اینها داروهایی هستند که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون اثر می گذارند. آنها گیرنده های آنژیوتانسین نوع 1 را مسدود می کنند و اثرات آنژیوتانسین II مانند انقباض عروق، افزایش ترشح آلدوسترون، وازوپرسین، نوراپی نفرین، سدیم و احتباس آب، بازسازی دیواره عروقی و میوکارد و فعال شدن سیستم سمپاتوآدرنال را از بین می برند. در نتیجه، اثرات کاهش دهنده فشار خون، ضد تکثیر و ناتریورتیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II مشخص می شود.
در حال حاضر، گروه سارتانا با چهار زیر گروه که در ساختار شیمیایی متفاوت هستند نشان داده می شود:
مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان)؛
مشتقات غیر بی فنیل تترازول (تلمیسارتان)؛
غیر بی فنیل غیر تترازول (eprosartan)؛
ترکیبات غیر هتروسیکلیک (والزارتان).
لوزارتان و کاندزارتان پیش دارو هستند و از طریق متابولیت‌های فعال خود که پس از تبدیل در کبد تشکیل می‌شوند، عمل می‌کنند، بقیه داروها مستقیماً اشکال فعال هستند.
ARB ها همچنین در ماهیت اتصال آنها به گیرنده ها متفاوت هستند. لوزارتان، والسارتان، ایربسارتان، کاندسارتان، تلمیسارتان به عنوان آنتاگونیست های غیررقابتی AT II روی گیرنده های AT عمل می کنند و برعکس، اپروسارتان یک آنتاگونیست رقابتی AT II است. همه ARB ها با میل ترکیبی بالا برای گیرنده AT مشخص می شوند که هزاران بار بیشتر از AT II است. محاصره RAAS، که با کمک سارتان ها به دست می آید، تا حد امکان کامل است، زیرا از تاثیر بر گیرنده های خاص AT II، که نه تنها از طریق مسیرهای اصلی، بلکه از طریق مسیرهای اضافی نیز تولید می شود، جلوگیری می کند. اثرات انتخابی بر روی گیرنده های نوع 1 AT II با حفظ متابولیسم انکفالین ها، برادی کینین و سایر پپتیدهای فعال بیولوژیکی ترکیب می شود. لازم به ذکر است که با افزایش فعالیت سیستم کینین است که اثرات نامطلوب مهارکننده های ACE مانند سرفه خشک و آنژیوادم همراه است. برخی از اعضای این کلاس دارای ویژگی های اضافی هستند: آگونیسم برای گیرنده های PPARγ مسئول حساسیت بافت های محیطی به انسولین، اثر اوریکوزوریک و توانایی مهار سیستم عصبی سمپاتیک. این امکان وجود دارد که ویژگی های متابولیک و فارماکولوژیک تفاوت در اثرات داروها بر بدن را توضیح دهد و باعث شود که برخی از اثرات هر داروی فردی به کل گروه منتقل نشود. اما امروزه بر اساس نتایج مطالعات بالینی بزرگ می توان بیان کرد که همه سارتان ها دارای اثرات عمومی و طبقاتی هستند که اصلی ترین آن کنترل پایدار و طولانی مدت فشار خون است. علاوه بر این، تعدادی از مطالعات اثرات حفاظتی اضافی مستقل از فشار خون را به دست آورده اند: محافظت از قلب، محافظت از نفرو، محافظت عصبی و بهبود کنترل قند خون.
نشانه ها:
دوره پس از انفارکتوس میوکارد؛
میکروآلبومینوری/پروتئینوری؛
نفروپاتی در دیابت II.
هیپرتروفی بطن چپ؛
فیبریلاسیون دهلیزی؛
سندرم متابولیک؛
عدم تحمل به مهارکننده های ACE
از کل گروه ARBها، بیشترین مورد مطالعه تجربی و بالینی لوزارتان است. برای این دارو است که کل طیف اثرات مثبت در شرایط مختلف پاتولوژیک نشان داده می شود و این دارو است که هنگام صحبت در مورد گروه به عنوان یک کل داروی مرجع است.
اثرات جانبی
مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II به ندرت عوارض جانبی ایجاد می کنند. تمام عوارض جانبی زیر فقط در موارد جداگانه ذکر شده است.
از سیستم قلبی عروقی - واکنش های ارتواستاتیک، تپش قلب.
از دستگاه گوارش - اسهال، سوء هاضمه، حالت تهوع.
از سیستم عصبی مرکزی - سردرد، سرگیجه، آستنی، افسردگی، تشنج.
از طرف خون - نوتروپنی، کاهش محتوای هموگلوبین.
از سیستم تنفسی - فارنژیت، برونشیت.
عکس العمل های آلرژیتیک.
از سیستم اسکلتی عضلانی - میالژی، کمر درد، آرترالژی.
هیپرکالمی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT).
موارد منع مصرف:
بارداری،
هیپرکالمی،
عدم تحمل فردی
تلمیزارتان همچنین در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی منع مصرف دارد.
تداخلات دارویی
ترکیب داروهای این گروه با مکمل های پتاسیم و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم نامطلوب است.
ترکیبات احتمالی
این گروه از داروها را می توان تقریباً با هر داروی ضد فشار خون دیگری ترکیب کرد، با این حال، با یک رژیم درمانی دو جزئی، ترکیبی با دیورتیک ها یا آنتاگونیست های کلسیم منطقی در نظر گرفته می شود. علاوه بر این، برای همه سارتان های موجود در بازار، اشکال دارویی آماده با هیدروکلروتیازید دیورتیک وجود دارد.
آکادمی پزشکی دولتی اسمولنسک
گروه فارماکولوژی بالینی
فارماکولوژی بالینی مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین
در پاتوژنز فشار خون شریانی و نارسایی قلبی، نقش مهمی با فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) ایفا می کند که در این شرایط یک دایره باطل را شروع کرده و ادامه می دهد.
عملکرد RAAS
نقش اصلی RAAS در فرآیند تکامل، حفظ عملکرد گردش خون در شرایط از دست دادن حاد خون و کمبود سدیم است، یعنی زمانی که بستر عروقی کم است.
اگر از دست دادن سدیم و آب رخ دهد (مدررها، از دست دادن خون) یا خون رسانی به کلیه ها کاهش یابد، کلیه ها شروع به تولید رنین می کنند. رنین تبدیل آنژیوتانسینوژن تولید شده در کبد به آنژیوتانسین I غیرفعال فیزیولوژیکی را ترویج می کند. آنژیوتانسین، تحت تأثیر آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، به ترکیب فعال آنژیوتانسین II تبدیل می شود.
علاوه بر آنهایی که در خون گردش می کنند، اجزای RAAS در کلیه ها، ریه ها، قلب، ماهیچه صاف عروق، مغز، کبد و سایر اندام ها یافت می شوند. این سیستم ها قادر به سنتز آنژیوتانسین II در بافت ها بدون تامین رنین از خارج هستند. RAS بافتی عامل مهمی در تنظیم خون رسانی و عملکرد اندام هایی است که در آن قرار دارند.
نقش بیولوژیکی آنژیوتانسین II
آنژیوتانسین II دارای طیف گسترده ای از فعالیت های بیولوژیکی است:
1. گیرنده های آنژیوتانسین خاص رگ های خونی را تحریک می کند که دارد اثر منقبض کننده مستقیم عروق قویروی شریان ها، در نتیجه مقاومت کلی محیطی افزایش می یابدعروق خونی و فشار خون: تون وریدی به میزان کمتری افزایش می یابد.
2. یک فاکتور رشد فیزیولوژیکی است. تکثیر سلولی را افزایش می دهد، اندازه و تعداد سلول ها را افزایش می دهد. در نتیجه این، بااز یک طرف، ضخیم شدن لایه ماهیچه صاف رگ های خونیو از طرف دیگر کاهش لومن آنها ایجاد می شود هیپرتروفی میوکارد بطن چپ
3. تولید را تحریک می کندهورمون مینرالوکورتیکوئید در قشر آدرنال آلدوسترونآلدوسترون بازجذب سدیم را در لوله های کلیوی افزایش می دهد و در نتیجه فشار اسمزی پلاسمای خون را افزایش می دهد. این به نوبه خود منجر به افزایش تولید هورمون ضد ادرار (ADH، وازوپرسین) و احتباس آب در بدن می شود. در نتیجه، حجم خون در گردش (CBV) و بار روی میوکارد افزایش می‌یابد، و همچنین تورم دیواره عروقی افزایش می‌یابد که آن را به تأثیرات منقبض کننده عروق حساس‌تر می‌کند.
4. فعالیت سیستم سمپاتوآدرنال را افزایش می دهد:تولید نورآدرنالین را در بصل الکلیوی آدرنال تحریک می کند که به خودی خود منجر به افزایش اسپاسم عروقی و تحریک رشد سلول های عضلانی می شود و همچنین تأثیر آن را در سطح نورون های پس گانگلیونی افزایش می دهد و جریان تکانه های آدرنرژیک از مراکز خاص مغز مسئول را افزایش می دهد. برای حفظ فشار خون
پروتئین دیگری را در خون تجزیه می کند آنژیوتانسینوژن (ATG)با تشکیل پروتئین آنژیوتانسین 1 (AT1)، متشکل از 10 اسید آمینه (دکاپپتید).
یک آنزیم خون دیگر APF(آنزیم مبدل آنژیوتانسین، آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، فاکتور تبدیل ریه E) دو اسید آمینه دم را از AT1 جدا می کند و یک پروتئین 8 آمینو اسیدی (اکتاپپتید) به نام آنژیوتانسین 2 (AT2). سایر آنزیم ها، کیمازها، کاتپسین G، تونین و سایر پروتئازهای سرین نیز توانایی تشکیل آنژیوتانسین 2 از AT1 را دارند، اما به میزان کمتر. غده صنوبری مغز حاوی مقدار زیادی کیماز است که AT1 را به AT2 تبدیل می کند. آنژیوتانسین 2 عمدتاً از آنژیوتانسین 1 تحت تأثیر ACE تشکیل می شود. تشکیل AT2 از AT1 توسط کیمازها، کاتپسین G، تونین و سایر پروتئازهای سرین، مسیر جایگزین برای تشکیل AT2 نامیده می شود. ACE در خون و در تمام بافت های بدن وجود دارد، اما ACE بیشتر در ریه ها سنتز می شود. ACE یک کینیناز است، بنابراین کینین ها را که دارای اثر گشادکننده عروق در بدن هستند، تجزیه می کند.
آنژیوتانسین 2 اثر خود را بر روی سلول های بدن از طریق پروتئین های موجود در سطح سلول ها به نام گیرنده های آنژیوتانسین (گیرنده های AT) اعمال می کند. گیرنده های AT انواع مختلفی دارند: گیرنده های AT1، گیرنده های AT2، گیرنده های AT3، گیرنده های AT4 و غیره. AT2 بیشترین میل ترکیبی را برای گیرنده های AT1 دارد. بنابراین، اول از همه، AT2 با گیرنده های AT1 تعامل دارد. در نتیجه این ارتباط، فرآیندهایی رخ می دهد که منجر به افزایش فشار خون (BP) می شود. اگر سطح AT2 بالا باشد، و هیچ گیرنده AT1 آزاد وجود نداشته باشد (با AT2 مرتبط نیست)، آنگاه AT2 به گیرنده های AT2 متصل می شود، که میل ترکیبی کمتری با آنها دارد. اتصال AT2 با گیرنده های AT2 باعث ایجاد فرآیندهای مخالفی می شود که منجر به کاهش فشار خون می شود.
آنژیوتانسین 2 (AT2)اتصال به گیرنده های AT1:
- دارای یک اثر منقبض کننده عروقی بسیار قوی و طولانی مدت بر روی رگ های خونی (تا چند ساعت) و در نتیجه افزایش مقاومت عروقی و در نتیجه فشار خون (BP) است. در نتیجه اتصال AT2 با گیرنده های AT1 سلول های عروق خونی، فرآیندهای شیمیایی ایجاد می شود که در نتیجه سلول های ماهیچه صاف لایه میانی منقبض می شوند، عروق باریک می شوند (وازواسپاسم رخ می دهد)، قطر داخلی رگ. (لومن رگ) کاهش می یابد و مقاومت رگ افزایش می یابد. تنها با دوز 0.001 میلی گرم، AT2 می تواند فشار خون را بیش از 50 میلی متر جیوه افزایش دهد.
- شروع احتباس سدیم و آب در بدن است که باعث افزایش حجم خون در گردش و در نتیجه فشار خون می شود. آنژیوتانسین 2 روی سلول های زونا گلومرولوزای غده فوق کلیوی اثر می کند. در نتیجه این عمل، سلول های زونا گلومرولوزای غدد فوق کلیوی شروع به سنتز کرده و هورمون آلدوسترون (مینرالوکورتیکوئید) را در خون آزاد می کنند. AT2 تشکیل آلدوسترون از کورتیکوسترون را از طریق اثر آن بر آلدوسترون سنتتاز ترویج می کند. آلدوسترون باعث افزایش بازجذب (جذب) سدیم و در نتیجه آب از لوله های کلیوی به داخل خون می شود. این نتیجه می شود:
- احتباس آب در بدن و در نتیجه افزایش حجم خون در گردش و در نتیجه افزایش فشار خون.
- احتباس سدیم در بدن باعث نشت سدیم به داخل سلول های اندوتلیال می شود که داخل رگ های خونی را می پوشانند. افزایش غلظت سدیم در سلول منجر به افزایش مقدار آب در سلول می شود. حجم سلول های اندوتلیال افزایش می یابد (متورم، "متورم"). این منجر به باریک شدن لومن رگ می شود. کاهش لومن رگ باعث افزایش مقاومت آن می شود. افزایش مقاومت عروقی باعث افزایش قدرت انقباضات قلب می شود. علاوه بر این، احتباس سدیم حساسیت گیرنده های AT1 را به AT2 افزایش می دهد. این کار باعث تسریع و افزایش اثر منقبض کننده عروق AT2 می شود. همه اینها منجر به افزایش فشار خون می شود
- سلول های هیپوتالاموس را تحریک می کند تا هورمون آنتی دیورتیک وازوپرسین و سلول های آدنوهیپوفیز (غده هیپوفیز قدامی) هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) را سنتز کرده و در خون آزاد کنند. وازوپرسین دارای:
- اثر منقبض کننده عروق؛
- آب را در بدن حفظ می کند و در نتیجه گسترش منافذ بین سلولی باعث افزایش بازجذب (جذب) آب از لوله های کلیوی به خون می شود. این منجر به افزایش حجم خون در گردش می شود.
- اثر منقبض کننده عروق کاتکول آمین ها (آدرنالین، نوراپی نفرین) و آنژیوتانسین 2 را افزایش می دهد.
ACTH سنتز گلوکوکورتیکوئیدها را توسط سلول های زونا فاسیکولاتا قشر آدرنال تحریک می کند: کورتیزول، کورتیزون، کورتیکوسترون، 11-دئوکسی کورتیزول، 11-دهیدروکورتیکوسترون. کورتیزول بیشترین اثر بیولوژیکی را دارد. کورتیزول اثر منقبض کننده عروق ندارد، اما اثر منقبض کننده عروق هورمون های آدرنالین و نوراپی نفرین را که توسط سلول های زونا فاسیکولاتا قشر آدرنال سنتز می شوند، افزایش می دهد.
- یک کینیناز است، بنابراین کینین ها را تجزیه می کند، که اثر گشادکننده عروق در بدن دارند.
با افزایش سطح آنژیوتانسین 2 در خون، احساس تشنگی و خشکی دهان ممکن است ظاهر شود.
با افزایش طولانی مدت AT2 خون و بافت:
- سلول های ماهیچه صاف رگ های خونی برای مدت طولانی در حالت انقباض (فشرده شدن) هستند. در نتیجه، هیپرتروفی (ضخیم شدن) سلول های ماهیچه صاف و تشکیل بیش از حد رشته های کلاژن ایجاد می شود - دیواره های عروق ضخیم می شوند، قطر داخلی عروق کاهش می یابد. بنابراین، هیپرتروفی لایه عضلانی عروق خونی، که تحت تأثیر طولانی مدت مقدار بیش از حد AT2 در خون بر روی عروق ایجاد می شود، مقاومت عروق محیطی و در نتیجه فشار خون را افزایش می دهد.
- قلب مجبور است برای مدت طولانی با نیروی بیشتری منقبض شود تا حجم بیشتری از خون را پمپ کند و بر مقاومت بیشتر عروق اسپاسمیک غلبه کند. این ابتدا منجر به ایجاد هیپرتروفی عضله قلب، افزایش اندازه آن، افزایش اندازه قلب (بزرگتر از بطن چپ) و سپس تخلیه سلول های ماهیچه قلب (میوکاردوسیت) می شود. دیستروفی آنها (دیستروفی میوکارد) که با مرگ آنها و جایگزینی با بافت همبند (کاردیواسکلروز) ختم می شود که در نهایت منجر به نارسایی قلبی می شود.
- اسپاسم طولانی مدت رگ های خونی در ترکیب با هیپرتروفی لایه عضلانی رگ های خونی منجر به بدتر شدن خون رسانی به اندام ها و بافت ها می شود. خون رسانی ناکافی در درجه اول بر کلیه ها، مغز، بینایی و قلب تاثیر می گذارد. خون رسانی ناکافی به کلیه ها در مدت زمان طولانی سلول های کلیه را به حالت دیستروفی (خستگی)، مرگ و جایگزینی با بافت همبند (نفروسکلروزیس، کوچک شدن کلیه) و بدتر شدن عملکرد کلیه (نارسایی کلیوی) می رساند. خون رسانی ناکافی به مغز منجر به زوال توانایی های فکری، حافظه، مهارت های ارتباطی، عملکرد، اختلالات عاطفی، اختلالات خواب، سردرد، سرگیجه، وزوز گوش، اختلالات حسی و سایر اختلالات می شود. خون رسانی ناکافی به قلب منجر به بیماری عروق کرونر قلب (آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد) می شود. خون رسانی ناکافی به شبکیه چشم منجر به اختلال پیشرونده در حدت بینایی می شود.
- حساسیت سلول های بدن به انسولین کاهش می یابد (مقاومت به انسولین سلولی) - شروع و پیشرفت دیابت نوع 2. مقاومت به انسولین منجر به افزایش انسولین در خون (هیپرانسولینمی) می شود. هیپرانسولینمی طولانی مدت باعث افزایش مداوم فشار خون می شود - فشار خون شریانی، زیرا منجر به موارد زیر می شود:
- برای حفظ سدیم و آب در بدن - افزایش حجم خون در گردش، افزایش مقاومت عروقی، افزایش نیروی انقباضات قلب - افزایش فشار خون.
- به هیپرتروفی سلول های ماهیچه صاف عروق - - افزایش فشار خون.
- به افزایش محتوای یون های کلسیم در داخل سلول - - افزایش فشار خون.
- افزایش تن - افزایش حجم خون در گردش، افزایش قدرت انقباضات قلب - افزایش فشار خون.
آنژیوتانسین 2 توسط گلوتامیل آمینوپپتیداز تحت شکاف آنزیمی بیشتری قرار می گیرد و آنژیوتانسین 3 متشکل از 7 اسید آمینه تشکیل می شود. آنژیوتانسین 3 نسبت به آنژیوتانسین 2 اثر منقبض کننده عروق ضعیف تری دارد، اما توانایی آن در تحریک سنتز آلدوسترون قوی تر است. آنژیوتانسین 3 توسط آنزیم آرژنین آمینوپپتیداز به آنژیوتانسین 4 متشکل از 6 اسید آمینه تجزیه می شود.
- انقباض عروق.
- تحریک سنتز و ترشح آلدوسترون.
- بازجذب لوله ای سدیم.
- کاهش جریان خون کلیوی.
- تکثیر سلول های ماهیچه صاف.
- هیپرتروفی عضله قلب.
- افزایش ترشح نوراپی نفرین.
- تحریک ترشح وازوپرسین
- مهار تشکیل رنین
- اتساع عروق.
- عمل ناتریورتیک
- آزادسازی NO و پروستاسیکلین.
- اثر ضد تکثیر.
- تحریک آپوپتوز
- مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان، کاندسارتان، ایربسارتان).
- مشتقات غیر بی فنیل تترازول (تلمیسارتان).
- غیر بی فنیل غیر تترازول (eprosartan).
- مشتقات غیر هتروسیکلیک (والسارتان).
- هنگام تجویز آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از بین بردن بیشتر اثرات بیولوژیکی آنژیوتانسین II در بافت ها نسبت به هنگام استفاده از مهارکننده های ACE مشاهده می شود.
- اثر تحریک کننده آنژیوتانسین II بر گیرنده های آنژیوتانسین-2 باعث افزایش اثرات گشادکننده عروق و ضد تکثیر آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II می شود.
- آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II نسبت به استفاده از مهارکننده های ACE اثر خفیف تری بر همودینامیک کلیه دارند.
- هنگام تجویز آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، هیچ اثر نامطلوبی در ارتباط با فعال شدن سیستم کینین وجود ندارد.
در حال حاضر، دو نوع گیرنده برای آنژیوتانسین II، که عملکردهای متفاوتی را انجام می دهند، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند - گیرنده های آنژیوتانسین-1 و -2.
گیرنده های آنژیوتانسین-1 در دیواره عروقی، غدد فوق کلیوی و کبد قرار دارند.
اثرات واسطه گیرنده آنژیوتانسین 1 :گیرنده های آنژیوتانسین-2 در سیستم عصبی مرکزی، اندوتلیوم عروقی، غدد فوق کلیوی، اندام های تولید مثل (تخمدان، رحم) وجود دارند. تعداد گیرنده های آنژیوتانسین-2 در بافت ها ثابت نیست: تعداد آنها با آسیب بافتی و فعال شدن فرآیندهای ترمیمی به شدت افزایش می یابد.
اثرات واسطه گیرنده آنژیوتانسین 2 :آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II با درجه انتخابی بالایی برای گیرنده های آنژیوتانسین-1 مشخص می شوند (نسبت شاخص های انتخاب پذیری گیرنده های آنژیوتانسین-1 و -2 10000-30000: 1 است). داروهای این گروه گیرنده های آنژیوتانسین-1 را مسدود می کنند.
در نتیجه، با استفاده از آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، سطح آنژیوتانسین II افزایش می یابد و تحریک گیرنده های آنژیوتانسین-2 مشاهده می شود.
توسط ساختار شیمیاییآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II را می توان به 4 گروه تقسیم کرد:
اکثر داروهای این گروه (به عنوان مثال، ایربسارتان، کاندسارتان، لوزارتان، تلمیزارتان) آنتاگونیست های غیررقابتی گیرنده آنژیوتانسین II هستند. اپروسارتان تنها آنتاگونیست رقابتی است که اثر آن با سطوح بالای آنژیوتانسین II در خون غلبه می‌کند.
آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II دارند اثرات کاهنده فشار خون، ضد تکثیر و ناتریورتیک .
سازوکار اثر کاهش فشار خونآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II برای از بین بردن انقباض عروق ناشی از آنژیوتانسین II، کاهش تن سیستم سمپاتیک-آدرنال و افزایش دفع سدیم هستند. تقریباً تمام داروهای این گروه وقتی یک بار در روز مصرف شوند اثر کاهش فشار خون را نشان می دهند و به شما اجازه می دهند فشار خون را به مدت 24 ساعت کنترل کنید.
بنابراین، شروع اثر کاهش فشار خون والزارتان در عرض 2 ساعت، حداکثر 4-6 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. پس از مصرف دارو، اثر ضد فشار خون برای بیش از 24 ساعت باقی می ماند و حداکثر اثر درمانی پس از 2-4 هفته ایجاد می شود. از شروع درمان و با درمان طولانی مدت ادامه می یابد.
شروع اثر ضد فشار خون کاندسارتان پس از مصرف اولین دوز در طی 2 ساعت در طول درمان مداوم با دارو با دوز ثابت، حداکثر کاهش فشار خون معمولاً در طی 4 هفته حاصل می شود و در طول درمان ادامه می یابد.
هنگام مصرف تلمیزارتان، حداکثر اثر کاهش فشار خون معمولاً 4-8 هفته پس از شروع درمان حاصل می شود.
از نظر فارماکولوژیک، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II در درجه میل ترکیبی با گیرنده های آنژیوتانسین متفاوت هستند که بر مدت زمان اثر آنها تأثیر می گذارد. بنابراین، برای لوزارتان این شاخص تقریباً 12 ساعت، برای والسارتان - حدود 24 ساعت، برای تلمیزارتان - بیش از 24 ساعت است.
اثر ضد تکثیرآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II اثرات محافظتی (قلبی و محافظت مجدد) این داروها را تعیین می کنند.
اثر محافظتی قلبی با پسرفت هیپرتروفی میوکارد و هیپرپلازی عضلات دیواره عروقی و همچنین با بهبود وضعیت عملکرد اندوتلیوم عروقی محقق می شود.
اثر محافظت مجدد بر روی کلیه ها توسط داروهای این گروه نزدیک به مهار کننده های ACE است، اما تفاوت هایی در آنها ذکر شده است. بنابراین، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، بر خلاف مهارکننده های ACE، تأثیر کمتری بر تن شریان های وابران دارند، جریان خون کلیوی را افزایش می دهند و بر میزان فیلتراسیون گلومرولی تأثیر نمی گذارند.
به اصلی تفاوت در فارماکودینامیکآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II و مهارکننده های ACE عبارتند از:
اثر محافظت مجدد از داروهای این گروه نیز با کاهش میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی و نفروپاتی دیابتی آشکار می شود.
اثرات محافظتی مجدد آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II زمانی مشاهده می شود که در دوزهای کمتر از آنهایی که اثر کاهش فشار خون ایجاد می کنند استفاده شوند. این ممکن است اهمیت بالینی بیشتری در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی یا نارسایی قلبی داشته باشد.
عمل ناتریورتیکآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II با مسدود کردن گیرنده های آنژیوتانسین-1 که بازجذب سدیم را در لوله های انتهایی کلیه ها تنظیم می کنند، مرتبط هستند. بنابراین با مصرف داروهای این گروه، دفع سدیم در ادرار افزایش می یابد.
پیروی از رژیم غذایی کم نمک سدیم، اثرات کلیوی و عصبی-هومورال آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II را تقویت می کند: سطح آلدوسترون به طور قابل توجهی کاهش می یابد، محتوای رنین در پلاسما افزایش می یابد و تحریک ناتریورز در پس زمینه نرخ فیلتراسیون گلومرولی بدون تغییر مشاهده می شود. . با افزایش مصرف نمک خوراکی در بدن، این اثرات ضعیف می شوند.
پارامترهای فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II به واسطه چربی دوستی این داروها انجام می شود. لوزارتان آبدوست ترین و تلمیزارتان لیپوفیل ترین در بین داروهای این گروه است.
بسته به چربی دوستی، حجم توزیع آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II تغییر می کند. تلمیسارتان بالاترین نرخ را دارد.
آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II در ویژگی های فارماکوکینتیک متفاوت هستند: فراهمی زیستی، نیمه عمر، متابولیسم.
والزارتان، لوزارتان، اپروسارتان با فراهمی زیستی کم و متغیر (10-35٪) مشخص می شوند. آخرین نسل از آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II (کاندزارتان، تلمیزارتان) فراهمی زیستی بالاتری (50-80٪) دارند.
پس از تجویز خوراکی داروهای آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II، حداکثر غلظت این داروها در خون پس از 2 ساعت به دست می آید، با مصرف منظم طولانی مدت، غلظت آن در حالت پایدار یا تعادل پس از 5-7 روز ایجاد می شود.
آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II با درجه بالایی از اتصال به پروتئین های پلاسما (بیش از 90٪)، عمدتاً آلبومین، تا حدی با گلیکوپروتئین α 1 اسید، γ-گلوبولین و لیپوپروتئین ها مشخص می شوند. با این حال، اتصال قوی به پروتئین ها بر کلیرانس پلاسما و حجم توزیع داروها در این گروه تأثیر نمی گذارد.
آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II نیمه عمر طولانی دارند - از 9 تا 24 ساعت با توجه به این ویژگی ها، دفعات تجویز داروها در این گروه 1 بار در روز است.
داروهای این گروه تحت تأثیر متابولیسم نسبی (کمتر از 20٪) در کبد تحت تأثیر گلوکورونیل ترانسفراز یا سیستم میکروزومی کبد شامل سیتوکروم P450 قرار می گیرند. دومی در متابولیسم لوزارتان، ایربسارتان و کاندزارتان نقش دارد.
مسیر حذف آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II عمدتاً خارج کلیوی است - بیش از 70٪ دوز. کمتر از 30 درصد دوز از طریق کلیه ها دفع می شود.
پارامترهای فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II| دارو | فراهمی زیستی (%) | اتصال به پروتئین پلاسما (%) | حداکثر غلظت (h) | نیمه عمر (h) | حجم توزیع (l) | دفع (%) | |
| کبدی | کلیوی | ||||||
| والزارتان | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
| ایربسارتان | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | بیش از 75 | 20 |
| Candesartan | 42 | بالای 99 | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
| لوزارتان | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
| تلمیسارتان | 42-58 | بیش از 98 | 0,5-1 | 24 | 500 | بیش از 98 | کمتر از 1 |
| اپروسارتان | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، ممکن است افزایش در فراهمی زیستی، حداکثر غلظت و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) لوزارتان، والسارتان و تلمیسارتان مشاهده شود.
نقش هورمون آنژیوتانسین برای عملکرد سیستم قلبی عروقی مبهم است و تا حد زیادی به گیرنده هایی که با آنها تعامل دارد بستگی دارد. شناخته شده ترین اثر آن بر روی گیرنده های نوع 1 است که باعث انقباض عروق، افزایش فشار خون و ترویج سنتز هورمون آلدوسترون می شود که بر میزان املاح خون و حجم خون در گردش تأثیر می گذارد.
تشکیل آنژیوتانسین (آنژیوتونین، هیپرتانسین) از طریق دگرگونی های پیچیده اتفاق می افتد.پیش ساز این هورمون پروتئین آنژیوتانسینوژن است که بیشتر آن توسط کبد تولید می شود. این پروتئین متعلق به سرپین‌ها است که بیشتر آنزیم‌هایی را که پیوند پپتیدی بین اسیدهای آمینه موجود در پروتئین‌ها را می‌شکنند، مهار می‌کنند. اما برخلاف بسیاری از آنها، آنژیوتانسینوژن چنین تأثیری بر سایر پروتئین ها ندارد.
تولید پروتئین تحت تأثیر هورمون های آدرنال (عمدتاً کورتیکواستروئیدها)، استروژن ها، هورمون های تیروئید غده تیروئید و همچنین آنژیوتانسین II افزایش می یابد که متعاقباً این پروتئین به آن تبدیل می شود. آنژیوتانسینوژن فوراً این کار را انجام نمی دهد: اولاً، تحت تأثیر رنین، که توسط شریان های گلومرول کلیوی در پاسخ به کاهش فشار داخل کلیوی تولید می شود، آنژیوتانسینوژن به اولین شکل غیرفعال هورمون تبدیل می شود.
سپس تحت تأثیر آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) قرار می گیرد که در ریه ها تشکیل می شود و دو اسید آمینه آخر را از آن جدا می کند. نتیجه یک اکتاپپتید فعال متشکل از هشت اسید آمینه به نام آنژیوتونین II است که هنگام تعامل با گیرنده ها، بر سیستم قلبی عروقی، سیستم عصبی، غدد فوق کلیوی و کلیه ها تأثیر می گذارد.
در عین حال، هیپرتانسین نه تنها یک اثر منقبض کننده عروق دارد و تولید آلدوسترون را تحریک می کند، بلکه در مقادیر زیادی در یکی از قسمت های مغز، هیپوتالاموس، سنتز وازوپرسین را افزایش می دهد که بر دفع آب توسط بدن تأثیر می گذارد. کلیه ها و احساس تشنگی را تقویت می کند.
گیرنده های هورمونی
در حال حاضر انواع مختلفی از گیرنده های آنژیوتونین II کشف شده است. بهترین گیرنده های مورد مطالعه زیرگروه های AT1 و AT2 هستند. بیشتر اثرات مثبت و منفی بر روی بدن زمانی رخ می دهد که هورمون با گیرنده های زیرگروه اول تعامل کند. آنها در بسیاری از بافت ها، بیشتر از همه در ماهیچه های صاف قلب، رگ های خونی و کلیه ها یافت می شوند.
آنها بر باریک شدن شریان های کوچک گلومرول های کلیوی تأثیر می گذارند و باعث افزایش فشار در آنها می شوند و باعث افزایش بازجذب (بازجذب) سدیم در لوله های کلیوی می شوند. سنتز وازوپرسین، آلدوسترون، اندوتلین-1، کار آدرنالین و نوراپی نفرین تا حد زیادی به آنها بستگی دارد و آنها همچنین در آزادسازی رنین شرکت می کنند.
اثرات منفی عبارتند از:
- مهار آپوپتوز - آپوپتوز یک فرآیند تنظیم شده است که طی آن بدن از شر سلول های غیر ضروری یا آسیب دیده، از جمله سلول های بدخیم خلاص می شود. آنژیوتونین، هنگامی که بر گیرنده های نوع اول تأثیر می گذارد، می تواند پوسیدگی آنها را در سلول های آئورت و عروق کرونر کاهش دهد.
- افزایش میزان "کلسترول بد" که می تواند آترواسکلروز را تحریک کند.
- تحریک تکثیر دیواره عضله صاف عروق خونی؛
- افزایش خطر لخته شدن خون، که جریان خون را از طریق عروق کند می کند.
- هیپرپلازی انتیما - ضخیم شدن پوشش داخلی رگ های خونی.
- فعال شدن فرآیندهای بازسازی قلب و عروق خونی، که در توانایی اندام برای تغییر ساختار خود به دلیل فرآیندهای پاتولوژیک بیان می شود، یکی از عوامل فشار خون شریانی است.
بنابراین، هنگامی که سیستم رنین-آنژیوتانسین که فشار و حجم خون را در بدن تنظیم می کند، بیش از حد فعال باشد، گیرنده های AT1 تأثیر مستقیم و غیرمستقیم بر افزایش فشار خون دارند. آنها همچنین بر سیستم قلبی عروقی تأثیر منفی می گذارند و باعث ضخیم شدن دیواره شریان ها، بزرگ شدن میوکارد و سایر بیماری ها می شوند.
گیرنده های زیرگروه دوم نیز در سراسر بدن توزیع می شوند، بیشتر از همه در سلول های جنین یافت می شوند، پس از تولد تعداد آنها شروع به کاهش می کند. برخی از مطالعات نشان داده اند که آنها تأثیر قابل توجهی بر رشد و رشد سلول های جنینی و شکل دادن به رفتار اکتشافی دارند.
ثابت شده است که تعداد گیرنده های زیرگروه دوم می تواند با آسیب به عروق خونی و سایر بافت ها، نارسایی قلبی و حمله قلبی افزایش یابد. این به ما اجازه داد تا پیشنهاد کنیم که AT2 در بازسازی سلولی نقش دارد و برخلاف AT1، آپوپتوز (مرگ سلول های آسیب دیده) را ترویج می کند.
بر این اساس، محققان این فرضیه را مطرح کردند که اثراتی که آنژیوتونین از طریق گیرنده‌های زیرگروه دوم می‌گذارد، مستقیماً مخالف تأثیر آن بر روی بدن از طریق گیرنده‌های AT1 است. در نتیجه تحریک AT2، اتساع عروق رخ می دهد (گسترش لومن شریان ها و سایر رگ های خونی) و افزایش دیواره های عضلانی قلب مهار می شود. تأثیر این گیرنده ها بر بدن فقط در مرحله مطالعه است، بنابراین تأثیر آنها کمی مطالعه شده است.
همچنین پاسخ بدن به گیرنده‌های نوع سوم که بر روی دیواره‌های نورون‌ها یافت می‌شوند و همچنین به AT4 که روی سلول‌های اندوتلیال قرار دارند و مسئول گسترش و ترمیم شبکه رگ‌های خونی هستند، تقریباً ناشناخته است. رشد بافت و بهبود آسیب. همچنین گیرنده های زیرگروه چهارم بر روی دیواره نورون ها یافت شد و طبق فرضیات، وظیفه عملکردهای شناختی را بر عهده دارند.
پیشرفت های دانشمندان در زمینه داروسازی
در نتیجه سالها تحقیق در مورد سیستم رنین-آنژیوتانسین، داروهای زیادی ساخته شده است که هدف آنها هدف قرار دادن بخش های جداگانه این سیستم است. دانشمندان توجه ویژه ای به تأثیرات منفی گیرنده های فرعی اول بر روی بدن داشتند که تأثیر زیادی در ایجاد عوارض قلبی عروقی دارند و وظیفه ساخت داروهایی را با هدف مسدود کردن این گیرنده ها تعیین کردند. از آنجایی که مشخص شد از این طریق می توان فشار خون شریانی را درمان کرد و از عوارض قلبی عروقی جلوگیری کرد.
در طول توسعه، مشخص شد که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین موثرتر از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین هستند، زیرا آنها در چندین جهت به طور همزمان عمل می کنند و قادر به نفوذ به سد خونی مغزی هستند.
این سیستم عصبی مرکزی و گردش خون را جدا می کند و از بافت عصبی در برابر عوامل بیماری زا، سموم موجود در خون و همچنین سلول های سیستم ایمنی محافظت می کند که به دلیل عملکرد نادرست، مغز را به عنوان بافت خارجی شناسایی می کنند. همچنین مانعی برای برخی از داروهایی است که هدف آنها درمان سیستم عصبی است (اما به مواد مغذی و عناصر زیست فعال اجازه عبور می دهد).
مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، با نفوذ به سد، فرآیندهای واسطه ای را که در سیستم عصبی سمپاتیک رخ می دهد، مهار می کنند. در نتیجه آزاد شدن نوراپی نفرین مهار شده و تحریک گیرنده های آدرنالین واقع در ماهیچه های صاف رگ های خونی کاهش می یابد. این منجر به افزایش لومن رگ های خونی می شود.
علاوه بر این، هر دارو ویژگی های خاص خود را دارد، به عنوان مثال، این اثر بر روی بدن به ویژه در eprosartan مشخص است، در حالی که اثرات سایر مسدود کننده ها بر روی سیستم عصبی سمپاتیک متناقض است.
با این روش، داروها از طریق گیرنده‌های زیرگروه اول، از ایجاد اثراتی که هورمون بر بدن می‌گذارد، جلوگیری می‌کنند، از تأثیر منفی آنژیوتونین بر تون عروق جلوگیری می‌کنند، باعث پیشرفت معکوس هیپرتروفی بطن چپ و کاهش فشار خون بسیار بالا می‌شوند. استفاده طولانی مدت منظم از مهارکننده ها باعث کاهش هیپرتروفی قلب، تکثیر سلول های ماهیچه صاف عروق، سلول های مزانژیال و غیره می شود.
همچنین باید توجه داشت که تمام آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با یک عمل انتخابی مشخص می شوند که به طور خاص با هدف مسدود کردن گیرنده های زیرگروه اول انجام می شود: آنها هزاران بار بیشتر از AT2 روی آنها تأثیر می گذارند. علاوه بر این، تفاوت اثر برای لوزارتان بیش از هزار بار، والسارتان - بیست هزار بار است.
با افزایش غلظت آنژیوتانسین، که با محاصره گیرنده های AT1 همراه است، خواص محافظتی هورمون شروع به ظاهر شدن می کند. آنها در تحریک گیرنده های زیرگروه دوم بیان می شوند که منجر به افزایش لومن رگ های خونی، کاهش سرعت تکثیر سلولی و غیره می شود.
همچنین با افزایش مقدار آنژیوتانسین های نوع اول و دوم، آنژیوتونین-(1-7) تشکیل می شود که دارای اثرات گشادکننده عروق و ناتریورتیک نیز می باشد. از طریق گیرنده های ناشناس ATx بر بدن تأثیر می گذارد.
انواع داروها
آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین معمولاً بر اساس ترکیب شیمیایی، ویژگی های دارویی و روش اتصال به گیرنده ها تقسیم می شوند. اگر در مورد ساختار شیمیایی صحبت کنیم، بازدارنده ها معمولاً به انواع زیر تقسیم می شوند:
- مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان)؛
- ترکیبات بی فنیل غیر تترازولی (تلمیسارتان)؛
- ترکیبات غیر بی فنیل غیر تترازولی (eprosartan).
در مورد فعالیت دارویی، مهارکننده ها می توانند اشکال دارویی فعالی باشند که با فعالیت دارویی (والزارتان) مشخص می شوند. یا پیش دارویی باشد که پس از تبدیل در کبد فعال می شود (کاندزارتان سیلکستیل). برخی از مهارکننده‌ها حاوی متابولیت‌های فعال (محصولات متابولیک) هستند که وجود آنها با تأثیر قوی‌تر و طولانی‌تر بر بدن مشخص می‌شود.
با توجه به مکانیسم اتصال، داروها به داروهایی تقسیم می شوند که به طور برگشت پذیر به گیرنده ها متصل می شوند (لوزارتان، اپروسارتان)، یعنی در شرایط خاصی، به عنوان مثال، زمانی که مقدار آنتی ژنسین در پاسخ به کاهش خون در گردش افزایش می یابد، مهارکننده ها می توانند از محل های اتصال جابجا شده است. همچنین داروهایی وجود دارند که به طور برگشت ناپذیری به گیرنده ها متصل می شوند.
ویژگی های مصرف داروها
در صورت وجود فشار خون شریانی، هر دو نوع خفیف و شدید بیماری، برای بیمار مهارکننده های گیرنده آنژیوتانسین تجویز می شود. ترکیب آنها با دیورتیک های تیازیدی می تواند اثربخشی مسدود کننده ها را افزایش دهد، بنابراین داروهایی در حال حاضر ساخته شده اند که حاوی ترکیبی از این داروها هستند.
آنتاگونیست های گیرنده داروهای سریع الاثر نیستند، آنها به آرامی روی بدن اثر می گذارند، اثر آن حدود یک روز طول می کشد. با درمان منظم، دو یا حتی شش هفته پس از شروع درمان می توان یک اثر درمانی مشخص را مشاهده کرد. شما می توانید آنها را بدون توجه به مصرف غذا برای درمان موثر مصرف کنید، یک بار در روز کافی است.
این داروها بدون در نظر گرفتن جنسیت و سن تأثیر خوبی بر بیماران از جمله بیماران مسن دارند. بدن انواع این داروها را به خوبی تحمل می کند، که استفاده از آنها را برای درمان بیماران مبتلا به آسیب شناسی قلبی عروقی قبلاً شناسایی شده ممکن می سازد.
مسدود کننده های گیرنده AT1 موارد منع مصرف و هشدارهایی دارند. آنها برای افراد مبتلا به عدم تحمل فردی به اجزای دارو، زنان باردار و در دوران شیردهی ممنوع هستند: آنها می توانند تغییرات پاتولوژیک در بدن کودک ایجاد کنند که منجر به مرگ او در رحم یا پس از تولد شود (این در طی آزمایشات روی حیوانات ثابت شد) . همچنین استفاده از این داروها برای درمان کودکان توصیه نمی شود: تا به امروز مشخص نشده است که چقدر داروها برای آنها بی خطر هستند.
پزشکان هنگام تجویز مهارکننده‌ها برای افرادی که حجم خون در گردش پایین دارند یا آزمایش‌هایی که میزان سدیم کم در خون را نشان می‌دهند، احتیاط می‌کنند. این معمولاً در طول درمان با دیورتیک اتفاق می افتد، اگر فردی رژیم غذایی بدون نمک داشته باشد یا مبتلا به اسهال باشد. این دارو برای تنگی آئورت یا میترال، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی باید با احتیاط مصرف شود.
مصرف دارو برای افرادی که تحت همودیالیز هستند (روش تصفیه خون خارج کلیوی برای نارسایی کلیوی) توصیه نمی شود. اگر درمان در زمینه بیماری کلیوی تجویز شود، نظارت مداوم بر غلظت پتاسیم و کرتینین سرم ضروری است. اگر آزمایشات نشان دهنده افزایش مقدار آلدوسترون در خون باشد، دارو بی اثر است.