای میوکارد پیری، Biogerontology 3 (1-3) (2002)، 37-40.
59. اچ رودنی، A.M.D. Nambudiri و S. Ranganathan، تنظیم سنتز کوآنزیم Q در فیبروبلاست ها و عضله قلب، در: جنبه های زیست پزشکی و بالینی کوآنزیم Q، (جلد 3)، K. Folkers و Y. Yamamura، eds، Elsevier/North -Holland Press, 1981, pp. 279-290.
60. K. Satoh و K. Ichihara، مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA چربی دوست، خیره کننده میوکارد را در سگ ها افزایش می دهند، J. Cardiovasc. فارماکول. 35 (2) (2000)، 256-262.
61. K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi and K. Ichihara, Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on respiration mitochondrial in my dogs ischemic hearts, Br. J. Pharmacol. 116 (2) (1995)، 1894-1898.
62. C.W. Shults، D. Oakes، K. Kieburtz، M.F. بیل، آر. هاس، اس. پلامب، جی.ال. Juncos، J. Nutt، I. Shoulson، J. Carter، K. Kompoliti، J.S. پرلموتر، اس. رایش، ام. استرن، آر.ال. Watts، R. Kurlan، E. Molho، M. Harrison، M. Lew و گروه مطالعه پارکینسون، اثرات کوآنزیم Q10 در بیماری پارکینسون اولیه: شواهد کاهش عملکرد، Arch. نورول. 50 (10) (2002)، 1541-1550.
63. M. Soderberg، C. Edlund، K. Kristensson و G. Dallner، ترکیب لیپیدی مناطق مختلف مغز انسان در طول پیری، J. Neurochem. 54 (2) (1990)، 415-423.
64. O. Spigset، اثر کاهش یافته وارفارین ناشی از ubidecarenone، Lancet 344(8933) (1994)، 1372-1373.
65. S. Sugiyama، مهارکننده HMG CoA ردوکتاز اثر پیری را بر عملکرد تنفسی میتوکندری دیافراگم در موش صحرایی تسریع می‌کند، Biochem. مول. Biol. بین المللی 46 (5) (1998)، 923-931.
66. پ.د. تامپسون، پی. کلارکسون و آر.اچ. کاراس، میوپاتی مرتبط با استاتین، JAMA 289 (13) (2003)، 1681-1690.
67. ج.م. ویلالبا، اف. ناوارو، سی. گومز-دیاز، آ. آرویو، آر.آی. بلو و پی ناواس، نقش سیتوکروم b5 ردوکتاز بر عملکرد آنتی اکسیدانی کوآنزیم Q در غشای پلاسمایی، در: جنبه های مولکولی پزشکی، (جلد 18)، جی. Littarru, M. Alleva, M. Battino and K. Folkers, eds, 1997, pp. s7-s13.
68.G.F. واتس، سی. کاستلوچیو، سی رایس-ایوانز، ن.ا. Taub، H. Baum و P.J. کوین، غلظت کوآنزیم کیو پلاسما (ubiquinone) در بیماران تحت درمان با سیمواستاتین، J. Clin. پاتول. 46 (11) (1993)، 1055-1057.
69. ک.د. ویلیامز، جی.دی. مانکه، م. عبدالحمید، ر.ال. هال، T.E. Palmer، M. Kitano و T. Hidaka، مطالعه سمیت مزمن با گاواژ خوراکی 52 هفته ای با یوبی کینون در موش های صحرایی با بهبودی 4 هفته، J. Agric. غذا. شیمی. 47 (9) (1999)، 3756-3763.
70. ر.ا. ویلیس، کی. فولکرز، جی.ال. تاکر، سی.کیو. بله، L.J. Xia و H. Tamagawa، Lovastatin سطوح کوآنزیم Q را در موش‌ها کاهش می‌دهد، Proc. Natl. آکادمی علمی USA 87(22) (1990), 8928-8930.
71. بی وانگ، دبلیو سی. لوما، ا.م. اسمیت، جی.تی. سیسکو، اس.دی. رایت و تی کیو. Cai، استاتین ها مهاجرت سلولی THP-1 و ترشح ماتریکس متالوپروتئیناز 9 را با مهار geranylgeranylation، J. Leukoc سرکوب می کنند. Biol. 69 (6) (2001)، 959-962.

فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون.

HMG-CoA ردوکتاز – فعالVدفسفریله شدهتشکیل می شود و در طول دوره جذب با مشارکت انسولین فعال می شود.

مهار شده است- توسطفسفوریلاسیونتحت تأثیر گلوکاگون (در طول دوره پس از جذب و در طول روزه داری).

2) تنظیم مقدار آنزیم:

الف) مقررات در سطح رونویسی:

استروئیدها– کلسترول و اسیدهای صفراوی –سرکوب کردنرونویسی ژنHMG-CoA ردوکتازو سنتز این آنزیم

استروژن ها – سلف هاسنتزHMG-CoA ردوکتاز- افزایش سنتز این آنزیم

ب) تنظیم پروتئولیزHMG-CoA ردوکتاز:

CS، اسیدهای صفراوی، مشتقات هیدروکسی کلسترول و کورتیکواستروئیدها پروتئولیز مولکول ها را تحریک می کنند.HMG-CoA ردوکتاز، یعنی تخریب یک آنزیم فعال عملکردی

بیشتر کلسترول سنتز شده و ECS به عنوان بخشی از VLDL از کبد خارج می شود.

در خون، VLDL بالغ می شود، در معرض LP لیپاز قرار می گیرد و ابتدا به LDLP و سپس به LDL تبدیل می شود.

بعد از آن پروتئین های آپوEو آپوسی- IIاز LDL به HDL بازگردانده می شوند.

LDL شکل اصلی انتقال کلسترول است که در آن به بافت ها منتقل می شود.

70% کلسترول و ECS خون در LDL موجود است.

از خون، LDL وارد کبد (~75٪) و سایر بافت ها می شود و کلسترول را به آنها می رساند.

LDL توسط تمام بافت های بدن با استفاده از گیرنده های LDL از جریان خون جذب می شود:

علاوه بر LDL، گیرنده های LDL همچنین می توانند LDLP، VLDL و CM را از خون جذب کنند. ost. .

گیرنده های LDL با آنها تعامل دارندن دامنه آبگریز ترمینال با پروتئین های آپوب (ب 48 وب 100 ) و apoEروی سطح لیپوپروتئین ها (عمدتا LDL).

بعد از آن LP ها از طریق اندوسیتوز با واسطه گیرنده توسط بافت ها جذب می شوند.

انتقال "معکوس" کلسترول

در حمل و نقل "معکوس" XC، به عنوان مثال. حذف کلسترول اضافی از بافت ها و خون به کبد، نقش اصلی را HDL بازی می کند.

HDL نابالغ در کبد تشکیل می شود - پیش سازهای HDL (HDL قبلی )

آنها دیسکی شکل هستند و از یک لایه دولایه فسفولیپیدی با پروتئین های آپوپروتئین موجود در آن تشکیل شده اند.آ- منS-P، E).

HDL قبلی عملاً حاوی کلسترول نیستند.

ابتدا HDL وارد خون می شود قبلی پروتئین های apo C-II و apo E را به CM و VLDL اهدا کنید.

سپس، HDL قبلی کلسترول را از غشای سلولی و سطح سایر لیپوپروتئین ها (به طور عمده LDL) مصرف کنید.

برای انجام این کار، یک آنزیم به سطح HDL متصل می شودلسیتین کلسترول آسیل ترانسفراز (LCAT)، از خون وارد HDL می شود.

فعال کنندهLHAT– پروتئین apo A-I که در سطح HDL قرار دارد.

کلسترول به سمت غشای HDL حرکت می کند قبلی با انتشار تسهیل شده با مشارکت پروتئین ABC1 (پروتئین کاست اتصال دهنده ATP).

ورود کلسترول به غشای HDL قبلی وارد یک واکنش استری شدن می شود که توسط آن کاتالیز می شودLHAT:

در نتیجه این واکنش ECS تشکیل می شود که در هسته آبگریز HDL غوطه ور می شود.

بنابراین، در پوسته HDL قبلی فضا برای رسیدن قسمت بعدی کلسترول آزاد می شود.

همانطور که هسته آبگریز با استرهای کلسترول HDL پر می شود قبلی شکل کروی به خود می گیرد و به HDL تبدیل می شود 3 :

لیزولسیتین به آلبومین متصل می شود و از سطح HDL دور می شود 3 جریان خون.

ECS از HDL می آید 3 روی VLDL یا LDPP با استفاده از پروتئین apoD - "پروتئین انتقال EchS" (EPT).

و بازگشت از VLDL یا LDPP - HDL 3 TAG و فسفولیپیدها را بدست آورید.

=> HDL افزایش می یابد و تبدیل به HDL می شود 2 .

HDL 2 در معرض لیپاز کبدی که چربی ها را به HDL هیدرولیز می کند 2 ، و دوباره به HDL تبدیل می شود 3 ، که می تواند به مصرف کلسترول از بافت ها و داروها ادامه دهد.

مهارکننده های HMG-Coa ردوکتاز (استاتین ها)

به عنوان یک کلاس، این داروها راحت ترین و موثرترین داروها برای کاهش سطح LDL-C هستند و بنابراین امروزه محبوب ترین داروها برای درمان چربی خون هستند.

لوواستاتین، سیمواستاتین و پراواستاتین متابولیت های قارچی یا مشتقات این متابولیت ها هستند. در حالی که فلوواستاتین، آتورواستاتین و روزوواستاتین مواد کاملاً مصنوعی هستند. لوواستاتین و سیمواستاتین "داروهای جانبی" هستند، زیرا آنها فقط پس از هیدرولیز در کبد شروع به فعالیت دارویی می کنند. بقیه داروها در شکل فعال خود تجویز می شوند.

مکانیسم عمل.مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز، با سرکوب آنزیم کلیدی در سنتز کلسترول، HMG-CoA ردوکتاز، همچنین باعث کاهش تولید لیپوپروتئین های حاوی Apo B100 و تحریک گیرنده های LDL می شوند. در نتیجه، محتوای پلاسمایی کلسترول LDL و تری گلیسیرید VLDL به شدت کاهش می یابد، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت T2 قابل توجه است.

فارماکوکینتیک. جذب گوارشی این داروها از 30 درصد (آتورواستاتین) تا 90 درصد (فلوواستاتین) متغیر است. تمام استاتین ها در محدوده 50٪ (پراواستاتین) - 79٪ (سیمواستاتین) در کبد متابولیزه می شوند. استاتین ها عمدتاً به شکل متصل به پروتئین (بیش از 80٪) دفع می شوند، به استثنای پراواستاتین که کمتر از 50٪ به پروتئین متصل است. لوواستاتین، سیمواستاتین و آتورواستاتین در سیستم سیتوکروم P450 توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می شوند و فلوواستاتین و روزوواستاتین سوبستراهای آنزیم CYP2C29 هستند، اگرچه روزوواستاتین عمدتاً بدون تغییر دفع می شود. پاکسازی پراواستاتین از طریق سولفوناسیون و از طریق پروتئین انتقال آنیون آلی خاص کبد که مسئول جذب استاتین ها از گردش خون است، رخ می دهد. کبد محل اصلی دفع استاتین ها است. دفع قابل توجه کلیوی تنها مشخصه پراواستاتین است، اما در نارسایی کلیه، سطح پراواستاتین در خون افزایش نمی یابد، زیرا سطح بالایی از دفع آن در کبد وجود دارد. سطح لواستاتین و روزوواستاتین در بیماران اورمیک افزایش می یابد. از آنجایی که کمترین میزان دفع کلیوی مشخصه آتورواستاتین است (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

تداخل با داروها.بیشترین اهمیت بالینی، تداخل استاتین ها با جداکننده های اسیدهای صفراوی است (در صورت مصرف همزمان، جذب دارو را کاهش می دهند) و با داروهایی که اثر میوپاتیک لوواستاتین را تقویت می کنند (سیکلوسپورین ها، آمیودارون، جمفیبروزیل، اسید نیکوتینیک، آنتی اریترومایسین، ). آب گریپ فروت که حاوی یک مهارکننده آنزیم روده CYP3A4 (ترنج) است، در صورت مصرف همزمان با آنها ممکن است سطح لواستاتین، سیمواستاتین و آتورواستاتین را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. اگر روزوواستاتین همراه با وارفارین تجویز شود، زمان پروترومبین افزایش می یابد.

داروها، دوزها و رژیم های درمانی

ATORVASTATIN (نام های تجاری: Lipitor، TG-tor، Torvacard، Atomax، Lipona، Atorvox، Atoris، Atorvastatin، Atorvastatin-Teva، Liprimar، Tulip، Liptonorm) - قرص های 10، 20، 40 و 80 میلی گرمی. موارد مصرف: هیپرکلسترولمی/دیس لیپیدمی مختلط. دوز اولیه معمولاً 10 میلی گرم یک بار در روز است و در صورت نیاز به کاهش LDL-C تا 45٪ بیشتر به 40 میلی گرم در روز افزایش می یابد. اثر در عرض 2 هفته ظاهر می شود و حداکثر اثر در عرض 4 هفته رخ می دهد. در صورت لزوم، دوز را می توان به تدریج در فواصل 2-4 هفته یا بیشتر افزایش داد. حداکثر دوز روزانه 80 میلی گرم است.

FLUVASTATIN (نام های تجاری: Lescol Forte) - کپسول های 20 میلی گرم و 40 میلی گرم و قرص های طولانی رهش (Lescol Forte) 80 میلی گرم. برای بزرگسالان بالای 18 سال برای کاهش کلسترول LDL> 25٪ تجویز می شود. دوز اولیه کپسول 20 میلی گرم / 2 بار در روز است. دوز متوسط ​​40-80 میلی گرم در روز است. شروع درمان 40 میلی گرم/2 بار در روز یا فورته 80 میلی گرم در روز یک بار در روز در هر زمانی از روز. مراقبت ویژه باید برای نظارت بر بیمارانی که دوز بیش از 40 میلی گرم در روز مصرف می کنند انجام شود. در هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت کمتر موثر است

LOVASTATIN (نام های تجاری: Lovastatin، Holetar، Apekstatin، Cardiostatin، Lovastatin، Lovacor، Mevacor، Medostatinr، Rovacor) - قرص های 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 60 میلی گرم. در صورت لزوم برای کاهش متوسط ​​هیپرلیپیدمی تجویز می شود. دوز اولیه 10-20 میلی گرم 1 بار در روز است. عصر هنگام غذا بدون جویدن قورت دهید. در صورت لزوم، دوز را هر 4 هفته یک بار افزایش دهید. حداکثر دوز روزانه 80 میلی گرم در 1 یا 2 دوز (در هنگام صبحانه و شام) است. اگر غلظت کلسترول تام پلاسما به 140 میلی گرم درصد (3.6 میلی مول در لیتر) یا کلسترول LDL به 75 میلی گرم درصد (1.94 میلی مول در لیتر) کاهش یابد، دوز لواستاتین باید کاهش یابد. در صورت استفاده همزمان با داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می کنند. دوز روزانه لوواستاتین نباید بیش از 20 میلی گرم باشد.

پراواستاتین (نام تجاری: پراواستاتین) - قرص های 10 میلی گرم، 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 80 میلی گرم. دوز اولیه 40 میلی گرم در روز. این دارو در شب تجویز می شود. پس از انجام آزمایشات کبدی پس از 4 هفته، دوز بسته به هدف درمان تنظیم می شود و در صورت لزوم می توان آن را تا 80 میلی گرم در روز افزایش داد. برای اختلال عملکرد شدید کبدی/کلیوی، دوز اولیه 10 میلی گرم در روز است. هنگام مصرف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، دوز اولیه 10 میلی گرم در روز و حداکثر 20 میلی گرم در روز است.

ROSUVASTATIN (نام های تجاری: Mertenil، Crestor) - قرص های 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 40 میلی گرم. دوز شروع توصیه شده 10 میلی گرم 1 بار در روز (اما 20 میلی گرم در روز اگر HDL-C> 190 میلی گرم٪) است. در صورت لزوم، دوز را می توان تا 20 میلی گرم پس از 4 هفته افزایش داد. افزایش دوز به 40 میلی گرم فقط در بیماران مبتلا به کلسترول خون شدید و خطر بالای عوارض قلبی عروقی (به ویژه در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی) با اثربخشی ناکافی در دوز 20 میلی گرم و تحت نظارت پزشک امکان پذیر است.

SIMVASTATIN (نام های تجاری: Vasilip، Simvastatin، Simplakor، Simvastatin-Teva، SimvaGexal، Zocor forte، Simtin، Zorstat، Simvalimit، Zosta، ​​Simvastatin، Simvastatin Likonsa، Atherostat، Simvastatin Alkaloid، Sinncardio Simvalip، Simvastatin Alkaloid، Simvastatin-Ferein، Actalipid، Kholvasim، Owencor، Avestatin، Zocor، Simvor، Simvakol، Levomir، Simgal) - قرص های 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 80 میلی گرم. دوز اولیه 20-40 میلی گرم است. معمولاً 1 بار در روز، عصر مصرف می شود. دوز هر 4 هفته یکبار تیتر می شود. در صورت خطر بالای PRS، دوز اولیه 40 میلی گرم در روز است. برای هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت 40 میلی گرم در روز یا 80 میلی گرم در روز تجویز می شود که 20 میلی گرم در صبح و عصر و 40 میلی گرم در بعد از ظهر تجویز می شود. برای بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت می کنند، دوز توصیه شده از 5 میلی گرم در روز تجاوز نمی کند. برای نارسایی شدید کلیه (کلرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، دوز اولیه 10-5 میلی گرم در روز است.

این داروها معمولاً یک بار در شب تجویز می شوند، زیرا بیشترین تولید کلسترول در شب مشاهده می شود. فقط آتورواستاتین را می توان در هر زمانی از روز تجویز کرد، زیرا این دارو طولانی اثر است (نیمه عمر 20-30 ساعت). عملکرد کبد در هفته 12 یا در افزایش دوز بعدی و به طور دوره ای در طول درمان کنترل می شود. اگر سطح AST یا ALT بیش از 3 برابر نرمال افزایش یابد، دوز کاهش می یابد یا قطع می شود. هنگام تجویز دارو برای افرادی که الکل مصرف می کنند باید احتیاط خاصی کرد.

خصوصیات مقایسه ای داروها در رابطه با اثر کاهش دهنده چربی بسته به دوز در جداول 9-11 زیر ارائه شده است.

جدول 9. اثر مقایسه ای استاتین ها در کاهش کلسترول LDL (%) بسته به دوز دارو (mg/day).

جدول 10. اثر مقایسه ای استاتین ها بر افزایش سطح کلسترول HDL (%) بسته به دوز دارو (mg/day).

الف – در سطح TG<200 мг%

ب - در سطح TG> 200 میلی گرم درصد

جدول 11. اثر مقایسه ای استاتین ها در کاهش سطح تری گلیسیرید (%) بسته به دوز دارو (mg/day).

الف – در سطح TG<200 мг%

ب - در سطح TG> 200 میلی گرم درصد

اثربخشی و معایب درمانی.مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز به‌ویژه در بیماران دیابتی با سطوح LDL-C بالا مؤثر هستند و توسط انجمن دیابت آمریکا به‌عنوان داروهای خط اول در درمان دیس‌لیپیدمی در نظر گرفته می‌شوند. در دوز اولیه 10 تا 40 میلی گرم در روز، استاتین ها کلسترول LDL را 25 تا 50 درصد کاهش می دهند و کلسترول HDL را 5 تا 10 درصد افزایش می دهند، اگرچه اثر دوم هدف اولیه درمان استاتین نیست. استاتین ها در درجه اول برای بیماران با کلسترول LDL بالا و سطوح TG نسبتاً بالا نشان داده می شوند. با کاهش لیتوژنیک صفرا، استاتین ها تا حدی نیز وسیله ای برای جلوگیری از تشکیل سنگ کیسه صفرا به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی هستند.

در نتیجه تعدادی از مطالعات بالینی گسترده که با استاتین ها در بیماران مبتلا به دیابت انجام شده است، اثر محافظتی آنها بر حوادث قلبی عروقی نشان داده شده است و بنابراین آنها اولین داروهای انتخابی در بیماران دیابتی هستند و برای موارد زیر تجویز می شوند:

سطوح بالای کلسترول LDL جدا شده؛

هیپرلیپیدمی ترکیبی؛

هیپرتری گلیسریدمی متوسط ​​و LDL-C> 70 میلی گرم درصد.

عارضه جانبی اصلی استاتین ها میوزیت است که به ندرت در 1 مورد در 2000 بیمار رخ می دهد. اگرچه استاتین ها داروهای هپاتوتوکسیک نیستند، اما می توان افزایش متوسطی در آزمایشات کبدی را در زمینه آنها مشاهده کرد و بنابراین عملکرد کبد باید قبل از تجویز استاتین بررسی شود. استاتین ها بر متابولیسم کربوهیدرات تاثیری ندارند.

استاتین ها در دوران بارداری و شیردهی منع مصرف دارند. در افراد مسن، درمان باید با حداقل دوز شروع شود، زیرا افزایش حساسیت به آنها امکان پذیر است.

اثرات جانبی.عوارض جانبی شایع عبارتند از آرترالژی، سوء هاضمه، یبوست و درد شکم. موارد نادری از میوپاتی شدید و رابدومیولیز که با درد شدید عضلانی همراه بود، شرح داده شده است. به ندرت، سمیت کبدی شدید در طول درمان با استاتین رخ می دهد.