مراحل فرآیند ایجاد یک داروی جدید. پایداری و ماندگاری داروها. مراحل ساخت داروهای جدید مراحل ساخت داروهای جدید

توسعه داروهای جدید شامل تعدادی از متوالی است مراحل

مرحله اولنشانه رفته به طرف جستجو برای ترکیبات امیدوار کننده، احتمالاً اثر دارویی دارد. مسیرهای اصلی در بالا مشخص شده است.

فاز دوم- این مطالعه پیش بالینی فعالیت بیولوژیکیمواد تعیین شده برای مطالعه بیشتر مطالعه پیش بالینی این ماده به دو دسته تقسیم می شود: فارماکولوژیک و سم شناسی.

هدف تحقیقات فارماکولوژیک- تعیین نه تنها اثربخشی درمانی دارو و تأثیر آن بر سیستم های بدن، بلکه همچنین عوارض جانبی احتمالی مرتبط با فعالیت دارویی.

در مطالعات سم شناسیتعیین ماهیت و اثرات مخرب احتمالی بر بدن حیوانات آزمایشگاهی. برجسته سه مرحلهمطالعات سم شناسی: 1) مطالعه سمیت دارو پس از یک بار مصرف. 2) تعیین سمیت مزمن یک ماده با تجویز مکرر به مدت 1 سال یا بیشتر. 3) تعیین اثر خاص ترکیب (انکوژنیسیته، جهش زایی، اثر روی جنین و غیره).

مرحله سوم - آزمایشات بالینیماده دارویی جدید برگزار شد ارزیابی اثربخشی درمانی یا پیشگیری کننده، تحمل پذیری، تعیین دوزها و رژیم های مصرف دارو و همچنین ویژگی های مقایسه ای با سایر داروها. در طول آزمایشات بالینی، آنها را جدا می کنند چهار فاز.

که در فاز Iتحمل و اثر درمانی داروی مورد مطالعه را بر تعداد محدودی از بیماران (5-10 نفر)،و همچنین در مورد داوطلبان سالم.

که در فاز دومآزمایشات بالینی به عنوان انجام می شود روی گروهی از بیماران (100-200 نفر)،و همچنین در گروه کنترل. برای به دست آوردن داده های قابل اعتماد، استفاده کنید روش "دو کور".، زمانی که نه بیمار و نه پزشک، بلکه فقط رهبر کارآزمایی می داند که از کدام دارو استفاده می شود. اثربخشی و تحمل یک داروی جدید دارویی در مقایسه با دارونما یا دارویی با اثر مشابه.

هدف فاز IIIکارآزمایی ها برای به دست آوردن اطلاعات اضافی در مورد عامل دارویی مورد مطالعه است. در عین حال، تحقیقاتی در حال انجام است صدها یا حتی هزاران بیمارهر دو در بخش های بستری و سرپایی. پس از آزمایشات بالینی جامع، کمیته فارماکولوژیک توصیه ای برای استفاده عملی می دهد.

فاز IVتحقیقات با توجه ویژه به جمع آوری و تجزیه و تحلیل داده ها در مورد عوارض جانبی داروهای مورد مطالعه، تأثیر یک دارو را در عمل در موقعیت های مختلف مورد مطالعه قرار می دهد.

راه های ایجاد داروهای جدید I. سنتز شیمیایی داروها، سنتز هدایت شده. مسیر تجربی II. تهیه دارو از مواد اولیه دارویی و جداسازی مواد منفرد: با منشاء حیوانی. منشا گیاهی؛ از مواد معدنی III. جداسازی مواد دارویی که محصول فعالیت حیاتی میکروارگانیسم ها و قارچ ها هستند. بیوتکنولوژی.

سنتز شیمیایی سنتز داروها تولید مثل مواد مغذی آدرنالین، نوراپی نفرین، اسید γ-آمینو بوتیریک، هورمون ها، پروستاگلاندین ها و سایر ترکیبات فعال فیزیولوژیکی. ایجاد آنتی متابولیت ها سنتز آنالوگ های ساختاری متابولیت های طبیعی با اثرات متضاد. به عنوان مثال، عوامل ضد باکتری سولفونامیدها از نظر ساختار شبیه به اسید پارا آمینو بنزوئیک هستند که برای زندگی میکروارگانیسم ها ضروری است و ضد متابولیت آن هستند:

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت شناخته شده وظیفه اصلی ایجاد داروهای جدید است که به طور مطلوب با داروهای شناخته شده (فعال تر، کمتر سمی) مقایسه شود. 1. بر اساس هیدروکورتیزون تولید شده توسط قشر آدرنال، گلوکوکورتیکوئیدهای بسیار فعال تری سنتز شده اند که تأثیر کمتری بر متابولیسم آب و نمک دارند. 2. صدها سولفونامید سنتز شده شناخته شده است که تنها تعداد کمی از آنها در عمل پزشکی معرفی شده اند. مطالعه یک سری از ترکیبات با هدف روشن کردن رابطه بین ساختار، خواص فیزیکوشیمیایی و فعالیت بیولوژیکی آنها انجام می شود. ایجاد چنین الگوهایی امکان سنتز هدفمندتر داروهای جدید را فراهم می کند. در عین حال، مشخص می شود که کدام گروه های شیمیایی و ویژگی های ساختاری تأثیرات اصلی مواد را تعیین می کنند.

اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت شناخته شده: اصلاح مواد با منشاء گیاهی Tubocurarine (سم curare) و آنالوگ های مصنوعی آن شل کردن عضلات اسکلتی. آنچه اهمیت دارد فاصله بین دو مرکز کاتیونی (N+ - N+) است.

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده مطالعه ساختار سوبسترای که دارو با آن تداخل دارد اساس ماده فعال بیولوژیکی نیست، بلکه بستری است که با آن تعامل دارد: گیرنده، آنزیم، اسید نوکلئیک. اجرای این رویکرد بر اساس داده‌های مربوط به ساختار سه بعدی ماکرومولکول‌هایی است که هدف دارو هستند. یک رویکرد مدرن با استفاده از مدل سازی کامپیوتری. تجزیه و تحلیل پراش اشعه ایکس؛ طیف سنجی بر اساس رزونانس مغناطیسی هسته ای. روش های آماری؛ مهندسی ژنتیک.

سنتز شیمیایی داروها، سنتز هدایت شده، سنتز بر اساس مطالعه تحولات شیمیایی یک ماده در بدن. پیش داروها 1. مجتمع های "ماده حامل - ماده فعال" انتقال مستقیم به سلول های هدف و گزینش پذیری عمل را فراهم می کند. ماده فعال در محل اثر تحت تأثیر آنزیم ها آزاد می شود. عملکرد حامل ها می تواند توسط پروتئین ها، پپتیدها و سایر مولکول ها انجام شود. حامل ها می توانند عبور موانع بیولوژیکی را تسهیل کنند: آمپی سیلین در روده ضعیف جذب می شود (40٪). پیش دارو باکامپی سیلین غیر فعال است اما 9899 درصد جذب می شود. در سرم، تحت تأثیر استرازها، آمپی سیلین فعال بریده می شود.

سنتز شیمیایی داروها، سنتز هدایت شده، سنتز بر اساس مطالعه تحولات شیمیایی یک ماده در بدن. پیش داروها 2. پیش سازهای زیستی آنها مواد شیمیایی فردی هستند که به خودی خود غیر فعال هستند. در بدن، مواد دیگری از آنها تشکیل می شود - متابولیت هایی که فعالیت بیولوژیکی را نشان می دهند: پرونتوسیل - سولفونامید L-DOPA - دوپامین

سنتز شیمیایی داروها، سنتز هدایت شده، سنتز بر اساس مطالعه تحولات شیمیایی یک ماده در بدن. عوامل موثر بر تبدیل زیستی بر اساس دانش فرآیندهای آنزیمی که متابولیسم مواد را تضمین می کند، امکان ایجاد داروهایی را فراهم می کند که فعالیت آنزیم ها را تغییر می دهند. مهارکننده های استیل کولین استراز (پروزرین) باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد واسطه طبیعی استیل کولین می شود. القاء کننده سنتز آنزیم های دخیل در فرآیندهای سم زدایی از ترکیبات شیمیایی (فنوباربیتال).

سنتز شیمیایی داروها به روش تجربی یافته های تصادفی. کاهش سطح قند خون با استفاده از سولفونامیدها منجر به ایجاد مشتقات آنها با خاصیت کاهش قند خون (بوتامید) شد. آنها به طور گسترده ای برای دیابت استفاده می شوند. اثر تتورام (آنتابوس) که در تولید لاستیک استفاده می شود، به طور تصادفی کشف شد. در درمان اعتیاد به الکل استفاده می شود. غربالگری. آزمایش ترکیبات شیمیایی برای انواع فعالیت های بیولوژیکی. روشی پر زحمت و بی اثر. با این حال، هنگام مطالعه دسته جدیدی از مواد شیمیایی که پیش بینی خواص آنها بر اساس ساختار آنها دشوار است، اجتناب ناپذیر است.

آماده‌سازی‌ها و مواد منفرد از مواد خام دارویی از عصاره‌ها، تنتورها و فرآورده‌های کم و بیش خالص‌شده استفاده می‌شود. به عنوان مثال، لودانوم تنتوری از تریاک خام است.

فرآورده ها و مواد منفرد از مواد اولیه دارویی مواد منفرد: دیگوکسین - گلیکوزید قلبی از دستکش روباهی آتروپین - عامل M-آنتی کولینرژیک از بلادونا سالیسیلیک اسید - ماده ضد التهابی از بید کلشی سین - آلکالوئید کروکوس که در درمان نقرس استفاده می شود.

مراحل توسعه دارو آماده سازی دارو آزمایش بر روی حیوانات منابع طبیعی اثربخشی گزینش پذیری مکانیسم های اثر متابولیسم ارزیابی ایمنی ~ 2 سال ماده دارویی (ترکیب فعال) سنتز شیمیایی ~ 2 سال آزمایشات بالینی فاز 1 آیا دارو بی خطر است؟ فاز 2: آیا دارو موثر است؟ فاز 3: آیا دارو در شرایط دوسوکور موثر است؟ ارزیابی ایمنی متابولیسم ~ 4 سال بازاریابی معرفی داروها 1 سال مرحله 4 نظارت پس از بازاریابی ظاهر ژنتیک 17 سال پس از تایید استفاده انقضای پتنت

ارسال کار خوب خود در پایگاه دانش ساده است. از فرم زیر استفاده کنید

دانشجویان، دانشجویان تحصیلات تکمیلی، دانشمندان جوانی که از دانش پایه در تحصیل و کار خود استفاده می کنند از شما بسیار سپاسگزار خواهند بود.

ارسال شده در http://www.allbest.ru/

مؤسسه آموزشی دولتی

آموزش عالی حرفه ای

دانشگاه پزشکی دولتی نووسیبیرسک

آژانس بهداشت فدرال

و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه

(GOU VPO NSMU ROSZDRAVA)

گروه شیمی دارویی

بهURSOVشغل من

در شیمی دارویی

با موضوع: "ایجاد و آزمایش داروهای جدید"

تکمیل شده توسط: دانشجوی سال چهارم مکاتبه ای

گروه های دانشکده داروسازی

(شکل کوتاه شده آموزش بر اساس VChO)

کوندنکو دیانا الکساندرونا

بررسی شده توسط: Pashkova L.V.

نووسیبیرسک 2012

1. مراحل فرآیند ایجاد داروی جدید. پایداری و ماندگاری داروها

2. آزمایشات بالینی محصولات دارویی (GCP). مراحل GCP

3. تجزیه و تحلیل کمی مخلوط ها بدون جداسازی اولیه اجزاء با روش های فیزیکی و شیمیایی

4. سیستم کنترل کیفیت در کارخانجات و کارخانجات شیمیایی و دارویی

5. وظایف و ویژگی های اصلی تجزیه و تحلیل بیودارویی

6. انواع استانداردهای دولتی. الزامات استانداردهای عمومی برای اشکال دارویی

7. اسید هیدروکلریک: خواص فیزیکی، اصالت، تعیین کمی، کاربرد، ذخیره سازی

8. اکسیژن: خواص فیزیکی، اصالت، کیفیت، کمیت، کاربرد، ذخیره سازی

9. نیترات بیسموت پایه: خواص فیزیکی، آزمایش اصالت، تعیین کمی، کاربرد، ذخیره سازی

10. آماده سازی ترکیبات منیزیم مورد استفاده در عمل پزشکی: خواص فیزیکی، اصالت، تعیین کمی، استفاده، ذخیره سازی

11. آماده سازی آهن و ترکیبات آن: خواص فیزیکی، اصالت، تعیین کمی، کاربرد، ذخیره سازی

12. داروهای رادیواکتیو فارمکوپه: اصالت، ایجاد ترکیب رادیوشیمیایی، فعالیت خاص

1. مراحل فرآیند ایجاد داروی جدید. پایداری و ماندگاری داروها

ایجاد داروها یک فرآیند طولانی است، شامل چندین مرحله اصلی - از پیش بینی تا فروش در داروخانه ها.

ایجاد یک داروی جدید مجموعه ای از مراحل متوالی است که هر یک از آنها باید مقررات و استانداردهای تایید شده توسط سازمان های دولتی، کمیته فارماکوپه، کمیته فارماکولوژیک و وزارت بهداشت فدراسیون روسیه را برای معرفی رعایت کند. از داروهای جدید

توسعه یک داروی جدید شامل مراحل زیر است:

1) ایده ایجاد یک داروی جدید. معمولاً در نتیجه کار مشترک دانشمندان دو تخصص ایجاد می شود: داروشناسان و شیمیدانان مصنوعی. در حال حاضر در این مرحله، یک انتخاب اولیه از ترکیبات سنتز شده انجام می شود که به گفته کارشناسان، ممکن است مواد فعال بیولوژیکی بالقوه باشند.

2) سنتز سازه های از پیش انتخاب شده. در این مرحله انتخاب نیز انجام می شود که در نتیجه مواد و غیره در معرض تحقیقات بیشتر قرار نمی گیرند.

3) غربالگری فارماکولوژیک و آزمایشات پیش بالینی. مرحله اصلی، که در طی آن مواد غیر امیدبخش سنتز شده در مرحله قبل حذف می شوند.

4) آزمایش بالینی این فقط برای مواد فعال بیولوژیکی امیدوار کننده انجام می شود که تمام مراحل غربالگری دارویی را گذرانده اند.

5) توسعه فن آوری برای تولید داروی جدید و شکل دوز منطقی تر.

6) تهیه اسناد نظارتی، از جمله روش های کنترل کیفی خود دارو و شکل دوز آن.

7) ورود داروها به تولید صنعتی و آزمایش کلیه مراحل تولید در کارخانه.

تولید یک ماده فعال جدید (ماده فعال یا مجموعه ای از مواد) در سه جهت اصلی انجام می شود.

مسیر تجربی: غربالگری، یافته های اتفاقی.

سنتز هدایت شده: تولید مثل ساختار مواد درون زا، اصلاح شیمیایی مولکول های شناخته شده.

سنتز هدفمند (طراحی منطقی یک ترکیب شیمیایی)، بر اساس درک رابطه "ساختار شیمیایی-عمل دارویی".

روش تجربی (از یونانی empeiria - تجربه) برای ایجاد مواد دارویی مبتنی بر روش "آزمایش و خطا" است که در آن داروشناسان تعدادی از ترکیبات شیمیایی را گرفته و با استفاده از مجموعه ای از آزمایشات بیولوژیکی (در زمینه مولکولی، سلولی، سطوح اندام و در کل حیوان) وجود یا عدم فعالیت دارویی خاص آنها. بنابراین، وجود فعالیت ضد میکروبی بر روی میکروارگانیسم ها تعیین می شود. فعالیت ضد اسپاسم - بر روی اندام های ماهیچه صاف جدا شده (ex vivo)؛ فعالیت هیپوگلیسمی بر اساس توانایی کاهش سطح قند خون در حیوانات آزمایش (in vivo). سپس از بین ترکیبات شیمیایی مورد مطالعه، فعال ترین آنها انتخاب شده و میزان فعالیت فارماکولوژیک و سمیت آنها با داروهای موجود که به صورت استاندارد مورد استفاده قرار می گیرند، مقایسه می شود. این روش انتخاب مواد فعال، غربالگری دارو نامیده می شود (از صفحه انگلیسی - sift out, sort). تعدادی از داروها در نتیجه اکتشافات تصادفی وارد عمل پزشکی شدند. بنابراین، اثر ضد میکروبی یک رنگ آزو با یک زنجیره جانبی سولفونامید (استرپتوسید قرمز) آشکار شد، در نتیجه یک گروه کامل از عوامل شیمی درمانی، سولفونامیدها، ظاهر شد.

راه دیگر برای ایجاد مواد دارویی به دست آوردن ترکیباتی با نوع خاصی از فعالیت دارویی است. به آن سنتز مستقیم مواد دارویی گفته می شود.

اولین مرحله از چنین سنتزی، تولید مثل مواد تشکیل شده در موجودات زنده است. به این ترتیب آدرنالین، نوراپی نفرین، تعدادی از هورمون ها، پروستاگلاندین ها و ویتامین ها سنتز شدند.

اصلاح شیمیایی مولکول های شناخته شده این امکان را فراهم می کند که مواد دارویی ایجاد شود که دارای اثر دارویی بارزتر و عوارض جانبی کمتری باشد. بنابراین، تغییر در ساختار شیمیایی مهارکننده‌های کربنیک انیدراز منجر به ایجاد دیورتیک‌های تیازیدی شد که اثر ادرارآور قوی‌تری دارند.

معرفی رادیکال‌های اضافی و فلوئور به مولکول اسید نالیدیکسیک، به دست آوردن گروه جدیدی از عوامل ضد میکروبی، فلوروکینولون‌ها، با طیف گسترده‌ای از اثر ضد میکروبی را ممکن کرد.

سنتز هدفمند مواد دارویی شامل ایجاد موادی با خواص دارویی از پیش تعیین شده است. سنتز ساختارهای جدید با فعالیت احتمالی اغلب در آن دسته از ترکیبات شیمیایی انجام می شود که در آن مواد با جهت عمل مشخص قبلاً یافت شده اند. به عنوان مثال ایجاد مسدود کننده های گیرنده هیستامین H2 است. مشخص بود که هیستامین یک محرک قوی ترشح اسید هیدروکلریک در معده است و آنتی هیستامین ها (که برای واکنش های آلرژیک استفاده می شوند) این اثر را از بین نمی برند. بر این اساس، نتیجه گیری شد که زیرگروه های گیرنده های هیستامینی وجود دارند که عملکردهای متفاوتی را انجام می دهند و این زیرگروه های گیرنده توسط موادی با ساختارهای شیمیایی مختلف مسدود می شوند. فرض بر این بود که اصلاح مولکول هیستامین می تواند منجر به ایجاد آنتاگونیست های انتخابی گیرنده های هیستامین معده شود. در نتیجه طراحی منطقی مولکول هیستامین، داروی ضد زخم سایمتیدین، اولین مسدود کننده گیرنده هیستامین H2، در اواسط دهه 70 قرن بیستم ظاهر شد. جداسازی مواد دارویی از بافت ها و اندام های حیوانات، گیاهان و مواد معدنی

به این ترتیب، مواد دارویی یا مجموعه ای از مواد جدا می شوند: هورمون ها; گالنیک، آماده سازی نووگالنیک، آماده سازی ارگانیک و مواد معدنی. جداسازی مواد دارویی محصول فعالیت حیاتی قارچ ها و میکروارگانیسم ها با استفاده از روش های بیوتکنولوژی (مهندسی سلولی و ژنتیک). بیوتکنولوژی با جداسازی مواد دارویی که محصول فعالیت حیاتی قارچ ها و میکروارگانیسم ها هستند، سروکار دارد.

بیوتکنولوژی از سیستم های بیولوژیکی و فرآیندهای بیولوژیکی در مقیاس صنعتی استفاده می کند. معمولاً از میکروارگانیسم ها، کشت سلولی، کشت بافت گیاهی و حیوانی استفاده می شود.

آنتی بیوتیک های نیمه مصنوعی با استفاده از روش های بیوتکنولوژیکی به دست می آیند. تولید انسولین انسانی در مقیاس صنعتی با استفاده از مهندسی ژنتیک بسیار مورد توجه است. روش‌های بیوتکنولوژیکی برای تولید سوماتواستاتین، هورمون محرک فولیکول، تیروکسین و هورمون‌های استروئیدی توسعه یافته‌اند. پس از به دست آوردن یک ماده فعال جدید و تعیین خواص فارماکولوژیک پایه آن، تحت یک سری مطالعات پیش بالینی قرار می گیرد.

تاریخ انقضای داروهای مختلف متفاوت است. مدت ماندگاری دوره ای است که طی آن محصول دارویی باید به طور کامل تمام الزامات استاندارد کیفیت دولتی مربوطه را برآورده کند. پایداری (پایداری) یک ماده دارویی (DS) و کیفیت آن ارتباط نزدیکی دارد. معیار پایداری، حفظ کیفیت دارو است. کاهش محتوای کمی یک ماده فعال دارویی در یک دارو، ناپایداری آن را تأیید می کند. این فرآیند با ثابت سرعت تجزیه دارو مشخص می شود. کاهش محتوای کمی نباید با تشکیل محصولات سمی یا تغییر در خواص فیزیکوشیمیایی دارو همراه باشد. به عنوان یک قاعده، کاهش 10٪ در مقدار داروها نباید طی 3-4 سال در اشکال دوز نهایی و در عرض 3 ماه در داروهای تهیه شده در داروخانه رخ دهد.

مدت زمان ماندگاری داروها به عنوان دوره زمانی تلقی می شود که در طی آن آنها باید به طور کامل فعالیت درمانی خود را حفظ کنند، بی ضرر بودن و از نظر ویژگی های کمی و کیفی، مطابق با الزامات صندوق ایالتی یا فارماکوپه فدرال مطابق با آنها باشند. آنها تحت شرایط مقرر در این مقالات آزاد و ذخیره شدند.

پس از تاریخ انقضا، دارو بدون کنترل مجدد کیفیت و تغییر متناظر در تاریخ انقضای تعیین شده قابل استفاده نیست.

فرآیندهایی که در طول نگهداری داروها رخ می دهد می تواند منجر به تغییر در ترکیب شیمیایی یا خواص فیزیکی آنها شود (تشکیل رسوب، تغییر رنگ یا حالت تجمع). این فرآیندها منجر به از دست دادن تدریجی فعالیت دارویی یا تشکیل ناخالصی هایی می شود که جهت عمل دارویی را تغییر می دهد.

ماندگاری داروها بستگی به فرآیندهای فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی دارد که در آنها اتفاق می افتد. این فرآیندها تا حد زیادی تحت تأثیر دما، رطوبت، نور، pH، ترکیب هوا و عوامل دیگر هستند.

فرآیندهای فیزیکی که در طول نگهداری دارو رخ می دهد عبارتند از: جذب و از دست دادن آب. تغییر در حالت فاز، به عنوان مثال ذوب، تبخیر یا تصعید، لایه لایه شدن، بزرگ شدن ذرات فاز پراکنده و غیره. بنابراین، در هنگام ذخیره سازی مواد بسیار فرار (محلول آمونیاک، کافور برم، ید، یدوفرم، اسانس)، محتویات داروها در شکل دوز ممکن است تغییر کنند.

فرآیندهای شیمیایی به شکل واکنش های هیدرولیز، اکسیداسیون- احیا، راسمی شدن و تشکیل ترکیبات مولکولی بالا رخ می دهند. فرآیندهای بیولوژیکی تحت تأثیر فعالیت حیاتی میکروارگانیسم ها باعث ایجاد تغییراتی در داروها می شوند که منجر به کاهش پایداری داروها و عفونت انسان می شود.

داروها اغلب توسط ساپروفیت ها که در محیط گسترده هستند آلوده می شوند. ساپروفیت ها قادر به تجزیه مواد آلی هستند: پروتئین ها، لیپیدها، کربوهیدرات ها. مخمرها و قارچ های رشته ای آلکالوئیدها، آنتی پیرین، گلیکوزیدها، گلوکز و ویتامین های مختلف را از بین می برند.

عمر مفید دارو به دلیل بسته بندی بی کیفیت می تواند به شدت کاهش یابد. به عنوان مثال، هنگام نگهداری محلول های تزریقی در بطری ها یا آمپول های ساخته شده از شیشه با کیفیت پایین، سیلیکات سدیم و پتاسیم از شیشه به محلول منتقل می شود. این منجر به افزایش مقدار pH محیط و تشکیل به اصطلاح "spangles" (ذرات شیشه شکسته) می شود. هنگامی که pH افزایش می یابد، نمک های آلکالوئیدها و بازهای حاوی نیتروژن مصنوعی با کاهش یا از دست دادن اثر درمانی و تشکیل محصولات سمی تجزیه می شوند. محلول های قلیایی اکسیداسیون اسید اسکوربیک، آمینازین، ارگوتال، ویکاسول، ویتامین ها، آنتی بیوتیک ها و گلیکوزیدها را کاتالیز می کنند. علاوه بر این، قلیایی بودن شیشه باعث رشد میکرو فلورا می شود.

عمر مفید داروها را می توان با تثبیت افزایش داد.

دو روش تثبیت دارو استفاده می شود - فیزیکی و شیمیایی.

روش های تثبیت فیزیکی معمولاً مبتنی بر محافظت از مواد دارویی در برابر تأثیرات نامطلوب محیطی است. در سال‌های اخیر روش‌های فیزیکی متعددی برای افزایش پایداری داروها در زمان تهیه و نگهداری آن‌ها پیشنهاد شده است. به عنوان مثال، از خشک کردن انجمادی مواد حساس به حرارت استفاده می شود. بنابراین، یک محلول آبی بنزیل پنی سیلین فعالیت خود را برای 1-2 روز حفظ می کند، در حالی که داروی دهیدراته شده برای 2-3 سال فعال است. آمپولاسیون محلول ها را می توان در جریان گازهای بی اثر انجام داد. استفاده از پوشش‌های محافظ برای سیستم‌های ناهمگن جامد (قرص‌ها، دراژه‌ها، گرانول‌ها) و همچنین ریزپوشانی کردن امکان‌پذیر است.

با این حال، روش های تثبیت فیزیکی همیشه موثر نیستند. بنابراین، روش های تثبیت شیمیایی بیشتر بر اساس معرفی مواد کمکی خاص - تثبیت کننده ها - به داروها استفاده می شود. تثبیت کننده ها پایداری خواص فیزیکوشیمیایی، میکروبیولوژیکی و فعالیت بیولوژیکی داروها را در مدت زمان معینی از نگهداری تضمین می کنند. تثبیت شیمیایی برای داروهایی که در معرض انواع مختلف استریلیزاسیون، به ویژه حرارتی قرار می گیرند، از اهمیت ویژه ای برخوردار است. بنابراین، تثبیت داروها یک مشکل پیچیده است، از جمله مطالعه مقاومت داروها به شکل محلول‌های واقعی یا سیستم‌های پراکنده در برابر تحولات شیمیایی و آلودگی میکروبی.

2. آزمایشات بالینی محصولات دارویی (GCP). مراحل GCP

فرآیند تولید داروهای جدید مطابق با استانداردهای بین المللی GLP (Good Laboratory Practice)، GMP (Good Manufacturing Practice) و GCP (Good Clinical Practice) انجام می شود.

آزمایشات دارویی بالینی شامل مطالعه سیستماتیک یک داروی تحقیقاتی در انسان برای آزمایش اثر درمانی آن یا تشخیص یک واکنش نامطلوب، و مطالعه جذب، توزیع، متابولیسم و دفع از بدن برای تعیین اثربخشی و ایمنی آن است.

آزمایشات بالینی یک دارو مرحله ضروری در توسعه هر داروی جدید یا گسترش اندیکاسیون ها برای استفاده از دارویی است که قبلاً برای پزشکان شناخته شده است. در مراحل اولیه توسعه دارو، مطالعات شیمیایی، فیزیکی، بیولوژیکی، میکروبیولوژیکی، دارویی، سم شناسی و غیره بر روی بافت ها (در شرایط آزمایشگاهی) یا روی حیوانات آزمایشگاهی انجام می شود. اینها به اصطلاح مطالعات پیش بالینی هستند که هدف آنها به دست آوردن برآوردهای علمی و شواهدی از اثربخشی و ایمنی داروها است. با این حال، این مطالعات نمی توانند اطلاعات قابل اعتمادی در مورد نحوه عملکرد داروهای مورد مطالعه در انسان ارائه دهند، زیرا ارگانیسم حیوانات آزمایشگاهی هم از نظر ویژگی های فارماکوکینتیک و هم در پاسخ اندام ها و سیستم ها به داروها با انسان متفاوت است. بنابراین آزمایشات بالینی داروها در انسان ضروری است.

مطالعه بالینی (تست) یک محصول دارویی - مطالعه سیستمیک یک دارو از طریق مصرف آن در انسان (بیمار یا داوطلب سالم) به منظور ارزیابی ایمنی و اثربخشی آن، همچنین شناسایی یا تایید خواص بالینی، دارویی، فارماکودینامیک آن، ارزیابی جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و تداخل با سایر داروها به معنی. تصمیم برای شروع کارآزمایی بالینی توسط مشتری گرفته می شود که مسئول سازماندهی، نظارت و تامین مالی کارآزمایی است. مسئولیت انجام عملی پژوهش بر عهده محقق است. به عنوان یک قاعده، اسپانسر یک شرکت دارویی است که دارو تولید می کند، اما یک محقق نیز می تواند به عنوان حامی مالی عمل کند اگر مطالعه به ابتکار او آغاز شده باشد و مسئولیت کامل انجام آن بر عهده او باشد.

کارآزمایی‌های بالینی باید مطابق با اصول اخلاقی اساسی اعلامیه هلسینکی، GСP (عمل بالینی خوب) و الزامات قانونی قابل اجرا انجام شود. قبل از شروع کارآزمایی بالینی، باید یک ارزیابی از رابطه بین خطر قابل پیش بینی و منافع مورد انتظار برای آزمودنی و جامعه انجام شود. اصل تقدم حقوق، ایمنی و سلامت موضوع بر مصالح علم و جامعه سرلوحه قرار گرفته است. موضوع فقط بر اساس رضایت آگاهانه داوطلبانه (IS) که پس از بررسی دقیق مواد مطالعه به دست آمده است، می تواند در مطالعه گنجانده شود. بیماران (داوطلب) شرکت کننده در آزمایش یک داروی جدید باید اطلاعاتی در مورد ماهیت و عواقب احتمالی آزمایشات، اثربخشی مورد انتظار دارو، درجه خطر، دریافت کنند، قرارداد بیمه عمر و سلامت را به روش مقرر در قانون منعقد کنند. و در طول انجام آزمایشات تحت نظارت مستمر پرسنل واجد شرایط باشد. در صورت تهدید سلامت یا جان بیمار و همچنین به درخواست بیمار یا نماینده قانونی وی، رئیس کارآزمایی بالینی موظف به تعلیق کارآزمایی است. علاوه بر این، اگر دارویی در دسترس نباشد یا به اندازه کافی مؤثر نباشد، یا استانداردهای اخلاقی نقض شود، آزمایش‌های بالینی به حالت تعلیق در می‌آیند.

مرحله اول آزمایشات بالینی دارو بر روی 30 تا 50 داوطلب انجام می شود. مرحله بعدی آزمایشات گسترده بر اساس 2 تا 5 کلینیک شامل تعداد زیادی (چند هزار) بیمار است. در همان زمان، کارت های بیمار فردی با شرح مفصلی از نتایج مطالعات مختلف پر می شود - آزمایش خون، آزمایش ادرار، سونوگرافی و غیره.

هر دارو تحت 4 مرحله (مرحله) آزمایشات بالینی قرار می گیرد.

فاز I. اولین تجربه استفاده از یک ماده فعال جدید در انسان. اغلب، مطالعات با داوطلبان (مردان بالغ سالم) آغاز می شود. هدف اصلی این تحقیق تصمیم گیری در مورد ادامه کار روی یک داروی جدید و در صورت امکان تعیین دوزهایی است که در فاز دوم آزمایشات بالینی در بیماران استفاده می شود. در طول این مرحله، محققان داده های اولیه در مورد ایمنی داروی جدید را به دست می آورند و برای اولین بار فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آن را در انسان توصیف می کنند. گاهی به دلیل سمی بودن این دارو (درمان سرطان، ایدز) انجام مطالعات فاز اول در داوطلبان سالم غیرممکن است. در این مورد، مطالعات غیر درمانی با مشارکت بیماران مبتلا به این آسیب شناسی در موسسات تخصصی انجام می شود.

فاز دوم. این معمولا اولین تجربه استفاده در بیماران مبتلا به بیماری است که دارو برای آن استفاده می شود. مرحله دوم به IIa و IIb تقسیم می شود. فاز IIa مطالعات مقدماتی درمانی هستند زیرا نتایج به دست آمده از آنها برنامه ریزی بهینه را برای مطالعات بعدی فراهم می کند. مطالعات فاز IIb مطالعات بزرگتری در بیماران مبتلا به این بیماری است که نشانه اولیه داروی جدید است. هدف اصلی اثبات اثربخشی و ایمنی دارو است. نتایج این مطالعات (کارآزمایی محوری) به عنوان مبنایی برای برنامه ریزی مطالعات فاز سوم عمل می کند.

فاز III. کارآزمایی‌های چند مرکزی شامل گروه‌های بزرگ (و در صورت امکان، متنوع) بیماران (متوسط 1000-3000 نفر). هدف اصلی به دست آوردن اطلاعات اضافی در مورد ایمنی و اثربخشی اشکال مختلف دارو، ماهیت شایع ترین عوارض جانبی و غیره است. اغلب، مطالعات بالینی این مرحله دوسوکور، کنترل شده، تصادفی هستند و شرایط تحقیق تا حد امکان به عمل معمول پزشکی معمولی نزدیک است. داده‌های به‌دست‌آمده در آزمایش‌های بالینی فاز III، مبنایی برای ایجاد دستورالعمل‌هایی برای استفاده از دارو و تصمیم‌گیری در مورد ثبت آن توسط کمیته فارماکولوژیک است. توصیه برای استفاده بالینی در عمل پزشکی در صورتی موجه تلقی می شود که داروی جدید:

موثرتر از داروهای شناخته شده با عملکرد مشابه؛

بهتر از داروهای شناخته شده (با همان اثربخشی) تحمل می شود.

در مواردی که درمان با داروهای شناخته شده ناموفق است موثر است.

از نظر اقتصادی مفیدتر است، دارای یک روش درمانی ساده تر یا یک شکل دوز راحت تر است.

در درمان ترکیبی، اثربخشی داروهای موجود را بدون افزایش سمیت آنها افزایش می دهد.

فاز IV. مطالعات پس از عرضه دارو به بازار انجام می شود تا اطلاعات دقیق تری در مورد استفاده طولانی مدت در گروه های مختلف بیمار و با عوامل خطر مختلف و غیره به دست آید. و بنابراین استراتژی دارویی را به طور کاملتر ارزیابی کنید. این مطالعه شامل تعداد زیادی از بیماران است، که امکان شناسایی عوارض جانبی ناشناخته و نادر را فراهم می کند.

اگر قرار است دارویی برای نشانه جدیدی استفاده شود که هنوز ثبت نشده است، مطالعات بیشتری انجام می شود که از مرحله دوم شروع می شود. اغلب در عمل، یک مطالعه باز انجام می شود که در آن پزشک و بیمار روش درمان (داروی مورد مطالعه یا یک داروی مقایسه) را می دانند.

هنگام آزمایش با روش یک سو کور، بیمار نمی داند که چه دارویی مصرف می کند (ممکن است دارونما باشد)، و در هنگام استفاده از روش دوسوکور، نه بیمار و نه پزشک از این موضوع آگاه نیستند، بلکه فقط رهبر کارآزمایی (در یک کارآزمایی بالینی مدرن یک داروی جدید، چهار طرف: حامی مطالعه (بیشتر این یک شرکت تولید کننده دارو است)، مانیتور - یک سازمان تحقیقاتی قرارداد، یک پزشک محقق، یک بیمار) . علاوه بر این، مطالعات سه سوکور زمانی امکان پذیر است که نه پزشک، نه بیمار، و نه کسانی که مطالعه را سازماندهی می کنند و داده های آن را پردازش می کنند، درمان اختصاص داده شده برای یک بیمار خاص را نمی دانند.

اگر پزشکان بدانند که کدام بیمار با کدام دارو درمان می شود، ممکن است به طور خود به خود درمان را بر اساس ترجیحات یا توضیحات خود ارزیابی کنند. استفاده از روش های کور، قابلیت اطمینان نتایج یک کارآزمایی بالینی را افزایش می دهد و تأثیر عوامل ذهنی را از بین می برد. اگر بیمار بداند که داروی جدید امیدوارکننده ای دریافت می کند، تأثیر درمان ممکن است با اطمینان خاطر او همراه باشد، رضایت از اینکه مطلوب ترین درمان ممکن به دست آمده است.

دارونما (لاتین placere - دوست داشتن، قدردانی) به معنای دارویی است که مشخصاً هیچ خاصیت درمانی ندارد. فرهنگ لغت دایره المعارف بزرگ دارونما را به عنوان "شکل دارویی حاوی مواد خنثی" تعریف می کند. برای مطالعه نقش پیشنهاد در اثر درمانی هر ماده دارویی، به عنوان یک کنترل در هنگام مطالعه اثربخشی داروهای جدید استفاده می شود. دارویی با کیفیت

اثرات منفی دارونما را Nocebo می نامند. اگر بیمار بداند که دارو چه عوارض جانبی دارد، در 77٪ موارد با مصرف دارونما رخ می دهد. اعتقاد به یک اثر خاص می تواند باعث بروز عوارض جانبی شود. با توجه به تفسیر انجمن پزشکی جهانی در مورد ماده 29 اعلامیه هلسینکی , «...استفاده از دارونما در صورتی موجه است که منجر به افزایش خطر آسیب جدی یا غیرقابل برگشت به سلامتی نشود...»، یعنی اگر بیمار بدون درمان مؤثر رها نشود.

اصطلاحی برای «مطالعات کاملاً کور» وجود دارد که همه طرف‌های مطالعه نسبت به نوع درمانی که به یک بیمار خاص داده می‌شود تا زمانی که نتایج تجزیه و تحلیل شوند، کور می‌شوند.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده به عنوان استاندارد کیفیت برای تحقیقات علمی در مورد اثربخشی درمان‌ها عمل می‌کنند. این مطالعه ابتدا بیماران را از جمعیت زیادی از افراد مبتلا به بیماری مورد مطالعه انتخاب می کند. سپس این بیماران به طور تصادفی به دو گروه تقسیم می شوند که با توجه به ویژگی های اصلی پیش آگهی مطابقت دارند. گروه ها به صورت تصادفی (تصادفی) با استفاده از جداول اعداد تصادفی تشکیل می شوند که در آن هر رقم یا هر ترکیبی از ارقام احتمال انتخاب برابری دارند. این بدان معناست که بیماران یک گروه به طور متوسط ویژگی های مشابهی با بیماران گروه دیگر خواهند داشت. علاوه بر این، قبل از تصادفی‌سازی، باید اطمینان حاصل شود که ویژگی‌های بیماری که تأثیر قوی بر پیامد دارند، در فرکانس‌های مساوی در گروه‌های درمان و کنترل رخ می‌دهند. برای انجام این کار، ابتدا باید بیماران را به زیرگروه هایی با پیش آگهی یکسان تقسیم کنید و سپس آنها را به طور جداگانه در هر زیرگروه - تصادفی سازی طبقه ای - تصادفی سازی کنید. گروه آزمایش (گروه درمان) مداخله ای را دریافت می کند که انتظار می رود سودمند باشد. گروه کنترل (گروه مقایسه) دقیقاً در شرایط مشابه گروه اول قرار دارد، با این تفاوت که بیماران آن در معرض مداخله مورد مطالعه قرار نمی گیرند.

3. تجزیه و تحلیل کمی مخلوط ها بدون جداسازی اولیه اجزاء با روش های فیزیکی و شیمیایی

روش های فیزیکوشیمیایی به منظور شناسایی عینی و کمی سازی مواد دارویی اهمیت فزاینده ای پیدا می کنند. روش های فتومتریک برای استفاده در آنالیزهای دارویی، به ویژه اسپکتروفتومتری در نواحی IR و UV، فتومتری در ناحیه مرئی طیف و اصلاحات مختلف آنها در دسترس ترین هستند. این روش ها در فارماکوپه دولتی، فارماکوپه بین المللی و فارماکوپه های ملی بسیاری از کشورها و همچنین در سایر اسناد نظارتی گنجانده شده است. تک نگاری های فارمکوپه، که استانداردهای دولتی حاوی فهرستی از شاخص ها و روش های مورد استفاده برای کنترل کیفیت یک فرآورده دارویی هستند.

روش های فیزیکوشیمیایی آنالیز دارای مزایای متعددی نسبت به روش های شیمیایی کلاسیک هستند. آنها بر اساس استفاده از هر دو ویژگی فیزیکی و شیمیایی مواد هستند و در بیشتر موارد با سرعت، انتخاب پذیری، حساسیت بالا و امکان یکسان سازی و اتوماسیون مشخص می شوند.

گنجاندن روش های توسعه یافته در اسناد نظارتی با تحقیقات گسترده در زمینه تجزیه و تحلیل دارویی انجام شده است. تعداد آثار تکمیل شده و منتشر شده در مورد استفاده از روش های فتومتریک بسیار زیاد است.

برای تعیین اصالت مواد دارویی، فارمکوپه ها، همراه با سایر روش های فیزیکی و شیمیایی، از طیف سنجی IR استفاده می کنند - روشی که عینی ترین شناسایی را ارائه می دهد. طیف IR مواد دارویی آزمایش شده یا با طیف نمونه استاندارد به دست آمده در شرایط یکسان یا با طیف پیوست شده قبلی برای این ماده دارویی مقایسه می شود.

همراه با طیف سنجی IR، گزینه های مختلفی برای اسپکتروفتومتری UV ترکیبات آلی در تجزیه و تحلیل مواد دارویی استفاده می شود. اولین آثار در این راستا به طور خلاصه وضعیت هنر را نشان می دهد و چشم انداز استفاده از این روش را ترسیم می کند. رویکردهایی برای استفاده از اسپکتروفتومتری UV در استانداردسازی داروها فرموله شده است و روش های مختلفی برای انجام آنالیز توسعه داده شده است. در روش های آزمایش اصالت ارائه شده در دارونامه ها و سایر اسناد نظارتی، شناسایی معمولاً براساس پارامترهای پذیرفته شده طیف UV - طول موج حداکثر و حداقل جذب نور و شاخص جذب خاص انجام می شود. برای این منظور می توان از پارامترهایی مانند موقعیت و نصف پهنای باند جذب، ضریب عدم تقارن، شدت انتگرال و قدرت نوسانگر نیز استفاده کرد. هنگام کنترل این پارامترها، ویژگی تجزیه و تحلیل کیفی افزایش می یابد.

در برخی موارد از ناحیه مرئی طیف برای تعیین فتومتریک مواد دارویی استفاده می شود. آنالیز بر اساس انجام واکنش‌های رنگی و به دنبال آن اندازه‌گیری چگالی نوری با استفاده از اسپکتروفتومترها و فوتوکلریمترها است.

در آنالیزهای دارویی، اسپکتروفتومتری مرئی UV اغلب با روش های جداسازی (لایه نازک و انواع دیگر کروماتوگرافی) ترکیب می شود.

همانطور که مشخص است، روش های دیفرانسیل اندازه گیری فتومتریک که با استفاده از محلول مرجع حاوی مقدار معینی از نمونه استاندارد ماده آزمایش انجام می شود، دقت را افزایش داده است. این تکنیک منجر به گسترش منطقه کاری مقیاس ابزار می شود، به شما امکان می دهد غلظت محلول های تجزیه و تحلیل شده را افزایش دهید و در نهایت دقت تعیین را افزایش دهید.

4. سیستم کنترل کیفیت در کارخانجات و کارخانجات شیمیایی و دارویی

تولید کننده فرآورده های دارویی باید تولید را به گونه ای سازماندهی کند که محصولات دارویی تضمین شده باشد که هدف و الزامات مورد نظر خود را برآورده کند و به دلیل نقض ایمنی، کیفیت یا اثربخشی خطری برای مصرف کنندگان ایجاد نکند. مدیران و کلیه کارکنان شرکت مسئول تحقق این الزامات هستند.

برای دستیابی به این هدف، شرکت تولیدی باید یک سیستم تضمین کیفیت، شامل سازماندهی کار بر اساس GMP، کنترل کیفیت و یک سیستم تجزیه و تحلیل ریسک ایجاد کند.

کنترل کیفیت شامل نمونه برداری، آزمایش (تحلیل) و تهیه مستندات مربوطه می باشد.

هدف از کنترل کیفیت جلوگیری از استفاده یا فروش مواد یا محصولاتی است که الزامات کیفی را برآورده نمی کنند. فعالیت های کنترل کیفیت تنها به کارهای آزمایشگاهی محدود نمی شود، بلکه شامل انجام تحقیقات، بازرسی و مشارکت در هر گونه تصمیم گیری در مورد کیفیت محصول می شود. اصل اساسی کنترل کیفیت، استقلال آن از بخش های تولید است.

الزامات اساسی برای کنترل کیفیت:

در دسترس بودن محل و تجهیزات لازم، پرسنل آموزش دیده، روش های تایید شده برای نمونه برداری، بازرسی و آزمایش مواد اولیه و بسته بندی، محصولات میانی، بسته بندی شده و نهایی.

انجام آزمایشات با استفاده از روش های تایید شده؛

تنظیم سوابق که تأیید کند تمام نمونه‌برداری‌ها، بازرسی‌ها و آزمایش‌های لازم واقعاً انجام شده‌اند و همچنین ثبت هرگونه انحراف و بررسی به طور کامل.

نمونه های کافی از مواد خام و محصولات را برای بازرسی احتمالی در صورت لزوم نگهداری کنید. نمونه های محصول به استثنای بسته بندی های بزرگ باید در بسته بندی نهایی خود نگهداری شوند.

هر شرکت تولیدی باید یک بخش کنترل کیفیت مستقل از سایر بخش ها داشته باشد.

برای محصولات دارویی، خلوص میکروبیولوژیکی مناسب تنظیم می شود. آلودگی میکروبی می تواند در مراحل مختلف تولید رخ دهد. بنابراین، آزمایش خلوص میکروبیولوژیکی در تمام مراحل تولید دارو انجام می شود. منابع اصلی آلودگی میکروبی مواد اولیه، آب، تجهیزات، هوای محل تولید، بسته بندی محصولات نهایی و پرسنل است. برای تعیین کمیت میکروارگانیسم‌ها در هوا، از روش‌های مختلف نمونه‌برداری استفاده می‌شود: فیلتراسیون، رسوب در مایعات، رسوب در محیط جامد. برای ارزیابی خلوص میکروبیولوژیکی، آزمایش های عقیمی انجام می شود.

هنگام تعیین عقیمی داروهایی که دارای اثر ضد باکتریایی، خواص باکتریواستاتیک، قارچ استاتیک و همچنین داروهای حاوی مواد نگهدارنده یا بطری شده در ظروف بزرگتر از 100 میلی لیتر هستند، از روش فیلتراسیون غشایی استفاده می شود.

هنگام نظارت بر عقیمی اشکال دوز آنتی بیوتیک های β-لاکتام، می توان از تلقیح مستقیم با استفاده از آنزیم پنی سیلیناز به مقدار کافی برای غیرفعال کردن کامل آنتی بیوتیک آزمایش به عنوان یک روش جایگزین استفاده کرد.

استفاده از روش فیلتراسیون غشایی بر اساس عبور دارو از یک غشای پلیمری است. در این حالت میکروارگانیسم ها روی سطح غشا باقی می مانند. سپس غشا در محیط غذایی مناسب قرار می گیرد و تشکیل کلنی ها در حین انکوباسیون مشاهده می شود.

غشاهای اتر سلولزی (نیتروسلولز، سلولز استولات و اترهای سلولزی مخلوط) با اندازه منافذ 0.45 میکرومتر معمولاً برای شمارش میکروارگانیسم‌های زنده استفاده می‌شوند.

تکنیک آزمایش خلوص میکروبیولوژیکی محصولات دارویی با استفاده از روش فیلتراسیون غشایی در ضمیمه FS "آزمایش خلوص میکروبیولوژیکی" مورخ 28 دسامبر 1995 ارائه شده است.

اگر در تمام مراحل چرخه عمر فرآورده های دارویی، تمام قوانین گردش، به ویژه انجام مطالعات پیش بالینی و بالینی، تولید، فروش عمده و خرده محصولات دارویی، به شدت رعایت شود، کیفیت محصولات دارویی را می توان با اطمینان تضمین کرد.

5. وظایف و ویژگی های اصلی تجزیه و تحلیل بیودارویی

آنالیز بیودارویی یک جهت امیدوارکننده جدید در شیمی دارویی است. هدف از تجزیه و تحلیل بیودارویی توسعه روش هایی برای جداسازی، خالص سازی، شناسایی و تعیین کمیت داروها و متابولیت های آنها در مایعات بیولوژیکی مانند ادرار، بزاق، خون، پلاسما یا سرم و غیره است. فقط بر اساس استفاده از این روش ها آیا می توان تحقیقات بیودارویی را انجام داد، به عنوان مثال. بررسی مسائل مربوط به جذب، انتقال و دفع مواد دارویی، فراهمی زیستی آن، فرآیندهای متابولیک. همه اینها امکان جلوگیری از اثرات سمی احتمالی داروها، ایجاد رژیم های دارویی مطلوب و نظارت بر روند درمان را فراهم می کند. تعیین غلظت یک ماده دارویی در مایعات بیولوژیکی زمانی که همراه با اثر درمانی، سمیت داشته باشند بسیار مهم است. همچنین نظارت بر محتوای مواد دارویی در مایعات بیولوژیکی بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی و بیماری های کبد و کلیه ضروری است. با چنین بیماری هایی، فرآیندهای جذب تغییر می کند، فرآیندهای متابولیک مختل می شود و خروج داروها از بدن کند می شود.

سیالات بیولوژیکی اشیایی بسیار دشوار برای تجزیه و تحلیل هستند. آنها مخلوط های چند جزئی شامل تعداد زیادی ترکیبات معدنی و آلی با ساختارهای شیمیایی مختلف هستند: عناصر کمیاب، اسیدهای آمینه، پلی پپتیدها، پروتئین ها، آنزیم ها و غیره. غلظت آنها از 10 میلی گرم در میلی لیتر تا چندین نانوگرم متغیر است. حتی در یک مایع فیزیولوژیکی نسبتا ساده مانند ادرار، چند صد ترکیب آلی شناسایی شده است. هر شی بیولوژیکی یک سیستم بسیار پویا است. شرایط و ترکیب شیمیایی آن به ویژگی های فردی بدن، تأثیر عوامل محیطی (ترکیب غذا، استرس فیزیکی و روانی و غیره) بستگی دارد. همه اینها عملکرد تجزیه و تحلیل بیودارویی را پیچیده تر می کند، زیرا در برابر پس زمینه چنین تعداد زیادی از مواد آلی با ساختار شیمیایی پیچیده، اغلب لازم است غلظت های بسیار کمی از داروها تعیین شود. داروهایی که در طی فرآیند تبدیل بیولوژیکی وارد مایعات بیولوژیکی می شوند متابولیت هایی را تشکیل می دهند که تعداد آنها اغلب به چندین ده می رسد. جداسازی این مواد از مخلوط های پیچیده، جداسازی آنها به اجزای جداگانه و ایجاد ترکیب شیمیایی آنها کار بسیار دشواری است.

بنابراین، ویژگی های زیر در تجزیه و تحلیل بیودارویی قابل تشخیص است:

1. موضوعات مورد مطالعه مخلوط های چند جزئی از ترکیبات هستند.

2. مقادیر مواد در حال تعیین معمولاً بر حسب میکروگرم و حتی نانوگرم محاسبه می شود.

3. مواد دارویی مورد مطالعه و متابولیت های آنها در محیطی متشکل از تعداد زیادی ترکیبات طبیعی (پروتئین ها، آنزیم ها و ...) قرار دارند.

4. شرایط جداسازی، خالص سازی و آنالیز مواد مورد مطالعه به نوع سیال بیولوژیکی مورد مطالعه بستگی دارد.

علاوه بر اهمیت نظری که تحقیقات در زمینه آنالیز بیودارویی برای مطالعه مواد دارویی جدید ایجاد شده است، نقش عملی این شاخه از دانش نیز تردید ناپذیر است.

بنابراین، تجزیه و تحلیل بیودارویی یک ابزار منحصر به فرد است که برای انجام نه تنها مطالعات بیودارویی، بلکه همچنین فارماکوکینتیک ضروری است.

6. انواع استانداردهای دولتی. الزامات استانداردهای عمومی برای اشکال دارویی

استانداردسازی کیفیت محصول به فرآیند ایجاد و بکارگیری استانداردها اشاره دارد. استاندارد استاندارد یا نمونه ای است که به عنوان نمونه اولیه برای مقایسه سایر اشیاء مشابه با آن گرفته می شود. استاندارد به عنوان یک سند هنجاری مجموعه ای از هنجارها یا الزامات را برای هدف استاندارد ایجاد می کند. استفاده از استانداردها به بهبود کیفیت محصول کمک می کند.

در فدراسیون روسیه، دسته بندی های زیر از اسناد نظارتی ایجاد شده است: استانداردهای دولتی (GOST)، استانداردهای صنعتی (OST)، استانداردهای جمهوری (RS.T) و شرایط فنی (TU). استانداردهای داروها عبارتند از FS، مشخصات فنی که کیفیت آنها را تنظیم می کند و همچنین مقررات تولیدی که فناوری آنها را عادی می کند. FS - اسناد نظارتی که مجموعه ای از استانداردها و روش های کیفیت را برای تعیین آنها تعریف می کند. این اسناد یکسان اثربخشی و ایمنی داروها و همچنین ثبات و یکنواختی تولید آنها را بدون توجه به سری ها تضمین می کند. سند اصلی تنظیم کننده کیفیت داروهای تولید شده در کشور ما، فارماکوپه دولتی (SP) است. اسناد نظارتی منعکس کننده الزامات فنی اضافی برای تولید، کنترل، ذخیره سازی، برچسب گذاری، بسته بندی و حمل و نقل داروها استانداردهای صنعتی (OST) هستند.

از ژوئن 2000، استاندارد صنعتی "قوانین سازماندهی تولید و کنترل کیفیت داروها" در روسیه اجرا شده است. این استانداردی مشابه قوانین بین المللی GMP است.

علاوه بر استاندارد مشخص شده که تولید داروهای با کیفیت بالا را تضمین می کند، استانداردی معرفی شده است که کیفیت داروها را عادی می کند و روند ایجاد اسناد نظارتی جدید و بهبود موجود برای داروها را تنظیم می کند. در تاریخ 1 نوامبر 2001 توسط وزارت بهداشت فدراسیون روسیه تأیید شد (سفارش شماره 388)، توسط وزارت دادگستری فدراسیون روسیه در 16 نوامبر 2001 ثبت شد و استاندارد صنعتی OST 91500.05.001-00 است. «استانداردهای کیفیت داروها. مقررات اساسی». استاندارد قبلی موجود OST 42-506-96 قدرت خود را از دست داده است.هدف از ایجاد یک استاندارد صنعتی ایجاد دسته بندی و یک رویه واحد برای توسعه، ارائه، اجرا، بررسی، هماهنگی، تعیین و تایید استانداردهای کیفیت دارو است. الزامات این استاندارد برای سازمان‌های توسعه، شرکت‌های تولید دارو، سازمان‌ها و مؤسساتی که بررسی استانداردهای کیفیت داروهای داخلی را بدون توجه به وابستگی بخش، وضعیت قانونی و اشکال مالکیت انجام می‌دهند، الزامی است.

در OST تازه تایید شده، دسته بندی استانداردهای کیفیت دارو تغییر کرده است. استاندارد کیفیت فرآورده های دارویی یک سند هنجاری (ND) است که شامل فهرستی از شاخص ها و روش های استاندارد شده برای کنترل کیفیت دارو است. باید از تولید داروهای مؤثر و ایمن اطمینان حاصل کند.

OST جدید دو دسته از استانداردهای کیفیت را ارائه می دهد:

استانداردهای کیفیت دولتی برای داروها (GSKLS)، که عبارتند از: تک نگاری عمومی داروسازی (GPM) و تک نگاری فارمکوپه (PS).

استاندارد کیفیت (SKLS)؛ تک نگاری فارمکوپه شرکت (FSP).

مونوگراف فارمکوپه عمومی شامل الزامات عمومی اولیه برای فرم دوز یا شرح روش های استاندارد برای کنترل دارو است. مونوگراف عمومی فارمکوپه شامل فهرستی از شاخص‌های استاندارد و روش‌های آزمایش برای یک داروی خاص یا شرحی از روش‌های آنالیز دارو، الزامات معرف‌ها، محلول‌های تیتر شده و شاخص‌ها است.

FS حاوی فهرستی اجباری از شاخص ها و روش های کنترل کیفیت یک محصول دارویی (با در نظر گرفتن DF آن) است که الزامات فارماکوپه های خارجی را برآورده می کند.

درمان دارویی به شکل جدایی ناپذیری با شکل دوز مرتبط است. با توجه به اینکه اثربخشی درمان به شکل دوز بستگی دارد، الزامات کلی زیر بر آن تحمیل می شود:

انطباق با هدف درمانی، فراهمی زیستی ماده دارویی در این شکل دوز و فارماکوکینتیک مربوطه؛

یکنواختی توزیع مواد دارویی در توده مواد کمکی و در نتیجه دقت دوز.

ثبات در طول عمر مفید؛

رعایت استانداردهای آلودگی میکروبی، در صورت لزوم، حفظ؛

سهولت مصرف، امکان اصلاح طعم ناخوشایند؛

فشردگی.

مونوگراف فارمکوپه عمومی و FS پس از 5 سال توسط مرکز علمی تخصصی و کنترل دولتی داروها و برای داروهای ایمونوبیولوژیک - توسط سازمان ملی کنترل MIBP توسعه و تجدید نظر شده است.

OFS و FS فارماکوپه ایالتی (SP) را تشکیل می دهند که توسط وزارت بهداشت فدراسیون روسیه منتشر می شود و هر 5 سال یکبار مجدداً منتشر می شود. فارماکوپه دولتی مجموعه ای از استانداردهای کیفیت داروی دولتی است که ماهیت قانونی دارد.

7. اسید هیدروکلریک: خواص فیزیکی، اصالت، تعیین کمی، کاربرد، ذخیره سازی

اسید کلریدریک رقیق (Acidum hydrochloridum dilutum) یک مایع شفاف بی رنگ از یک واکنش اسیدی است. چگالی، چگالی محلول 1.038-1.039 گرم بر سانتی متر مکعب، کسر حجمی 8.2-8.4٪

اسید کلریدریک (Acidum hydrochloridum) مایعی بی رنگ، شفاف، فرار با بوی خاص است. چگالی 1.122-1.124 g/cm3، کسر حجمی 24.8-25.2%.

فرآورده های دارویی اسید هیدروکلریک با آب و اتانول به هر نسبت مخلوط می شوند. آنها فقط در محتوای کلرید هیدروژن و بر این اساس در چگالی متفاوت هستند.

یون کلرید را می توان با کمک نیترات نقره با تشکیل رسوب کلرید نقره، نامحلول در آب و محلول اسید نیتریک، اما محلول در محلول آمونیاک شناسایی کرد:

HCl+H2O->AgClv+HNO3

AgCl+2NH3*H2O->2Cl+2H2O

روش دیگر برای تشخیص یون کلرید بر اساس آزادسازی کلر آزاد هنگام گرم کردن داروها از دی اکسید منگنز است:

4HCl+MnO2->Cl2?+MnCl2+2H2O

کلر از طریق بو تشخیص داده می شود.

محتوای کلرید هیدروژن در آماده سازی های دارویی اسید هیدروکلریک با روش تیتراسیون اسید-باز تعیین می شود، تیتراسیون با محلول هیدروکسید سدیم در حضور نشانگر متیل اورنج:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

آزمایش های خلوص اسید کلریدریک ممکن است حاوی ناخالصی های فلزات سنگین، عمدتاً به شکل نمک های آهن (II) و آهن (III) باشد. این ناخالصی ها می توانند از مواد دستگاهی که اسید در آن تولید می شود وارد دارو شوند. وجود نمک های آهن را می توان با واکنش های زیر تشخیص داد:

FeCl3 + K4>KFeFe(CN)6v + 3KCl

FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl

از دو واکنش آخر مشخص است که ترکیب رسوبات حاصل یکسان است. این نسبتاً اخیراً تأسیس شده است. قبلاً اعتقاد بر این بود که دو ترکیب جداگانه تشکیل شده است - آبی پروس و آبی ترنبول.

اگر هیدروژن کلرید از واکنش بین هیدروژن و کلر تولید شود، کلر ممکن است به عنوان ناخالصی تشخیص داده شود. تعیین آن در محلول با افزودن یدید پتاسیم در حضور کلروفرم انجام می شود که در نتیجه تغلیظ ید آزاد شده در آن رنگ ارغوانی به خود می گیرد:

Cl2 + 2KI > I2 + 2 KCl

هنگام تولید هیدروژن کلرید توسط واکنش:

2NaCl(TS) + H2SO4(END) > Na2SO4(TS) + 2 HCl^

این دارو ممکن است حاوی ناخالصی های سولفیت ها و سولفات ها باشد. با افزودن محلول ید و نشاسته می توان ترکیب اسید سولفور را تشخیص داد. در این حالت ید کاهش می یابد: H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI و رنگ آبی کمپلکس ید نشاسته از بین می رود.

هنگامی که محلول کلرید باریم اضافه می شود، یک رسوب سفید از سولفات باریم تشکیل می شود:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

اگر اسید کلریدریک با استفاده از اسید سولفوریک تولید شده باشد، آرسنیک نیز ممکن است به عنوان یک ناخالصی بسیار نامطلوب وجود داشته باشد.

کمیت. غلظت اسید هیدروکلریک را می توان به دو روش تعیین کرد:

1). روش خنثی سازی (تیتراسیون با قلیایی با استفاده از متیل اورانژ - روش داروسازی):

HCl + NaOH > NaCl + H2O

2) روش آرژانتومتری برای یون کلرید:

HCl + AgNO3> AgClv + HNO3

اسید کلریدریک قبلا به عنوان دارویی برای اسیدیته ناکافی شیره معده استفاده می شد. به صورت خوراکی 4-2 بار در روز حین غذا 15-10 قطره (به ازای 1/2- لیوان آب) تجویز می شود.

محلول های تیتر شده اسید هیدروکلریک با غلظت مولی 0.01 - 1 mol/l در تجزیه و تحلیل دارویی استفاده می شود. ذخیره سازی: در ظروف دربسته ساخته شده از شیشه یا مواد بی اثر دیگر در دمای کمتر از 30 درجه سانتیگراد.

زمانی که شیره معده به اندازه کافی اسیدی نیست از اسید کلریدریک رقیق شده استفاده کنید. به صورت خوراکی 2-4 بار در روز هنگام غذا، 10-15 قطره (به ازای 1/2- لیوان آب) تجویز می شود. به گفته دمیانوویچ از محلول اسید 6 درصد در درمان گال استفاده می شود.

شرایط نگهداری:

لیست B. در یک مکان خشک. در بطری های دارای درپوش زمینی. برای اهداف پزشکی، از اسید هیدروکلریک رقیق شده استفاده می شود.

8. اکسیژن: خواص فیزیکی، اصالت، کیفیت، کمیت، کاربرد، ذخیره سازی

اکسیژن - اکسیژنیوم. ماده ساده اکسیژن از مولکول های O2 غیر قطبی (دی اکسیژن) با پیوند y، p تشکیل شده است که شکل آلوتروپیک پایدار عنصر موجود به شکل آزاد است.

گازی بی رنگ، در حالت مایع آبی روشن و در حالت جامد آبی است.

جزء هوا: 20.94 درصد حجمی، 23.13 درصد جرم. پس از نیتروژن N2، اکسیژن دور از هوای مایع می جوشد.

از احتراق در هوا پشتیبانی می کند

کمی در آب حل می شود (31 میلی لیتر/1 لیتر H2O در دمای 20 درجه سانتی گراد)، اما تا حدودی بهتر از N2 است.

اصالت اکسیژن با وارد کردن یک شکاف در حال سوختن به جریان گاز مشخص می شود که شعله ور می شود و با شعله ای روشن می سوزد.

لازم است گهگاه یک ترکش در حال سوختن را به سوراخ لوله خروجی گاز بیاورید و به محض اینکه شروع به شعله ور شدن کرد باید لوله را بلند کرده و با آب داخل کریستالایزر پایین آورده و زیر سیلندر بیاورید. اکسیژن ورودی سیلندر را پر می کند و آب را جابجا می کند.

یک شکاف در حال دود شدن با N2O به یکی از سیلندرها وارد می شود، شعله ور می شود و با شعله ای درخشان می سوزد.

برای تشخیص اکسیژن از یک داروی گازی دیگر - اکسید نیتروژن (اکسید دی نیتروژن)، حجم مساوی از اکسیژن و اکسید نیتریک مخلوط می شود. مخلوط گازها به دلیل تشکیل دی اکسید نیتروژن نارنجی مایل به قرمز می شود: 2NO+O2-> 2NO2

اکسید نیتروژن واکنش نشان داده شده را نشان نمی دهد. در طول تولید صنعتی، اکسیژن می تواند با ناخالصی های گازهای دیگر آلوده شود.

ارزیابی خلوص: در تمامی آزمایشات خلوص، اختلاط گازهای دیگر با عبور دادن مقدار معینی از اکسیژن (با سرعت 4 لیتر در ساعت) از 100 میلی لیتر محلول معرف تعیین می شود.

اکسیژن باید خنثی باشد. وجود ناخالصی های گازی ماهیت اسیدی و بازی با روش رنگ سنجی (تغییر رنگ محلول نشانگر متیل قرمز) تعیین می شود.

مخلوط کربن (II) با عبور اکسیژن از محلول آمونیاک نیترات نقره تشخیص داده می شود. تیره شدن نشان دهنده کاهش نقره به مونوکسید کربن است:

CO+2[ Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3

وجود ناخالصی های دی اکسید کربن با تشکیل مات در هنگام عبور اکسیژن از محلول هیدروکسید باریم تعیین می شود:

CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O

عدم وجود اوزون و سایر مواد اکسید کننده با عبور دادن اکسیژن از محلول یدید پتاسیم که محلولی از نشاسته و یک قطره اسید استیک یخچالی به آن اضافه شده است، تعیین می شود. محلول باید بی رنگ بماند. ظاهر یک رنگ آبی نشان دهنده وجود ناخالصی ازن است:

2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2 ?

کمیت. تمام روش های تعیین کمی اکسیژن بر اساس برهمکنش با موادی است که به راحتی اکسید می شوند. برای این کار می توان از مس استفاده کرد. اکسیژن از طریق محلولی حاوی مخلوطی از کلرید آمونیوم و محلول های آمونیاک (محلول بافر آمونیاک، pH = 9.25 ± 1) عبور داده می شود. قطعات سیم مسی به قطر حدود 1 میلی متر نیز در آنجا قرار می گیرد. مس با اکسیژن اکسید می شود:

اکسید مس (II) حاصل با آمونیاک واکنش داده و آمونیاک آبی روشن مس (II) را تشکیل می دهد:

CuO + 2 NH3 + 2 NH4CI > Cl2 + H2O

کاربرد. در پزشکی از اکسیژن برای تهیه حمام اکسیژن آب و هوا و از گاز پزشکی برای استنشاق بیماران استفاده می شود. برای بیهوشی عمومی به شکل بیهوشی استنشاقی، از مخلوط اکسیژن و سیکلوپروپان کم سم استفاده می شود.

اکسیژن برای بیماری های همراه با کمبود اکسیژن (هیپوکسی) استفاده می شود. استنشاق اکسیژن برای بیماری های سیستم تنفسی (پنومونی، ادم ریوی)، سیستم قلبی عروقی (نارسایی قلبی، نارسایی عروق کرونر)، مسمومیت با مونوکسید کربن (II)، اسید هیدروسیانیک، خفگی (کلر C12، فسژن COC12) استفاده می شود. مخلوطی از 60-40 درصد اکسیژن و هوا برای استنشاق با سرعت 5-4 لیتر در دقیقه تجویز می شود. کربن نیز استفاده می شود - مخلوطی از 95٪ اکسیژن و 5٪ دی اکسید کربن.

در اکسیژن رسانی هایپرباریک، اکسیژن با فشار 1.2-2 اتمسفر در محفظه های فشار ویژه استفاده می شود. این روش در جراحی، مراقبت های ویژه بیماری های شدید و در موارد مسمومیت بسیار موثر است. این امر اشباع اکسیژن بافت ها و همودینامیک را بهبود می بخشد. معمولا یک جلسه در روز (40-60 دقیقه) انجام می شود، مدت درمان 8 تا 10 جلسه است.

روش اکسیژن درمانی روده ای نیز با وارد کردن فوم اکسیژن به معده استفاده می شود که به شکل یک کوکتل اکسیژن استفاده می شود. این کوکتل با عبور دادن اکسیژن تحت فشار کم از سفیده تخم مرغ تهیه می شود که به آن دم کرده گل رز، گلوکز، ویتامین های B و C و دم کرده گیاهان دارویی اضافه می شود. از آب میوه ها و کنسانتره کواس نان می توان به عنوان عامل کف کننده استفاده کرد. این کوکتل برای بهبود فرآیندهای متابولیک در درمان پیچیده بیماری های قلبی عروقی استفاده می شود.

ذخیره سازی. در داروخانه ها، اکسیژن در سیلندرهای آبی با حجم 27-50 لیتر، حاوی 4-7.5 متر مکعب گاز تحت فشار 100-150 اتمسفر ذخیره می شود. رزوه های کاهنده سیلندر نباید با گریس یا روغن های آلی روغن کاری شوند (احتراق خود به خود امکان پذیر است). فقط تالک ("سنگ صابون" یک ماده معدنی متعلق به سیلیکات های لایه ای است) به عنوان روان کننده عمل می کند. اکسیژن از داروخانه ها در بالش های مخصوص مجهز به دهانی قیفی شکل برای استنشاق توزیع می شود.

اسناد مشابه

ثبات به عنوان عاملی در کیفیت داروها. فرآیندهای فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی که در طول ذخیره سازی آنها رخ می دهد. تأثیر شرایط تولید بر پایداری داروها. طبقه بندی گروه های دارویی تاریخ انقضا و دوره کنترل مجدد.

ارائه، اضافه شده در 2016/10/26

هدف از مطالعات تجربی اپیدمیولوژیک. مراحل ایجاد دارو استانداردهایی که طبق آنها کارآزمایی های بالینی انجام می شود و نتایج آنها گزارش می شود. کارآزمایی دارویی بالینی چند مرکزی

ارائه، اضافه شده در 2015/03/16

مراحل توسعه دارو هدف از انجام آزمایشات بالینی. شاخص های اصلی آنها. طرح های کارآزمایی بالینی معمولی آزمایش محصولات دارویی و دارویی. مطالعه فراهمی زیستی و زیست هم ارزی.

ارائه، اضافه شده در 2015/03/27

محل و شرایط نگهداری محصولات دارویی. ویژگی های کنترل کیفی داروها، قوانین شیوه نگهداری خوب. تضمین کیفیت داروها و فرآورده ها در سازمان های داروسازی، کنترل انتخابی آنها.

چکیده، اضافه شده در 1389/09/16

فرآیندهای فیزیکی و شیمیایی که در طول نگهداری داروها رخ می دهد. تأثیر شرایط تولید، درجه خلوص و ترکیب شیمیایی مواد بسته بندی بر پایداری داروها. ذخیره سازی فرم های دارویی تولید شده در داروخانه ها.

چکیده، اضافه شده در 1389/11/16

مقررات دولتی در زمینه گردش دارو. جعل دارو یکی از مشکلات مهم بازار دارویی امروز است. تجزیه و تحلیل وضعیت کنترل کیفیت محصولات دارویی در مرحله حاضر.

کار دوره، اضافه شده در 2016/04/07

میکرو فلور اشکال دوز نهایی. آلودگی میکروبی داروها. روشهای جلوگیری از فساد میکروبی مواد دارویی تمام شده هنجارهای میکروب ها در اشکال دوز غیر استریل. آماده سازی استریل و آسپتیک.

ارائه، اضافه شده در 10/06/2017

استاندارد سازی داروها الزامات نظارتی برای کیفیت داروها. تعیین اصالت مواد خام به عنوان یک وظیفه فارماکوژنزی عملی. سطوح کنترل مواد خام گیاهان دارویی. مطالعه داروی "Dentos".

ارائه، اضافه شده در 2017/01/29

مشکل داروهای تقلبی طبقه بندی داروهای تقلبی توزیع محصولات تقلبی در اوکراین. ترامادول و خواص آن مطالعه دارو با استفاده از طیف سنجی NIR و اسپکتروفتومتری UV.

کار دوره، اضافه شده در 11/10/2011

تضمین دولتی کیفیت داروها، اهمیت اجتماعی آن برای حفاظت از سلامت عمومی. خواص فیزیکی و شیمیایی محصولات و مواد دارویی؛ شرایط سازمانی، قانونی و تکنولوژیکی و استانداردهای نگهداری آنها.

هزینه های ایجاد داروهای جدید: از 5 تا 15 سال
از 1 میلیون دلار به 1 میلیارد دلار رسید
2

شرایط کلیدی:

ماده دارویی
دسته آزمایشی یک محصول دارویی
محصول دارویی
3

مراحل اصلی ایجاد دارو:

ایجاد یک ماده فعال بیولوژیکی (عصاره گیاهی
یا بافت های حیوانی، سنتز بیوتکنولوژیکی یا شیمیایی،
استفاده از مواد معدنی طبیعی)
مطالعات فارماکولوژیک (فارماکودینامیک،
مطالعات فارماکوکینتیک و سم شناسی)
بررسی اسناد مطالعات پیش بالینی در
خدمات فدرال برای نظارت در مراقبت های بهداشتی و
توسعه اجتماعی (FSI "مرکز علمی تخصص ابزار
استفاده پزشکی")
کارآزمایی های بالینی (فاز 1-4)
بررسی اسناد مربوط به آزمایشات بالینی در فدرال
خدمات نظارتی در حوزه بهداشتی و اجتماعی
توسعه (FSI "مرکز علمی تخصص محصولات پزشکی
درخواست") دستور وزارت بهداشت و فدراسیون روسیه و گنجاندن در ایالت
ثبت داروها
معرفی به عمل پزشکی (سازمان تولید و
استفاده در موسسات پزشکی)
4

شناسایی مواد فعال بیولوژیکی (مواد دارویی)

الف- جداسازی داروها از طبیعی
مواد اولیه دارویی
ب- سنتز شیمیایی داروها
ج. روشهای بیوتکنولوژیک (سلولی و
مهندسی ژنتیک)
5

الف. جداسازی مواد مخدر از
دارویی طبیعی
مواد خام
گیاهان
بافت حیوانی
از چشمه های معدنی
6

ب- سنتز شیمیایی داروها:
مسیر تجربی
یافته های تصادفی
غربالگری
سنتز هدایت شده
انانتیومرها (انتقال کایرال)
پپتیدهای ضد حس
آنتی بادی های ضد ایدیوپاتیک
آنتی سنوکلئوتیدها
ایجاد پیش داروها
تولید محصولات بیولوژیکی
کلون های پزشکی (من هم)
ج- روشهای بیوتکنولوژیک
(سلول و مهندسی ژنتیک)
7

روش‌های جستجوی هدفمند برای مواد فعال بیولوژیکی:

غربالگری
غربالگری با توان عملیاتی بالا
بر اساس مطالعه وابستگی بیولوژیکی
اعمال از ساختار شیمیایی (ایجاد
فارماکوفور)
بر اساس وابستگی عمل بیولوژیکی
در مورد خواص فیزیکوشیمیایی ترکیبات
روشهای رگرسیون برای بررسی رابطه بین
ساختار شیمیایی و بیولوژیکی
فعالیت
تجزیه و تحلیل تشخیص الگو برای پیش بینی
فعالیت بیولوژیکی ترکیبات شیمیایی
(از مولکول تا توصیفگر) (ترکیبی
علم شیمی).
8

غربالگری مجازی
نگاشت ساختارها به پایگاه داده
مواد فعال بیولوژیکی
(Flex، Catalyst، Pass، Microcosm و
و غیره.).
مدل سازی شیمیایی کوانتومی
تداخلات دارو و گیرنده
(ساخت مدل سه بعدی و داک).
طراحی قطعه محور
لیگاندها
طراحی ترکیبی لیگاندها
9

10. روش های غربالگری مواد فعال بیولوژیکی:

روی حیوانات
روی اندام ها و بافت های جدا شده
روی سلول های جدا شده
روی قطعات سلولی (غشاء،
گیرنده ها)
روی مولکول های پروتئین (آنزیم ها)
10

11. تحقیق در آزمایشگاه فارماکولوژی (استاندارد GLP)

روی حیوانات دست نخورده
در حیوانات با آزمایش
آسيب شناسي
مطالعه مکانیسم اثر
بررسی خواص سم شناسی
جنبه های کمی فارماکولوژی
(ED50، LD50، IC50، و غیره)
11

12.

اشکال اصلی دوز
ffffforms
جامد
مایع
نرم
کپسول
دیگر
قرص
راه حل ها
پمادها
ژلاتینی
دراژه
سیستم های تعلیق
خمیرها
اینتریک
پودرها
جوشانده ها،
تزریقات
شیاف
گرانول
معجون ها
گچ
قرص
عصاره
قرص های ریتارد
قرص های دوفازی ریتارد رهش
دستگاه گوارش
سیستم های درمانی
12
کپسول های ریتارد
دستگاه گوارش
سیستم های درمانی

13. تحقیق در آزمایشگاه اشکال دارویی نهایی

توسعه اشکال دارویی دارو.
توسعه اشکال دارویی نوآورانه
(تحویل طولانی مدت، هدفمند،
با فارماکوکینتیک خاص
خواص و غیره).
مطالعه فراهمی زیستی فرم دوز
دارو
توسعه یک مونوگراف فارمکوپه برای دارو و
مونوگراف فارمکوپه استاندارد دارو.
13

14. تحقیق در آزمایشگاه فارماکوکینتیک اشکال دارویی

توسعه روش های کمی
تعیین دارو در بافت های بیولوژیکی
تعیین فارماکوکینتیک اصلی
پارامترهای دارویی در تجربی
تحقیق و در کلینیک.
تعیین همبستگی بین
فارماکوکینتیک و فارماکولوژیک
پارامترهای دارو
14

15. بررسی اخلاق زیستی تحقیقات دارویی

انجام امور قانونی و اخلاقی
کنترل مطالعات پیش بالینی
بر اساس استانداردهای بین المللی
شرایط زندگی و غذا.
انسانیت درمان
شرایط ذبح دام (بیهوشی).
هماهنگی پروتکل مطالعه با
کمیسیون اخلاق زیستی
15

16. تحقیق در آزمایشگاه سم شناسی داروها.

تعیین سمیت حاد (LD50، در دو گونه جانوری و
راه های مختلف مدیریت).
مطالعه توانایی تجمع (فارماکوکینتیک یا
روش سم شناسی).
مطالعه سمیت تحت حاد یا مزمن (در سه
دوزها بر حسب مسیر تجویز بر اساس بالینی
کاربرد).
تعیین اثر بر غدد جنسی مردانه و زنانه
(اثر گنادوتروپیک).
تشخیص اثرات ترانس جفتی (سمیت جنینی،
تراتوژنیسیته، سمیت جنینی و اثرات پس از زایمان
دوره زمانی).
بررسی خواص جهش زایی
تعیین حساسیت و تحریک موضعی
محصول دارویی
تعیین ایمونوتروپیک بودن دارو.
بررسی خواص سرطان زا.
16

17. الزامات انجام آزمایشات بالینی داروهای جدید

گروه کنترل بیماران.
تصادفی سازی بیماران بر اساس گروه های مورد مطالعه.
استفاده از مطالعه «دوسوکور» و
تسکین دهنده.
معیارهای روشن برای ورود و خروج بیماران از
تحقیق (برای انتخاب یک جمعیت همگن از بیماران
با شدت آسیب شناسی مشابه).
معیارهای واضح برای اثر به دست آمده.
اثرات کمی
مقایسه با داروی مرجع
رعایت اصول اخلاقی (آگاهی
توافق).
17

18. حقوق بیماران شرکت کننده در کارآزمایی های بالینی.

داوطلبانه بودن شرکت در مطالعه (کتبی
توافق)
آگاهی بیمار از مطالعه
بیمه درمانی اجباری بیماران
حق امتناع از شرکت در مطالعه.
مطالعات بالینی جدید
داروهای زیر سن قانونی
آزمایشات بالینی داروهای جدید ممنوع است
داروها برای:
خردسالان بدون والدین
زنان حامله
پرسنل نظامی
زندانیان
18

19. مراحل کارآزمایی بالینی داروها.

فاز 1.
بر روی داوطلبان سالم (دوزهای بهینه،
فارماکوکینتیک).
فاز 2.
این بر روی گروه کوچکی از بیماران (تا 100-200) انجام می شود
بیمار). تصادفی کنترل شده با دارونما
پژوهش.
فاز 3.
کارآزمایی های تصادفی بر روی یک گروه بزرگ
بیماران (تا چند هزار) در مقایسه با شناخته شده است
مواد مخدر
فاز 4.
مطالعات بالینی پس از ثبت نام
تصادفی سازی، کنترل. فارماکوپیدمیولوژیک و
تحقیقات فارماکولوژیک
19

20. نظارت بر عواقب دراز مدت استفاده از داروها.

مجموعه اطلاعات در مورد عوارض جانبی و
خواص سمی
انجام فارماکوپیدمیولوژیک
تحقیق (مطالعه
فارماکوتراپی و سمی است
خواص).
سازنده یا برنامه های کاربردی دیگر
سازمان ها برای حذف دارو از
ثبت.

الگوریتم ایجاد داروی جدید

به طور معمول، توسعه یک داروی جدید شامل مراحل زیر است:

1. ایده;

2. سنتز آزمایشگاهی.

3. غربالگری زیستی.

4. آزمایشات بالینی;

جستجو برای داروهای جدید در زمینه های زیر در حال توسعه است:

من. سنتز شیمیایی داروها

الف. سنتز هدایت شده:

1) تولید مثل مواد مغذی؛

2) ایجاد آنتی متابولیت ها.

3) اصلاح مولکول های ترکیبات با فعالیت بیولوژیکی شناخته شده.

4) مطالعه ساختار بستری که دارو با آن تعامل دارد.

5) ترکیبی از قطعات ساختار دو ترکیب با خواص لازم.

6) سنتز بر اساس مطالعه دگرگونی های شیمیایی مواد در بدن (پیش داروها؛ عوامل مؤثر بر مکانیسم های تبدیل زیستی مواد).

ب- روش تجربی:

1) یافته های تصادفی؛ 2) غربالگری

II. تهیه دارو از مواد اولیه دارویی و جداسازی مواد منفرد:

1) منشاء حیوانی؛

2) منشا گیاهی؛

3) از مواد معدنی.

III. جداسازی مواد دارویی که مواد زائد قارچ ها و میکروارگانیسم ها هستند. بیوتکنولوژی (سلول و مهندسی ژنتیک)

در حال حاضر داروها عمدتاً از طریق سنتز شیمیایی تولید می شوند. یکی از راه های مهم سنتز هدایت شده، بازتولید مواد مغذی تشکیل شده در موجودات زنده یا آنتاگونیست های آنهاست. به عنوان مثال، آدرنالین، نوراپی نفرین، γ-آمینوبوتیریک اسید، پروستاگلاندین ها، تعدادی از هورمون ها و سایر ترکیبات فعال فیزیولوژیکی سنتز شدند. یکی از رایج ترین راه ها برای یافتن داروهای جدید، اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت بیولوژیکی شناخته شده است. اخیراً، از آنجایی که ساختار مولکول‌های مختلف در بدن به خوبی تثبیت شده است، مدل‌سازی رایانه‌ای از تعامل یک ماده با بستری مانند گیرنده‌ها، آنزیم‌ها و غیره به طور فعال مورد استفاده قرار گرفته است. مدل‌سازی کامپیوتری مولکول‌ها، استفاده از سیستم‌های گرافیکی و روش‌های آماری مربوطه، به دست آوردن تصویر نسبتاً کاملی از ساختار سه‌بعدی مواد دارویی و توزیع میدان‌های الکترونیکی آنها امکان‌پذیر است. چنین اطلاعات خلاصه ای در مورد مواد فعال فیزیولوژیکی و بستر باید طراحی کارآمد لیگاندهای بالقوه با مکمل و میل ترکیبی بالا را تسهیل کند. علاوه بر سنتز هدایت شده، مسیر تجربی برای به دست آوردن داروها همچنان اهمیت خاصی را حفظ کرده است. یکی از انواع جستجوهای تجربی غربالگری است (آزمایشی نسبتاً کار فشرده از تأثیر دارو بر موش‌ها و سپس بر روی انسان).

در مطالعه فارماکولوژیک داروهای بالقوه، فارماکودینامیک مواد به طور مفصل مورد مطالعه قرار می گیرد: فعالیت خاص آنها، مدت زمان اثر، مکانیسم و محلی سازی عمل. یکی از جنبه های مهم مطالعه، فارماکوکینتیک مواد است: جذب، توزیع و تبدیل در بدن، و همچنین راه های دفع. توجه ویژه ای به عوارض جانبی، سمیت با استفاده یکبار و طولانی مدت، تراتوژنیسیته، سرطان زایی، جهش زایی می شود. مقایسه مواد جدید با داروهای شناخته شده از همان گروه ها ضروری است. در ارزیابی فارماکولوژیک ترکیبات از انواع روش های تحقیقاتی فیزیولوژیکی، بیوشیمیایی، بیوفیزیکی، مورفولوژیکی و غیره استفاده می شود.

مطالعه اثربخشی مواد در شرایط پاتولوژیک مربوطه (دارو درمانی تجربی) از اهمیت بالایی برخوردار است. بنابراین، اثر درمانی مواد ضد میکروبی بر روی حیوانات آلوده به پاتوژن های عفونت های خاص، داروهای ضد بلاستوم - روی حیوانات مبتلا به تومورهای آزمایشی و خود به خود آزمایش می شود.

نتایج مطالعه موادی که به عنوان دارو امیدوار کننده هستند به کمیته فارماکولوژیک وزارت بهداشت فدراسیون روسیه منتقل می شود که شامل کارشناسانی از تخصص های مختلف (عمدتاً داروشناسان و پزشکان) است. در صورتی که کمیته فارماکولوژی مطالعات تجربی انجام شده را جامع بداند، ترکیب پیشنهادی به کلینیک هایی منتقل می شود که تجربه لازم در مطالعه مواد دارویی را دارند.

کارآزمایی بالینی یک مطالعه علمی در مورد اثربخشی، ایمنی و تحمل محصولات پزشکی (از جمله داروها) در انسان است. یک استاندارد بین المللی برای عملکرد خوب بالینی وجود دارد. استاندارد ملی فدراسیون روسیه GOSTR 52379-2005 "عمل بالینی خوب" مترادف کاملی را برای این اصطلاح مشخص می کند - کارآزمایی بالینی، که با این حال، به دلیل ملاحظات اخلاقی کمتر ارجحیت دارد.

مبنای انجام مطالعات بالینی (آزمایش) سند سازمان بین المللی "کنفرانس بین المللی هماهنگ سازی" (ICH) است. این سند "راهنمای عملکرد بالینی خوب" نامیده می شود ("شرح استاندارد GCP"؛ عمل بالینی خوب به عنوان "عمل خوب بالینی" ترجمه شده است).

به طور معمول، علاوه بر پزشکان، متخصصان تحقیقات بالینی دیگری نیز در تحقیقات بالینی کار می کنند.

کارآزمایی‌های بالینی باید مطابق با اصول اخلاقی اساسی اعلامیه هلسینکی، استاندارد GCP و الزامات قانونی قابل اجرا انجام شود. قبل از شروع کارآزمایی بالینی، باید یک ارزیابی از رابطه بین خطر قابل پیش بینی و منافع مورد انتظار برای آزمودنی و جامعه انجام شود. اصل تقدم حقوق، ایمنی و سلامت موضوع بر مصالح علم و جامعه سرلوحه قرار گرفته است. موضوع فقط بر اساس رضایت آگاهانه داوطلبانه (IS) که پس از بررسی دقیق مواد مطالعه به دست آمده است، می تواند در مطالعه گنجانده شود. این رضایت با امضای بیمار (موضوع، داوطلب) تأیید می شود.

کارآزمایی بالینی باید از نظر علمی توجیه شده و در پروتکل مطالعه با جزئیات و به وضوح توضیح داده شود. ارزیابی تعادل خطرات و فواید، و همچنین بررسی و تایید پروتکل مطالعه و سایر اسناد مربوط به انجام کارآزمایی‌های بالینی، از وظایف هیئت بررسی نهادی/ کمیته اخلاق مستقل (IRB/IEC) است. پس از دریافت تاییدیه از IRB/IEC، کارآزمایی بالینی می تواند آغاز شود.

در اکثر کشورها، آزمایشات بالینی داروهای جدید معمولاً در 4 مرحله انجام می شود.

فاز 1.بر روی گروه کوچکی از داوطلبان سالم انجام شد. دوزهای بهینه ایجاد می شود که باعث ایجاد اثر مطلوب می شود. مطالعات فارماکوکینتیک در مورد جذب مواد، نیمه عمر و متابولیسم آنها نیز توصیه می شود. توصیه می شود که چنین مطالعاتی توسط فارماکولوژیست های بالینی انجام شود.

فاز 2.این دارو بر روی تعداد کمی از بیماران (معمولاً تا 200-100) مبتلا به بیماری که این دارو برای آن پیشنهاد شده است انجام می شود. فارماکودینامیک (از جمله دارونما) و فارماکوکینتیک مواد به طور دقیق مورد مطالعه قرار می گیرد و هر گونه عوارض جانبی که رخ می دهد ثبت می شود. این مرحله از آزمایش توصیه می شود در مراکز بالینی تخصصی انجام شود.

فاز 3.کارآزمایی بالینی (تصادفی کنترل شده) روی گروه بزرگی از بیماران (تا چندین هزار). اثربخشی (از جمله "کنترل دوسوکور") و ایمنی مواد به طور مفصل مورد مطالعه قرار گرفته است. توجه ویژه ای به عوارض جانبی از جمله واکنش های آلرژیک و سمیت دارو می شود. مقایسه با سایر داروهای این گروه انجام می شود. در صورت مثبت بودن نتایج مطالعه، مواد به سازمان رسمی ارائه می شود که اجازه ثبت و انتشار دارو را برای استفاده عملی می دهد. در کشور ما، این کمیته فارماکولوژیک وزارت بهداشت فدراسیون روسیه است که تصمیمات آن توسط وزیر بهداشت تایید می شود.

فاز 4.مطالعه گسترده دارو بر روی بیشترین تعداد ممکن از بیماران. مهمترین داده ها در مورد عوارض جانبی و سمیت هستند که به ویژه به نظارت طولانی مدت، دقیق و گسترده نیاز دارند. علاوه بر این، نتایج درمان طولانی مدت ارزیابی می شود. داده های به دست آمده در قالب یک گزارش ویژه جمع آوری می شود که به سازمانی که مجوز انتشار دارو را داده است ارسال می شود. این اطلاعات برای سرنوشت آینده دارو (استفاده از آن در عمل پزشکی گسترده) مهم است.

کیفیت داروهای تولید شده توسط صنایع شیمیایی-دارویی معمولاً با استفاده از روش های شیمیایی و فیزیکی-شیمیایی مشخص شده در فارماکوپه دولتی ارزیابی می شود. در برخی موارد، اگر ساختار مواد فعال ناشناخته باشد یا روش های شیمیایی حساسیت کافی نداشته باشند، به استانداردسازی بیولوژیکی متوسل می شود. این به تعیین فعالیت داروها بر روی اشیاء بیولوژیکی (بر اساس معمول ترین اثرات) اشاره دارد.

طبق منبع اطلاعاتی شناخته شده بین المللی ویکی پدیا، در حال حاضر در روسیه داروهای جدید عمدتاً در زمینه درمان سرطان مورد مطالعه قرار می گیرند و درمان بیماری های سیستم غدد درون ریز در رتبه دوم قرار دارد. بنابراین، در زمان ما، ایجاد داروهای جدید کاملاً توسط دولت و نهادهایی که تحت کنترل آن هستند، کنترل می شود.

توسعه داروهای جدید به طور مشترک توسط بسیاری از شاخه های علم انجام می شود و نقش اصلی را متخصصان در زمینه شیمی، فارماکولوژی و داروسازی ایفا می کنند. ایجاد یک داروی جدید مجموعه ای از مراحل متوالی است که هر یک از آنها باید مقررات و استانداردهای تایید شده توسط سازمان های دولتی را رعایت کند: کمیته داروسازی، کمیته فارماکولوژی و وزارت بهداشت فدراسیون روسیه برای معرفی. از داروهای جدید

نشانه انطباق داروی جدید در حال توسعه با این استانداردها تایید رسمی روند تحقیقات بیشتر IND (Investigation New Drug) است.

تولید یک ماده فعال جدید (ماده فعال یا مجموعه ای از مواد) در سه جهت اصلی انجام می شود.