معادل سازی دارویی داروها. تعیین هم ارزی زیستی داروها. مسائل منتخب که نیاز به توجه دارند

در بالا ذکر شد که اثربخشی درمانی (دسترسی زیستی) و ایمنی یک دارو می تواند به طور قابل توجهی تحت تأثیر تعدادی از عوامل برون زا (دارویی) باشد. با توجه به مفاهیم زیست دارویی مدرن، یک دارو با مجموعه ای از خواص خود بر روند پاتولوژیک در بدن تأثیر می گذارد. , و نه فقط یک ماده دارویی. این بدان معنی است که داروهایی که حاوی یک ماده دارویی در همان دوز و در همان شکل دوز، اما از تولید کنندگان مختلف هستند، ممکن است معادل نباشند (از لاتین aequivalens - معادل، معادل). در واقع، همانطور که عمل بالینی نشان می دهد، داروهای حاوی مواد فعال یکسان در اشکال و دوزهای دارویی یکسان، اما تولید شده در شرکت های مختلف، می توانند به طور قابل توجهی هم از نظر اثربخشی درمانی و هم در فراوانی عوارض جانبی ارائه شده در دستورالعمل های نسخه پزشکی آنها متفاوت باشند. . کاربرد. برای درک جدی بودن مشکل، توصیه می کنم به گزارش C.N. بلبل در پنجمین کنفرانس آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید برای مطالعه معادل‌سازی داروی اصلی کلاریترومایسین با 40 نسخه تولید شده در 13 کشور در آمریکای لاتین، آسیا و آفریقا سرمایه گذاری 2000 ؛ 19:293-05.).

لازم به ذکر است که مشکل هم ارزی دارو ارتباط نزدیکی با ظهور داروهای ژنریک دارد - به اصطلاح "اشکال ژنریک" یا "ژنریک"). تجزیه و تحلیل بازار دارویی در بسیاری از کشورها نشان می دهد که بخش قابل توجهی از گردش مالی داروها محصولات اصلی نیستند، بلکه کپی ها یا آنالوگ های ارزان تر آنها هستند. به عنوان مثال، در ایالات متحده آمریکا، ژنریک ها بیش از 12 درصد از فروش دارو را تشکیل می دهند؛ در کشورهای اروپای غربی این رقم بین 30 تا 60 درصد است. ژنریک (داروی بازتولید شده) یک کپی از داروی اصلی است که شرکت های داروسازی حق دارند پس از انقضای دوره حفاظت از پتنت داروی اصلی، آن را تولید و در بازار عرضه کنند.

برای درک ماهیت این مشکل جدی، لازم است مفاهیمی مانند «طب اصلی» و «پزشکی بازتولید شده» (ژنریک) با فرمول‌بندی رسمی تعریف شود.

طبق توصیه های سازمان بهداشت جهانی (WHO): «داروی اصلی (نوآورانه) دارویی است که ثبت شده برای اولین بار بر اساس مستندات کامل در مورد کیفیت، ایمنی و اثربخشی آن، تا 20 سال توسط پتنت محافظت شده است." داروهای ژنریک تعدادی مترادف معادل رایج دارند - "ژنریک"، "ژنریک"، "داروهای ژنریک". فرآورده دارویی ژنریک به عنوان فرآورده دارویی تلقی می شود که دارای ترکیب کیفی و کمی مواد فعال و شکل دوز مشابه با داروی مرجع است و هم ارزی زیستی آن با داروی مرجع توسط مطالعات فراهمی زیستی مناسب تایید شده باشد. طبق تعریف WHO، اصطلاح "ژنریک" به عنوان دارویی است که در عمل پزشکی به جای یک داروی ابتکاری (اصلی) استفاده می شود که معمولاً بدون مجوز از شرکت سازنده تولید می شود و پس از انقضای حق ثبت اختراع فروخته می شود. یا سایر حقوق انحصاری

در عین حال، WHO استفاده از اصطلاح "داروهای چند منبعی" را به عنوان یک مفهوم اساسی توصیه می کند - دارویی که توسط چندین شرکت تولید می شود.

در قانون فدرال "در مورد گردش داروها" شماره 61-FZ در سال 2010، این مفاهیم به طور کامل و با در نظر گرفتن توصیه های بین المللی افشا شده است:

« داروی اصلی - فرآورده دارویی حاوی ماده دارویی که برای اولین بار به دست می آید یا ترکیب جدیدی از مواد دارویی که اثربخشی و ایمنی آن توسط نتایج مطالعات پیش بالینی داروها و مطالعات بالینی داروها تأیید شده است.

"پزشکی بازتولید شده- فرآورده دارویی حاوی همان ماده دارویی یا ترکیبی از همان مواد دارویی به شکل دوز مشابه با فرآورده دارویی اصلی و پس از به گردش درآمدن محصول دارویی اصلی در گردش قرار می گیرد.

بدیهی است که تولید انبوه ژنریک ها قبل از هر چیز دلایل صرفاً اقتصادی دارد:

☻ نیازی به ایجاد و نگهداری زیرساخت های علمی پیشرفته و سرمایه گذاری مبالغ هنگفتی برای جستجوی "بازدیدهای" اصلی و مطالعه بالینی گران قیمت آنها (طبق الزامات GLP) نیست.

☻ بدون نیاز به خرید مجوز تولید از شرکت سازنده - ثبت اختراع منقضی شده است.

☻ مطالعات بالینی در مقیاس بزرگ و بسیار گران قیمت (با توجه به الزامات GCP) برای ثبت یک محصول ژنریک مورد نیاز نیست. از این گذشته ، ژنریک دارویی است که بر اساس یک پرونده ناقص (مجموعه ای از اسناد ثبت نام) ثبت شده است - فقط تأیید معادل بودن آن با داروی اصلی مورد نیاز است.

داروی تولید مثل باید تعدادی از شرایط را برآورده کند:

فراهمی زیستی مشابهی دارند.

موجود در همان فرم دوز؛

حفظ کیفیت، اثربخشی و ایمنی؛

محافظت از حق ثبت اختراع ندارند؛

هزینه کمتری نسبت به داروی اصلی داشته باشد.

مطابق با الزامات فارمکوپه، تولید شده تحت شرایط GMP (عمل تولید خوب).

موارد مصرف و اقدامات احتیاطی یکسان را داشته باشید.

با وجود استفاده گسترده از مفهوم هم ارزی، "هم ارزی عمومی" به عنوان یک اصطلاح بی معنی است. WHO استفاده از اصطلاح "قابلیت تعویض" را برای داروهای ژنریک توصیه می کند. یک داروی ژنریک قابل تعویض یک داروی ژنریک از نظر درمانی است که می تواند جایگزین داروی مقایسه کننده در عمل بالینی شود.

ویژگی های زیر در داروهای ژنریک باید در نظر گرفته شود:

ژنریک حاوی همان ماده (ماده) دارویی فعالی است که داروی اصلی (پتنت شده) است.

ژنریک از نظر مواد کمکی (مواد غیرفعال، پرکننده ها، نگهدارنده ها، رنگ ها و غیره) با داروی اصلی متفاوت است.

همچنین تفاوت هایی در فرآیند تکنولوژیکی تولید ژنریک مشاهده می شود.

مطابق استانداردهای بین المللی، انطباق یک داروی ژنریک و یک داروی اصلی (برند) بر اساس سه مولفه مهم است: هم ارزی دارویی، فارماکوکینتیکی و درمانی.

معادل سازی دارویی- تولید مثل کامل توسط یک داروی ژنریک از ترکیب و شکل دوز داروی اصلی. در اتحادیه اروپا، فرآورده‌های دارویی در صورتی معادل دارویی در نظر گرفته می‌شوند که حاوی مواد فعال یکسان در مقدار و شکل دوز یکسان و مطابق با استانداردهای یکسان یا مشابه باشند.

در ایالات متحده، FDA داروهای مشابه دارویی را ملزم می‌کند که حاوی همان مواد فعال در همان شکل دوز باشند، برای یک مسیر تجویز در نظر گرفته شوند و از نظر قدرت یا غلظت مواد فعال یکسان باشند.

هم ارزی زیستی (هم ارزی فارماکوکینتیک)- شباهت پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای اصلی و ژنریک. سازمان جهانی بهداشت فرمول زیر را برای هم ارزی زیستی پیشنهاد می کند: "دو فرآورده دارویی در صورتی که از نظر دارویی معادل باشند، فراهمی زیستی یکسانی داشته باشند و در صورت تجویز در دوز یکسان، اثربخشی و ایمنی کافی را داشته باشند، معادل زیستی محسوب می شوند." در اتحادیه اروپا، اگر دو فرآورده دارویی از نظر دارویی معادل یا جایگزین باشند و دسترسی زیستی آنها (میزان و میزان جذب) پس از تجویز در دوز مولار یکسان به حدی باشد که اثربخشی و ایمنی آنها اساساً مشابه باشد، معادل زیستی در نظر گرفته می شوند. یکسان. در ایالات متحده، داروهای معادل زیستی، داروهای مشابه دارویی یا داروهای جایگزین دارویی هستند که در شرایط آزمایشی مشابه، فراهمی زیستی قابل مقایسه ای دارند. در فدراسیون روسیه، دو دارو در صورتی که فراهمی زیستی یکسانی از دارو را فراهم کنند معادل زیستی هستند.

هم ارزی درمانی- اثربخشی و ایمنی مشابه داروی اصلی برای داروی ژنریک در فارماکوتراپی. طبق استانداردهای اروپایی و آمریکایی، هم ارزی درمانی، علاوه بر نمایه فارماکوکینتیک مشابه، ارزیابی مشابهی از اثر درمانی را فراهم می کند. طبق قوانین اتحادیه اروپا، یک فرآورده دارویی از نظر درمانی معادل یک محصول دارویی دیگر است اگر حاوی همان ماده فعال یا ماده دارویی باشد و طبق نتایج مطالعات بالینی، اثربخشی و ایمنی یکسانی داردو همچنین مقایسه کننده ای که کارایی و ایمنی آن ثابت شده است. در ایالات متحده، داروها را تنها در صورتی می توان از نظر درمانی معادل در نظر گرفت که از نظر دارویی معادل باشند و می توان انتظار داشت که در صورت استفاده توسط بیماران مطابق با برچسب، اثر بالینی و مشخصات ایمنی یکسانی داشته باشند.

بر اساس فرمول‌های فوق، واضح است که در کشورهای توسعه‌یافته مدت‌هاست که به این واقعیت پی برده‌اند که معادل‌سازی دارویی و فارماکوکینتیکی کافی نیست تا در نظر بگیریم که داروهای ژنریک و داروهای اصلی از نظر درمانی یکسان هستند، یعنی از نظر درمانی معادل و هم ارز هستند. که هم ارزی زیستی تضمینی نیست، بلکه فقط یک فرض هم ارزی درمانی و ایمنی دارو است.

در فدراسیون روسیه، وضعیت داروهای ژنریک تا حدودی متفاوت است:

روسیه بیشترین سهم ژنریک ها را در بازار دارویی دارد - طبق منابع مختلف تا 95 درصد بازار دارو!!!;

بسیاری از ژنریک ها قبل از نسخه اصلی خود در روسیه ظاهر شدند.

معمولاً هیچ اطلاعاتی در مورد هم ارزی درمانی ژنریک و برند وجود ندارد!!!;

اگر یک محصول عمومی برای استفاده در کشورهای دیگر تأیید شود، طبق یک طرح ساده شده (بدون تعیین هم ارزی زیستی) در فدراسیون روسیه ثبت می شود. فقط ژنریک های تولیدکنندگان جدید برای هم ارزی زیستی آزمایش می شوند. به عنوان مثال، از 1256 از داروهای خارجی که فقط در سال 2001 ثبت شده است 22 پس از ثبت نام در فدراسیون روسیه، آزمون زیست هم ارزی را گذراند.

ما گران ترین ژنریک های جهان را داریم.

بدیهی است که این در درجه اول به دلیل چارچوب نظارتی موجود در مورد داروهای ژنریک است.

بر اساس استانداردهای فدراسیون روسیه، ارزیابی هم ارزی زیستی ("معادل فارماکوکینتیک") داروها نوع اصلی کنترل پزشکی و بیولوژیکی داروهای تکثیر شده (ژنریک) است که از نظر شکل دوز و محتوای مواد فعال با داروهای مربوطه متفاوت نیست. داروهای اصلی باور این است که مطالعات هم ارزی زیستی به فرد اجازه می‌دهد تا با استفاده از مقدار نسبتاً کمتری از اطلاعات اولیه و در مدت زمان کوتاه‌تری نسبت به آزمایش‌های بالینی، در مورد کیفیت داروهای مورد مقایسه نتیجه‌گیری آگاهانه داشته باشد.در عین حال، مطالعات هم ارزی زیستی (هم ارزی فارماکوکینتیک) به عنوان جایگزینی برای آزمایش های هم ارزی دارویی در نظر گرفته نمی شود - هم ارزی محصولات دارویی عمومی از نظر ترکیب کیفی و کمی، که توسط آزمایش های فارماکوپه ارزیابی می شود، زیرا هم ارزی فارماکوکینتیک دارویی تضمین کننده هم ارزی فارماکوکینتیک نیست. همزمان، مطالعات هم ارزی زیستی نشان می دهد که داروهای ژنریک که از نظر فارماکوکینتیکی معادل (معادل زیستی) اصلی هستند، همان اثربخشی و ایمنی دارودرمانی را ارائه می دهند، به عنوان مثال. که معادل های درمانی هستند.

در این راستا، در رابطه با داروهای ژنریک، مطابق با ماده 26 قانون فدرال فدراسیون روسیه مورخ 12 آوریل 2010 N 61-FZ "در مورد گردش داروها"، به اصطلاح روش تسریع شده برای ثبت داروها اعمال می شود:

ماده 26. روش تسریع در معاینه داروها

1. روش تسریع شده برای بررسی داروها به منظور ثبت دولتی داروها در مورد داروهای ژنریک اعمال می شود. هنگام انجام چنین روشی، اطلاعات به دست آمده در طول آزمایشات بالینی محصولات دارویی و منتشر شده در نشریات چاپی تخصصی و همچنین اسنادی ارائه می شود که حاوی نتایج یک مطالعه هم ارزی زیستی و (یا) هم ارزی درمانی یک محصول دارویی برای استفاده پزشکی یا نتایج یک مطالعه هم ارزی زیستی یک محصول دارویی برای استفاده دامپزشکی.

روش و تمام مراحل انجام مطالعات هم ارزی زیستی به طور دقیق توسط دستورالعمل های روش شناختی وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه مورخ 10 اوت 2004 "انجام مطالعات با کیفیت بالا در مورد بیو هم ارزی داروها" تنظیم می شود. اهداف مطالعات هم ارزی زیستی، فرآورده‌های دارویی عمومی هستند که برای تجویز خوراکی، مصرف پوستی یا تجویز رکتوم در نظر گرفته شده‌اند، مشروط بر اینکه اثر آنها با ظاهر ماده فعال در گردش خون سیستمیک ایجاد شود. ارزیابی هم ارزی زیستی برای همه اشکال دوز طولانی اثر انجام می شود. اشکالی که هنگام مصرف خوراکی دارو را آزاد می کنند (قرص ها، کپسول ها، سوسپانسیون ها و غیره، به استثنای محلول ها). سیستم های درمانی ترانس درمال؛ شیاف رکتوم و واژینال، و همچنین داروهای ترکیبی (بر اساس اجزای اصلی). مطالعات هم ارزی زیستی برای فرآورده های دارویی در نظر گرفته شده برای تجویز از طریق استنشاق انجام نمی شود.

محصول دارویی اصلی مربوطه ثبت شده در فدراسیون روسیه به عنوان داروی مرجع استفاده می شود.

ارزیابی هم ارزی زیستی همه داروها، به استثنای داروهای روانگردان و داروهای مورد استفاده برای عفونت HIV، بر روی داوطلبان سالم انجام می شود. افراد 18 تا 45 ساله از هر دو جنس که دارای تعدادی معیار از جمله عدم وجود بیماری های مزمن، سابقه آلرژی، عدم تحمل دارو، استفاده قبلی از داروها و غیره هستند، می توانند به عنوان داوطلب سالم استخدام شوند. مشارکت افراد و بیماران سالم در مطالعات هم ارزی زیستی داروها داوطلبانه است. یک داوطلب حق دارد در هر مرحله از شرکت در تحقیقات جاری خودداری کند. استانداردهای اخلاقی برای انجام تست های هم ارزی زیستی توسط اسناد مربوطه تنظیم می شود. داوطلبانی که در مطالعه هم ارزی زیستی قرار می گیرند رضایت نامه کتبی آگاهانه را امضا می کنند. تمام اطلاعات لازم در مورد داروی مورد مطالعه و روش مطالعه به داوطلب ارائه می شود. داوطلب تضمین می‌شود که در صورت لزوم، مراقبت‌های پزشکی واجد شرایطی هم در حین و هم بعد از مطالعه هم ارزی زیستی به او ارائه می‌شود و اطلاعاتی که در مورد او در طول تحقیق به دست می‌آید محرمانه خواهد بود. پس از امضای رضایت آگاهانه، معاینه بالینی و پاراکلینیکی داوطلبان و همچنین آزمایشات آزمایشگاهی (آزمایش خون بالینی (آزمایش ادرار بالینی، آزمایش خون بیوشیمیایی، آزمایش خون برای HIV، سیفلیس، هپاتیت ویروسی) انجام می‌شود. با یک دوز از محصول دارویی تکثیر شده در یک فرم دوز معین، حتی اگر برای ثبت در چندین دوز اعلام شده باشد. هنگام انجام مطالعات هم ارزی زیستی، غلظت مواد فعال در پلاسما، سرم یا خون کامل تعیین می شود.

برای تعیین غلظت مواد فعال در پلاسما، سرم یا خون کامل می توان از روش های مختلفی (فیزیکوشیمیایی، ایمونولوژیکی، میکروبیولوژیکی و غیره) استفاده کرد که امکان دستیابی به داده های آزمایشگاهی قابل اعتماد در مورد غلظت ماده فعال را در شرایط انتخابی فراهم می کند. یک مطالعه فارماکوکینتیک، به ویژه مدت زمان آن، و رعایت الزامات عمومی انتخاب، دقت و تکرارپذیری.

اگر به دلیل حذف پیش سیستمی دارو، در خون در حالت بدون تغییر تشخیص داده نشود و فعالیت دارویی (پیش دارو) نداشته باشد، باید غلظت متابولیت فعال بیولوژیکی تعیین شود.

هم ارزی زیستی داروی مرجع و داروی ژنریک با درجه و سرعت جذب دارو، زمان رسیدن به حداکثر غلظت در خون و مقدار آن، سرعت حذف دارو (AUC - ناحیه زیر منحنی "غلظت ماده فعال - زمان"؛ Cmax - حداکثر غلظت ماده فعال؛ tmax - زمان رسیدن به حداکثر غلظت ماده فعال؛ T1/2 - نیمه عمر دارو و غیره).

اینها رویکردهایی برای ارزیابی و تفسیر هم ارزی زیستی داروهایی هستند که در قلمرو فدراسیون روسیه مؤثر هستند.

توجه شما را به ویژگی های زیر برای حل مشکل ژنریک در کشورهای توسعه یافته جلب می کنم:

1. وجود یک سیستم کنترل کیفیت دارو توسعه یافته و کارآمد، که مبتنی بر رعایت دقیق اصول پزشکی مبتنی بر شواهد و استانداردهای GLP، GMP، GCP، GDP، GPP، GSP - از مرحله توسعه تا دریافت آن است. توسط مصرف کننده؛

2. هم ارزی زیستی تضمینی برای هم ارزی درمانی بین ژنریک و برند محسوب نمی شود. ژنریک ها طبق قوانین GCP تحت آزمایشات بالینی قرار می گیرند.

3. در ایالات متحده آمریکا، به ژنریک هایی که برای هم ارزی درمانی تحت آزمایشات بالینی قرار گرفته اند و تفاوت در هم ارزی زیستی آنها بیش از 3-4٪ نیست، یک کد اختصاص داده می شود. "آ".ژنریک با کد "آ"ممکن است به دلایل مالی جایگزینی برای داروی اصلی باشد.

4. در ایالات متحده، به ژنریک هایی که آزمایشات بالینی برای معادل سازی درمانی انجام نشده است، یک کد اختصاص داده می شود. "که در". عمومی با کد "که در"نمی تواند جایگزینی خودکار برای داروی اصلی یا ژنریک دیگری با کد باشد "آ".

5. در داروخانه، داروساز می تواند دارو را فقط با نام تجاری تجویز شده توسط پزشک برای بیمار تجویز کند.

6. اطلاعات مربوط به وضعیت داروها به صورت عمومی در دسترس است و در کتاب مرجع "کتاب نارنجی" (FDA، کتاب نارنجی الکترونیکی. محصولات دارویی تایید شده با ارزیابی های هم ارزی درمانی) موجود است.

به گفته تعدادی از کارشناسان روسی:

همه داروهای ژنریک باید تحت مطالعات هم ارزی درمانی قرار گیرند.

- استفاده از ژنریک در صورتی امکان پذیر است که دارو در کشوری با سیستم کنترل کیفیت دارو توسعه یافته ثبت شده باشد و شرکت سازنده معادل درمانی آن را در مطالعات بالینی پس از ثبت ثابت کرده باشد.

داشتن اطلاعات کامل در مورد رعایت الزامات GMP در تولید ژنریک ضروری است

ایجاد یک پایگاه داده در دسترس جامعه پزشکی در مورد هم ارزی فارماکوکینتیک و درمانی ژنریک های مشابه کتاب نارنجی ضروری است.

معادل سازی دارویی

در صورتی که داروها حاوی مواد فعال یکسان در مقدار و شکل دوز یکسان، استانداردهای یکسان یا مشابه باشند و از نظر قدرت یا غلظت مواد فعال یکسان باشند، از نظر دارویی معادل هستند. اغلب، با وجود محتوای یکسان ماده فعال، یک داروی ژنریک از نظر ترکیب مواد کمکی با اصلی متفاوت است.

ترکیب داروی اصلی ویگاموکس و ژنریک موکسین بر حسب 5 میلی لیتر محلول

ویگاموکس (28)
موکسیسین (29)

ماده فعال: اکسی فلوکساسین هیدروکلراید 0.02725 گرم موکسی فلوکساسین هیدروکلراید 0.02725 گرم

نگهدارنده بنزالکونیوم کلرید

سایر مواد کمکی کلرید سدیم کلرید سدیم

اسید بوریک

اسید هیدروکلریک و/یا هیدروکسید سدیم (برای تنظیم pH)

آب برای تزریق

موکسی فلوکساسین هیدروکلراید ژنریک حاوی مواد نگهدارنده است؛ داروی اصلی ویگاموکس حاوی مواد نگهدارنده نیست.

هم ارزی زیستی

دو دارو در صورتی که از نظر دارویی معادل باشند، فراهمی زیستی یکسانی داشته باشند و در صورت تجویز در دوز مشابه، مشابه باشند و اثربخشی و ایمنی کافی را ارائه کنند، معادل زیستی در نظر گرفته می شوند. فراهمی زیستی به سرعت و نسبت جذب ماده فعال یا جزء فعال دارو اشاره دارد که در نقطه مصرف شروع به عمل می کند.

در اصل، هم ارزی زیستی معادل سرعت و میزان جذب اصلی و عمومی در دوزهای غلظت یکسان در مایعات و بافت های بدن است. قابلیت اطمینان نتایج یک مطالعه هم ارزی زیستی مقایسه ای تا حد زیادی به انطباق با الزامات (GMP - عمل بالینی خوب) بستگی دارد و باید مستقل، چند مرکزی، تصادفی، کنترل شده، طولانی مدت باشد.

اگر یک داروی عمومی برای استفاده در کشورهای دیگر تأیید شود، طبق یک طرح ساده شده (بدون تعیین هم ارزی زیستی) در فدراسیون روسیه ثبت می شود. بنابراین، هنگام ثبت ژنریک های خارجی در فدراسیون روسیه، تا حد زیادی به پرونده های ارائه شده توسط شرکت های داروسازی اعتماد داریم. چنین " ساده لوحی " در برخی موارد برای بیماران گران تمام می شود ، زیرا ژنریک ها ممکن است از نظر خواص فارماکوکینتیکی با داروی اصلی مطابقت نداشته باشند. با استفاده از مثال کنترل کنترلی هم ارزی زیستی ژنریک ها به کلاریترومایسین اصلی C.N. نایتینگل و همکاران محصول اصلی کلاریترومایسین را با 40 نسخه از نظر هم ارزی زیستی با استفاده از استانداردهای فارماکوپه آمریکایی مقایسه کردند. این مطالعه نشان داد که 70 درصد ژنریک ها بسیار کندتر از داروی اصلی حل می شوند که برای جذب آنها بسیار مهم است. 80% ژنریک ها از نظر مقدار ماده موثره در یک واحد محصول با اصل تفاوت دارند. مقدار ناخالصی های غیر مرتبط با اصل فعال در اکثر نمونه ها بیشتر از نمونه اصلی است. در "بهترین" عمومی 2٪ از آنها وجود داشت، در "بدترین" - 32٪. وجود ناخالصی ها شدت واکنش های نامطلوب را تعیین می کند.

چشم پزشکان نیز با وضعیت مشابهی روبرو هستند. Congdon N.G. و همکاران (2001)، بر اساس نتایج یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، غلبه موارد تحریک ملتحمه و قرنیه را در ارتباط با استفاده موضعی از یک NSAID عمومی - دیکلوفناک، در مقایسه با بیماران دریافت کننده نشان دادند. داروی با نام تجاری

یک محصول دارویی ژنریک باید شرایط زیر را داشته باشد:

· حاوی همان ماده فعال در همان دوز و شکل دوز داروی اصلی باشد.
· از نظر قدرت با فرآورده دارویی اصلی یکسان باشد.
· نشانه های مصرف مشابه داروی اصلی را داشته باشد.
· معادل زیستی با داروی اصلی باشد (یعنی پس از مصرف خوراکی، همان مقدار دارو باید همان غلظت داروی اصلی را در خون داشته باشد).

اگر داروها از نظر بیولوژیکی به دلیل فناوری‌های مختلف ساخت و/یا وجود مواد کمکی و پرکننده‌های مختلف معادل نباشند، اثر درمانی آنها ممکن است متفاوت باشد (غیر معادل). بنابراین، هنگام مقایسه داروهای شرکت‌های مختلف، مفاهیم اصلی در ویژگی‌های فارماکولوژیک، مفاهیم هم ارزی زیستی، هم ارزی دارویی و جایگزینی، هم ارزی درمانی است.

داروهای مشابه دارویی - فرآورده هایی به شکل دوز یکسان، که حاوی همان مواد فعال در همان مقدار هستند و الزامات استانداردهای یکسان یا مشابه را برآورده می کنند. در ایالات متحده، داروهای مشابه دارویی، داروهایی هستند که حاوی مواد فعال یکسان در شکل دوز یکسان هستند، برای یک مسیر تجویز در نظر گرفته شده اند، و از نظر قدرت یا غلظت مواد فعال یکسان هستند.

داروهای جایگزین دارویی - داروهایی که حاوی همان ماده دارویی هستند، اما در شکل شیمیایی این ماده (آنها نمک ها، استرها یا کمپلکس های مختلف این مواد هستند)، شکل دوز یا قدرت اثر متفاوت هستند.

داروهای معادل زیستی - داروهایی که غلظت یکسانی از مواد فعال در خون و بافت‌های بدن را در صورت تجویز در دوزهای مساوی به همان روش ایجاد می‌کنند.

در اتحادیه اروپا، اگر دو فرآورده دارویی از نظر دارویی معادل یا جایگزین باشند، و اگر فراهمی زیستی آنها (نرخ و میزان جذب) پس از تجویز در دوز مولار یکسان باشد، تا حدی که اثربخشی و ایمنی آنها اساساً یکسان باشد، معادل زیستی در نظر گرفته می شوند.

در ایالات متحده، داروهای معادل زیستی به عنوان داروهای مشابه یا جایگزین دارویی تعریف می شوند که در شرایط آزمایشی مشابه، فراهمی زیستی قابل مقایسه ای دارند.

BioEquivalence به این معنی است که داروهای ژنریک که معادل زیستی اصلی هستند، همان اثر فارماکودینامیک، همان اثربخشی و ایمنی درمان دارویی را ارائه می دهند.

مطالعات هم ارزی زیستی برای تایید کیفیت داروهای ژنریک و تطابق آنها با داروی اصلی ضروری است.

داروهای معادل زیستی در نظر گرفته شده اند که از نظر درمانی معادل باشند.

داروهای مشابه از نظر درمانی - داروهایی که حاوی همان ماده فعال یا ماده دارویی هستند و بر اساس نتایج مطالعات بالینی، اثربخشی و ایمنی یکسانی دارند. هنگام تعیین هم ارزی درمانی، داروی مورد مطالعه با دارویی مقایسه می شود که اثربخشی و ایمنی آن از قبل ثابت شده و به طور کلی پذیرفته شده است.

داروها را تنها در صورتی می توان از نظر درمانی معادل در نظر گرفت که از نظر دارویی معادل باشند. در این مورد، می توان انتظار داشت که آنها در هنگام تجویز روی بیماران دارای اثر بالینی یکسان و ایمنی یکسان باشند.

مفهوم فراهمی زیستی ارتباط نزدیکی با مفهوم زیست هم ارزی دارد.

فراهمی زیستی - بخشی از دارو که از طریق تزریق خارج عروقی وارد گردش خون سیستمیک می شود.

در صورت تزریق داخل عروقی، دارو به طور کامل وارد جریان خون می شود و فراهمی زیستی آن 100٪ است. با روش های دیگر تجویز (حتی داخل عضلانی و زیر جلدی)، فراهمی زیستی تقریباً هرگز به 100٪ نمی رسد، زیرا دارو باید از تعدادی غشای سلولی بیولوژیکی (مخاط معده، کبد، ماهیچه ها و غیره) عبور کند و تنها بخشی از آن به جریان خون سیستمیک اثر دارو تا حد زیادی به بزرگی این قسمت بستگی دارد.

عوامل موثر بر فراهمی زیستی:

· مسیر تجویز دارو.
· ویژگی های فردی بدن بیمار؛
· وضعیت دستگاه گوارش، سیستم قلبی عروقی، کبد، کلیه ها.
· عوامل بیودارویی (شکل دوز، ترکیب مواد جانبی، ویژگی های فناوری تولید دارو).

داروهای حاوی مواد دارویی یکسان، اما تولید شده توسط شرکت های دارویی مختلف، می توانند به طور قابل توجهی از نظر فراهمی زیستی متفاوت باشند. تفاوت در فراهمی زیستی منجر به تفاوت در اثربخشی درمانی و بروز و شدت عوارض جانبی متفاوت می شود.

معادل سازی درمانی یک داروی ژنریک و نحوه اثبات آن

N.P.Kutishenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITS PM وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی روسیه، مسکو
2 گروه پزشکی مبتنی بر شواهد، اولین دانشگاه دولتی پزشکی مسکو. I.M.Sechenova

مشکل اثربخشی و ایمنی داروهای کپی (داروهای بازتولید شده، ژنریک ها) همچنان دانشمندان، پزشکان و مردم را نگران می کند. به طور مداوم در کنفرانس ها و سمپوزیوم های علمی به آن پرداخته می شود، در رسانه ها، مطالعات علمی خاصی به آن اختصاص داده می شود که گاهی اوقات هزاران بیمار را شامل می شود، به عنوان مثال، مطالعه ORIGINAL (ارزیابی اثربخشی انتقال از Indapamide Generics به Arifon Retard در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی). و همه اینها با وجود این واقعیت است که بخش علمی این مشکل تا حد زیادی از مدت ها قبل در مطالعات متعدد حل شده است و بخش عملی آن در تعدادی از اسناد نظارتی منعکس شده است که در زیر مورد بحث قرار خواهد گرفت. مشخص است که در ادبیات علمی خارجی اکنون انتشارات بسیار نادری وجود دارد که به ارزیابی مقایسه ای داروهای اصلی و ژنریک اختصاص داده شده است ، اگرچه اخیراً چنین انتشارات بسیار بیشتری وجود داشته است.

البته، ابهامات خاصی در مورد اثربخشی و ایمنی برخی از ژنریک ها باقی مانده است، با این حال، به نظر ما، آنها در درجه اول مشکلاتی را با رعایت شرایط لازم نشان می دهند که طبق مفاهیم مدرن، معادل درمانی یک داروی ژنریک را تضمین می کند.

هدف این نشریه دقیقاً یادآوری اصول اساسی برای ارزیابی هم ارزی درمانی داروهای ژنریک است.

ژنریک (داروی تکثیر شده) چیست؟

اگرچه ممکن است عجیب به نظر برسد، اما هنوز تعریف واحدی از مفهوم "عمومی" وجود ندارد: WHO (سازمان بهداشت جهانی)، FDA (سازمان غذا و دارو)، EMEA (آژانس دارویی اروپا)، وزارتخانه های بهداشت کشورهای مختلف خدمات خود را ارائه می دهند. تعاریف داروی تولیدمثلی و همچنین معیارهایی که بر اساس آنها می توان یک ژنریک را از نظر درمانی معادل داروی اصلی در نظر گرفت. به طور کلی، این معیارها منطبق هستند، با این حال، تفاوت های خاصی در ارزیابی اهمیت و ضرورت انجام مطالعات هم ارزی درمانی برای اثبات انطباق داروی ژنریک با داروی اصلی از نظر اثربخشی و ایمنی وجود دارد.

بدون شک واضح ترین، متفکرانه ترین و علمی ترین سیستم برای ارزیابی هم ارزی داروهای ژنریک امروزه در ایالات متحده وجود دارد که در اسناد FDA منعکس شده است. همانطور که توسط FDA تعریف شده است، هم ارزی درمانی از طریق مطالعات هم ارزی دارویی و هم ارزی زیستی ایجاد می شود. اگر در برابری شکی وجود نداشته باشد، به دارو یک کد مناسب با حرف "A" اختصاص داده می شود که همچنین به این معنی است که می توان آن را به عنوان یک داروی مرجع احتمالی (یعنی داروی مقایسه کننده) در نظر گرفت. اگر داده‌های هم ارزی زیستی تردیدهای احتمالی در مورد هم ارزی درمانی داروهای مشابه دارویی را رد نکند، یا مطالعات هم ارزی زیستی (مثلاً برای داروهای موضعی) انجام نشده باشد، کد ارزیابی هم ارزی درمانی با حرف «B» شروع می‌شود. اکثر داروهای ژنریک تحت این سیستم کدگذاری معمولاً دارای کد "AB" هستند - این بدان معنی است که تفاوت بین داروها به طور بالقوه امکان پذیر است، اما هم ارزی توسط نتایج مطالعات آزمایشگاهی و/یا in vivo به اندازه کافی انجام شده است. لازم به ذکر است که مطالعات بالینی خاصی که هم ارزی درمانی داروی اصلی و ژنریک را تایید می کند، انتظار نمی رود.

WHO معادل درمانی داروی اصلی و ژنریک (محصول دارویی چند منبعی) را تا حدودی متفاوت تعریف می کند. طبق الزامات WHO، دو محصول دارویی در صورتی که از نظر دارویی معادل (یا جایگزین دارویی) باشند، از نظر درمانی معادل در نظر گرفته می‌شوند و پس از تجویز در دوز مولار یکسان، اثر آنها از نظر اثربخشی و ایمنی برای یک مسیر تجویز دقیقاً یکسان است. و برای همین نشانه این باید از طریق مطالعات هم ارزی زیستی مناسب، مانند مطالعات فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، بالینی یا آزمایشگاهی نشان داده شود.

از نقطه نظر EMEA (آژانس داروهای اروپایی)، مطالعات هم ارزی زیستی نه تنها برای نشان دادن شباهت بین داروی ژنریک و اصلی از نظر پارامترهای فارماکوکینتیک اساسی ضروری است. چنین مطالعاتی فرصتی واقعی برای انتقال داده ها در مورد اثربخشی و ایمنی به دست آمده برای داروی اصلی به ژنریک فراهم می کند، در حالی که مطالعات هم ارزی درمانی (به استثنای داروهای بیولوژیکی) مورد انتظار نیست.

قانون فدرال روسیه "در مورد گردش دارو" مفهوم یک محصول دارویی عمومی را معرفی می کند، اما تا حدودی با اسناد سایر کشورها در تضاد است. مطابق با قانون فدرال فدراسیون روسیه مورخ 12 آوریل 2010 N 61-FZ، "هنگام انجام مراحل بررسی داروهای ژنریک (اینها شامل ژنریک ها) اطلاعات به دست آمده در طول آزمایشات بالینی داروها و منتشر شده در نشریات چاپی تخصصی، همچنین اسنادی حاوی نتایج مطالعات هم ارزی زیستی و (یا) هم ارزی درمانی. اگر ما در مورد مطالعات هم ارزی درمانی داروها صحبت کنیم، این اصطلاح به نوعی کارآزمایی بالینی اشاره دارد که برای شناسایی همان خواص داروهای یک شکل دوز مشخص و همچنین وجود همان شاخص های ایمنی انجام می شود. و اثربخشی داروها، همان اثرات بالینی در هنگام استفاده است.

با توجه به موضوع تایید هم ارزی درمانی، تناقضات خاصی با مقررات FDA وجود دارد و هیچ سندی مبنی بر تعیین روش انجام و معیارهای ارزیابی نتایج چنین آزمایشات بالینی وجود ندارد. اگر برای تعیین هم ارزی درمانی به قوانین آزمایش شده FDA روی آوریم، پنج شرط باید رعایت شود: 1) داروها باید موثر و ایمن شناخته شوند، 2) باید از نظر دارویی معادل باشند، از جمله ثبات در مقدار مواد فعال. ، خلوص، کیفیت، هویت آنها، 3) با استانداردهای هم ارزی زیستی با حداقل 24-36 داوطلب شرکت کننده در مطالعه، 4) به درستی برچسب گذاری شده و به همان اندازه مهم، 5) مطابق با الزامات GMP (عمل تولید خوب) ساخته شده اند.

اهمیت مطالعات هم ارزی درمانی

با این حال، علی‌رغم اهمیت شاخص‌های هم ارزی زیستی هنگام ثبت یک داروی ژنریک، نتایج مطالعات بالینی برای اثبات هم ارزی از اهمیت خاصی برخوردار است. این امر تا حد زیادی در مورد آنالوگ های دارویی با منشاء بیولوژیکی (به اصطلاح بیوسیملارها یا بیوژنریک ها) صدق می کند. برای آنها مطالعات هم ارزی درمانی یکی از شرایط ثبت نام است. در آینده نزدیک، چنین داروهایی به طور فزاینده ای در بازار دارویی ظاهر می شوند، زیرا حق ثبت اختراع برای تعدادی از محصولات بیولوژیکی اصلی (از جمله هپارین های با وزن مولکولی کم) منقضی می شود. در این راستا، برخی از شرکت های ژنریک با وجود اینکه ساختار شیمیایی و فناوری تولید بیوسیمیلرها بسیار پیچیده تر از داروهای شیمیایی سنتی است، شروع به توسعه تولید بیوسیمیلرها کرده اند. از آنجایی که بیوسیملارها ساختار فضایی سه بعدی پیچیده ای دارند، مشخص کردن دقیق محتوای کمی آنها در مایعات بیولوژیکی بسیار دشوار است، بنابراین به طور کلی پذیرفته شده است که برای چنین داروهایی مطالعات هم ارزی زیستی معمولی به وضوح کافی نیست. این امر مقامات نظارتی را مجبور می‌کند که تولیدکنندگان بیوسیمار را ملزم کنند که هم مطالعات پیش بالینی (سم شناسی، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک) و هم مطالعات بالینی (گزارش کامل داده‌های اثربخشی و ایمنی دارو) و همچنین داده‌های ایمنی‌زایی را انجام دهند. داروهای بیولوژیکی شامل هورمون ها، سیتوکین ها، فاکتورهای انعقاد خون، آنتی بادی های مونوکلونال، آنزیم ها، واکسن ها و داروهای ایجاد شده بر اساس سلول ها و بافت ها و غیره است.

"جایگزینی ژنریک"

لازم به ذکر است که تفاوت در اثر درمانی داروهای اصلی و ژنریک یا ژنریک های مختلف در بین خود، اصولاً توسط تعدادی از اسناد بین المللی مجاز است. مدت ها پیش، اصطلاح "جایگزینی ژنریک" معرفی شد که به توزیع دارویی اشاره دارد که نام تجاری آن با نام تجاری تجویز شده توسط پزشک متفاوت است، اما ترکیب شیمیایی و دوز اصلی فعال یکسان است. اسناد مجمع جهانی پزشکی هشدار می دهد که هنگام توزیع داروهایی که از نظر ترکیب شیمیایی، عملکرد بیولوژیکی یا اثر درمانی کاملاً یکسان نیستند، بیمار ممکن است اثر ناکافی را تجربه کند. با عوارض جانبی یا اثربخشی درمانی ناکافی. این سند توجه ویژه ای را به این واقعیت جلب می کند که خدمات کنترل دولتی باید پزشکان را در مورد درجه هویت شیمیایی، بیولوژیکی و درمانی داروهای تولید شده توسط تولید کنندگان مشابه یا متفاوت به اطلاع پزشکان برسانند و خدمات کنترل کیفیت موجود در شرکت های تولید کننده دارو موظف به نظارت بر ادامه آن هستند. مطابقت داروها با استانداردهای خواص شیمیایی و بیولوژیکی.

این سوال مطرح می شود که چرا با وجود روش های تعیین شده برای نظارت بر ژنریک ها، اغلب داروهایی در بازار وجود دارند که به وضوح با داروهای اصلی چه از نظر اثربخشی و چه از نظر ایمنی و گاهی اوقات از هر دو جنبه مطابقت کامل ندارند. این وضعیت متأسفانه برای کشور ما کاملاً معمول است. هنوز پاسخ نهایی برای این سوال وجود ندارد، اما من فکر می کنم نکته اصلی نقض همان اصول ارزیابی بالینی ژنریک است که در بالا ذکر شد. به خوبی شناخته شده است که در روسیه استاندارد GMP هنوز در تولید اکثر داروهای تولید شده در کشور ما رعایت نمی شود (اعتقاد بر این است که انتقال تمام تولید کنندگان داروی روسی به استاندارد کیفیت GMP فقط تا ژانویه 2014 اتفاق می افتد). و این به تنهایی دلیل خوبی برای به دست آوردن ژنریک هایی با کیفیت نامناسب ایجاد می کند.

یک پزشک در انتخاب داروهای ژنریک چه مواردی را باید در نظر بگیرد؟

یک سوال ساده‌تر نیز مطرح می‌شود: پزشکان هنگام انتخاب دارو چه باید بکنند، مخصوصاً در مواردی که این درمان طولانی‌مدت است و کیفیت آن ممکن است سرنوشت بیمار را تعیین کند، مثلاً در پیشگیری ثانویه از عوارض قلبی عروقی در موارد بالا. -بیماران قلبی در معرض خطر از یک طرف، تمام اسناد نظارتی و همچنین امکان سنجی اقتصادی، پزشک را مجبور می کند که ابتدا از ژنریک (در صورت ثبت نام) استفاده کند. از سوی دیگر، تعدادی از مطالعات بالینی به خوبی طراحی شده (مطالعات کنترل نشده به حساب نمی آیند) نشان می دهد که همه ژنریک ها کپی کامل نیستند. این حقایق به طرز ماهرانه‌ای توسط شرکت‌های داروسازی مورد استفاده قرار می‌گیرد و ادعا می‌کند که همه ژنریک‌ها داروهای پایین‌تری هستند و با استفاده از آنها، پزشک آگاهانه درمان کمتر مؤثری را تجویز می‌کند.

اکثر متخصصان روسی، با شناخت حقایق ذکر شده در بالا، به این نتیجه رسیدند که برای مطالعه هم ارزی درمانی با ژنریک هایی که قبلاً ثبت شده اند و اغلب در کلینیک تجویز می شوند، لازم است مطالعات مقایسه ای مستقیم انجام شود. مرکز تحقیقات علمی PM تلاش کرده است تا ثبتی از کارآزمایی های تصادفی کنترل شده بالینی ایجاد کند که با ژنریک ها در روسیه انجام شده است.

بنابراین، از یک طرف، هیچ دلیلی برای شک وجود ندارد که ایجاد یک ژنریک - یک کپی کامل از داروی اصلی - کاملاً امکان پذیر است. با این حال، انحرافات خاص در توسعه و تولید یک داروی ژنریک ممکن است بر کیفیت آن تأثیر بگذارد. در حالت ایده آل، این انحرافات باید توسط کل سیستم کنترل پیش بالینی ثبت شود، اما در عمل، ظاهراً این سیستم همیشه به طور دقیق دنبال نمی شود، که منجر به پیدایش ژنریک های ناقص معادل می شود. در چنین مواردی، تنها راه برای تایید کیفیت یک داروی ژنریک، انجام کارآزمایی‌های بالینی مقایسه‌ای با برنامه‌ریزی روشمند برای مطالعه هم ارزی درمانی است. نتایج چنین مطالعاتی همچنین امکان پاسخ دقیق‌تر به پرسش عقلانیت مداخله را هم از نقطه نظر کارایی اقتصادی و هم از نظر دسترسی آن فراهم می‌کند.

کتابشناسی - فهرست کتب

Martsevich S.Yu. کپی از داروها، مانند کپی در هنر، به اشکال مختلف وجود دارد. AIF. سلامت 2010; 4:2-3.
Martsevich S.Yu. تبلت های جایگزین تفاوت داروهای ارزان قیمت با داروهای گران قیمت چیست؟ AIF. سلامت 2011، 8: 35.
Karpov Yu.A.، Nedogoda S.V.، Kislyak O.A.، Deev A.D. و غیره نتایج اصلی برنامه ORIGINAL. قلب و عروق 2011; 3: 36-41.
جانستون A، Staylas P، Stergiou G. اثربخشی، ایمنی و هزینه جایگزینی دارو در فشار خون بالا. Br J Clin Pharmacol 70:3; 320-334.
www.Guideline در مورد محصولات دارویی بیولوژیکی مشابه (CHMP/437/04
بیانیه انجمن پزشکی جهانی در مورد جایگزینی داروهای ژنریک که توسط چهل و یکمین مجمع جهانی پزشکی هنگ کنگ، سپتامبر 1989 تصویب شد و در مجمع عمومی WMA، سانتیاگو 2005 لغو شد.
توصیه های کمیته علمی همه روسیه "دارو درمانی منطقی بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی". در گروه کاری: Martsevich S.Yu.، Anichkov D.A.، Belolipetskaya V.G.، Kontsevaya A.V.، Kutishenko N.P.، Lukina Yu.V.، Tolpygina S.N.، Shilova E. V.، Yakusevich V.V. مشخصات قلب و عروق 2009; 6: پیوست 4: 56 ص.
یاکوسویچ V.V. یک داروی با کیفیت: آنچه باید باشد. دارودرمانی منطقی در قلب و عروق 2006; 4: 41-46.
Revelsky I.A. روشی برای ارزیابی فیزیولوژیکی مقایسه ای مواد و فرآورده های دارویی بر اساس آنها. Bulletin of Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.
Martsevich S.Yu.، Kutishenko N.P.، Deev A.D. داروهای اصلی و ژنریک در قلب و عروق. آیا می توان مشکل تعویض پذیری را حل کرد؟ Bulletin of Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.

در سال های اخیر، علاقه به ژنریک ها به طور قابل توجهی در بازار دارویی روسیه افزایش یافته است. این به دلیل کاهش هزینه های دولت برای درمان با افزایش گردش مالی ژنریک است. همچنین، داروهای ژنریک برای فقرا بیشتر در دسترس است. البته داروهای ژنریک باید همان استانداردهای کیفیت، اثربخشی و ایمنی را داشته باشند که در مورد داروهای اصلی اعمال می شود. اثربخشی و ایمنی [WHO]. ژنریک باید از نظر خواص دارویی، فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیک معادل با اصل باشد تا دلیلی بر هم ارزی درمانی آن باشد. FDA، کتاب نارنجی الکترونیک، محصولات دارویی تایید شده با ارزیابی‌های هم ارزی درمانی، ویرایش بیستم، 2000.) بنابراین، برای ثبت دولتی یک داروی ژنریک، مدرکی دال بر معادل درمانی آن با داروی ثبت شده اصلی مورد نیاز است.

انواع زیر از هم ارزی دارو متمایز می شود:

فارماکوکینتیک،
درمانی

داروهای مشابه از نظر دارویی عبارتند از: در فرم دوز یکسان، حاوی مواد فعال یکسان در مقدار و غلظت یکسان. هم ارزی دارویی همیشه به معنای هم ارزی زیستی نیست!

این ممکن است به دلیل تفاوت در مواد کمکی و/یا فرآیندهای تولید باشد.

هم ارزی درمانی به معنای همان اثربخشی و ایمنی یک داروی ژنریک در دارودرمانی با داروی اصلی است.

هم ارزی درمانی نیاز اصلی برای جایگزینی داروها است. برای ژنریک های قرص، به طور کلی پذیرفته شده است که هم ارزی درمانی را بر اساس هم ارزی فارماکوکینتیک (بیواکی والانس) تشخیص دهیم. "انجام مطالعات با کیفیت بالا در مورد هم ارزی زیستی داروها." دستورالعمل (تأیید شده) وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه 08/10/2004): دو دارو در صورتی که فراهمی زیستی یکسانی از دارو را فراهم کنند معادل زیستی هستند. اگر فراهمی زیستی، حداکثر غلظت و زمان رسیدن به آن (به ترتیب Cmax و Tmax) و ناحیه زیر منحنی (AUC) پس از تجویز دوز مولار یکسان و مسیر تجویز مشابه، دو دارو بیواکی والان هستند. حدود تفاوت برای شاخص های فوق؟

اگر مرزهای فاصله اطمینان 90% پارامتری دو طرفه برای نسبت مقادیر میانگین هندسی شاخص‌های AUC و Cmax/AUC برای داروی مورد مطالعه و داروی مرجع در محدوده 80 باشد، داروها معادل زیستی در نظر گرفته می‌شوند. 125٪؛ و برای شاخص های Cmax - در محدوده 70-143٪.

تعیین هم ارزی زیستی شرط اصلی در هنگام ثبت ژنریک است، زیرا داروهای بیولوژیکی را می توان بدون تنظیم دوز و مشاهده درمانی اضافی با یکدیگر جایگزین کرد (در صورتی که نشانه ها و دستورالعمل های استفاده یکسان باشد).
مقررات برای مطالعه هم ارزی زیستی.

ارزیابی هم ارزی زیستی داروها در حال حاضر به عنوان روش اصلی کنترل کیفیت زیست پزشکی داروهای ژنریک در نظر گرفته می شود. موارد زیر برای چنین آزمایشاتی تایید شده است:

کتابچه راهنمای مراجع تنظیم کننده دارو مجوز بازاریابی محصولات دارویی با ارجاع ویژه به محصولات چند منبعی (عمومی) (WHO، 1999).مقررات برای مطالعات هم ارزی زیستی در فدراسیون روسیه:

قوانین انجام مطالعات هم ارزی زیستی داروها (کمیته دولتی فارماکولوژیک وزارت بهداشت و صنعت پزشکی فدراسیون روسیه. پروتکل شماره 23 از 26 دسامبر 1995) انجام مطالعات با کیفیت بالا در مورد هم ارزی زیستی داروها. دستورالعمل ها (تصویب شده توسط وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه در 10 اوت 2004)برای ارزیابی هم ارزی درمانی داروی اصلی و ژنریک از روش های زیر استفاده می شود:

مطالعات فارماکوکینتیک مقایسه ای در حیوانات خاص.

مطالعات هم ارزی زیستی در مورد ثبت داروهای مشابه دارویی انجام نمی شود:

هنگامی که یک دارو به صورت تزریقی به شکل محلول آبی حاوی همان ماده فعال بیولوژیکی در همان دوز مولی داروی مرجع تجویز می شود؛ زمانی که داروهای مشابه از نظر دارویی محلول (یا پودر برای تهیه محلول) برای استفاده خوراکی هستند (به عنوان مثال: شربت ها، اکسیرها و تنتورها؛ وقتی داروهای هم ارز از نظر دارویی گاز هستند؛ وقتی داروهای هم ارز از نظر دارویی محلول های آبی هستند، به عنوان مثال. حاوی همان ماده فعال بیولوژیکی در همان دوز مولار (به عنوان مثال، قطره چشم، قطره گوش، عوامل موضعی، عوامل استنشاقی برای نبولایزر یا اسپری).تأیید هم ارزی in vivo (انجام یک مطالعه هم ارزی زیستی) در مواردی که خطر تفاوت در فراهمی زیستی داروی اصلی و ژنریک (و در نتیجه، عدم هم ارزی درمانی) وجود دارد، ضروری است. این در مورد داروها صدق می کند:

نه به صورت محلول های آبی، عمل غیر سیستمی (مثلاً برای استفاده خوراکی، بینی، چشمی، پوستی یا مقعدی) بدون جذب سیستمیک.

در این موارد، هم ارزی با انجام مطالعات مقایسه ای بالینی، فارماکودینامیک یا درماتوفارماکوکینتیک و/یا مطالعات آزمایشگاهی نشان داده می شود. مطالعات هم ارزی زیستی، مطالعات فارماکوکینتیک مقایسه ای هستند.ارزیابی هم ارزی زیستی همه داروها (به استثنای داروهای سمی) بر روی داوطلبان سالم انجام می شود.هنگام انجام مطالعات فارماکوکینتیک، اعتبارسنجی روش ها، ارزیابی تنوع و بهینه سازی فواصل زمانی نمونه برداری از اهمیت بالایی برخوردار است. به طور معمول، یک مطالعه تصادفی برچسب باز، دو مرحله ای، متقاطع (تحقیقی و مقایسه ای) شامل 18-24 (تا 36) بیمار انجام می شود. تعداد افراد مورد مطالعه با تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروها تعیین می شود.

بین مراحل مطالعه باید یک دوره تخلیه کافی وجود داشته باشد تا تمام دارو از مرحله 1 مطالعه حذف شود. نمونه خون باید با فرکانس کافی برای ارزیابی Cmax، AUC و سایر پارامترها جمع آوری شود. غربالگری باید قبل از دوز انجام شود، حداقل 1-2 غربالگری قبل از Cmax، 2 غربالگری در Cmax و 3-4 غربالگری در مرحله حذف انجام شود. اغلب، شکل منحنی و سطح زیر آن (Cmax، Tmax، AUC) برای ارزیابی میزان و میزان جذب در مطالعات هم ارزی زیستی استفاده می‌شود.

روش آماری برای تعیین هم ارزی زیستی فارماکوکینتیک مبتنی بر ایجاد فاصله اطمینان 90 درصدی است که میانگین جمعیت تغییر شکل یافته (عمومی/مقایسه کننده) را تقریب می زند. فاصله اطمینان 90 درصد برای ضریب میانگین هندسی داروی ژنریک و داروی مقایسه کننده باید در محدوده هم ارزی زیستی 80 تا 125 درصد باشد. پارامترهای فارماکوکینتیک وابسته به غلظت که به صورت لگاریتمی تبدیل شده اند باید با استفاده از تحلیل واریانس (ANOVA) ارزیابی شوند. مدل ANOVA به طور معمول شامل ترکیب، دوره، توالی یا انتقال است که عوامل ذهنی را کنترل می کند.

هنگام ثبت داروهای ژنریک، اغلب وضعیتی ایجاد می شود که دوزهای مختلف در یک فرم دوز برای ثبت اعلام می شود. در این مورد، مطالعه هم ارزی زیستی با یک (هر) دوز از داروی ژنریک مجاز است اگر:

ترکیب کیفی فرم دوز حاوی مقادیر مختلف دارو یکسان است؛ نسبت بین محتوای دارو و مواد کمکی در فرم دوز حاوی مقادیر مختلف دارو یکسان است؛ فناوری تولید داروهای حاوی مقادیر مختلف دارو یکسان است. دارو یکسان است؛ فارماکوکینتیک دارو در محدوده درمانی خطی است؛ سینتیک انحلال دارو برای داروهایی با دوزهای مختلف معادل است.مطالعات فارماکودینامیک >چنین مطالعات هم ارزی زیستی ممکن است ضروری باشد:

اگر تجزیه و تحلیل کمی API ها و/یا متابولیت ها در مایعات بیولوژیکی نمی تواند با دقت و حساسیت کافی انجام شود، اگر شاخص های غلظت API نتوانند به عنوان جایگزینی برای نقاط پایانی برای نشان دادن اثربخشی و ایمنی یک داروی خاص استفاده شوند.به عنوان مثال، برای داروهای موضعی هیچ جایگزین واقعی برای انجام مطالعات هم ارزی زیستی فارماکودینامیک وجود ندارد. تغییرپذیری پارامترهای فارماکودینامیک همیشه بالاتر از پارامترهای فارماکوکینتیک است.پاسخ مورد مطالعه باید یک اثر دارویی یا درمانی باشد که برای اثربخشی و/یا ایمنی اعلام شده مهم است.

مطالعات بالینی تطبیقی

هنگامی که مطالعات فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک امکان پذیر نیست، آزمایشات بالینی باید برای نشان دادن هم ارزی داروهای چند منبع (ژنریک) و مقایسه کننده ها انجام شود. روش برای تعیین هم ارزی زیستی بین داروها در کارآزمایی های بالینی شامل بیماران با نقطه پایانی درمانی به خوبی برای مطالعات هم ارزی زیستی فارماکوکینتیک توسعه نیافته است. با این حال، می توان برخی از نکات مهمی را که باید در پروتکل گنجانده شود شناسایی کرد:

پارامترهای هدف که معمولاً نتایج بالینی معنی‌دار را نشان می‌دهند (داده‌های اولیه و میزان تغییر)؛ اندازه محدودیت‌های قابل قبول باید به صورت موردی و با در نظر گرفتن شرایط بالینی خاص تعیین شود. از جمله این موارد، تاریخچه طبیعی بیماری، اثربخشی درمان های موجود و پارامتر هدف انتخاب شده است. بر خلاف مطالعات هم ارزی زیستی فارماکوکینتیک (که از محدودیت های استاندارد استاندارد استفاده می کنند)، اندازه محدودیت های تحمل در کارآزمایی های بالینی باید به صورت جداگانه بر اساس کلاس درمانی و اندیکاسیون تنظیم شود؛ توصیه می شود که از همان اصول فاصله اطمینان آماری مانند مطالعات فارماکوکینتیک استفاده شود.مطالعات آزمایشگاهیمدت، اصطلاح معافیت زیستیبه روش ثبت دولتی داروها اشاره دارد، زمانی که یک پرونده (برنامه) بر اساس شواهد هم ارزی به روشی غیر از مطالعات هم ارزی in vivo تأیید می شود. تست انحلال، که در ابتدا به عنوان یک روش کنترل کیفیت مورد استفاده قرار می گرفت (و هنوز هم استفاده می شود)، اکنون جایگزینی برای آزمایش هم ارزی دسته بندی خاصی از داروهای خوراکی شده است. برای چنین محصولاتی (معمولاً فرم های دوز جامد - TLP های حاوی API با خواص شناخته شده)، می توان از مطالعات مقایسه ای شباهت پروفایل انحلال در شرایط آزمایشگاهی برای نشان دادن هم ارزی آنها استفاده کرد. در این مورد، سیستم طبقه بندی بیودارویی (BCS) که مبتنی بر حلالیت در آب و میزان نفوذ ماده فعال به دیواره روده است، از اهمیت بالایی برخوردار است. طبق SBC، API ها به 4 کلاس تقسیم می شوند:

حلالیت بالا، نفوذ زیاد، حلالیت کم، نفوذ زیاد، حلالیت بالا، نفوذ کم، حلالیت کم، نفوذ کم.با استفاده از تست انحلال و در نظر گرفتن این دو ویژگی API (انحلال پذیری و نفوذپذیری)، می توان میزان و میزان جذب API از TDF رهش فوری را ارزیابی کرد.
بر اساس حلالیت و نفوذپذیری ماده دارویی فعال، و همچنین ویژگی‌های انحلال اشکال دوز جامد، استفاده از یک سیستم طبقه‌بندی بیودارویی، نیاز به مطالعات هم ارزی زیستی فارماکوکینتیک در داخل بدن را برای دسته‌های خاصی از داروهای فوری رهش برطرف می‌کند. آزمایش انحلال در شرایط آزمایشگاهی در موارد زیر انجام می شود:

برای یک محصول دارویی تولید شده در یک سایت تولید جدید؛
برای یک محصول دارویی طولانی اثر؛

"ارزیابی معادله سینتیک انحلال. از نظر روش شناختی، درجه انتقال یک دارو به محلول تحت شرایطی که برای یک داروی معین در مونوگراف داروسازی مربوطه توضیح داده شده است، برای چندین (حداقل سه) نقطه زمانی که به طور مساوی در بازه زمانی قرار دارند تعیین می شود. از مطالعه آخرین نقطه نمایه باید مطابق با لحظه ای باشد که حداقل 90 درصد دارو به محلول یا مرحله اشباع فرآیند می رود. هم ارزی سینتیک انحلال دارو بر اساس ضریب همگرایی (f2) ارزیابی می شود که محاسبه می شود. با استفاده از معادله: f2 = 50 × log (-0.5 × 100)؛ که در آن n تعداد نقاط زمانی است؛ i مقدار دارویی است که در نقطه زمانی i از داروی مرجع به محلول وارد شده است (در میانگین، بر حسب درصد)؛ i مقدار دارویی است که از داروی مورد آزمایش در نقطه i-time به محلول منتقل می شود (به طور متوسط، بر حسب درصد)" برگرفته از ارائه: "الزامات مدرن برای توسعه پروتکل ها و گزارش ها". در مورد مطالعات بالینی هم ارزی زیستی ژنریک ها" الکساندر ایوانوویچ زبرف، رئیس آزمایشگاه IDCELS موسسه بودجه ایالت فدرال "مرکز علمی پزشکی اورژانس" وزارت بهداشت

مقاله همچنین بر اساس مواد WHO در مورد آزمایش انحلال، هم ارزی زیستی داروها و سیستم طبقه بندی بیودارویی تهیه شده است.