و فشار خون شریانی (AH) همچنان یک مشکل مبرم در قلب و عروق مدرن است و یکی از عوامل خطر اصلی برای بیماری عروق کرونر، نارسایی قلبی (HF)، سکته مغزی، تصلب شرایین از بین برنده شریان‌های اندام تحتانی، و نارسایی مزمن کلیه است. CRF). اثر قابل توجه فشار خون سیستولیک بر مرگ و میر ناشی از بیماری عروق کرونر و مرگ و میر کلی ذکر شد.

بیماران مبتلا به فشار خون بالا در معرض خطر ابتلا به تمام اشکال بالینی بیماری عروق کرونر از جمله آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، مرگ ناگهانی هستند و افزایش خطر متناسب با شدت فشار خون بالا است. امید به زندگی بیماران مبتلا به فشار خون بالا که درمان دریافت نمی کنند 4 تا 16 سال کمتر از افراد با فشار خون طبیعی است. فشار خون یک وضعیت پاتولوژیک است که در آن افزایش فشار خون ناشی از نیازهای طبیعی بدن در هیچ شرایط فیزیولوژیکی نیست، بلکه نتیجه عدم تعادل در سیستم تنظیم فشار خون است. سندرم فشار خون بالا با افزایش فشار خون (SBP 140 میلی متر جیوه، DBP 90 میلی متر جیوه، بر اساس اندازه گیری های مکرر، با نشستن بیمار، به مدت 1 هفته تا 6 ماه) و ایجاد اجباری آسیب اندام هدف (قلب، کلیه ها، مغز) مشخص می شود. ، عروق محیطی). مطالعه فرامینگهام نشان داد که پس از شروع شواهد الکتروکاردیوگرافی هیپرتروفی بطن چپ (LVH)، مرگ و میر 5 ساله در مردان به 35 درصد و در زنان 3564 ساله به 20 درصد رسید. در گروه های سنی بالاتر این ارقام به ترتیب 50% و 35% می باشد. ارتباط بین علائم الکتروکاردیوگرافی LVH و ایجاد سکته مغزی و نارسایی احتقانی قلب قابل توجه است. LVH، بر اساس معیارهای اکوکاردیوگرافی، با افزایش قابل توجهی در خطر مرگ، صرف نظر از وجود یا عدم وجود بیماری عروق کرونر همراه است. در بررسی بافت‌شناسی نمونه‌های بیوپسی کلیه، آنژیونفروسکلروزیس فشار خون بالا در 48 تا 85 درصد بیماران مبتلا به فشار خون بالا (HD) با نارسایی کلیوی متوسط ​​و پروتئینوری یا بدون آن یافت می‌شود.

در 1/4 بیماران، علت نارسایی مزمن نهایی کلیه، فشار خون بالا است. تغییرات عملکردی و ساختاری در شریان های داخل مغزی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، از علل بروز انواع اختلالات عصبی و روانی است و زمینه ساز بروز سکته مغزی و حوادث گذرا عروق مغزی است. پیشرفت قابل توجهی در مطالعه پیدایش فشار خون بالا حاصل شده است که برای توسعه درمان پاتوژنتیک موثر با هدف کاهش فشار خون، کاهش درجه آسیب اندام هدف و بهبود پیش آگهی طولانی مدت بیماران اهمیت زیادی دارد.

پاتوژنز فشار خون بالا مفاهیم بسیاری در مورد پاتوژنز فشار خون بالا وجود دارد. در بیشتر موارد، فشار خون بالا، به ویژه در مراحل اولیه، با بیش فعال شدن شدید سیستم سمپاتوآدرنال (SAS) رخ می دهد - هیپرسمپاتیکوتونی، که نه چندان نتیجه "نوروزیس قلبی عروقی" مرکز وازوموتور است، بلکه منعکس کننده ناسازگاری کل گردش خون است. سیستم به استرس فیزیولوژیکی طبیعی (فیزیکی و عاطفی). این هیپرسمپاتیکوتونی است که آغازگر مجموعه ای از اختلالات تنظیمی است که بر سطح فشار خون تأثیر می گذارد: 1. افزایش انقباض بطن چپ و ضربان قلب. 2. تحریک توسط نوراپی نفرین (NA)، آزاد شده در شکاف سیناپسی، گیرنده 1-آدرنرژیک سلول های ماهیچه صاف (SMCs) شریان ها، که منجر به افزایش تون عروق و مقاومت عروق محیطی می شود. 3. تحریک JGA کلیه ها از طریق گیرنده های b-آدرنرژیک که منجر به فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) می شود: آنژیوتانسین (A)II به افزایش تون دیواره عروقی، آلدوسترون - احتباس سدیم کمک می کند. و افزایش حجم حجمی 4. انقباض وریدی که تحت تأثیر NA رخ می دهد منجر به افزایش بازگشت وریدی به قلب، افزایش پیش بار و IOC می شود. بنابراین، در پس زمینه بیش فعال سازی SAS، فعالیت تعدادی از مکانیسم های فشار دهنده فعال سازی فشار خون افزایش می یابد.

فعال شدن RAS نقش مهمی در شکل گیری فشار خون بالا و عواقب آن، به ویژه، LVH و هیپرتروفی SMCs دیواره عروقی، انقباض عروق ایفا می کند. مکانیسم های عمل و اجزای RAS به طور مفصل مورد مطالعه قرار گرفته است. بر این اساس، داروهایی که آنتاگونیست‌های RAS (مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین AT 1) هستند، توسعه یافته‌اند و به‌طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند که بسیار مؤثر هستند و به عنوان امیدوارکننده در درمان فشار خون بالا شناخته می‌شوند. وجود RAS در گردش و موضعی (بافت، عمل در داخل اندام های خاص) شناخته شده است. افکتورهای RAS، در تعامل با گیرنده های انواع مختلف، عملکردهای فشار دهنده و کاهش دهنده را انجام می دهند. RAS در گردش یک سیستم آنزیمی-هورمونی است که اجزای اصلی آن رنین، آنژیوتانسینوژن، پپتیدهای آنژیوتانسین (AI، AII)، ACE و گیرنده های اختصاصی پپتیدهای آنژیوتانسین هستند. و I I پپتید مؤثر اصلی RAS در جریان خون است. در بافت ها، سایر پپتیدها نیز عملکردهای مؤثری را انجام می دهند: A I I I، A IV، A- (1-7). همه AII تحت تأثیر ACE تشکیل نمی شوند. در جریان خون، تشکیل بیشتر AII تحت تأثیر ACE رخ می دهد، اما در بافت ها بخشی از AII از AI و همچنین مستقیماً از آنژیوتانسینوژن بدون مشارکت رنین و ACE ناشی می شود.

در قلب، دیواره عروقی و کلیه ها، کیماز نقش عمده ای در تبدیل AI به AII ایفا می کند. در مغز، AII از AI تحت تأثیر رنین و ACE و مستقیماً از آنژیوتانسینوژن تحت تأثیر کاتپسین G و تونین تشکیل می شود.

سنتز رنین در کلیه ها در JRA و همچنین در لوله های کلیوی پروگزیمال رخ می دهد. رنین تحت تأثیر فعال شدن گیرنده های b 1 - و b 2 - آدرنرژیک در غشای سلول های JGA ، کاهش فشار در شریان های آوران گلومرول های کلیوی ، کاهش محتوای کلرید و سدیم در خون آزاد می شود. یون های موجود در فیلتر گلومرولی، Pg، پروستاسیکلین، هورمون پاراتیروئید، گلوکاگون، پپتید روده فعال عروقی، AII. پپتید ناتریورتیک دهلیزی، اکسید نیتریک، استروژن، آرژنین وازوپرسین، سوماتوستاتین و افزایش مصرف نمک باعث مهار ترشح رنین می شود. AII از طریق مکانیسم بازخورد منفی از آزاد شدن رنین جلوگیری می کند. آنژیوتانسینوژن عمدتاً در کبد و همچنین در مغز، میوکارد و کلیه ها سنتز می شود. این یک بستر برای رنین است که دکاپپتید AI را از قسمت N ترمینال مولکول جدا می کند. A I با آنزیم‌های ACE و کیماز و سایر آنزیم‌ها، که تبدیل آن به AII و سایر پپتیدهای آنژیوتانسین را کاتالیز می‌کنند، تعامل دارد. و PF یک دی پپتیدیل کربوکسی پپتیداز حاوی روی است که دو اسید آمینه را از ناحیه N ترمینال چندین پپتید از جمله AI (تبدیل آن به AII) و برادی کینین جدا می کند. علاوه بر این، با مشارکت ACE، تشکیل AIII و AIV از محصولات میانی متابولیسم AI رخ می دهد. ACE غیر فعال سازی آنژیوتانسین-(1-7) را که دارای اثر گشادکننده عروق و ضد تکثیر است و تعدادی از ترکیبات دیگر از جمله ACTH، فاکتور آزاد کننده هورمون لوتئینیزه کننده U1092، زنجیره b انسولین، انکفالین ها و غیره را کاتالیز می کند. Himase تبدیل AI به AII را در بافت ها، به ویژه در میوکارد، در دیواره شریانی و در پارانشیم کلیه کاتالیز می کند. A I I پپتید مؤثر اصلی RAS در گردش است. دو مرحله از عمل AII بر روی عروق خونی وجود دارد - فشار دهنده و کاهش دهنده. اولین مورد به دلیل تعامل با گیرنده های آنژیوتانسین AT 1 و دومی - با گیرنده های AT 2 - رخ می دهد. فاز کاهش دهنده با درمان با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین افزایش می یابد. A I I I بیشتر از AII تشکیل شده است. با هر دو گیرنده AT 1 و AT 2 تعامل دارد. AII و AIII سنتز آلدوسترون را در زونا گلومرولوزای قشر آدرنال تحریک می کنند. A T 1 - مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین تمام اثرات AII و AIII ناشی از تعامل با گیرنده های AT 1 را مهار می کنند.

با ایجاد هیپررنمی واکنشی، تشکیل AII و AIII را افزایش می دهند. در شرایط محاصره گیرنده های AT 1، AI I I اضافی، گیرنده های AT 2 و AT 3 را تحریک می کند و باعث یک اثر کاهش دهنده می شود. AIV از AIII تحت تأثیر آمینوپپتیدازهای -N و -B تشکیل می شود. تشکیل AIV از AI تحت تأثیر آمینوپپتیدازها و ACE نیز امکان پذیر است. AIV می تواند با گیرنده های AT 1- و AT 2- و همچنین با گیرنده های AT4- در مغز، کلیه ها، غدد فوق کلیوی، عروق خونی، روده ها، غده پروستات، کبد و قلب تعامل داشته باشد. گیرنده های AT 4 به دلیل عملکرد AIV به بهبود گردش خون مغزی کمک می کنند. در کلیه، AIV از طریق این گیرنده ها به تنظیم جریان خون و عملکرد سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی پروگزیمال و سلول های مزانژیال کمک می کند. A-(1-7) به دلیل هیدرولیز AI و AII تشکیل می شود و در RAS محلی، به عنوان مثال، در مغز، قلب و عروق خونی عمل می کند. A-(1-7) مانند AII یک اثر محرک آشکار بر ترشح آرژنین وازوپرسین دارد. اما برخلاف دومی، A-1-7 اثر منقبض کننده عروق ندارد. هنگامی که به صورت سیستمیک تجویز می شود، A-1-7 باعث تغییرات دو فازی در فشار خون می شود - افزایش کوتاه مدت فشار خون و متعاقب آن اثر کاهش فشار خون طولانی مدت. اثر کاهش فشار خون A-(1-7) احتمالاً توسط پروستاگلاندین های گشادکننده عروق - PgE 2 و پروستاسیکلین ایجاد می شود.

مقاومت عروق کلیوی توسط A-(1-7) کاهش می یابد. دارای اثرات ناتریورتیک، ضد تکثیر و گشادکننده عروق کرونر است. اثر گشادکننده عروق و ناتریورتیک A-(1-7)، با واسطه پروستاگلاندین ها، کینین ها و اکسید نیتریک، با اثر آن بر گیرنده های ناشناس AT x توضیح داده می شود. آلدوسترون در میتوکندری سلول های لایه گلومرولی قشر آدرنال سنتز می شود. آلدوسترون حجم مایع خارج سلولی، هموستاز پتاسیم و سدیم را تنظیم می کند. در سلول های اپیتلیال پلاریزه شده در لوله های پیچیده دیستال و مجاری جمع آوری نفرون ها، روده بزرگ، عرق و غدد بزاقی عمل می کند. در کلیه ها، آلدوسترون پمپ سدیم را تحریک می کند که بازجذب لوله ای فعال یون های سدیم (و آب) و ترشح یون های پتاسیم را انجام می دهد. افزایش محتوای آلدوسترون در پلاسمای خون باعث ایجاد هیپرتروفی قلب، تکثیر فیبروبلاست ها و افزایش سنتز کلاژن در قلب و دیواره شریانی می شود و علت ایجاد هیپرتروفی و ​​فیبروز بینابینی منتشر میوکارد، ضخیم شدن تونیک داخلی است. شریان ها و فیبروز دور عروقی در CHF.

آلدوسترون باعث اختلال در مکانیسم های بارورسپتور تنظیم فشار خون می شود و اثر فشاری NA را تقویت می کند. تنظیم ترشح آلدوسترون توسط RAS، یون های پتاسیم و ACTH انجام می شود. آلدوسترون تراکم گیرنده های AT 1-آنژیوتانسین را در سیستم قلبی عروقی افزایش می دهد و اثرات مرتبط با فعال شدن RAS را افزایش می دهد. سیستم کالیکرئین کینین (KKS) فشار خون سیستمیک و تعادل آب و الکترولیت را تنظیم می کند. عمدتاً اثرات گشادکننده عروق و ناتریورتیک دارد. این سیستم شامل کینینوژن ها، کالیکرئین های پلاسما و بافت، برادی کینین، گیرنده های B-bradykinin می باشد.

تحت تأثیر کالیکرئین ها، کینین ها از کینینوژن ها تشکیل می شوند که عمل آنها توسط گیرنده های B-bradykinin (B1 و B2) انجام می شود. برادی کینین پپتید مؤثر اصلی KKC است. گیرنده های برادی کینین واسطه انقباض یا شل شدن عضلات صاف، سنتز کلاژن، افزایش نفوذپذیری عروق، اثر محافظتی قلبی، اثر محافظتی سلولی، تشکیل مویرگی جدید، تحریک آزادسازی اکسید نیتریک، افزایش فعالیت فیبرینولیتیک خون، مهار آزادسازی NA از انتهای عصب سمپاتیک هستند. الیاف، ترشح کاتکول آمین ها از غدد فوق کلیوی، تحریک رشته های عصبی حسی، انتقال الکترولیت ها در روده ها و ناتریورز. درمان پرفشاری خون هدف از درمان فشار خون بالا به حداقل رساندن خطر کلی عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر است، که نه تنها شامل اصلاح سطح فشار خون، بلکه حذف عوامل خطر و کاهش درجه آسیب اندام هدف است. توصیه می شود برای تثبیت فشار خون در محدوده مقادیر بهینه یا طبیعی تلاش کنید. فشار خون مطلوب در رابطه با خطر ابتلا به عوارض قلبی عروقی زیر 140/90 میلی‌متر جیوه است، همانطور که توسط مطالعات آینده‌نگر بزرگ (فرامینگهام، شیکاگو، MRFIT) تعیین شده است، و عبارت است از: SBP w 110-130 میلی‌متر جیوه، DBP w 75 - 80 میلی متر جیوه در بیماران جوان و میانسال و بیماران دیابتی فشار خون نباید از حد مطلوب تجاوز کند. امکانات مدرن برای دارودرمانی فشار خون بالا بسیار عالی است و زرادخانه داروهای مورد استفاده برای درمان آنها به طور مداوم در حال گسترش است. در حال حاضر، با در نظر گرفتن عوامل خطر، سن بیماران و ویژگی های دوره بالینی، امکان یک رویکرد متمایز برای درمان پاتوژنتیک فشار خون بالا وجود دارد. درمان شامل روش های تأثیرگذاری دارویی و غیر دارویی است.

این شامل ترک سیگار، کاهش وزن اضافی، کاهش مصرف نمک خوراکی و الکل، اصلاح رژیم غذایی جامع و افزایش فعالیت بدنی است. هنگام برنامه ریزی درمان ضد فشار خون، توصیه می شود داروهای طولانی اثر برای دستیابی به اثر 24 ساعته با یک دوز واحد، با اثر فشار خون کافی، اثر محافظتی روی اندام های هدف و حداقل عوارض جانبی تجویز شود. تعدادی از داروهای مدرن که در درمان فشار خون بالا موثر هستند این الزامات را برآورده می کنند. گروه های اصلی داروهای مورد استفاده برای درمان فشار خون بالا: دیورتیک ها، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده AT 1، بلوکرهای b، آنتاگونیست های کلسیم، مسدود کننده های a. مسدود کننده های گیرنده AT 1 از نظر اهمیت در درمان پاتوژنتیک فشار خون بالا از اهمیت بالایی برخوردار هستند. مسدود کننده های گیرنده AT 1-آنژیوتانسین گروهی از داروها هستند که امکان رویکرد جدیدی را برای کاهش فعالیت بیش از حد RAS در فشار خون بالا فراهم می کنند. این داروها نسبت به مهارکننده های ACE مزایایی دارند که سنتز AII را که فقط تحت تأثیر این آنزیم تشکیل می شود سرکوب می کنند ، اما همانطور که در بالا ذکر شد راه هایی برای تشکیل AII در بافت ها بدون مشارکت ACE وجود دارد. مسدود کننده های گیرنده AT 1 صرف نظر از روش تشکیل AII موثر هستند. علاوه بر این، به دلیل اختصاصی بودن و انتخابی بودن بیشتر، عوارض جانبی مشخصه مهارکننده های ACE (سرفه، آنژیوادم) ایجاد نمی کنند. بسته به تأثیر آنها بر روی انواع مختلف گیرنده های A، مسدود کننده های انتخابی و غیرانتخابی گیرنده های AT وجود دارد. در عمل بالینی، مسدود کننده های انتخابی با ماهیت غیر پپتیدی با ماهیت طولانی اثر استفاده می شود که در صورت مصرف خوراکی موثر است. تعدادی از داروها از این گروه دارای فعالیت دارویی مستقل هستند (والسارتان، ایربسارتان)، برخی دیگر فقط پس از یک سری دگرگونی در کبد فعالیت می کنند و متابولیت ها را تشکیل می دهند (لوزارتان، تازوزارتان).

داروها بر اساس ساختار شیمیایی خود به چهار گروه اصلی تقسیم می شوند: 1) مشتقات بی فنیل تترازول: لوزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان و غیره. 2) مشتقات غیر بی فنیل تترازول: تلمیسارتان و غیره. 3) ترکیبات غیر بی فنیل غیر تترازول: eprosartan و غیره. 4) ترکیبات غیر هتروسیکلیک: والسارتان، فونسارتان و غیره. مسدود کننده های گیرنده AT1 بسته به ماهیت تعامل با گیرنده ها متفاوت است؛ آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین رقابتی (لوزارتان، اپروسارتان) و غیر رقابتی (والزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان) وجود دارد.

مکانیسم اثر و اثرات فارماکولوژیک AT 1 - مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین مکانیسم های اثر مستقیم و غیرمستقیم مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین وجود دارد. مکانیسم مستقیم با تضعیف اثرات AII و AIII به دلیل محاصره گیرنده های AT 1 آشکار می شود: کاهش انقباض عروق شریانی، کاهش فشار هیدرولیک در گلومرول های کلیوی وجود دارد. ترشح آلدوسترون، آرژنین-وازوپرسین، اندوتلین-1 و NA که اثرات منقبض کننده عروق و ضد ناتریورتیک دارند کاهش می یابد.

با استفاده طولانی مدت از داروها، اثرات پرولیفراتیو AII، آلدوسترون، آرژنین-وازوپرسین، اندوتلین-1، نوراپی نفرین بر روی کاردیومیوسیت ها، سلول های ماهیچه صاف (SMCs) دیواره عروق، فیبروبلاست ها و سلول های مزانژیال ضعیف می شود. مکانیسم های غیرمستقیم اثرات دارویی مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین با بیش فعال سازی واکنشی RAS در شرایط محاصره گیرنده های AT 1 همراه است که منجر به افزایش تشکیل AII، A-1-7، AIII، AIV می شود. هنگام مسدود کردن گیرنده های AT 1، این پپتیدها باعث تحریک اضافی گیرنده های AT 2 -، AT 3 -، AT 4 - و AT x می شوند و در نتیجه باعث اتساع عروق شریانی، ناتریورز، اثر ضد تکثیر (شامل مهار هیپرتروفی قلب، فیبروبلاست های تکثیر) می شوند. بافت عصبی تحریک گیرنده های AT2 در گلومرول های کلیوی منجر به افزایش جریان موثر پلاسمای کلیوی می شود. مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین به سد خونی مغزی نفوذ کرده و از فعالیت گیرنده های پیش سیناپسی نورون های سمپاتیک که آزادسازی NA را در شکاف سیناپسی تنظیم می کنند، از طریق مکانیسم بازخورد مثبت، مهار می کنند. تحت شرایط محاصره گیرنده های AT 1، انتشار NA و تحریک گیرنده های پس سیناپسی a 1-آدرنرژیک بر روی غشای نورون ها و SMC های دیواره عروقی کاهش می یابد، که به اثرات سمپاتولیتیک مرکزی و محیطی داروها کمک می کند. تمام داروهای این گروه گیرنده های آنژیوتانسین پس سیناپسی نوع 1 را روی SMC دیواره عروقی مسدود می کنند. مسدود کننده های گیرنده یک اثر محافظتی ارگانیک دارند که با محاصره گیرنده های AT 1 و تحریک گیرنده های AT 2 و AT x همراه است. اثر حفاظتی مجدد مسدود کننده های گیرنده AT 1 گیرنده های AT 2 را تحریک می کنند، که واسطه اتساع شریان های آوران و مهار تکثیر SMC ها، سلول های مزانژیال و فیبروبلاست ها هستند.

اهمیت مسدود کننده های گیرنده AT 1 برای کند کردن پیشرفت و پیشگیری از نفروپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و دیابت نوع II آشکار شده است.

کاهش میکروآلبومینوری و عادی شدن دفع پروتئین وجود دارد. اثر مسدود کننده های گیرنده AT 1 بر میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به دیابت نوع II، فشار خون بالا و نارسایی تنفسی از نظر اثربخشی با مهارکننده های ACE قابل مقایسه است، با این حال، به دلیل عدم وجود عوارض جانبی، تحمل بهتر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین مشاهده شد. سرفه. اثر محافظت از قلب مسدود کننده های گیرنده باعث ایجاد معکوس LVH در بیماران مبتلا به فشار خون می شوند. این اثر بیشتر از آتنولول است و با اثربخشی مهارکننده های ACE قابل مقایسه است. ایجاد معکوس LVH در طول درمان با مسدود کننده های گیرنده AT 1 به دلیل اثر ضد تکثیر مستقیم بر روی قلب و فیبروبلاست ها و همچنین کاهش فشار خون سیستمیک است. داروهای این گروه همچنین باعث ایجاد مویرگ های جدید می شوند. اثر محافظتی از عروق اثر محافظتی عروقی مهارکننده های گیرنده A با محاصره گیرنده های AT 1 و تحریک گیرنده های AT 2 و AT x همراه است که با فعال شدن گیرنده های برادی کینین B 2 و افزایش تشکیل اکسید نیتریک و پروستاگلاندین ها همراه است. تحت تأثیر داروهای این گروه، اختلال عملکرد اندوتلیال موجود در بیماران مبتلا به فشار خون، دیابت و آترواسکلروز ضعیف می شود که با کاهش انقباض عروق و افزایش اتساع عروق آشکار می شود.

با تجویز دارو، رشد و تکثیر سلول های اندوتلیال، SMC ها و فیبروبلاست ها در لایه میانی شریان های مقاوم مهار می شود که منجر به کاهش هیپرتروفی دیواره عروق و افزایش لومن آنها می شود. مسدود کننده های گیرنده AT 1 اثرات آتروژنیک ناشی از این گیرنده ها را تضعیف می کنند. آنها با تحریک گیرنده های AT 2 و AT x باعث فعال شدن کینینوژن، تشکیل اکسید نیتریک و پروستاسیکلین می شوند که اثر ضد آتروژنیک دارند. موارد مصرف مسدود کننده های گیرنده AT 1 1. فشار خون شریانی. 2. CHF (با تحمل ضعیف یا منع مصرف مهارکننده های ACE). علاوه بر این، تعدادی از مطالعات تصادفی بالینی اثربخشی برخی از مسدودکننده‌های گیرنده AT 1 را در نفروپاتی دیابتی، اختلال عملکرد LV پس از انفارکتوس، آسیب کلیه که با دیابت مرتبط نیست و در پیشگیری از تنگی مجدد پس از آنژیوپلاستی کرونر نشان داده‌اند. استفاده از مسدود کننده های گیرنده AT 1 نیز برای پیشگیری از فشار خون بالا در افراد با فشار خون طبیعی بالا، برای پیشگیری اولیه و ثانویه از سکته مغزی و پیشگیری از تصلب شرایین مورد مطالعه قرار گرفته است. موارد منع مصرف مسدود کننده های گیرنده AT 1 این داروها به خوبی تحمل می شوند.

میزان بروز عوارض جانبی در هنگام استفاده از آنها مانند استفاده از دارونما است.

شایع ترین عوارض جانبی داروها در این گروه سردرد، سرگیجه و ضعف است. منع مصرف اصلی برای تجویز مسدود کننده های گیرنده AT 1 حاملگی و عدم تحمل فردی به اجزای دارو است. نارسایی شدید کبد و انسداد صفراوی منع مصرف نسبی در نظر گرفته می شوند، زیرا متابولیت های فعال بسیاری از آنها به مقدار قابل توجهی در صفرا دفع می شوند (مخصوصاً کاندزارتان (67-80٪) و تلمیزارتان (99٪). مصرف همزمان با غذا باعث کاهش جذب می شود. مسدود کننده های گیرنده و در دستگاه گوارش، اما بر فراهمی زیستی آنها تأثیر نمی گذارد (به جز والزارتان - 40-50٪ کاهش می یابد) تداخل مسدود کننده های گیرنده AT 1 با سایر داروها تعامل با دیورتیک ها. AT 1 - مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین اثر کاهش فشار خون را افزایش می دهد. دیورتیک‌های تیازیدی (شبه تیازیدی) هنگامی که تک‌تراپی به اندازه کافی مؤثر نباشد می‌توان از ترکیب آنها استفاده کرد. داروهای ترکیبی حاوی مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین AT 1 و دیورتیک تیازیدی وجود دارد: کو-دیووان (والزارتان + هیدروکلروتیازید)، کاروزید (ایربسارتان + هیدروکلوروت) ) Gizaar (لوزارتان + هیدروکلروتیازید) و دیگران تعامل مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین AT 1 با آنتاگونیست های کلسیم. مسدود کننده های گیرنده AT 1 اثر کاهش فشار خون آنتاگونیست های کلسیم دی هیدروپیریدین (نیفدیپین، آملودیپین و غیره) را تقویت می کنند. علاوه بر این، مسدود کننده های گیرنده AT 1 می توانند فعال شدن RAS و SAS ناشی از آنتاگونیست های کلسیم دی هیدروپیریدین، از جمله اثر رایجی مانند تاکی کاردی را کاهش دهند. تعامل مسدود کننده های گیرنده AT 1 با مهار کننده های ACE. بر اساس تحقیقات، ترکیب این داروها می تواند برای درمان انواع پرفشاری خون با رنین بالا موثر باشد. در بیماری‌های مزمن کلیوی، ترکیب مسدودکننده‌های گیرنده A AT 1 و مهارکننده‌های ACE این امکان را فراهم می‌آورد که یک اثر محافظتی اضافی از پوست به دست آید (کاهش قابل توجهی در پروتئینوری وجود دارد) (CALM، 2001).

شواهدی مبنی بر بهبود شاخص‌های CDH و سرکوب فعالیت RAS و SAS در بیماران مبتلا به CHF که ترکیبی از داروها دریافت می‌کنند وجود دارد، با این حال، لازم است احتمال ایجاد افت فشار خون شریانی در نظر گرفته شود (Val-HeFT، 1999). ) برهمکنش مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین AT 1 با مسدود کننده های b-آدرنرژیک. مطالعات ELITE-II (2000) و Val-HeFT (2000) عدم وجود اثر مثبت مسدود کننده گیرنده AT 1 را در کاهش خطر پیامدهای نامطلوب در زیر گروه های بیمارانی که همراه با مسدود کننده گیرنده AT 1 دریافت کردند، نشان داد. یک B-blocker و یک مهار کننده ACE، که به ما اجازه می دهد در آن زمان نتیجه بگیریم که این ترکیب سه گانه نامطلوب است.

اما در مطالعات بعدی این داده ها تایید نشدند. تداخل مسدود کننده های گیرنده AT 1 با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی. هنگام استفاده از ایندومتاسین، اثر منقبض کننده عروق AII، با واسطه گیرنده های AT 1، کاهش می یابد، که منجر به تضعیف اثر فشار خون مسدود کننده های گیرنده AT 1 ناشی از اثر بر این گیرنده ها می شود. علاوه بر این، تشکیل پروستاسیکلین که در تشکیل رنین نقش دارد کاهش می یابد. کاهش تشکیل AII وجود دارد که در شرایط محاصره گیرنده های AT 1 باعث تحریک غیرمستقیم گیرنده های AT 2 و AT x می شود. این منجر به تضعیف اثرات گشاد کننده عروق و ناتریورتیک مسدود کننده های گیرنده AT 1 می شود.

چندین مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II نوع AT در حال حاضر در مراحل مختلف ارزیابی بالینی هستند. با توجه به وابستگی شیمیایی آنها، آنها به سه گروه از ترکیبات تعلق دارند: بی فنیل-تترازول ها (لوزارتان و مشتقات آن کاندسارتان و ایربسارتان و غیره). تترازول های غیر بی فنیل (eprosartan و غیره)؛ ترکیبات غیر هتروسیکلیک (والسارتان). Diovan® (والسارتان) دارویی است که اثربخشی بالا را با تحمل خوب، بدون خطر تداخل دارویی قابل توجه و سهولت استفاده ترکیب می کند. میل ترکیبی Diovan® (والسارتان) برای گیرنده های AT 1 20000 برابر بیشتر از گیرنده های زیرگروه AT 2 است. این دارو هیچ تمایلی به گیرنده های آدرنرژیک 1، a 2 و b 1 و همچنین هیستامین، ماده P، GABA A، GABA B، موسکارینی، 5-HT 1 - و 5-HT 2، بنزودیازپین، m ندارد. -تریاک، گیرنده های آدنوزین 1 و کانال های کلسیمی. والزارتان همچنین تمام اثرات واسطه گیرنده AT 1 آنژیوتانسین II، از جمله پاسخ وازوپرسور و ترشح آلدوسترون را سرکوب می کند. عمل Diovan ® منجر به محاصره پایدار گیرنده های AT 1 می شود. با گذشت زمان، هیچ افزایشی در تعداد گیرنده های مسدود یا کاهش حساسیت آنها وجود ندارد. دیووان ® ضربان و ریتم قلب، سازگاری ارتواستاتیک را پس از تغییر در وضعیت بدن و همچنین واکنش های همودینامیک به دلیل تحریک سمپاتیک پس از ورزش تغییر نمی دهد. برای درک اثر درمانی دارو، هیچ تغییر متابولیکی لازم نیست. بدون در نظر گرفتن جنسیت و سن بیماران، هم با استفاده کوتاه مدت و هم در طولانی مدت موثر است. دیووان ® فشار خون را به مدت 24 ساعت پس از یک نوبت مصرف کنترل می کند. دوز درمانی 80-160 میلی گرم در روز است.

استفاده از این دارو آسان است، که باعث افزایش پایبندی بیمار به درمان می شود. Diovan® دارای مشخصات ایمنی مطلوبی است که توسط داده های یک برنامه تحقیقاتی بالینی گسترده تأیید شده است که در آن حدود 36 هزار بیمار تا به امروز شرکت کرده اند و بیش از 10 هزار نفر همچنان به شرکت ادامه می دهند. نتایج مطالعه VALUE که اخیراً تکمیل شده است، که بیش از 15 هزار بیمار از 31 کشور را شامل می شود، توانایی والسارتان را نه تنها در ارائه کنترل پایدار فشار خون با استفاده طولانی مدت (سالهای طولانی)، بلکه به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. ایجاد موارد جدید دیابت در بیماران با خطر فشار خون بالا. داده های به دست آمده به درستی Diovan ® را در میان داروهای انتخابی اول برای درمان فشار خون ضروری قرار می دهد.

ادبیات

1. واسیلیف V.N.، Chugunov V.S. فعالیت سمپاتیک-آدرنال در حالات مختلف عملکردی یک فرد M. Med, 1985, 270 s

2. Karpenko M.A. لینچاک آر.ام. درمان فشار خون شریانی؛ www.cardiosit.ru/clinikal–lektures/

3. کوبالاوا ژ.د.، گودکوف ک.م. تکامل ایده ها در مورد فشار خون شریانی ناشی از استرس و استفاده از آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، درمان قلبی عروقی و پیشگیری، شماره 1، 2002، 4-15

در دهه‌های پایانی قرن نوزدهم، شواهد قانع‌کننده‌ای به دست آمد که نشان می‌دهد افزایش فعالیت سیستم رنین آنژیوتانسین (RAS) در جریان خون و به‌ویژه در بافت‌ها نقش مهمی در پاتوژنز نه تنها پرفشاری خون و پرفشاری خون عروقی، بلکه همچنین مزمن دارد. نارسایی قلبی (CHF) و نفروپاتی دیابتی. بر اساس برخی مشاهدات، فعالیت رنین بالا و سطوح بالای آنژیوتانسین II در پلاسمای خون، شاخص های پیش آگهی نامطلوب در بیماران مبتلا به فشار خون و بیماران مبتلا به CHF است. به طور خاص، بر اساس محاسبات M. Alderman و همکاران، در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با فعالیت رنین بالا در پلاسمای خون، خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد تقریبا 4 برابر بیشتر از بیماران با فعالیت رنین پایین است. E. Roig و همکاران. نشان داد که در بیماران مبتلا به CHF تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEIs)، افزایش سطح یکی دیگر از نشانگرهای فعال‌سازی RAS، آنژیوتانسین II، نشان‌دهنده پیش‌آگهی ضعیف است.
تا همین اواخر، از 3 دسته دارو برای سرکوب افزایش فعالیت RAS در فشار خون بالا استفاده می شد - داروهای سمپاتولیتیک مانند رزرپین، آگونیست های گیرنده 2 آدرنرژیک مرکزی و مسدود کننده های گیرنده بتا آدرنرژیک.
در سال 1982، محققین ژاپنی Y. Furukawa و همکاران. نشان داد که مشتقات ایمیدازول می توانند به عنوان آنتاگونیست عمل فشار دهنده آنژیوتانسین II عمل کنند. در اواخر دهه 80 - اوایل دهه 90 قرن گذشته، داروهایی سنتز شدند که تأثیر انتخابی تر و خاص تری بر اثرات فعال سازی RAS دارند. اینها مسدود کننده های گیرنده AT-آنژیوتانسین نوع 1 هستند که به عنوان آنتاگونیست آنژیوتانسین II در برابر گیرنده های AT1 عمل می کنند، که واسطه اثرات اصلی قلبی عروقی و کلیوی فعال شدن RAS هستند.
مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین دارای مزایای مهمی نسبت به مهارکننده‌های ACE هستند که استفاده از آن‌ها را در درمان پرفشاری خون امیدوارکننده می‌سازد.
اول اینکه، مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین در سرکوب اثرات قلبی عروقی و کلیوی فعال‌سازی RAS مؤثرتر از مهارکننده‌های ACE هستند. در واقع، بر خلاف مهارکننده‌های ACE، که تنها در یکی از مسیرهای تشکیل پپتید مؤثر اصلی RAS - آنژیوتانسین II عمل می‌کنند، بدون توجه به نحوه تشکیل آنژیوتانسین II، به عنوان آنتاگونیست آنژیوتانسین II عمل می‌کنند.
ثانیاً، عملکرد مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین خاص‌تر از عملکرد مهارکننده‌های ACE است. در واقع، بر خلاف ACEIها، مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین بر فعالیت سایر سیستم‌های عصبی-هومورال، که با عوارض جانبی مشخصه ACEI، مانند سرفه خشک و آنژیوادم همراه است، تأثیر نمی‌گذارند.
اولین مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین که در صورت مصرف خوراکی موثر است، لوزارتان است که در سال 1988 سنتز شد. در دهه 90 قرن گذشته، سایر مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین ساخته شدند که از نظر ساختار شیمیایی، فارماکوکینتیک و با لوزارتان متفاوت هستند. مهمتر از همه، اقدام طولانی مدت تر.

مکانیسم اثر و اثرات فارماکولوژیک مسدود کننده ها
گیرنده های AT1-آنژیوتانسین
اثر ضد فشار خون و سایر اثرات فارماکولوژیک مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین بر اساس مکانیسم های مختلفی است - یکی مستقیم و حداقل دو غیر مستقیم (با واسطه).
مکانیسم مستقیم اثر ضد فشار خون مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین با تضعیف اثرات آنژیوتانسین II، که توسط گیرنده های AT1-آنژیوتانسین واسطه می شود، مرتبط است. مسدود کننده های آنژیوتانسین AT1 با مسدود کردن گیرنده های AT1 باعث کاهش انقباض عروق شریانی ناشی از آنژیوتانسین II، کاهش افزایش فشار هیدرولیک در گلومرول های کلیوی و همچنین کاهش ترشح مواد منقبض کننده عروق و ضد ناتریورتیک مانند آلدوسترون، آرژنین وازوپرسین، اندوتلین-1 و نوراپین می شود. با استفاده طولانی مدت، مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین اثرات تکثیری آنژیوتانسین II و همچنین آلدوسترون، آرژنین وازوپرسین، اندوتلین-1 و نوراپی نفرین را بر روی قلب و سلول های ماهیچه صاف دیواره عروقی و همچنین فیبروبلاست ها و سلول های مزانژیال تضعیف می کنند. .
مکانیسم‌های غیرمستقیم اثرات دارویی مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین با بیش فعال‌سازی واکنشی RAS تحت شرایط محاصره گیرنده AT1 همراه است، که به ویژه منجر به افزایش تشکیل آنژیوتانسین II و آنژیوتانسین (1-7) می‌شود. این پپتیدهای موثر RAS، تحت شرایط محاصره گیرنده AT1، باعث تحریک اضافی گیرنده های AT2 و ATX می شوند. در پرفشاری خون، حداقل اثرات آنژیوتانسین II و آنژیوتانسین-(1-7) مانند اتساع عروق شریانی، ناتریورز و اثرات ضد تکثیر که با واسطه گیرنده های آنژیوتانسین AT2 و ATX انجام می شود، مفید است.
در کلیه ها، اثرات مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین مفید است، که هم با مسدود کردن گیرنده های AT1 و هم با تحریک گیرنده های AT2 مرتبط است. بنابراین، مسدود شدن گیرنده‌های AT1-آنژیوتانسین در شریان‌های وابران (وابران) گلومرول‌های کلیوی منجر به کاهش فشار هیدرولیک در آنها و تحریک گیرنده‌های AT2 در شریان‌های آوران (آوران) و وابران (وابران) گلومرول‌های کلیوی می‌شود. با افزایش جریان موثر پلاسمای کلیوی همراه است.
مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین قادر به نفوذ به سد خونی مغزی و مهار فعالیت گیرنده های پیش سیناپسی AT1 نورون های سمپاتیک هستند که آزادسازی نوراپی نفرین را در شکاف سیناپسی از طریق مکانیسم بازخورد مثبت تنظیم می کنند.
این توانایی تا حد زیادی توسط خواص چربی دوست مسدود کننده های AT1 تعیین می شود. به عنوان مثال، مسدودکننده‌های AT1 با چربی دوست‌تر، کندسارتان و تلمیزارتان، راحت‌تر از داروهای کمتر چربی دوست مانند لوزارتان و ایربسارتان به سد خونی مغزی نفوذ می‌کنند. با توجه به توانایی آنها در نفوذ به مغز، این مسدود کننده های AT1، هنگامی که به صورت سیستمیک تجویز می شوند، می توانند اثر فشار دهنده آنژیوتانسین II را که در بطن های مغز تجویز می شود، تضعیف کنند. در عین حال، این مسدود کننده های چربی دوست AT1 به طور غیرمستقیم تحریک گیرنده های آنژیوتانسین AT2 را توسط آنژیوتانسین II، که در شرایط محاصره گیرنده های AT1 در مغز بیش از حد تشکیل می شود، افزایش می دهند. فرض بر این است که تحریک گیرنده های AT2 زمینه ساز اثر محافظتی مغزی مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین است که به صورت تجربی تحت شرایط ایسکمیک آشکار می شود.
بنابراین، مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین دارای انواع مختلفی از اثرات محافظتی هستند - در رابطه با کلیه ها، قلب، مغز و رگ های خونی. این اثرات حفاظتی از مسدود کننده های AT1 هم با محاصره گیرنده های AT1 و هم با تحریک گیرنده های AT2 و گیرنده های ATX همراه است.

ویژگی های فارماکوکینتیک کاندسارتان
با توجه به ساختار شیمیایی candesartan cilexetil، مانند اولین لوزارتان مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین، این یک مشتق بی فنیل از تترازول است، اما چربی دوستی بالاتری دارد. فرض بر این است که به دلیل چربی دوستی بالا، کاندسارتان می تواند به راحتی به بافت ها نفوذ کند و اثرات فعال شدن نه تنها RAS در گردش، بلکه بافت (محلی) را تضعیف کند.
برخلاف لوزارتان، کاندزارتان سیلکستیل یک پیش دارو است. پس از تجویز خوراکی، candesartan cilexetil (TCV-116) عملاً در خون قابل شناسایی نیست، زیرا در طول جذب در دستگاه گوارش در نتیجه استریفیکاسیون، تقریباً به طور کامل به مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین فعال candesartan تبدیل می شود (CV-11974). .
Candesartan یک مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین با اثر طولانی بسیار انتخابی و قوی است. گزینش پذیری AT1 کاندسارتان بیش از 10000:1 است که از لوزارتان (1000:1)، تلمیسارتان (3000:1) و ایربسارتان (>1000:1) بیشتر است.
میل ترکیبی کاندسارتان برای گیرنده های AT1 تقریباً 80 برابر بیشتر از لوزارتان، 10 برابر بیشتر از متابولیت فعال EXP-3174 و 250 برابر بیشتر از کاندسارتان سیلکستیل است.
از نظر توانایی آنژیوتانسین II در جابجایی آنژیوتانسین II از ارتباط آن با گیرنده های AT1 انسانی، کاندسارتان بر سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین AT1 نیز برتری دارد. قدرت جابجایی آنژیوتانسین II در مسدود کننده های مختلف AT1 به ترتیب زیر کاهش می یابد: candesartan>EXP-3174>irbesartan>losartan.
Candesartan به شدت به گیرنده های AT1 متصل می شود و به آرامی از اتصال آنها جدا می شود. آنژیوتانسین II اضافی نمی تواند کاندزارتان را از اتصال به گیرنده های AT1 جابجا کند. این نشان می دهد که کاندسارتان، مانند والسارتان و ایربسارتان، باعث مسدود شدن غیرقابل برگشت (غیر قابل برگشت) گیرنده های AT1 می شود. جداسازی آهسته کاندزارتان از اتصال به گیرنده ها باعث تجمع آن در محیط و اتصال مجدد با گیرنده های AT1 می شود.
قدرت اتصال کاندسارتان به گیرنده‌های AT1-آنژیوتانسین، جدا شدن آهسته آن از اتصال با آنها و اتصال مجدد آن توضیح می‌دهد که چرا کندسارتان نسبت به لوزارتان، والسارتان و ایربسارتان که 36 تا 48 ساعت باقی می‌ماند، اثر ضد فشار خون بارزتر و طولانی‌تری دارد.
در صورت مصرف خوراکی، فراهمی زیستی کاندسارتان از 34 تا 56 درصد متغیر است که به طور متوسط ​​42 درصد است. فراهمی زیستی کاندسارتان هنگام مصرف همزمان با غذا تغییر نمی کند و در ترکیب با هیدروکلروتیازید (20%) افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی کاندسارتان حداکثر 3-5 ساعت پس از مصرف خوراکی دارو می رسد. بیش از 99 درصد کاندسارتان در ارتباط با پروتئین ها در خون گردش می کند.
نیمه عمر کاندسارتان در پلاسمای خون به طور متوسط ​​9 ساعت (محدوده 8 تا 13 ساعت) است که بیشتر از لوزارتان و متابولیت فعال آن EXP-3174 و همچنین از کاندسارتان سیلکستیل (3.5-4 ساعت) است. در افراد مسن، نیمه عمر کاندسارتان تقریباً 2-3 برابر بیشتر از افراد جوان است. با این حال، تجمع کاندسارتان در افراد مسن رخ نمی دهد.
کندسارتان از دیواره عروق کندتر از پلاسمای خون دفع می شود که به دلیل چربی دوستی بسیار بالا و اتصال قوی آن به گیرنده های AT1 است. ماندگاری کاندزارتان در دیواره عروقی، اثر ضد فشار خون طولانی تر آن (بیش از 24 تا 36 ساعت) را نسبت به آنچه انتظار می رود، با توجه به ارزش نیمه عمر آن در پلاسمای خون توضیح می دهد.
Candesartan عمدتاً بدون تغییر از بدن دفع می شود، بیشتر (60-70٪) از طریق کلیه ها، و بقیه (20-40٪) با صفرا. بخش کوچکی از کاندسارتان توسط آنزیم های سیتوکروم کبدی سیتوکروم P-450 (2C9) غیرفعال می شود و در نتیجه یک متابولیت غیر فعال CV-15959 تشکیل می شود که از طریق ادرار و صفرا دفع می شود. بنابراین، برخلاف لوزارتان، فارماکوکینتیک کاندسارتان با تجویز طولانی مدت در اکثر بیماران مبتلا به سیروز کبدی و همچنین هنگام استفاده همراه با القا کننده ها یا مهارکننده های آنزیم های کبدی سیتوکروم تغییر نمی کند. فقط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی-کلیوی، کاهش دوز اولیه کاندسارتان به نصف (به 4 میلی گرم) توصیه می شود. در نارسایی کلیوی، ترخیص کالا از گمرک کاندسارتان کند می شود، اما کاهش دوز دارو فقط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی ضروری است.

عوارض جانبی و تحمل کاندسارتان
چندین مطالعه کنترل شده با دارونما، تحمل کاندسارتان را در دوزهای 4 تا 16 میلی گرم در روز ارزیابی کرده اند. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا بر اساس داده های تلفیقی که 1724 بیمار مبتلا به فشار خون بالا را پوشش می دهد، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با کاندسارتان (34.9٪) و بیماران تحت درمان با دارونما (33.5٪) مشابه بود. شایع ترین عوارض جانبی سردرد (10% با کاندسارتان و 10% با دارونما)، سرگیجه و ضعف بود. سرفه که از عوارض جانبی مشخص ACEI است، در بیماران تحت درمان با کاندسارتان (1.6%) و بیماران تحت درمان با دارونما (1.1%) با فراوانی یکسان رخ داد. تعداد بیشتری از بیماران دریافت کننده دارونما (2.6%) به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با بیماران تحت درمان با کاندسارتان (2.4%) مجبور به قطع مطالعه شدند. دفعات قطع مصرف کاندسارتان به دوز آن بستگی نداشت و زمانی که دارو با دوزهای 4، 8 و 16 میلی گرم در روز تجویز می شد، به ترتیب 1.6، 2.2 و 1.6 درصد بود. این نشان می دهد که کاندسارتان کمی بهتر از دارونما تحمل می شود، به دلیل این واقعیت که بر خلاف دارونما، اثر ضد فشار خون دارد.
چندین مطالعه مقایسه ای نشان داده اند که مسدودکننده های AT1 بسیار بهتر از سایر کلاس های داروهای ضد فشار خون، با بروز کم سرفه و سایر عوارض جانبی تحمل می شوند. به عنوان مثال، یک مطالعه مقایسه ای 12 هفته ای، بروز عوارض جانبی کمتری را در زنان مبتلا به فشار خون بالا هنگام درمان با کاندسارتان مسدودکننده AT1 نسبت به زمانی که با مهارکننده ACE انالاپریل و هیدروکلروتیازید دیورتیک درمان می شدند، نشان داد (جدول 1). به ویژه، سرفه در طول درمان با کاندسارتان و هیدروکلروتیازید به طور قابل توجهی کمتر از درمان با انالاپریل بود (به ترتیب 2 و 4 درصد در مقابل 13 درصد؛ p.<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

در نتیجه، در زنان مبتلا به فشار خون بالا، کاندسارتان مسدودکننده گیرنده AT1 به وضوح از نظر تحمل نسبت به مهارکننده ACE انالاپریل و دیورتیک تیازید هیدروکلروتیازید برتری دارد. به طور خاص، سرفه در طول درمان با کاندسارتان بسیار کمتر از درمان با مهارکننده ACE انالاپریل و حتی در طول درمان با هیدروکلروتیازید است.
از اهمیت بالینی زیادی برخوردار است که کاندزارتان، مانند سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین، با همان اثر ضد فشار خون، بسیار بهتر از ACEI قابل تحمل است. بنابراین، در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما که کاندسارتان و انالاپریل را با هم مقایسه کرد، هیچ تفاوت قابل‌توجهی در اثر ضد فشار خون داروها مشاهده نشد، با این حال، عوارض جانبی در طول درمان با کاندسارتان به طور قابل‌توجهی کمتر از درمان با انالاپریل (11.3٪ در مقابل 23.5٪) رخ داد. و نه به طور قابل توجهی کمتر از دارونما (11.3٪ در مقابل 15.9٪). انالاپریل به دلیل سرفه در 3.7٪ بیماران باید قطع شود، اما در هیچ یک از بیمارانی که کاندسارتان دریافت می کردند.
هنگام مقایسه کاندزارتان و آملودیپین آنتاگونیست کلسیم، هیچ تفاوت قابل توجهی در اثر کاهنده فشار خون یا بروز عوارض جانبی مشاهده نشد.
با توجه به اینکه سرفه در زنان بیشتر از مردان در طول درمان با ACEI اتفاق می‌افتد، این داده‌ها نشان می‌دهند که در زنان ممکن است بهتر باشد از مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین به جای ACEI یا دیورتیک‌های تیازیدی برای درمان اولیه فشار خون بالا استفاده شود.
استفاده از کاندسارتان، مانند سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین، ممکن است برای همان نشانه‌هایی که در حال حاضر مهارکننده‌های ACE برای آنها استفاده می‌شود، امیدوارکننده باشد، یعنی: CHF، نفروپاتی دیابتی و بیماری کلیوی غیر دیابتی.
تجربه استفاده از کاندسارتان در درمان فشار خون بالا
همراه با تحمل پذیری عالی، کاندزارتان، مانند سایر مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین، دارای اثر ضد فشار خون بالا است. مطالعات بزرگ کنترل شده و مقایسه ای با دارونما نشان داده است که در بیماران مبتلا به انواع خفیف و متوسط ​​فشار خون، کاندسارتان با دوز 4 تا 16 میلی گرم در روز مصرف می شود. هنگامی که به عنوان تک درمانی تجویز می شود، فشار خون سیستولیک (SBP) و فشار خون دیاستولیک (DBP) را به طور قابل توجهی کاهش می دهد - به طور متوسط ​​6-16.9 / 4-10.3 میلی متر جیوه. هنر در مقایسه با خط پایه
اثر کاهنده فشار خون کاندسارتان پس از هفته اول درمان ظاهر می شود و در هفته بعد افزایش می یابد. تقریباً 2/3 اثر ضد فشار خون کامل دارو در هفته اول درمان، 80 و 90٪ - پس از 2 و 4 هفته به دست می آید. درمان بر این اساس
برخلاف لوزارتان و برخی دیگر از مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین، شدت اثر کاهنده فشار خون کاندسارتان به وضوح به دوز دارو بستگی دارد. یک مطالعه نشان داد که پس از تنظیم برای اثر دارونما، DBP به طور متوسط ​​4 میلی متر جیوه کاهش یافت. هنر 24 ساعت پس از مصرف کاندسارتان با دوز 4 میلی گرم در روز، 6 میلی متر جیوه. هنر پس از مصرف دارو با دوز 8 میلی گرم در روز. و 7.8 میلی متر جیوه. هنر با دوز 16 میلی گرم در روز.
یک مزیت مهم کاندسارتان این است که وقتی یک بار در روز مصرف شود، به طور موثر فشار خون را برای بیش از 24 ساعت کاهش می دهد و از افزایش فشار خون در ساعات اولیه صبح جلوگیری می کند. هنگامی که کاندسارتان به صورت خوراکی در دوز روزانه 16 میلی گرم مصرف شود، اثر ضد فشار خون آن تا 36-48 ساعت باقی می ماند.
همانطور که مشخص است، در سال های اخیر، برای ارزیابی عینی مدت و یکنواختی اثر ضد فشار خون داروها، از نسبت اثر باقی مانده (نهایی) به بیشترین (پیک) اثر استفاده شده است. اعتقاد بر این است که نسبت باقیمانده به بیشترین اثر (RE/NE) برای داروهای جدید ضد فشار خون باید حداقل 50% (یا 0.50) باشد. با توجه به P. Meredith، در حالت ایده آل نسبت OE/NE باید از 60% تجاوز کند. هر چه نسبت TE/NE به 100% (یا 1.00) نزدیک‌تر باشد، اثر ضد فشار خون دارو در طول روز یکنواخت‌تر می‌شود و بنابراین تغییرپذیری فشار خون کمتر می‌شود، که به عنوان یکی از عوامل خطر برای ایجاد شناخته می‌شود. از عوارض قلبی عروقی
بر اساس داده های خلاصه از مطالعات کنترل شده، مقادیر متوسط ​​نسبت TE/NE برای DBP برای کاندسارتان نزدیک به 100٪ است که به طور قابل توجهی بیشتر از لوزارتان (60-70٪)، والزارتان (65-70٪) است. ایربسارتان (55-77%) و اپروسارتان (70-90%).
این نشان می دهد که کاندزارتان نسبت به لوزارتان و سایر مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین کاهش یکنواخت تری در فشار خون در طول روز ایجاد می کند.
Candesartan به طور مساوی فشار خون را در مردان و زنان، بیماران میانسال و مسن و صرف نظر از وجود یا عدم وجود دیابت و چاقی کاهش می دهد. در دوز روزانه 8-16 میلی گرم، کاندسارتان اثر ضد فشار خون خوبی در 55-70٪ از بیماران ایجاد می کند. دیورتیک های تیازیدی و آنتاگونیست های کلسیم اثر ضد فشار خون کاندسارتان و همچنین سایر مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین را افزایش می دهند.
با استفاده طولانی مدت، کاندزارتان باعث برگشت هیپرتروفی بطن چپ (LVH) در بیماران مبتلا به فشار خون می شود. رگرسیون LVH با بهبود عملکرد دیاستولیک آن همراه است.
مطالعه تصادفی مقایسه‌ای CATCH نشان داد که کاندسارتان مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین AT1 و مهارکننده ACE انالاپریل به طور مساوی باعث رگرسیون LVH در بیماران مبتلا به فشار خون می‌شوند. این زمینه را برای در نظر گرفتن کاندسارتان یک داروی خط اول برای درمان طولانی مدت فشار خون در بیماران مبتلا به LVH فراهم می کند.
در آغاز این قرن، چندین مطالعه کنترل شده بزرگ تکمیل شد که پاسخ روشنی به این سوال داد که آیا مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین قادر به مهار شروع دیابت نوع 2 هستند. متقاعد کننده ترین شواهد از اثر ضد دیابت AT1- مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده ALPINE (2003)، SCOPE (2003)، و CHARM (2003)، که اثرات طولانی‌مدت کاندسارتان را ارزیابی کردند، به‌دست آمدند (جدول 2).

در کارآزمایی کوچک تصادفی یک ساله ALPINE، 392 بیمار مبتلا به فشار خون (میانگین سنی 55 سال) یا کاندسارتان (± فلودیپین آنتاگونیست کلسیم) یا هیدروکلروتیازید (± آتنولول مسدود کننده آدرنرژیک) دریافت کردند. تفاوتی بین گروه ها در شدت درمان ضد فشار خون وجود نداشت. با این حال، 8 مورد جدید دیابت در گروه بیماران دریافت کننده دیورتیک ایجاد شد، اما تنها 1 مورد در بین بیمارانی که کاندزارتان دریافت می کردند (0.030 = p). سندرم متابولیک در 18 بیمار دریافت کننده دیورتیک تشخیص داده شد، اما تنها در 5 بیمار دریافت کننده کاندزارتان (007/0=p) (به جدول 2 مراجعه کنید).
نتایج دلگرم‌کننده مطالعه ALPINE با داده‌های به‌دست‌آمده در 2 کارآزمایی تصادفی‌شده بزرگ، SCOPE و CHARM تأیید شد. به عنوان مثال، در مطالعه SCOPE کنترل شده با دارونما در بیماران مسن مبتلا به فشار خون بالا (میانگین سنی 76 سال)، کاهش قابل توجه اما از نظر آماری ناچیز در خطر ابتلا به دیابت نوع 2 (تا 20٪) هنگام درمان با کاندسارتان (در یک دوز) مشاهده شد. 8 میلی گرم در روز) در مقایسه با گروه کنترل. می توان فرض کرد که این به این دلیل است که دوز نسبتاً کم کاندسارتان تجویز شده است یا اینکه در بیماران مسن اثر ضد دیابتی کاندسارتان کمتر مشخص است. این پیشنهاد با نتایج کارآزمایی CHARM کنترل شده با دارونما مطابقت دارد.
برنامه تحقیقاتی بزرگ CHARM کاندسارتان را با دارونما در 7599 بیمار مبتلا به اشکال مختلف CHF (میانگین سنی 66 سال) مقایسه کرد. کاندزارتان با دوز حداکثر 32 میلی گرم در روز تجویز شد. مدت زمان مشاهده بیش از 3 سال بود. در بیماران بدون دیابت، احتمال وقوع آن در طول دوره مشاهده به طور قابل توجهی (22٪) تحت تأثیر درمان با کاندسارتان کاهش یافت. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که کاندسارتان تأثیر متفاوتی بر بروز موارد جدید دیابت در دسته‌های مختلف بیماران مبتلا به CHF که درمان‌های متفاوتی دریافت کرده‌اند دارد.
بنابراین، اثر ضد دیابتی کاندسارتان در CHARM-Added، که در آن کاندسارتان یا دارونما به درمان ACEI اضافه شده بود، شناسایی نشد. این نشان می‌دهد که مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین و مهارکننده‌های ACE روی مکانیسم‌های پاتوژنتیک مشابه دیابت نوع 2 تأثیر می‌گذارند. بنابراین، افزودن کاندزارتان به مهارکننده‌های ACE احتمال ابتلا به موارد جدید دیابت را در بیماران مبتلا به CHF کاهش نمی‌دهد.
زمانی که مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین برای بیمارانی که مهارکننده های ACE دریافت نمی کنند، یک موضوع متفاوت است. در چنین مواردی، کاندسارتان اثر ضد دیابتی خود را اعمال می کند و احتمال ابتلا به دیابت را 21% در مطالعه CHARM-Alternative و 40% در مطالعه CHARM-Preserved کاهش می دهد (جدول 2 را ببینید).
نتایج یک تجزیه و تحلیل از تأثیر کاندسارتان بر خطر ابتلا به دیابت در بیماران مبتلا به CHF در برنامه تحقیقاتی CHARM بسته به عوامل دیگر جالب توجه است. مشخص شد که اثر ضد دیابتی کاندسارتان با افزایش سن ضعیف می شود و در بیماران 75 ساله و بالاتر عملاً غیرقابل تشخیص است. Candesartan احتمال ابتلا به دیابت را در بیماران با کلاس عملکردی CHF II (FC) کاهش می دهد، اما در بیماران مبتلا به CHF III FC هیچ تاثیری بر آن ندارد. این ممکن است به این دلیل باشد که بیماران مبتلا به FC III CHF بیشتر احتمال دارد که مهارکننده‌های ACE و دیورتیک‌ها را دریافت کنند، که اثر ضد دیابتی کاندسارتان را تضعیف می‌کند.
بنابراین، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد کاندسارتان مسدودکننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین می‌تواند از پیشرفت دیابت (و احتمالاً پیشرفت آن) جلوگیری کند و بنابراین می‌تواند به عنوان یک داروی خط اول برای درمان طولانی‌مدت فشار خون بالا در بیماران مبتلا به متابولیک در نظر گرفته شود. سندرم یا دیابت
Candesartan اثر مفیدی بر عملکرد کلیه دارد که در مطالعات تجربی به طور قانع کننده ای نشان داده شده است. با وجود کاهش فشار خون سیستمیک، جریان خون کلیوی و میزان فیلتراسیون گلومرولی در طول درمان با کاندسارتان کاهش یا حتی افزایش نمی یابد. در انسان، اثر محافظت از پوست دارو در نفروپاتی دیابتی بارزتر است.
کارآزمایی تصادفی شده CALM اثرات کلیوی کاندسارتان و لیزینوپریل را در 197 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با میکروآلبومینوری و فشار خون بالا مقایسه کرد. در عرض 12 هفته نیمی از آنها کاندزارتان (16 میلی گرم در روز) و نیمی دیگر لیزینوپریل (20 میلی گرم در روز) دریافت کردند. بعد از 12 هفته پس از تصادفی سازی، 1/3 بیماران دریافت کننده کاندسارتان به لیزینوپریل و 1/3 از بیماران دریافت کننده لیزینوپریل به کاندسارتان اضافه شدند. در نتیجه، از هفته دوازدهم تا بیست و چهارم، 1/3 از بیماران کاندسارتان (66=n)، یک سوم دیگر لیزینوپریل (64=n) و سومین سوم ترکیبی از کاندسارتان و لیزینوپریل (n=) دریافت کردند. 67).
تفاوت معنی داری در اثرات ضد فشار خون و ضد آلبومینوری کاندسارتان و لیزینوپریل تجویز شده به عنوان تک درمانی وجود نداشت. در همان زمان، افزایش اثرات ضد فشار خون و ضد آلبومینوری کاندسارتان و لیزینوپریل در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی آشکار شد. به عنوان مثال، در بیمارانی که ترکیبی از کاندزارتان و لیزینوپریل دریافت می کنند، DBP به طور متوسط ​​16.3 میلی متر جیوه کاهش می یابد. هنر در مقابل 10.4 میلی متر جیوه هنر و 10.7 میلی متر جیوه. هنر در گروه بیمارانی که کاندسارتان و لیزینوپریل را به عنوان تک درمانی دریافت می کنند. میانگین کاهش دفع آلبومین ادراری پس از درمان ترکیبی 50 درصد در مقابل 24 و 39 درصد پس از تک درمانی با کاندسارتان و لیزینوپریل بود.
نتایج به‌دست‌آمده نشان‌دهنده همان شدت اثرات محافظتی بازدارنده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین و مهارکننده‌های ACE است. برای اولین بار، ماهیت افزایشی اثرات همودینامیک و کلیوی کندسارتان مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین و لیزینوپریل مهارکننده ACE در بیماران مبتلا به دیابت نشان داده شد.
کارآزمایی SCOPE تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با پلاسبو توانایی کاندزارتان را در پیشگیری از سکته مغزی در بیماران مسن مبتلا به فشار خون نشان داد. همانطور که می دانید، مطالعه SCOPE شامل 4973 مرد و زن 70 ساله و بالاتر بود که نیمی از آنها کاندسارتان تجویز شده بودند. سایر داروهای ضد فشار خون برای کنترل فشار خون در همه بیماران استفاده شد، به ویژه، به دلایل اخلاقی، 85٪ از بیماران در گروه دارونما مجبور به اضافه کردن داروهای ضد فشار خون (اغلب دیورتیک ها، بتا بلوکرها یا آنتاگونیست های کلسیم) شدند. در نتیجه، مشخص شد که مطالعه SCOPE اثربخشی درمان را بین بیمارانی که کاندسارتان دریافت می‌کنند و گروه کنترلی از بیمارانی که سایر داروهای ضد فشار خون دریافت می‌کنند، مقایسه کرده است. پس از 3.7 سال مشاهده در گروه بیمارانی که کاندسارتان دریافت می کردند، بروز حوادث قلبی عروقی عمده به طور قابل توجهی (11٪) کمتر از گروه دریافت کننده دارونما نبود، و بروز سکته مغزی غیر کشنده به طور قابل توجهی (28٪) کمتر بود. p = 0,04). علاوه بر این، کاهش معنی‌دار اما از نظر آماری ناچیز (20%) در موارد جدید دیابت در بین بیماران دریافت‌کننده کاندسارتان وجود داشت (09/0=p).
چندین مطالعه کنترل شده اثر ضد فشار خون کاندسارتان و سایر داروهای ضد فشار خون را مقایسه کرده اند. این مطالعات نشان داد که اثر ضد فشار خون کاندسارتان در دوز 4 تا 16 میلی گرم در روز است. قابل مقایسه با هیدروکلروتیازید (12.5-25 میلی گرم در روز)، انالاپریل (10-20 میلی گرم در روز) و آملودیپین (5 میلی گرم در روز).
مطالعه مقایسه ای کنترل شده با دارونما CANDLE نشان داد که کاندسارتان با دوز 8 و 16 میلی گرم در روز. باعث کاهش قابل توجه فشار خون در مقایسه با دارونما می شود. میزان کاهش DBP و SBP در وضعیت نشسته بیمار 24 ساعت پس از مصرف 16 میلی گرم کاندسارتان از نظر آماری بیشتر از مصرف 50 میلی گرم و 100 میلی گرم لوزارتان است.
اثر ضد فشار خون بالای کاندسارتان در زنان مبتلا به فشار خون بالا اخیراً در یک مطالعه مقایسه ای بزرگ نشان داده شده است. K. Malmquist و همکاران. اثر کاهنده فشار خون و تحمل کاندسارتان را در مقایسه با انالاپریل و هیدروکلروتیازید در 429 زن ارزیابی کرد. پس از تصادفی سازی، بیماران به مدت 6 هفته ادامه دادند. کاندزارتان 8 میلی گرم در روز، انالاپریل 10 میلی گرم در روز دریافت کرد. یا هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم در روز. در پایان هفته ششم، دوز دارو مجاز شد تا دو برابر شود. درمان در مجموع 12 هفته ادامه یافت. اثر کاهنده فشار خون کاندسارتان نسبت به اثرات انالاپریل و هیدروکلروتیازید، چه در دوزهای اولیه و چه در دوز دو برابر، بارزتر بود (جدول 3).

بنابراین، در زنان مبتلا به فشار خون بالا، کاندسارتان نه تنها بهتر از مهارکننده ACE انالاپریل و دیورتیک تیازید هیدروکلروتیازید تحمل شد، بلکه از اثر ضد فشار خون آنها نیز فراتر رفت. این داده‌ها نشان می‌دهند که کاندزارتان و سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین ممکن است برای درمان طولانی‌مدت فشار خون در زنان نسبت به دیورتیک‌های تیازیدی یا ACEI امیدوارکننده‌تر باشند.
R. Fogari et al. اثربخشی ضد فشار خون چهار مسدودکننده AT1 - لوزارتان، والزارتان، ایربسارتان و کاندسارتان را در 40 بیمار مبتلا به انواع خفیف و متوسط ​​فشار خون بالا مقایسه کرد. در دوز اولیه توصیه شده، والزارتان (80 میلی گرم در روز) و ایربسارتان (150 میلی گرم در روز) موثرتر از لوزارتان (50 میلی گرم در روز) بودند: کاهش فشار خون به طور متوسط ​​8/9/13 و 9/14. 9 میلی متر جیوه هنر در مقابل 9.9/6.9 میلی متر جیوه. هنر کاهش فشار خون در طول درمان با کاندسارتان (8 میلی گرم در روز) به طور متوسط ​​10.8/7.9 میلی متر جیوه بود. هنر و تفاوت معنی داری با سایر مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین مورد مطالعه نداشت.
پس از دو برابر شدن دوز اولیه، تفاوت معنی داری در اثر ضد فشار خون 4 مسدود کننده AT1 در مقایسه وجود نداشت. محاسبات نشان می دهد که دوزهای معادل روزانه مسدود کننده های گیرنده AT1-آنژیوتانسین عبارتند از: 80.2 میلی گرم برای لوزارتان، 115.5 میلی گرم برای والزارتان، 216.6 میلی گرم برای ایربسارتان و 13.7 میلی گرم برای کاندسارتان. در مقایسه با دوره دارونما، فعالیت رنین پلاسما در بیماران دریافت کننده مسدودکننده های AT1 به طور قابل توجهی افزایش یافت و سطوح رنین در طول دوره مصرف کاندسارتان بالاترین و در طول دوره مصرف لوزارتان کمترین بود (به ترتیب 85 ± 248 و 53 ± 152 pg/ml). در مقابل 16 ± 41 pg/ml هنگام مصرف دارونما).
با در نظر گرفتن این واقعیت که شدت هیپررنینمی واکنشی در طول درمان با مسدودکننده‌های AT1 نشان‌دهنده میزان مهار فعالیت RAS است، داده‌های به‌دست‌آمده به‌طور غیرمستقیم نتایج مطالعات تجربی را تأیید می‌کنند که در آن‌ها نشان داده شد که کاندزارتان به‌طور قوی‌تری به گیرنده‌های آنژیوتانسین AT1 متصل می‌شود و برای مدت زمان طولانی تری نسبت به لوزارتان، والسارتان یا ایربسارتان.
بنابراین، کاندسارتان مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین جدید دارای یک اثر ضد فشار خون واضح است که بیش از 24-36 ساعت باقی می ماند و به جنسیت، سن و وزن بدن بیماران بستگی ندارد. با استفاده طولانی مدت، کاندزارتان باعث ایجاد معکوس LVH می شود، اثر محافظتی مجدد دارد و از ایجاد سکته مغزی جلوگیری می کند. همراه با اثر ضد فشار خون بالا، کاندسارتان با تحمل پذیری عالی مشخص می شود، که به عنوان پایه ای برای استفاده گسترده از آن در درمان فشار خون شریانی (AH) عمل می کند. نتایج مطالعه CALM این امید را ایجاد می کند که کاندسارتان در درمان نفروپاتی دیابتی مفید باشد.

تجربه استفاده از کاندسارتان در درمان CHF
درمان CHF یکی دیگر از زمینه‌های امیدوارکننده استفاده بالینی از کاندسارتان و سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین است. مکان کاندزارتان در درمان مدرن نارسایی قلبی در دوره 3 کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما که به عنوان بخشی از برنامه تحقیقاتی بزرگ CHARM انجام شد، تعیین شد که نتایج آن اخیرا منتشر شده است.
همانطور که مشخص است، در چارچوب برنامه تحقیقاتی CHARM (Candesartan cilexetil در کاهش نارسایی قلبی در کاهش مرگ و میر و عوارض، 1999-2003)، 3 مطالعه مستقل کنترل شده با دارونما انجام شد: 1) مطالعه اضافه شده CHARM - 2548 بیمار با سیستولیک LV اختلال عملکرد (کسری جهشی LV 40%)، دریافت ACEI در دوز کافی. 2) CHARM-مطالعه جایگزین - 2048 بیمار با اختلال عملکرد سیستولیک LV (کسری جهشی LV 40%) که نمی توانند مهارکننده های ACE را تحمل کنند. 3) مطالعه CHARM-Preserved - 3023 بیمار با عملکرد سیستولیک LV حفظ شده (کسری جهشی > 40٪).
تحت تأثیر کاندسارتان (32 میلی گرم در روز)، میزان مرگ و میر بیماران مبتلا به CHF به طور قابل توجهی کاهش یافت - به طور متوسط ​​10٪ (0.032 = p). در عین حال، مرگ و میر ناشی از علل قلبی عروقی 13 درصد کاهش یافت (006/0=p). کاهش در مرگ و میر کلی و مرگ و میر ناشی از علل قلبی عروقی به ویژه در میان بیماران مبتلا به اختلال عملکرد سیستولیک LV قابل توجه بود (به ترتیب 12٪ و 16٪ کاهش).
بروز نقطه پایانی اولیه (مرگ ناشی از علل قلبی عروقی یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل CHF) در بیماران مبتلا به CHF هنگام درمان با کاندسارتان به طور متوسط ​​16٪ کاهش یافت (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات فردی انجام شده در چارچوب برنامه تحقیقاتی CHARM از اهمیت عملی برخوردار است. بنابراین، داده‌های مطالعه CHARM-Alternative تأیید کرد که کاندزارتان و سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین می‌توانند به عنوان جایگزینی برای مهارکننده‌های ACE در بیماران مبتلا به CHF در نظر گرفته شوند و می‌توانند با موفقیت در موارد عدم تحمل ACEI مورد استفاده قرار گیرند. مطالعه CHARM-Preserved نشان داد که کاندسارتان و سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین ممکن است در درمان CHF در بیماران با عملکرد سیستولیک LV حفظ شده (کسری جهشی >40%) مفید باشند.
هنگام تجزیه و تحلیل نتایج مطالعه CHARM-Added، پیشنهاد شد که در بیماران مبتلا به CHF ناشی از اختلال عملکرد سیستولیک LV، اگر حداکثر دوز یک ACEI به عنوان پایه استفاده شود، هیچ سود قابل توجهی از افزودن کاندزارتان به ACEI وجود نخواهد داشت. درمان. به عبارت دیگر، فرض بر این بود که مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین باعث سرکوب بیشتر فعالیت RAS در مواردی می‌شوند که به دلیل دوزهای نسبتاً کوچک مهارکننده‌های ACE نمی‌توان آن را به اندازه کافی سرکوب کرد.
تجزیه و تحلیل ویژه نتایج مطالعه CHARM-Added نشان داد که اینطور نیست. مشخص شد که در بیماران مبتلا به CHF ناشی از اختلال عملکرد سیستولیک LV، افزودن کاندسارتان منجر به کاهش تعداد کل مرگ و میر ناشی از علل قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل CHF (نقطه پایانی اولیه) نه تنها به طور کلی (15٪) می شود، بلکه همچنین در بیمارانی که حداکثر دوزهای توصیه شده از مهارکننده های ACE را دریافت می کنند (به طور متوسط ​​25٪). اثر مفید افزودن کاندزارتان به ACEI بر سیر CHF حتی در بیمارانی که بتا بلاکرها را نیز دریافت کرده بودند، ادامه داشت.
بنابراین، در بیماران مبتلا به CHF ناشی از اختلال عملکرد سیستولیک LV که مهارکننده‌های ACE و مسدودکننده‌های بتا دریافت می‌کنند، افزودن کاندزارتان (و ظاهراً سایر مسدودکننده‌های گیرنده AT1-آنژیوتانسین) نه تنها بی‌خطر است، بلکه تأثیر مفیدی بر دوره و دوره دارد. نتیجه بیماری
بنابراین، در چارچوب پروژه تحقیقاتی CHARM، شواهد غیرقابل انکاری به دست آمد که نشان می دهد کاندسارتان مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین طولانی اثر، پیش آگهی طولانی مدت زندگی در CHF را در بیماران با عملکرد سیستولیک LV مختل و حفظ شده بهبود می بخشد. بهبود پیش آگهی ظاهراً به جنسیت و سن بیماران، علت CHF یا درمان همزمان بستگی ندارد.
بنابراین، کاندسارتان مسدود کننده گیرنده AT1-آنژیوتانسین دارای اثر ضد فشار خون شدید است که بیش از 24-36 ساعت طول می کشد و به جنسیت، سن و وزن بدن بیماران بستگی ندارد. با استفاده طولانی مدت، کاندزارتان باعث ایجاد معکوس LVH می شود، اثر ضد دیابت زایی و محافظت از پوست دارد و از ایجاد سکته مغزی جلوگیری می کند. همراه با اثر ضد فشار خون بالا، کاندسارتان با تحمل پذیری عالی مشخص می شود، که به عنوان پایه ای برای استفاده گسترده از آن در درمان فشار خون بالا عمل می کند. تجربه در استفاده بالینی از کاندسارتان نشان دهنده نوید استفاده از آن نه تنها در اشکال مختلف فشار خون، بلکه در CHF، نفروپاتی دیابتی و بیماری های کلیوی غیر دیابتی است.

آنتاگونیست های گیرنده ATII دسته جدیدی از داروها هستند که فعالیت RAAS را مسدود می کنند. آنها به طور انتخابی گیرنده های AT را مسدود می کنند و اثرات بیولوژیکی نامطلوب ATP (کم انقباض، ترشح آلدوسترون، فعال شدن SAS، تکثیر عضلات صاف عروق و میوکارد) را از بین می برند. فارماکودینامیک آنتاگونیست های گیرنده ATP به یک اثر عصبی-هومورال و همودینامیک (گشادکننده عروق) کاهش می یابد که در درمان فشار خون بالا و نارسایی قلبی استفاده می شود. اثر کاهش فشار خون 24 ساعت با یک دوز در روز، شاخص T/p > 60٪ باقی می ماند. اثر ضد پرولیفراتیو باعث محافظت از قلب و محافظت مجدد می شود. آنتاگونیست‌های گیرنده ATP تأثیر کمتری بر تن شریان‌های وابران گلومرولی دارند؛ در مقایسه با مهارکننده‌های ACE، جریان خون مؤثر کلیوی را افزایش می‌دهند و نرخ فیلتراسیون گلومرولی را تغییر نمی‌دهند. اثر محافظتی مجدد نیز با کاهش میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نفروپاتی دیابتی آشکار می شود. آنتاگونیست های گیرنده ATP در چربی دوستی و نیمه عمر متفاوت هستند. حداقل در کبد متابولیزه می شوند و دفع صفراوی دارند که نیاز به اصلاح رژیم دوز برای اختلال عملکرد کبد (سیروز، انسداد صفراوی) دارد.

آنتاگونیست های گیرنده ATP به خوبی تحمل می شوند (نزدیک به سطح دارونما).

در افت فشار خون، هیپرکالمی، کم آبی، تنگی شریان کلیه، بارداری (سه ماهه اول - دسته C) منع مصرف دارد. سه ماهه - دسته D)، شیردهی، کودکان

سن.

کلید واژه ها: RASS، آنژیوتانسین II، گیرنده های آنژیوتانسین II، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، فارماکودینامیک، فارماکوکینتیک.

دهه 1990 با ایجاد یک کلاس امیدوارکننده جدید از داروهای ضد فشار خون که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) - آنتاگونیست های گیرنده AT11 اثر می کنند، مشخص شد. ظهور این کلاس با مطالعه عمیق‌تر مکانیسم‌های عملکرد فرآیندهای بیولوژیکی وابسته به AT و کشف گیرنده‌های خاص در بدن انسان که از طریق آنها AT11 به اثرات آن پی می‌برد، تسهیل شد.

مکانیسم عمل آنتاگونیست های گیرنده ATP

اولین گروه دارویی که RAAS را تحت تاثیر قرار داد، مهارکننده های ACE بودند که در تبدیل AT1 غیر فعال به AT11 نقش دارند. در نتیجه، یک اثر گشادکننده عروق به دست آمد، به همین دلیل مهارکننده های ACE به طور گسترده ای به عنوان عوامل ضد فشار خون مورد استفاده قرار گرفتند. با این حال، مهارکننده‌های ACE همیشه موفق به مسدود کردن تشکیل AT11 در بافت‌ها (RAAS) نمی‌شوند. اکنون مشخص شده است که سایر آنزیم‌های غیر مرتبط با ACE (کیمازها، پپتیدازهای اندوتلیال و کلیوی، tPA و غیره) که تحت تأثیر مهارکننده‌های ACE قرار نمی‌گیرند نیز ممکن است در تبدیل آن در بافت‌ها شرکت کنند. علاوه بر این، استفاده از مهارکننده‌های ACE حتی ممکن است با فعال‌سازی مسیرهای جایگزین برای تشکیل AT11، غیر مرتبط با ACE همراه باشد (شکل 8.1). در نتیجه، مهارکننده های ACE نمی توانند به طور کامل اثرات AT11 را معکوس کنند، که ممکن است دلیل عدم کارایی آنها باشد.

جستجو برای رویکرد دیگری برای مسدود کردن RAAS منجر به کشف گیرنده‌های خاصی در بدن شد که از طریق آنها AT11 به اثرات آن پی می‌برد و گروه جدیدی از داروهایی که این گیرنده‌ها را مسدود می‌کنند - آنتاگونیست‌های گیرنده AT11.

برنج. 8.1.مسیرهای تشکیل AT11

در حال حاضر، 2 نوع گیرنده برای AT11 که عملکردهای مختلفی را انجام می دهند، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند: AT نوع 1 و AT. 2 -نوع (جدول 8.1).

گیرنده های AT 1 در دیواره عروقی، غدد فوق کلیوی و کبد قرار دارند. از طریق گیرنده های AT 1، اثرات نامطلوب AT11 متوجه می شوند: انقباض عروق، ترشح آلدوسترون، وازوپرسین، نوراپی نفرین، احتباس مایعات، تکثیر سلول های ماهیچه صاف و کاردیومیوسیت ها، فعال شدن SAS، و همچنین مکانیسم بازخورد منفی - تشکیل رنین

AT 2 گیرنده ها نیز به طور گسترده ای در بدن نشان داده می شوند: سیستم عصبی مرکزی، اندوتلیوم عروقی، غدد فوق کلیوی، اندام های تولید مثل (تخمدان، رحم)؛ بافت های جنین حاوی بیشتر از بدن بالغ هستند. AT 2 گیرنده ها عملکردهای مفیدی مانند اتساع عروق، فرآیندهای بهبودی، ترمیم و بازسازی، اثرات ضد تکثیر، تمایز و توسعه بافت های جنینی را انجام می دهند. تعداد گیرنده های AT2 در بافت ها ثابت نیست: تعداد آنها با آسیب بافتی و نیاز به فرآیندهای ترمیمی به شدت افزایش می یابد.

twium و تنها اثرات بیولوژیکی AT11 را در سطح گیرنده های AT 1، بدون تغییر در فعالیت ACE و بدون تداخل با سیستم کینین، مسدود می کند.

مهارکننده های ACE، که تشکیل AT11 را مسدود می کنند، اثرات تحریک را مانند AT از بین می برند. 1, AT هم همینطور 2 -گیرنده ها در این مورد، نه تنها اثرات "مضر"، بلکه همچنین اثرات بالقوه "مفید" AT11، با واسطه از طریق گیرنده های AT 2، مسدود می شوند. به ویژه، ترمیم، بازسازی، اثرات ضد تکثیر و اتساع عروق اضافی. آنتاگونیست های گیرنده AT11 فقط نسبت به گیرنده های AT نوع 1 گزینش پذیری دارند، در نتیجه اثرات "مضر" AT11 را مسدود می کنند و به دلیل افزایش سطح AT11 و سایر محصولات تخریب AT (ATIII، ATIV، AT 1-7) به دلیل مسدود کردن مکانیسم "بازخورد" منفی » اتصالات منجر به تحریک گیرنده های AT 2 می شود.

مقایسه ای از اثرات هومورال مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های گیرنده ATP در جدول ارائه شده است. 8.2.

جدول 8.2

مقایسه اثرات آنتاگونیست های گیرنده ATi و مهارکننده های ACE

در RAAS

فارماکولوژی آنتاگونیست های گیرنده ATP

اولین آنتاگونیست غیرانتخابی گیرنده AT یک داروی پپتیدی - سارالازین بود که به دلیل تجزیه سریع در بدن و مسیر تزریق داخل وریدی، استفاده بالینی گسترده ای پیدا نکرد.

در حال حاضر، آنتاگونیست های غیر پپتیدی گیرنده های ATP ایجاد شده است. آنتاگونیست های گیرنده ATP با توجه به ساختار شیمیایی خود به 4 گروه تعلق دارند:

مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان، کاندسارتان، ایربسارتان)؛

مشتقات غیر بی فنیل تترازول (تلمیسارتان)؛

غیر بی فنیل غیر تترازول (eprosartan)؛

مشتقات غیر هتروسیکلیک (والسارتان).

برخی از آنتاگونیست های گیرنده ATP از نظر دارویی فعال هستند (تلمیسارتان، ایربسارتان، اپروسارتان). بقیه پیش داروها (لوزارتان، کاندسارتان) هستند (جدول 8.3).

آنتاگونیست های گیرنده ATP با درجه انتخاب پذیری بالاتری برای گیرنده های AT 1 نسبت به گیرنده های AT 2 متمایز می شوند (شاخص انتخاب پذیری AT 1 10000-30000: 1 است).

جدول 8.3

طبقه بندی آنتاگونیست های گیرنده ATP

فارماکولوژی آنتاگونیست های گیرنده AT 1 در قدرت اتصال به گیرنده ها (میل ترکیبی) و ماهیت اتصال (رقابتی یا غیررقابتی) متفاوت است. اولین لوزارتان آنتاگونیست گیرنده AT 1 با ضعیف ترین میل ترکیبی برای گیرنده های AT 1 مشخص می شود، اما متابولیت فعال آن (EXP-3174) 10 برابر قوی تر از لوزارتان است. در این راستا، لوزارتان به عنوان یک پیش دارو در نظر گرفته شد که فعالیت آن با متابولیت آن EXP-3174 مرتبط است. آنتاگونیست های جدید گیرنده AT 1 با میل ترکیبی بیشتر مشخص می شوند (جدول 8.3)، که همچنین با یک اثر بالینی بارزتر مشخص می شود. بر اساس قدرت تمایل آنها به گیرنده های AT 1، داروها به شرح زیر رتبه بندی می شوند: candesartan>irbesartan>losartan=valsartan=telmisartan. تفاوت در قدرت اتصال به گیرنده ها نیز بر قدرت اتصال تأثیر می گذارد که با مدت زمان اتصال به گیرنده های AT 1 مشخص می شود (T 1/2) و مدت اثر ویژگی های مقایسه ای قدرت و مدت زمان اتصال با گیرنده های AT 1 در جدول ارائه شده است. 8.4.

جدول 8.4

ویژگی های اتصال مشتقات بی فنیل به گیرنده های ATP

اکثریت قریب به اتفاق آنتاگونیست های گیرنده AT 1 آنتاگونیست های غیررقابتی ATP هستند که همراه با قدرت بالای اتصال به گیرنده، سینتیک دارویی آنها را غیرقابل برگشت می کند (به عنوان مثال، ایربسارتان، کاندسارتان، تلمیسارتان). لوزارتان یک آنتاگونیست رقابتی ضعیف است، اما به دلیل وجود یک متابولیت فعال - یک آنتاگونیست غیر رقابتی، در گروه آنتاگونیست های غیر رقابتی نیز قرار می گیرد. Eprosartan تنها آنتاگونیست رقابتی است که می توان بر اثر آن با غلظت های بالای ATP غلبه کرد.

فارماکودینامیک آنتاگونیست ها

در 1 گیرنده

آنتاگونیست های گیرنده AT 1 مکانیسم عمل عصبی-هومورال پیچیده ای دارند، از جمله تأثیر بر دو سیستم مهم بدن - RAAS و SAS، که در پاتوژنز توسعه بسیاری از بیماری های قلبی عروقی نقش دارند (جدول 8.5).

جدول 8.5

نقش آنژیوتانسین II در تنظیم فشار خون

مکانیسم اثر مستقیم آنتاگونیست های گیرنده AT 1 با مسدود کردن اثرات ATP با واسطه از طریق گیرنده های AT 1، مانند انقباض عروق شریانی، احتباس سدیم و آب، بازسازی دیواره عروق و میوکارد همراه است. علاوه بر این، داروها دارای اثر سمپاتولیتیک مرکزی (فعال سازی آزادسازی نوراپی نفرین در سیستم عصبی مرکزی) و محیطی (کاهش انتشار نوراپی نفرین در شکاف سیناپسی) هستند که از انقباض عروق سمپاتیک جلوگیری می کند. در نتیجه، آنتاگونیست های گیرنده AT 1 منجر به اتساع سیستمیک عروق و کاهش مقاومت عروق محیطی بدون افزایش ضربان قلب می شود که یک اثر ناتریورتیک است. علاوه بر این، آنتاگونیست های گیرنده AT 1 دارای اثر ضد تکثیری، عمدتاً در سیستم قلبی عروقی هستند.

اثرات فارماکودینامیکی همودینامیک و عصبی-هومورال مسدود کننده های گیرنده AT 1 استفاده از آنها را در فشار خون شریانی و نارسایی قلبی تعیین می کند.

تقریباً تمام آنتاگونیست های گیرنده AT11 اثر کاهش فشار خون را هنگامی که یک بار در روز مصرف می کنند نشان می دهند و فشار خون را به مدت 24 ساعت کنترل می کنند. داده های مقایسه ای در مورد شاخص T/P (نسبت اثر نهایی به حداکثر اثر) به عنوان شاخص مدت پایداری اثر کاهش فشار خون در جدول ارائه شده است. 8.7.

اثر ضد تکثیری آنتاگونیست های ATگیرنده های 1 اثرات محافظتی ارگانی را تعیین می کنند: محافظت از قلب به دلیل پسرفت هیپرتروفی و ​​هیپرپلازی میوکارد و عضله دیواره عروقی. محافظ مجدد

اثرات کلیوی آنتاگونیست‌های گیرنده AT 1 نزدیک به گروه مهارکننده‌های ACE است، اما تفاوت‌های مهمی دارند (جدول 8.8).

مهم ترین آن عدم تأثیر آنتاگونیست های گیرنده AT 1 بر سطح برادی کینین است که به نظر می رسد یک عامل قدرتمند مؤثر بر میکروسیرکولاسیون کلیوی باشد.

جدول 8.7

شاخص T/R آنتاگونیست های گیرنده ATII

جدول 8.8

اثرات کلیوی مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های گیرنده ATP

مطالعات نشان داده اند که تجمع برادی کینین در نتیجه عملکرد مهارکننده های ACE منجر به کاهش شدیدتر در تون شریان های وابران کلیه می شود. این ممکن است دلیل کاهش فشار داخل گلومرولی، کسر فیلتراسیون و نرخ فیلتراسیون گلومرولی در درمان بیماران با مهارکننده های ACE باشد که نامطلوب است.

برخلاف مهارکننده‌های ACE، آنتاگونیست‌های گیرنده AT 1 تأثیر کمتری بر تن شریان‌های وابران دارند، جریان خون مؤثر کلیوی را افزایش می‌دهند و میزان فیلتراسیون گلومرولی را تغییر نمی‌دهند. در نتیجه، کاهش فشار گلومرولی و کسر فیلتراسیون مشاهده می شود و در نتیجه به یک اثر محافظت کننده مجدد می رسد. رژیم کم نمک اثرات کلیوی و عصبی-هومورال آنتاگونیست های AT را تقویت می کند 1 گیرنده ها: سطح آلدوسترون به طور قابل توجهی کاهش می یابد، فعالیت رنین پلاسما افزایش می یابد و ناتریورز تحریک می شود، در حالی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تغییر نمی کند.

رسم و رسوم. این اثرات به دلیل مسدود شدن گیرنده های AT 1 است که بازجذب سدیم را در لوله های انتهایی کلیه ها تنظیم می کنند. با بار نمک، این اثرات ضعیف می شوند.

در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نارسایی مزمن کلیوی، آنتاگونیست های گیرنده AT جریان خون کلیوی موثر را حفظ می کنند و به طور قابل توجهی کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی را تغییر نمی دهند.

اثر محافظتی مجدد آنتاگونیست های گیرنده AT نیز با کاهش میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نفروپاتی دیابتی آشکار می شود.

اثرات کلیوی آنتاگونیست های گیرنده AT 1 در دوزهای پایین تر از اثر کاهش فشار خون مشاهده می شود. این ممکن است اهمیت بالینی بیشتری در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی یا نارسایی قلبی داشته باشد، در حالی که مهارکننده های ACE، حتی در دوزهای کاهش یافته، منجر به افزایش آزوتمی و افت فشار خون شدید می شوند.

مهمترین تفاوت بین اثرات فارماکودینامیک آنتاگونیست های گیرنده ATP و مهارکننده های ACE:

1) از بین بردن اثرات بیولوژیکی ATP در بافت ها، با واسطه مسدود کردن گیرنده های AT 1 (مسدود کردن کامل تر اثرات نامطلوب ATP).

2) تقویت تأثیر ATP بر AT 2 گیرنده ها، که مکمل اثر گشادکننده عروق و ضد تکثیر هستند.

3) اثر خفیف تر بر همودینامیک کلیه (به دلیل عدم وجود تغییر در فعالیت سیستم کینین داخل کلیوی).

4) عدم اثر ضد ایسکمیک به دلیل عدم تأثیر بر فعالیت سیستم کینین.

5) عدم وجود اثرات نامطلوب مرتبط با فعال شدن سیستم برادی کینین.

فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده ATP

فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده ATP توسط چربی دوستی تعیین می شود (جدول 8.9). چربی دوستی آنتاگونیست های AT 1- گیرنده ها نه تنها فارماکوکینتیک مطلوب را مشخص می کنند، بلکه میزان توزیع بافت و تأثیر آن بر RAAS بافت را نیز تعیین می کنند. لوزارتان آبدوست ترین دارو و تلمیزارتان لیپوفیل ترین دارو است.

جدول 8.9

مقایسه چربی دوستی آنتاگونیست های گیرنده ATP

توجه داشته باشید.مقادیر منفی نشان دهنده آب دوستی است.

فارماکوکینتیک مقایسه ای آنتاگونیست های گیرنده AT 1 در جدول ارائه شده است. 8.12. آنتاگونیست های گیرنده AT 1 در ویژگی های فارماکوکینتیک خود در فراهمی زیستی و نیمه عمر متفاوت هستند (T 1/2), متابولیسم، اما اهمیت بالینی این تفاوت ها به طور کامل شناخته نشده است.

اولین آنتاگونیست های گیرنده AT 1 با فراهمی زیستی کم و متغیر مشخص می شوند. داروهای جدید با بهبود فراهمی زیستی پایدار مشخص می شوند. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) در عرض 1-2 ساعت حاصل می شود. با استفاده منظم طولانی مدت، غلظت حالت پایدار (C حالت پایدار) در 5-7 روز نصب می شود.

آنتاگونیست های گیرنده AT 1 با درجه بالایی از اتصال به پروتئین های پلاسما (بیش از 90٪) مشخص می شوند، عمدتاً با آلبومین، تا حدی با گلیکوپروتئین 1 اسید، γ-گلوبولین و لیپوپروتئین ها. با این حال، اتصال به پروتئین بالا، کلیرانس پلاسما و حجم توزیع داروها را محدود نمی کند، و بنابراین خطر بالقوه تداخل در سطح اتصال پروتئین کم است.

حجم توزیع (Vd ) آنتاگونیست های گیرنده AT 1 بر اساس چربی دوستی آنها متفاوت است: تلمیزارتان بیشترین حجم توزیع را دارد که مشخصه نفوذپذیری سریع غشاء و توزیع بافتی بالا است.

تمام آنتاگونیست های گیرنده AT 1 با مدت طولانی مشخص می شوند - از 9 تا 24 ساعت. با این حال، فقط آنتاگونیست های گیرنده AT 1

تقریباً نشان دهنده مدت زمان عمل است: دور آنها

ماکودینامیک از T فارماکوکینتیک فراتر می رود 1/2; مدت زمان اثر نیز تحت تأثیر ماهیت و قدرت تعامل با گیرنده ها است. با توجه به این ویژگی ها، فرکانس تجویز آنتاگونیست های گیرنده AT 1 1 بار در روز است.

آنتاگونیست های گیرنده AT 1 با مهارکننده های ACE در مسیرهای حذف متفاوت هستند که از اهمیت بالینی برخوردار است. مسیر دفع آنتاگونیست های گیرنده AT 1 عمدتاً خارج کلیوی است: بیش از 70٪ از طریق کبد و کمتر از 30٪ توسط کلیه ها دفع می شود. آنتاگونیست های گیرنده AT 1 تا حدی در کبد متابولیزه می شوند و عمدتاً به شکل فعال خود حذف می شوند. متابولیسم توسط گلوکورونیل ترانسفراز یا سیستم میکروزومی کبد - سیتوکروم P450 انجام می شود. بنابراین سیتوکروم P450 در متابولیسم لوزارتان، ایربسارتان و کاندسارتان که عامل تداخل دارویی با سایر داروها است، نقش دارد.

در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، افزایش فراهمی زیستی Cmax و AUC لوزارتان، والزارتان و تلمیزارتان و همچنین کاهش کلیرانس دارو ممکن است مشاهده شود. بنابراین در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی یا نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارند، اما ممکن است در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی با احتیاط مصرف شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، هیچ تنظیمی در رژیم دوز آنتاگونیست های گیرنده AT 1 لازم نیست. با این حال، در نارسایی مزمن کلیوی شدید، افزایش Cmax و AUC ممکن است مشاهده شود، که نیاز به احتیاط در طول استفاده دارد.

در بیماران مسن ممکن است فراهمی زیستی افزایش یابد که منجر به دو برابر شدن حداکثر غلظت پلاسما و کاهش سرعت جذب می شود که منجر به افزایش Tg1X و T می شود. 1/2. با این حال، با توجه به وسعت گسترده شاخص درمانی دارو، نیازی به کاهش دوز در افراد مسن نیست.

نشانه ها:فشار خون شریانی؛ نارسایی قلبی، نفروپاتی دیابتی. تا کنون، استفاده از آنتاگونیست های گیرنده AT11 در فشار خون بالا به موارد عدم تحمل به مهارکننده های ACE محدود شده است.

تا به امروز، آنتاگونیست‌های گیرنده AT11 به طور فعال در آزمایش‌های بالینی بزرگ مورد مطالعه قرار گرفته‌اند تا وجود مزایای آن نسبت به سایر کلاس‌های دارو در درمان بیماری‌ها مشخص شود.

جدول 8.10

ویژگی های آزمایشات بالینی آنتاگونیست های گیرنده

تحقیق در مورد تعدادی از بیماری های قلبی عروقی جدول 8.11 ویژگی های این مطالعات را ارائه می دهد.

نتایج اولین متاآنالیز اثربخشی آنتاگونیست های گیرنده AT 1 برای نقاط پایانی اصلی در آزمایشات بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا منتشر شده است (جدول 8.11). این داده ها نشان می دهد که مزایای خاصی نسبت به سایر کلاس های داروهای ضد فشار خون برای همه پیامدهای اصلی وجود دارد.

جدول 8.11

نتایج یک متاآنالیز اثرات طولانی مدت آنتاگونیست های گیرنده ATP در

بیماران مبتلا به فشار خون بالا

توجه داشته باشید. BB - مسدود کننده های بتا، D - دیورتیک ها، GP - داروهای ضد فشار خون

جدول 8.12

فارماکوکینتیک مقایسه ای آنتاگونیست های گیرنده ATP

کنترل درمانهنگام درمان با آنتاگونیست های گیرنده ATII، نظارت بر سطح فشار خون ضروری است، به ویژه در بیماران مسن و در موارد اختلال عملکرد کلیه). نظارت بر عملکرد کلیه (سطح پتاسیم، کراتینین).

موارد منع مصرف:حساسیت به داروها، افت فشار خون، هیپرکالمی، کم آبی، تنگی شریان کلیوی، بارداری (سه ماهه اول - دسته C، سه ماهه II-III - دسته D)، شیردهی، دوران کودکی.

اثرات جانبی

آنتاگونیست های گیرنده ATII پروفایل PE مطلوبی شبیه به دارونما دارند. فراوانی سرفه مرتبط با اثر برادی کینین بر برونشموتور از اهمیت بالینی برخوردار است. آنتاگونیست های گیرنده AT 1، بر خلاف مهارکننده های ACE، بر متابولیسم کینین ها تأثیر نمی گذارند، اما می توانند باعث سرفه با فرکانس متفاوت از دارونما شوند - 1.5-4٪. فراوانی سایر AE های مرتبط با فعالیت سیستم کینین (آنژیوادم، راش) از 1٪ تجاوز نمی کند.

افت فشار خون "دوز اول" که هنگام مصرف مهارکننده های ACE رخ می دهد و ناشی از یک اثر همودینامیک شدید است با مسدود کننده های گیرنده AT1 کمتر مشخص می شود - فرکانس افت فشار خون کمتر از 1٪ است.

سندرم ترک برای آنتاگونیست های گیرنده AT 1 مشاهده نشد.

تداخلات دارویی

آنتاگونیست های گیرنده ATP ممکن است تداخلات فارماکودینامیکی با تغییر در شدت اثر کاهش فشار خون داشته باشند، همراه با افزایش هیپرکالمی در صورت ترکیب با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم و داروهای حاوی K+.

تداخلات فارماکوکینتیک با وارفرین و دیگوکسین مشاهده می شود (جدول 8.13).

جدول 8.13

تداخلات دارویی آنتاگونیست های گیرنده ATP

در اوایل دهه 90 قرن گذشته، داروهایی سنتز شدند که تأثیر انتخابی و خاص تری بر اثرات فعال سازی RAS داشتند. اینها مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین AT 1 هستند که به عنوان آنتاگونیست آنژیوتانسین II در برابر گیرنده های AT 1 عمل می کنند، که واسطه اثرات اصلی قلبی عروقی و کلیوی فعال شدن RAAS هستند.

مشخص است که با استفاده طولانی مدت از مهارکننده های ACE (و همچنین سایر داروهای ضد فشار خون)، یک اثر "فرار" رخ می دهد که در کاهش اثر آن بر هورمون های عصبی (بازیابی سنتز آلدوسترون و آنژیوتانسین) بیان می شود. مسیر غیر ACE تشکیل AT II به تدریج شروع به فعال شدن می کند.

راه دیگر برای کاهش اثر AT II، مسدود کردن انتخابی گیرنده های AT I است که گیرنده های AT 2 را نیز تحریک می کند، در حالی که هیچ تاثیری بر روی سیستم کالیکرئین کینین وجود ندارد (تقویت عملکرد آن بخشی از اثرات مثبت ACE را تعیین می کند. بنابراین، اگر مهار کننده های ACE یک محاصره غیر انتخابی از عملکرد منفی AT II انجام دهند، مسدود کننده های گیرنده AT II یک محاصره انتخابی (کامل) از عملکرد AT II بر روی گیرنده های AT 1 انجام می دهند.

در حال حاضر، دو نوع گیرنده برای AT II به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند که عملکردهای متفاوتی را در AT 1 و AT 2 انجام می دهند.

§ انقباض عروق؛

§ تحریک سنتز و ترشح آلدوسترون.

§ بازجذب لوله ای Na +.

§ کاهش جریان خون کلیوی.

§ تکثیر سلول های ماهیچه صاف.

هیپرتروفی عضله قلب؛

§ افزایش ترشح نوراپی نفرین.

§ تحریک ترشح وازوپرسین.

§ مهار تشکیل رنین.

§ تحریک تشنگی.

§ گشاد شدن عروق؛

§ اثر ناتریورتیک؛

§ آزادسازی NO و پروستاسیکلین.

§ اثر ضد پرولیفراتیو؛

§ تحریک آپوپتوز.

§ تمایز و توسعه بافت های جنینی.

گیرنده های AT 1 در دیواره عروقی، غدد فوق کلیوی و کبد قرار دارند. از طریق گیرنده های AT 1، اثرات نامطلوب AT II متوجه می شوند. گیرنده های AT 2 نیز به طور گسترده در بدن وجود دارند: سیستم عصبی مرکزی، اندوتلیوم عروقی، غدد فوق کلیوی و اندام های تولید مثل.

مهارکننده های ACE با مسدود کردن تشکیل AT II، اثرات تحریک هر دو گیرنده AT 1 و AT 2 را مهار می کنند. در این مورد، نه تنها اثرات نامطلوب، بلکه همچنین اثرات فیزیولوژیکی AT II، با واسطه از طریق گیرنده های AT 2، به ویژه ترمیم، بازسازی، اثر ضد تکثیر و اتساع عروق اضافی مسدود می شود. مسدود کننده های گیرنده AT II فقط نسبت به گیرنده های AT 1 گزینش پذیری دارند و در نتیجه اثرات مضر AT II را مسدود می کنند.

مسدود کننده های گیرنده AT II با توجه به ساختار شیمیایی خود به 4 گروه تعلق دارند:

§ مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان، کاندسارتان، ایربسارتان)؛

§ تترازول های غیر بی فنیل (تلمیسارتان)؛

§ غیر بی فنیل غیر تترازول (eprosartan)؛

§ مشتقات غیر هتروسیکلیک (والسارتان).

برخی از مسدود کننده های گیرنده AT II از نظر دارویی فعال هستند (تلمیسارتان، ایربسارتان، اپروسارتان). برخی دیگر پیش داروها هستند (لوزارتان، کاندسارتان).

از نظر فارماکولوژیک، مسدود کننده های گیرنده AT 1 در الگوی اتصال به گیرنده ها و ماهیت اتصال متفاوت هستند. لوزارتان با کمترین نیروی اتصال به گیرنده های AT 1 مشخص می شود؛ متابولیت فعال آن 10 برابر قوی تر از لوزارتان متصل می شود. تمایل مسدود کننده های جدید گیرنده AT I 10 برابر بیشتر است که با یک اثر بالینی واضح تر مشخص می شود.

آنتاگونیست های گیرنده AT I اثرات ATII را که از طریق گیرنده های AT I عروق خونی و غدد فوق کلیوی، و همچنین اسپاسم شریانی، احتباس سدیم و آب و بازسازی دیواره عروقی میوکارد انجام می شود، مسدود می کنند. علاوه بر این، این داروها با گیرنده های پیش سیناپسی نورون های نورآدرنرژیک تداخل دارند که از آزاد شدن نوراپی نفرین در شکاف سمپاتیک جلوگیری می کند و در نتیجه از اثر منقبض کننده عروق سیستم عصبی سمپاتیک جلوگیری می کند. در نتیجه مسدود شدن گیرنده های AT I، آنها باعث اتساع عروق سیستمیک و کاهش TPS بدون افزایش ضربان قلب می شوند. اثرات ناتریورتیک و دیورتیک علاوه بر این، مسدود کننده های گیرنده AT I دارای اثر ضد تکثیری، در درجه اول در سیستم قلبی عروقی هستند.

مکانیسم اثر فشار خون مسدود کننده های گیرنده AT I پیچیده است و شامل از بین بردن انقباض عروق ناشی از AT II، کاهش تون SAS و اثر ناتریورتیک است. تقریباً تمام مسدودکننده‌های گیرنده AT II زمانی که یک بار در روز مصرف شوند اثر کاهش فشار خون را نشان می‌دهند و کنترل فشار خون را به مدت 24 ساعت فراهم می‌کنند.

اثر ضد پرولیفراتیو مسدود کننده های گیرنده AT باعث اثرات محافظتی ارگانیک می شود: محافظت از قلب - به دلیل معکوس شدن هیپرتروفی میوکارد و هیپرپلازی عضلات دیواره عروقی. بهبود عملکرد اندوتلیال عروقی

اثرات مسدود کننده های گیرنده AT روی کلیه ها مشابه اثرات مهارکننده های ACE است، اما تفاوت هایی نیز وجود دارد. مسدود کننده های گیرنده AT I، بر خلاف مهارکننده های ACE، تأثیر کمتری بر تن شریان های وابران دارند، جریان خون مؤثر کلیوی را افزایش می دهند و میزان فیلتراسیون گلومرولی را به میزان قابل توجهی تغییر نمی دهند. در نتیجه، کاهش فشار داخل گلومرولی و کسر فیلتراسیون مشاهده می‌شود و اثر محافظتی مجدد حاصل می‌شود. پیروی از یک رژیم غذایی کم نمک، اثرات کلیوی و عصبی-هومورال مسدود کننده های AT I را تقویت می کند.

در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نارسایی مزمن کلیوی، مسدود کننده های گیرنده AT I جریان خون کلیوی موثر را حفظ می کنند و به طور قابل توجهی کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی را تغییر نمی دهند. اثر محافظتی مجدد مسدود کننده های گیرنده AT I نیز با کاهش میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نفروپاتی دیابتی آشکار می شود.

لوزارتان در میان مسدود کننده های AT I با توانایی منحصر به فرد خود در افزایش دفع کلیوی اسید اوریک با مهار انتقال اورات در لوله های پروگزیمال کلیه برجسته است. اثر اوریکوزوریک دارد.

مهمترین تفاوت بین اثرات فارماکودینامیکی مسدود کننده های گیرنده AT I و اثرات مهار کننده های ACE:

§ مسدود کردن کاملتر اثرات نامطلوب AT II (عمل بافتی).

§ افزایش تأثیر AT II بر گیرنده های AT2، که مکمل اثرات گشادکننده عروق و ضد تکثیر است.

§ اثر خفیف تر بر همودینامیک کلیه.

§ عدم وجود اثرات نامطلوب مرتبط با فعال شدن سیستم کینین.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک مسدود کننده های گیرنده AT I توسط چربی دوستی تعیین می شود. چربی دوستی مسدود کننده های گیرنده AT I نه تنها فارماکوکینتیک پایدار را مشخص می کند، بلکه میزان توزیع بافت و تأثیر آن بر RAPS بافت را نیز تعیین می کند. لوزارتان آبدوست ترین دارو و تلمیزارتان لیپوفیل ترین دارو است.

فارماکوکینتیک مقایسه ای مسدود کننده های گیرنده ATI در جدول 14 ارائه شده است.

جدول 14

فارماکوکینتیک مقایسه ای مسدود کننده های گیرنده AT I

PM	بیودوس-کسلی، %	T max ساعت	T ½ ساعت	متابولیسم در کبد	درصد دفع
کبدی	کلیوی
والزارتان		2-4	6-7	20%
ایربسارتان	60-80	1,5-2	11-15	20 درصد با مشارکت سیتوکروم P و 50	> 75
Candesartan				100% با مشارکت سیتوکروم P و 50
لوزارتان		1,2	6-7	با مشارکت سیتوکروم P و 50
تالمیسارتان	42-58	0,5-1		12%	> 98	< 1
اپروسارتان		1,2	5-9	10%

اولین مسدود کننده های ATI با فراهمی زیستی کم و متغیر (10-35٪) مشخص می شوند. داروهای جدید با بهبود فراهمی زیستی پایدار (50-80٪) مشخص می شوند. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسما T max. پس از 2 ساعت به دست آمد؛ با استفاده منظم طولانی مدت، غلظت ثابت پس از 5-7 روز ایجاد می شود. حجم توزیع مسدود کننده های گیرنده AT I بر اساس چربی دوستی آنها متفاوت است: تلمیسارتان بیشترین حجم توزیع را دارد که مشخصه نفوذپذیری سریع غشاء و توزیع بافتی بالا است.

تمام مسدود کننده های گیرنده AT I با نیمه عمر T ½ طولانی - از 9 تا 24 ساعت مشخص می شوند. T ½ فارماکودینامیک آنها از T ½ فارماکوکینتیک بیشتر است، زیرا طول مدت اثر نیز تحت تأثیر ماهیت و قدرت تعامل با گیرنده ها است. با توجه به این ویژگی ها، دفعات مصرف مسدود کننده های گیرنده AT I 1 بار در روز است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، ممکن است افزایش فراهمی زیستی، حداکثر غلظت لوزارتان، والزارتان و تلمیزارتان و همچنین کاهش دفع صفراوی آنها وجود داشته باشد. بنابراین در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی یا نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارند.

در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، هیچ تنظیمی در رژیم دوز مسدود کننده های گیرنده AT I لازم نیست. در بیماران مسن، افزایش فراهمی زیستی، دو برابر شدن حداکثر غلظت پلاسما و افزایش T ½ ممکن است مشاهده شود. دوز برای افراد مسن کاهش نمی یابد، آنها به صورت جداگانه انتخاب می شوند.

در کارآزمایی منی LIFE در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و هیپرتروفی بطن چپ، درمان ضد فشار خون مبتنی بر لوزارتان در مقایسه با درمان مبتنی بر آتنولول، با همان درجه کاهش فشار خون، بروز نقطه پایانی مرکب سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد و قلب را کاهش داد. مرگ 13 درصد - علل عروقی. سهم اصلی در این نتیجه کاهش 25 درصدی بروز سکته مغزی در گروه لوزارتان در مقایسه با گروه آتنولول بود.

مطالعات کنترل شده نشان داده است که مسدود کننده های AT 1 مانند والسارتان، ایربسارتان، کاندسارتان، لوزارتان، تلمیزارتان و اپروسارتان باعث رگرسیون قابل توجه هیپرتروفی بطن چپ در بیماران مبتلا به فشار خون می شوند. از نظر توانایی آنها در ایجاد معکوس هیپرتروفی بطن چپ، مسدود کننده های گیرنده AT 1 قابل مقایسه با مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های کلسیم طولانی اثر هستند و همچنین نسبت به مسدود کننده های بتا (اتنولول) برتر هستند.

داده های تعدادی از مطالعات تکمیل شده CALM، JDNT، RENAAL و ABCD-2V نشان می دهد که آنتاگونیست های گیرنده AT 1 مانند ایربسارتان، والزارتان، کاندسارتان و لوزارتان می توانند به عنوان جایگزینی برای مهارکننده های ACE در درمان نفروپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به نوع II عمل کنند. دیابت قندی

در حال حاضر، هم ارتباط بین فشار خون بالا و خطر زوال عقل و نیاز به کاهش مداوم فشار خون به مقادیر هدف برای پیشگیری موفقیت‌آمیز می‌تواند ثابت شده در نظر گرفته شود. هم سکته های مغزی آشکار و هم حوادث مکرر عروق مغزی جزئی بدون علائم کانونی آشکار، علل اصلی زوال عقل با منشاء عروقی هستند. یک متاآنالیز نشان داد که آنتاگونیست های گیرنده AT 1 در پیشگیری از سکته اولیه 24.4 درصد نسبت به سایر کلاس های داروهای ضد فشار خون برتر هستند. مطالعه MOSES مزیت 25 درصدی eprosartan را نسبت به آنتاگونیست کلسیم نیترندیپین در جلوگیری از سکته های مکرر نشان داد. همین مطالعه اثر محافظتی اپروسارتان را در برابر زوال عقل نشان داد.

در عین حال، ارتباط آشکاری بین وجود فشار خون بالا و وضعیت عملکرد شناختی در بیماران بدون سابقه سکته مغزی یا TIA از جمله افراد جوان وجود دارد. مطالعه OSCAR نشان داد که درمان با eprosartan (teveten) در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی بالای 50 سال به مدت 6 ماه منجر به بهبود عملکرد شناختی همراه با کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک می شود.

با توجه به فعالیت ضد فشار خون بالا و تحمل خوب این داروها، WHO آنتاگونیست های گیرنده AT 1 را در میان داروهای خط اول برای درمان بیماران مبتلا به فشار خون قرار داد.

بنابراین، با در نظر گرفتن طیف منحصر به فرد اثرات آنتاگونیست های گیرنده AT 1 و تحمل پذیری عالی، و همچنین نیاز اثبات شده بیماری زا به اصلاح دارویی اختلالات در سیستم رنین-آنژیوتانسین، تجویز آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II کلید موفقیت است. درمان فشار خون در دسته های مختلف بیماران بدون توجه به جنسیت و سن، نژاد و همچنین بیماری های همراه و شرایط بالینی مانند:

· دیابت؛

· سندرم متابولیک؛

· بیماری کلیوی؛

میکروآلبومینوری؛

نارسایی کلیه؛

· سابقه انفارکتوس میوکارد.

فیبریلاسیون دهلیزی (شکل حمله/پیشگیری)؛

سابقه سکته مغزی؛

اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ؛

· بیماری های انسدادی ریه.

اثرات جانبی

باید گفت که بروز عوارض جانبی ناشی از مصرف مسدود کننده های گیرنده AT 1 بسیار کم است. مسدود کننده های گیرنده AT 1 بر متابولیسم کینین ها تأثیر نمی گذارند و بنابراین بسیار کمتر از آن هستند

ACEI باعث سرفه می شود (1-4.6٪). بروز آنژیوادم و بثورات پوستی بیش از 1٪ نیست.

اثر "دوز اول" (افت فشار خون وضعیتی) از 1٪ تجاوز نمی کند. داروها باعث هیپرکالمی قابل توجه بالینی (کمتر از 1.5٪) نمی شوند و بر متابولیسم لیپیدها و کربوهیدرات ها تأثیر نمی گذارند. هیچ سندرم ترک با مسدود کننده های گیرنده AT 1 مشاهده نشد.

موارد منع مصرف:

§ حساسیت به مسدود کننده های گیرنده AT 1.

§ افت فشار خون شریانی؛

هیپرکالمی؛

§ کم آبی بدن؛

§ تنگی شریان کلیوی؛

§ بارداری و شیردهی؛

§ دوران کودکی.

فعل و انفعالات

به منظور تقویت اثر کاهش فشار خون، اشکال ترکیبی زیر از مسدود کننده های گیرنده AT 1 و هیدروکلروتیازید تولید می شود:

§ لوزارتان 50 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( جیزار).

§ ایربسارتان 150/300 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( کو-آپرول).

§ اپروسارتان 600 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( Teveten پلاس).

§ تلمیزارتان 80 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( میکردیس پلاس).

آتاکاند پلاس).

§ کاندزارتان 16 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( بلوپرس).

§ والزارتان 80 میلی گرم + هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم ( شرکت دیووان).

علاوه بر این، ترکیب الکل و لوزارتان، والزارتان، اپروسارتان منجر به افزایش اثر کاهش فشار خون می شود. NSAID ها، استروژن ها و سمپاتومیمتیک ها اثر کاهش فشار خون مسدود کننده های گیرنده AT 1 را تضعیف می کنند. استفاده از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم منجر به ایجاد هیپرکالمی می شود. تجویز ترکیبی والزارتان، تلمیزارتان و وارفارین به کاهش حداکثر غلظت داروها در خون و افزایش زمان پروترومبین کمک می کند.

چگونه بدون حمله قلبی و سکته زندگی کنیم آنتون ولادیمیرویچ رودیونوف

مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (مسدود کننده های گیرنده AT1)

مسدود کننده های گیرنده AT 1 چگونه کار می کنند؟

مکانیسم اثر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین بسیار شبیه به مهارکننده های ACE است. آنها از تشکیل ماده ای که باعث انقباض عروق می شود و عروق گشاد می شوند جلوگیری می کنند. در نتیجه فشار خون کاهش می یابد.

چه مسدود کننده های گیرنده AT 1 وجود دارد؟

مسدود کننده های گیرنده AT 1 جوان ترین گروه داروها هستند، اگرچه حدود 20 سال است که استفاده می شوند. در حال حاضر 7 نماینده از این گروه در زرادخانه پزشکان وجود دارد. بیشترین مورد استفاده اولین نماینده این گروه است - لوزارتان ( kozaar، lozap، lorista). تمام داروها به جز لوزارتان را می توان یک بار در روز مصرف کرد؛ لوزارتان معمولاً 2 بار در روز مصرف می شود. تنها عیب مسدود کننده های گیرنده AT 1 هزینه بالای آنهاست.

لوزارتان (کوزار)- 1-2 بار در روز مصرف شود

والزارتان (دیوان، والز، والساکور)- 1 بار در روز مصرف کنید

ایربسارتان (تأیید)- 1 بار در روز مصرف کنید

Candesartan (آتاکند)- 1 بار در روز مصرف کنید

تلمیسارتان (میکاردیس)- 1 بار در روز مصرف کنید

اپروسارتان (teveten)- 1 بار در روز مصرف کنید

اولمسارتان ( قلبی)- 1 بار در روز مصرف کنید

مزایای مسدود کننده های گیرنده AT 1 چیست؟

مسدود کننده های گیرنده AT1 دارای مزایای مهارکننده های ACE هستند و احتمال ایجاد عوارض جانبی بسیار کمتری دارند.

مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین گروه نسبتا جدیدی از داروها هستند، اما در طول 10 سال گذشته شواهد خوبی وجود دارد که نشان می دهد آنها می توانند خطر عوارض قلبی عروقی، از جمله در بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی قلبی را کاهش دهند.

در چه مواردی پزشک مسدود کننده های گیرنده AT 1 را تجویز می کند؟

مسدود کننده های گیرنده AT 1 در موارد مشابهی مانند مهارکننده های ACE استفاده می شوند. مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین بیشتر زمانی استفاده می‌شوند که مهارکننده‌های ACE اثر کافی داشته باشند، اما عوارض جانبی شدید (به ویژه سرفه) ایجاد کنند.

چه زمانی مسدود کننده های گیرنده AT1 نباید تجویز شوند؟

مسدود کننده های گیرنده AT 1 نباید توسط زنان باردار مصرف شوند. در صورت افزایش سطح پتاسیم در خون (هیپرکالمی)، یا تنگی (تنگی) شریان های کلیوی، نباید آنها را مصرف کرد.

حتما به پزشک خود بگویید:

آیا قبلا از مسدود کننده های گیرنده AT 1، مهارکننده های ACE استفاده کرده اید، واکنش شما به آنها چگونه بود، آیا سرفه خشک داشتید؟

آیا تغییراتی در کلیه یا کبد خود داشته اید؟

آیا باردار هستید یا می خواهید به زودی بچه دار شوید، از چه روش های پیشگیری از بارداری استفاده می کنید.

مسدود کننده های گیرنده AT1 چگونه باید مصرف شوند؟

داروهای این گروه یک بار در روز و به طور همزمان مصرف می شوند. باید در نظر داشت که اثر (به عنوان مثال، کاهش مداوم فشار خون) بلافاصله رخ نمی دهد، بلکه تنها پس از 2-4 هفته درمان مداوم رخ می دهد.

چه واکنش های نامطلوبی در هنگام استفاده از مسدود کننده های گیرنده AT 1 ممکن است؟

داروهای این گروه معمولاً به خوبی تحمل می شوند. اکثر بیماران هنگام مصرف مسدود کننده های گیرنده AT 1 هیچ واکنش نامطلوبی را تجربه نکردند. در برخی موارد ممکن است سرگیجه، کهیر و خارش ایجاد شود.

این متن یک قسمت مقدماتی است. نویسنده میخائیل بوریسوویچ اینگرلیب

از کتاب محبوب ترین داروها نویسنده میخائیل بوریسوویچ اینگرلیب

از کتاب محبوب ترین داروها نویسنده میخائیل بوریسوویچ اینگرلیب

از کتاب محبوب ترین داروها نویسنده میخائیل بوریسوویچ اینگرلیب

از کتاب محبوب ترین داروها نویسنده میخائیل بوریسوویچ اینگرلیب

نویسنده النا یوریونا خرامووا

از کتاب فهرست داروهای ضروری نویسنده النا یوریونا خرامووا

نویسنده

برگرفته از کتاب فیزیولوژی طبیعی نویسنده نیکولای الکساندرویچ آگاجانیان

برگرفته از کتاب روانشناسی اسکیزوفرنی نویسنده آنتون کمپینسکی

برگرفته از کتاب داروهایی که شما را می کشند نویسنده لینیزا ژووانونا ژالپانووا

از کتاب Yod دکتر خانه شماست نویسنده آنا ویاچسلاوونا شچگلوا

نویسنده النا آلکسیونا رومانوا

برگرفته از کتاب درمان زخم معده. جدیدترین تکنیک های پزشکی نویسنده النا آلکسیونا رومانوا

از کتاب 5 حواس ما برای زندگی سالم و طولانی. راهنمای عملی نویسنده گنادی میخائیلوویچ کیباردین

برگرفته از کتاب فشار خون بالا نویسنده داریا ولادیمیروا نسترووا