ماستریخت – چهارم: طرح‌های ریشه‌کنی مدرن. از ماستریخت اول تا ماستریخت چهارم. تکامل درمان ریشه کنی دانشگاه پزشکی دولتی کازان

شپتولین A.A.

النا الکساندرونا پولوکتووا، دکتر، کاندیدای علوم پزشکی:

– اکنون پیام «Maastricht-IV. طرح‌های ریشه‌کنی مدرن، آرکادی الکساندروویچ شپتولین.

آرکادی الکساندرویچ شپتولین، استاد، دکترای علوم پزشکی:

– ظهر بخیر همکاران عزیز. برای اینکه بهتر تصور کنیم که نشست آشتی ماستریخت-IV چه چیزهای جدیدی به ارمغان آورد، اجازه دهید خیلی کوتاه و خیلی سریع مفاد اصلی اجماع قبلی ماستریخت-3 را یادآوری کنیم.

اجماع ماستریخت III، اول از همه، نشانه های اصلی درمان ریشه کنی را تعیین کرد. شما آنها را خوب می شناسید: این یک زخم معده است، این لنفوم MALT معده است، این گاستریت آتروفیک است، این یک وضعیت پس از برداشتن معده برای سرطان اولیه است، اینها نزدیکترین بستگان بیماران مبتلا به سرطان معده و میل بیمار هستند. خودش در مواردی که منع مصرفی برای این کار ندارد.

اجماع ماستریخت 3 به سه موضوع بحث برانگیز در رابطه با ارتباط هلیکوباکتر پیلور و بیماری هایی مانند سوء هاضمه عملکردی، گاستروپاتی مرتبط با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و ارتباط هلیکوباکتر پیلور با طیف وسیعی از بیماری های غیر گوارشی پرداخت.

در مورد سوء هاضمه عملکردی، یک متاآنالیز تعداد زیادی از مطالعات انجام شده مدت‌ها قبل نشان داد که اثربخشی ریشه‌کنی در از بین بردن علائم سوء هاضمه کم است. شاخص NNT 17 است: ما باید 17 بیمار را درمان کنیم تا شکایت یک بیمار ناپدید شود. با این حال، آنچه تاتیانا لوونا در مورد آن صحبت کرد، اهمیت هلیکوباکتر پیلوریک در ایجاد سرطان معده و همچنین این واقعیت بود که هلیکوباکتر پیلور عامل خطر اصلی برای ایجاد زخم معده در کشورهای با میزان آلودگی بالا است - و ما، متأسفانه از جمله این کشورها هستند - در صورت سوء هاضمه عملکردی، تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلوریکوس و در صورت مثبت بودن نتایج، ریشه‌کنی توصیه می‌شود.

در مورد گاستروپاتی مرتبط با NSAID، مشخص شده است که خطر ابتلا به گاستروپاتی NSAID در بیماران H. Pilori مثبت بیشتر از بیماران H. Pilori منفی است و ریشه کنی خطر ایجاد زخم معده و فرسایش در بیماران را کاهش می دهد. دریافت NSAIDs قبل از شروع مصرف NSAID ها، توصیه می شود وجود این عفونت را بررسی کرده و در صورت تایید، آن را ریشه کن کنید. اما نکته بسیار مهم این است که ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوریکوس به تنهایی برای جلوگیری از بروز گاستروپاتی NSAID کافی نیست. بنابراین، اگر بیمار عوامل خطر اضافی برای گاستروپاتی NSAID - کهولت سن، سابقه بیماری زخم معده، مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها یا داروهای ضد انعقاد - داشته باشد، علاوه بر ریشه کنی، پوشش با مهارکننده های پمپ پروتون لزوما تجویز می شود.

اگر طیف گسترده‌ای از بیماری‌های غیر گوارشی را در نظر بگیریم، تنها دو نوع نوزولوژیک با عفونت هلیکوباکتر پیلور مرتبط است: ترومبوسیتوپنی ایمنی - تلاقی آنتی‌بادی‌ها علیه هلیکوباکتر پیلوریک و آنتی‌بادی‌ها برای پلاکت‌ها وجود دارد - و کم‌خونی فقر آهن، اما در مواردی که معاینه علل دیگر کم خونی فقر آهن، به ویژه خونریزی را نشان نداد.

در مورد سایر بیماری ها، در درجه اول بیماری عروق کرونر قلب، در حال حاضر هیچ مدرک قانع کننده ای برای ارتباط این بیماری ها با عفونت هلیکوباکتر پیلور وجود ندارد.

اجماع ماستریخت III مفاد اصلی را در مورد تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلور تعریف کرد. اگر بیمار تحت ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی قرار نگیرد، برای تشخیص این عفونت ترجیحاً از تست تنفس اوره آز، تعیین آنتی ژن هلیکوباکتر پیلور در مدفوع یا روش سرولوژیکی استفاده شود. بیشتر اوقات، ما وجود هلیکوباکتر پیلوریکوس را در زمان گاسترودودئودنوسکوپی تعیین می کنیم: مثلاً یک بیمار زخم یا فرسایش دارد. در اینجا معمولاً از آزمایش اوره آز سریع برای تشخیص استفاده می شود.

برای نظارت بر ریشه کنی، بهتر است از تست تنفس اوره آز استفاده شود. اگر این امکان وجود ندارد، آنتی ژن هلیکوباکتر پیلور را در مدفوع بررسی کنید. نکته مهم، درمان ضد ترشحی فعلی، میزان تشخیص آنتی ژن هلیکوباکتر پیلور در مدفوع و میزان مثبت شدن نتایج تست تنفسی را کاهش می دهد.

و مهم است که تعیین سویه های هلیکوباکتر پیلور - به ویژه سویه cagA، سویه vacA و سایرین - هیچ نقشی در تصمیم گیری در مورد موضوع درمان بیماران نداشته باشد. در صورت تشخیص هر گونه سویه هلیکوباکتر پیلوریک، در صورتی که بیمار در فهرست نشانه های ریشه کنی قرار گیرد، انجام می شود.

در مورد درمان، اجماع ماستریخت III رژیم درمانی خط اول، خط دوم و ذخیره را تعیین کرد.

رژیم خط اول - درمان سه گانه استاندارد، تاتیانا لوونا قبلاً در مورد آن صحبت کرده است - شامل مسدود کننده های پمپ پروتون در دوز دو برابر است. این رابپرازول است، اما قبل از آن ما پاریت را نوشتیم، زیرا هیچ داروی دیگری نداشتیم. تاتیانا لوونا گفت که اکنون ما آنالوگ های دیگری از رابپرازول و به ویژه Ontime را در ترکیب با کلاریترومایسین و آموکسی سیلین داریم. این رژیم در صورتی تجویز می شود که مقاومت به کلاریترومایسین در یک منطقه معین از 20٪ تجاوز نکند.

در مورد رژیم خط دوم، مسدود کننده های پمپ پروتون در اینجا با دوز مضاعف - آماده سازی تتراسایکلین، مترونیدازول و بیسموت استفاده می شود. به طور خاص تاکید شد که این رژیم در بیماران مقاوم به مترونیدازول نیز موثر است.

همچنین، اجماع ماستریخت III نشان داد که اثربخشی یک دوره ریشه کنی 14 روزه به طور متوسط ​​تقریباً 10 درصد بیشتر از یک دوره هفت روزه است.

در نهایت، اگر رژیم های خط اول و دوم بی اثر باشند، پزشک گزینه های متعددی برای اقدامات بعدی در اختیار دارد. این برای افزایش دوز آموکسی سیلین به سه گرم در روز در ترکیب با دوز حتی دو برابر است - اینجا 4 بار در روز نیست، بلکه چهار برابر است - مثلاً اگر همان رابپرازول باشد، 40 میلی گرم نیست، بلکه 80 میلی گرم در روز است. روز به مدت 14 روز

پیشنهاد شد که مترونیدازول را در رژیم های چهارگانه درمانی با فورازولیدون جایگزین کنید و از آنتی بیوتیک های ریفابوتین یا لووفلوکساسین در ترکیب با مسدود کننده های پمپ پروتون و آموکسی سیلین استفاده کنید. بهترین گزینه برای یک رژیم پشتیبان، انتخاب فردی از آنتی بیوتیک ها پس از تعیین حساسیت میکروارگانیسم های کشت شده است.

نقش مهارکننده های پمپ پروتون در رژیم های ریشه کنی چیست؟ اول از همه، آنها یک اثر مستقل ضد هلیکوباکتر دارند: با کاهش حجم ترشح معده، غلظت آنتی بیوتیک ها را در شیره معده افزایش می دهند و مهمتر از همه، pH بهینه برای عملکرد آنتی بیوتیک ها ایجاد می کنند.

تاتیانا لوونا قبلاً در مورد اهمیت رابپرازول صحبت کرده است. طبق توصیه های انجمن گوارش روسیه، در سال 2000، رابپرازول به عنوان ارجح ترین دارو برای درمان بیماران مبتلا به زخم معده شناخته شد. مزایای آن چیست: برخلاف سایر مهارکننده های پمپ پروتون، با سیستم سیتوکروم P450 در کبد تعامل ندارد و بر این اساس، تمام عوارض جانبی احتمالی مرتبط با تداخلات دارویی حذف می شود. اثر رابپرازول سریعتر و بارزتر است. رابپرازول نسبت به سایر مهارکننده های پمپ پروتون در مهار رشد هلیکوباکتر پیلوریکوس موثرتر است. و یک بار نشان داده شد که یک دوره ریشه کنی هفت روزه با رابپرازول موثرتر از یک دوره ریشه کنی ده روزه با امپرازول است.

در اینجا نشان داده شده است که رابپرازول در تمام رژیم های ریشه کنی با مترونیدازول، آموکسی سیلین، کلاریترومایسین کمترین غلظت بازدارندگی را دارد، یعنی در مقایسه با سایر مهارکننده های پمپ پروتون، بیشتر در برابر هلیکوباکتر پیلوریکوس فعال است.

در اینجا نشان داده شده است که حداقل غلظت مهاری رابپرازول 64 برابر کمتر از امپرازول است. علاوه بر این، رابپرازول تولید موکوس و موسین را افزایش می دهد و از غشای مخاطی محافظت می کند. و در اینجا اسلایدی است که تاتیانا لوونا قبلاً نشان داده است: Ontime یک شکل جدید، یک نوع جدید، یک آنالوگ جدید از رابپرازول است - از نظر خواص فارماکودینامیک و فارماکوژنتیک کاملاً شبیه به Pariet است.

چه چیزی در سال های پس از تصویب اجماع ماستریخت 3 تغییر کرده است؟ اولاً، دو طرح جدید ریشه‌کنی گسترده شده‌اند: درمان متوالی و به اصطلاح درمان همزمان. هدف این طرح ها چیست؟ چالش اصلی غلبه بر مقاومت در حال رشد به کلاریترومایسین است. طرح متوالی شامل دو دوره پنج روزه است: در ابتدا با ترکیبی از مهارکننده های پمپ پروتون و آموکسی سیلین، پنج روز دوم ترکیبی از مهارکننده های پمپ پروتون با کلاریترومایسین و مترونیدازول است.

در ابتدا، نتایج این طرح توسط جامعه گوارش با بی اعتمادی درک شد، اگر فقط به این دلیل که همه کارها از ایتالیا آمده بود، بنابراین هیچ تاییدی وجود نداشت. اما تا سال 2011، نتایج مشابهی در کشورهای اروپایی و ایالات متحده آمریکا به دست آمد، بنابراین در حال حاضر این طرح واقعاً بسیار مؤثر در نظر گرفته می شود.

در مورد رژیم ریشه کنی همزمان، این یک رژیم درمانی چهارگانه با یک داروی ضد باکتری اضافی است. این درمان چهارگانه بدون آماده سازی بیسموت است. این یک درمان سه گانه استاندارد است که یک داروی ضد باکتری دیگری به آن اضافه می شود. اغلب مترونیدازول است. می بینید که اثربخشی درمان همزمان هم بالاست و به 90 درصد می رسد.

استفاده از رژیم های لووفلوکساسین گسترده شده است. در ابتدا، دوز روزانه 500 میلی گرم استفاده می شد، در حال حاضر - 1000 میلی گرم. لووفلوکساسین به جای کلاریترومایسین در رژیم درمانی استاندارد و متوالی تجویز شد. با این حال، رشد سریع مقاومت به لووفلوکساسین بلافاصله به یک مشکل جدی تبدیل شد.

بنابراین، اجماع ماستریخت IV به چه نتیجه ای رسید؟ می بینید: 45 متخصص از 26 کشور در مورد مفاد مختلف - نشانه هایی برای ریشه کنی، تشخیص و درمان، پیشگیری از سرطان و غربالگری بحث کردند. تصمیمی اتخاذ شده تلقی می شد که بیش از 70 درصد حاضران به آن رأی دادند و سه موضوع را مشاهده می کنید که در آن بحث شد.

بنابراین، در مورد سوء هاضمه عملکردی. به طور کلی، در رابطه با نشانه ها، احتمالاً هیچ چیز جدیدی در مقایسه با ماستریخت-III وجود ندارد. در کشورهای با شیوع بالای عفونت هلیکوباکتر پیلور، ریشه کنی برای بیماران مبتلا به سوء هاضمه عملکردی اندیکاسیون دارد. در اینجا تشخیص "گاستریت مزمن با علائم بالینی" را داخل پرانتز می نویسم، زیرا در کشور ما بیشتر پزشکان به ویژه پزشکان عمومی هنوز از تشخیص بالینی "گاستریت مزمن" استفاده می کنند.

مجدداً تأیید شد که ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوریکوس علت GERD نیست، باعث تشدید GERD نمی‌شود و اثربخشی درمان آن را تحت تأثیر قرار نمی‌دهد. با این حال، اشاره شده است که ارتباط منفی بین عفونت هلیکوباکتر پیلوریکوس، GERD، مری بارت و ایجاد آدنوکارسینوم مری وجود دارد.

همانطور که در مورد بیماری های غیر گوارشی، ریشه کنی، همانطور که قبلاً گفتیم، در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک خودایمنی و کم خونی فقر آهن ایدیوپاتیک انجام می شود. ریشه کنی ممکن است برای کم خونی کمبود B12 موثر باشد، اما سطح شواهد هنوز پایین است.

مانند اجماع Maastricht-III، Maastricht-IV دریافت که هلیکوباکتر پیلور خطر ابتلا به گاستروپاتی NSAID را افزایش می دهد، بنابراین ریشه کنی برای بیمارانی که این داروها را برای مدت طولانی دریافت می کنند نشان داده می شود. ریشه کنی می تواند شدت آتروفی در فوندوس معده را کاهش دهد که از نظر پیشگیری از سرطان بسیار مهم است، اما بر شدت متاپلازی روده تأثیری ندارد.

وقتی نوبت به تشخیص می رسد، دو تست اصلی - تست اوره آز و آزمایش آنتی ژن مدفوع - از نظر دقت معادل هستند. در مورد روش سرولوژیکی، این تنها روشی است که آلودگی به هلیکوباکتر پیلوریکوس (منظورم درجه است)، وجود آتروفی مخاطی یا استفاده از داروهای ضد ترشح و آنتی بیوتیک ها، تاثیری بر نتایج آن ندارد. اما به طور خاص تأکید شد که برای به دست آوردن نتایج دقیق، فقط آنتی بادی های کلاس ایمونوگلوبولین G تعیین می شود.

اگر بیمار مهارکننده های پمپ پروتون دریافت می کند، باید دو هفته قبل از آزمایش قطع شود. اگر مهارکننده های پمپ پروتون را نمی توان قطع کرد، باید از روش سرولوژیکی استفاده کرد. در مورد روش میکروبیولوژیکی، برای انتخاب فردی داروها، باید از بیمارانی که درمان ناکارآمد دارند، کشت میکروارگانیسم ها انجام شود.

چیز جدیدی که توسط ماده Maastricht-IV به تشخیص معرفی شد، معرفی روش های مولکولی در عمل بالینی است. به عنوان مثال، واکنش های زنجیره ای مختلف در زمان واقعی، که برای تشخیص مقاومت به کلاریترومایسین استفاده می شود.

اجماع ماستریخت IV تعداد رژیم‌های ریشه‌کنی را که در حال حاضر می‌توان استفاده کرد، کاهش داده است. چی چیز باقی مانده است؟ این یک رژیم استاندارد سه گانه است (7 روز یا بیشتر)، این یک رژیم متوالی (10 روز)، این یک رژیم درمانی چهارگانه با آماده سازی بیسموت است (همچنین 10 روز)، این رژیم همراهی است که در مورد آن صحبت کردیم (10 روز). و تنها رژیم ذخیره با لووفلوکساسین (همچنین حداقل 10 روز طول می کشد).

چگونه این طرح ها را اعمال کنیم؟ استفاده از رژیم ها با میزان مقاومت به کلاریترومایسین در یک منطقه مشخص تعیین می شود. اگر مقاومت از 10% تجاوز نکند، می توان درمان سه گانه استاندارد را به عنوان یک رژیم خط اول بدون آزمایش قبلی تجویز کرد. اگر میزان مقاومت به کلاریترومایسین بین 10 تا 50 درصد باشد، آزمایش اولیه برای حساسیت به این آنتی بیوتیک ضروری است.

در کشورهای اروپای غربی چه می بینیم؟ همین حساسیت در اتریش و مجارستان نشان می دهد که این دو کشور زمانی یک کشور بوده اند. اما در عین حال، نرخ پایداری بسیار پایین را مثلاً در ایرلند و آلمان مشاهده می کنیم.

در مورد کشور ما هم ببینید: مطالعات مختلف انجام شده در سن پترزبورگ، اسمولنسک، نیژنی نووگورود و نووسیبیرسک نشان داد که مقاومت به کلاریترومایسین در کشور ما کمتر از 10 درصد است. این بدان معناست که ما از توصیه هایی برای مناطق با مقاومت کم به کلاریترومایسین استفاده می کنیم. در این مورد، درمان سه گانه استاندارد، رژیم خط اول باقی می ماند. می توان از درمان متوالی یا درمان چهارگانه با آماده سازی بیسموت استفاده کرد. به عنوان یک رژیم خط دوم - یک رژیم درمانی چهارگانه با داروهای بیسموت یا درمان سه گانه با لووفلوکساسین. و رژیم خط سوم بر اساس تعیین فردی حساسیت به آنتی بیوتیک ها است.

مجدداً تأیید شد که دو برابر کردن دوز مهارکننده‌های پمپ پروتون، اثربخشی آن را تقریباً 5 درصد افزایش می‌دهد. برای اولین بار رسماً اعلام شد که استفاده از پروبیوتیک ها همراه با آنتی بیوتیک ها در رژیم های ریشه کنی به عنوان درمان کمکی می تواند اثربخشی را افزایش دهد. ما قبلاً به طور گسترده پروبیوتیک ها، به ویژه انترول را تجویز می کردیم، اما عمدتاً برای کاهش خطر عوارض جانبی و اختلالات روده ای. اما معلوم شد که می توان از این طریق اثربخشی ریشه کنی را افزایش داد.

نظارت بر اثربخشی، مانند قبل، باید 4 هفته پس از ریشه کنی، با استفاده از تست تنفس اوره آز یا تعیین آنتی ژن در مدفوع انجام شود.

در مورد ارتباط بین هلیکوباکتر پیلور و سرطان معده، تاتیانا لوونا در این مورد با جزئیات صحبت کرد، که ریشه کنی از پیشرفت سرطان معده و عود آن پس از درمان جراحی جلوگیری می کند. اما بهترین نتایج زمانی حاصل می شود که ریشه کنی قبل از آتروفی شدید و متاپلازی روده انجام شود.

تاتیانا لوونا قبلاً در مورد توصیه های انجمن گوارش روسیه که بر اساس Maastricht-IV با در نظر گرفتن ویژگی های کشور ما ساخته شده است صحبت کرده است. با توجه به اینکه مقاومت به کلاریترومایسین در روسیه از 10% تجاوز نمی کند، درمان سه گانه استاندارد به عنوان رژیم خط اول باقی می ماند. اقداماتی وجود دارد که می تواند اثربخشی آن را افزایش دهد: افزایش دوز مهارکننده های پمپ پروتون، افزایش مدت زمان درمان و افزودن آماده سازی بیسموت، به ویژه دی سیترات تری پتاسیم.

به عنوان یک نوع از رژیم ریشه‌کنی خط اول، می‌توان از درمان کلاسیک چهار جزئی استفاده کرد. این رژیم همچنین می تواند به عنوان یک رژیم درمانی خط دوم در مواقعی که درمان سه گانه استاندارد بی اثر است استفاده شود. و درمان سه گانه با لووفلوکساسین را می توان پس از تلاش ناموفق برای ریشه کنی با یک رژیم درمانی سه گانه استاندارد و درمان چهارگانه با بیسموت تری پتاسیم دی سیترات تجویز کرد.

بنابراین، یک بار دیگر به طور خلاصه، رژیم خط اول در کشور ما سه‌گانه‌درمانی استاندارد و چهارگانه‌درمانی با فرآورده‌های بیسموت، رژیم خط دوم، چهارگانه‌درمانی با داروهای بیسموت و سه‌گانه‌درمانی با لووفلوکساسین و رژیم خط سوم است. با در نظر گرفتن نتایج تعیین مقاومت آنتی بیوتیکی به صورت جداگانه انتخاب شده است.

بنابراین، به طور خلاصه، می توان گفت که نشانه های اصلی برای ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوریک باقی می ماند. انتخاب رژیم ریشه کنی بستگی به سطح مقاومت سویه های هلیکوباکتر پیلور به کلاریترومایسین دارد. رژیم های ریشه کنی اصلی در حال حاضر رژیم استاندارد سه گانه و رژیم درمانی چهارگانه با بیسموت تری پتاسیم دی سیترات است. در مورد درمان متوالی و همزمان، متوجه شدید که ما هنوز آنها را در توصیه های روسی خود توصیه نمی کنیم، زیرا ما هیچ تجربه ای از اثربخشی این رژیم در کشور خود نداریم. وقتی اولین نتایج را به دست آوردیم، در مورد جایگاه این طرح ها بحث خواهیم کرد.

(0)

یک مقاله مروری به یکی از مشکلات اصلی گوارش - انتخاب یک مهارکننده پمپ پروتون (PPI) به منظور افزایش اثربخشی درمان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری اختصاص یافته است. بر اساس تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات تجربی و بالینی، به این نتیجه رسیدیم که رابپرازول دارای تعدادی ویژگی متمایز در میان سایر PPI ها است که امکان سنجی بالای انتخاب آن را برای درمان ریشه کنی موفق تعیین می کند. در میان آنها - حداکثر اثر پس از اولین دوز. دوز رابپرازول در مقایسه با دوزهای دیگر PPIها کمتر است (بالاترین فعالیت دارویی). رابپرازول با اطمینان بیشتری ترشح اسید هیدروکلریک را سرکوب می کند، زیرا تخریب آن در کبد به وجود پلی مورفیسم های ژن cytP450 بستگی ندارد و اثرات رابپرازول قابل پیش بینی است. رابپرازول برای بیمارانی که همزمان چندین دارو مصرف می کنند بی خطر است. رابپرازول دارای تعدادی از اثرات پلیوتروپیک است. یک استدلال مهم به نفع تجویز داروهای ژنریک همیشه هزینه کمتر آنها در مقایسه با هزینه داروی اصلی بوده است، اما آنها همیشه معادل بیولوژیکی، دارویی و درمانی مناسبی با داروی اصلی ندارند. در حال حاضر به پزشکان و بیمارانشان Razo®، تولید شده توسط دکتر ردی، رابپرازول ژنریک که ترکیبی از اثربخشی بالینی بالای داروی اصلی، ایمنی استفاده، دسترسی اقتصادی و استانداردهای تولید بالا مطابق با معیارهای GMP است، ارائه می‌شود. دسته کتاب AB.

کلید واژه ها:ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، مهارکننده های پمپ پروتون، رابپرازول، ژنریک، Razo®.

برای نقل قول: Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu. انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت پنجم // مجله روزنامه نگاری روسیه. 2017. شماره 10. ص 712-717

انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت V
Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu.

دانشگاه دندانپزشکی دولتی مسکو به نام A.I. اودوکیموف

این بررسی به یکی از مشکلات اصلی در گوارش - انتخاب مهارکننده پمپ پروتون (PPI) به منظور افزایش اثربخشی درمان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری اختصاص دارد. بر اساس تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات تجربی و بالینی، به این نتیجه رسیدیم که رابپرازول دارای تعدادی ویژگی متمایز در میان PPI های دیگر است که امکان پذیری بالای انتخاب آن را برای درمان ریشه کنی موفق تعیین می کند. در میان آنها - حداکثر اثر پس از اولین مصرف؛ دوز رابپرازول در مقایسه با دوزهای دیگر PPIها کمتر است (بالاترین فعالیت دارویی). رابپرازول به طور قابل اعتمادی ترشح اسید هیدروکلریک را سرکوب می کند، زیرا تخریب آن در کبد به وجود پلی مورفیسم های ژن cytP450 بستگی ندارد و اثرات رابپرازول قابل پیش بینی است. رابپرازول برای بیمارانی که همزمان چندین دارو مصرف می کنند بی خطر است. رابپرازول دارای تعدادی از اثرات پلیوتروپیک است. هزینه کمتر ژنریک ها در مقایسه با هزینه داروی اصلی همیشه دلیل مهمی برای انتصاب آنها بوده است، اما همیشه معادل بیولوژیکی، دارویی و درمانی مناسب با داروی اصلی را ندارند. در حال حاضر، رابپرازول ژنریک Razo® تولید شده توسط دکتر Reddy's® به پزشکان و بیمارانشان پیشنهاد می شود که ترکیبی از اثربخشی بالینی بالای داروی اصلی، ایمنی استفاده، دسترسی اقتصادی و فرهنگ تولید بالا مطابق با معیارهای GMP است که FDA به ثبت رسیده است. "کتاب نارنجی" در رده AB.

کلید واژه ها:ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، مهارکننده های پمپ پروتون، رابپرازول، ژنریک، Razo®.
برای استناد: Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu. انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت V // RMJ. 2017. شماره 10. ص 712–717.

مقاله ای به مسئله انتخاب یک مهارکننده پمپ پروتون اختصاص دارد

ادبیات

1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. بیماری های معده. M.: GEOTAR-Media، 2015. 976 ص. .
2. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. عفونت هلیکوباکتر پیلوری م.: GEOTAR-Media، 2016. 256 ص. .
3. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T., Zaborovsky A.V., Partsvania-Vinogradova E.V. تشخیص و درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری: مفاد توافق ماستریخت V (2015) // آرشیو طب داخلی. 2017. شماره 2. صص 85–94.
4. کالینین A.V. گاستریت مزمن گوارش و کبد: تشخیص و درمان M.: Miklos، 2007. صص 59-92.
5. فورد A.C.، Axon A.T. اپیدمیولوژی عفونت هلیکوباکتر پیلوری و پیامدهای سلامت عمومی // هلیکوباکتر. 2010. جلد. 15 (1). ص 1-6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. اپیدمیولوژی و تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلوری // هلیکوباکتر. 2012. جلد. 17 (1). ص 1-8.
7. Lazebnik L.B.، Vasiliev Yu.V.، Shcherbakov P.L. هلیکوباکتر پیلوری: شیوع، تشخیص و درمان // گاستروانترولوژی تجربی و بالینی. 2010. شماره 2. ص 3-7.
8. آلمانی S.V.، Zykova I.E.، Modestova A.V.، Ermakov N.V. شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بین جمعیت مسکو // Ros. مجله گوارش، کبد، کولوپروکتولوژی. 2010. شماره 2. صص 25-30.
9. Baryshnikova N.V., Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P. جنبه های مدرن مشکل بیماری های مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری // گوارش. بیماری های بزرگسالان / تحت عمومی. ویرایش پوند. Lazebnik، P.L. شچرباکووا. M.: MK، 2011. ص 103.
10. Tsukanov V.V.، Khomenko O.V.، Rzhavicheva O.S. و همکاران شیوع هلیکوباکتر پیلوری و GERD در مغولوئیدها و قفقازیان سیبری شرقی // Ros. مجله گوارش، کبد، کولوپروکتولوژی. 2009. شماره 19 (3). صص 38-41.
11. Ivashkin V.T.، Sheptulin A.A.، Lapina T.A. گاستریت مزمن ناشی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری: تشخیص، اهمیت بالینی، پیش آگهی. کتابچه راهنمای پزشکان RGA. م.، 2009. 23 ص. .
12. Loranskaya I.D., Rakitskaya L.G., Mamedova L.D. مشکلات درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // RMZh. 2013. شماره 31. صص 1638–1641.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. و همکاران از طرف گروه مطالعاتی هلیکوباکتر و میکروبیوتا اروپایی و پانل اجماع. مدیریت عفونت هلیکوباکتر پیلوری - گزارش اجماع ماستریخت V. فلورانس // روده. 2017. جلد. 66 (1). ص 6-30.
14. Kucheryavyi Yu.A.، Barkalova E.V. شدت اثر سرکوب کننده اسید مهارکننده های پمپ پروتون و اثربخشی رژیم های ریشه کنی مدرن // Farmateka. 2013. شماره 10. صص 11–17.
15. Scott D.، Weeks D.، Melchers K. و همکاران. زندگی و مرگ هلیکوباکتر پیلوری // روده 1998. جلد. 43 (1). ص 56-60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. شواهدی مبنی بر اینکه درجه و مدت زمان سرکوب اسید با ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری توسط درمان سه گانه مرتبط است // هلیکوباکتر. 2007. جلد. 12 (4). ص 317-323.
17. Kazyulin A.N., Samsonov A.A., Pavleeva E.E. ویژگی های انتخاب یک مهار کننده پمپ پروتون برای درمان بیماری های مرتبط با اسید در عمل یک پزشک // Consilium Medicum. 2014. شماره 08. صص 9–13.
18. Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.E., Goncharenko A.Yu. جنبه های فارماکوتراپی استفاده از مهارکننده های پمپ پروتون // بولتن پزشکی وزارت امور داخلی. 1392. شماره 3(64). صص 9-14.
19. Maev I.V., Andreev D.N., Goncharenko A.Yu., Dicheva D.T. مهارکننده های پمپ پروتون به عنوان پایه ای برای درمان بیماری های مرتبط با اسید // مرجع. پلی کلینیک دکتر 2013. شماره 7-8. ص 42-44.
20. بلوم اچ.، دونات اف.، وارنکه ای.، شوگ بی.اس. تداخلات دارویی فارماکوکینتیک شامل مهارکننده های پمپ پروتون // RMZh. 1388. شماره 9. ص 622.
21. سامسونوف A.A. مهارکننده های پمپ پروتون داروهای انتخابی در درمان بیماری های مرتبط با اسید هستند // Pharmateka. 2007. شماره 6. ص 10-15.
22. Zakharova N.V., Bakulin I.G., Simanenkov V.I., Maslygina A.A. بررسی توصیه های پنجمین اجماع ماستریخت/فلورانس در مورد تشخیص و درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // Farmateka. 2016. شماره 5. ص 8–26.
23. Villoria A.، Garcia P.، Calvet X. و همکاران. متاآنالیز: بازدارنده های پمپ پروتون با دوز بالا در مقابل. دوز استاندارد در درمان سه گانه برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری // Aliment Pharmacol Ther. 2008. جلد. 28. ص 868-877.
24. Vallve M.، Vergara M.، Gisbert J.P. و همکاران مجرد در مقابل دوز مضاعف یک مهارکننده پمپ پروتون در درمان سه گانه برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری: یک متاآنالیز // Aliment Pharmacol Ther. 2002. جلد. 16. ص 1149–1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. بهینه سازی درمان حاوی کلاریترومایسین برای هلیکوباکتر پیلوری در عصر مقاومت آنتی بیوتیکی // World J Gastroenterol. 2014. جلد. 20. ص 10338–10347.
26. Furuta T.، Ohashi K.، Kamata T. و همکاران. تأثیر تفاوت های ژنتیکی در متابولیسم امپرازول بر میزان درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری و زخم معده // Ann Intern Med. 1998. جلد. 129. ص 1027-1030.
27. Sharara A.I. رابپرازول: نقش مهارکننده های پمپ پروتون در ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005. جلد. 3. ص 863-870.
28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. et al. درمان هلیکوباکتر پیلوری: حال و آینده // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. جلد. 3. ص 68-73.
29. Tang H.L.، Li Y.، Hu Y.F. و همکاران اثرات انواع از دست دادن عملکرد CYP2C19 بر ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بیماران تحت درمان با رژیم های درمانی سه گانه مبتنی بر مهارکننده پمپ پروتون: یک متاآنالیز از کارآزمایی های بالینی تصادفی شده // PLoS One. 2013. جلد. 8. ص e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. et al. تأثیر پلی‌مورفیسم‌های CYP2C19 بر میزان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری در درمان‌های خط اول دوگانه و سه‌گانه PPI: یک متاآنالیز // Am J Gastroenterol. 2006. جلد. 101. ص 1467–1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. و همکاران. تأثیر پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی CYP2C19 بر اثربخشی درمان سه‌گانه مبتنی بر مهارکننده پمپ پروتون برای ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری: یک متاآنالیز // هلیکوباکتر. 2008. جلد. 13. ص 532-541.
32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. و همکاران متاآنالیز: اسموپرازول یا رابپرازول در مقابل. مهارکننده های پمپ نسل اول در درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // Aliment Pharmacol Ther. 2012. جلد. 36. ص 414-425.
33. Lopina O.D., Maev I.V. خانواده مهارکننده های پمپ پروتون مخاط معده // دانشکده جراحی خارکف. 1383. شماره 4. ص 123.
34. Maev I.V., Trukhmanov A.S. ارزیابی بالینی و عملکردی اثر رابپرازول، امپرازول و اسومپرازول در بیماران مبتلا به بیماری ریفلاکس غیر فرسایشی مرتبط با آسم برونش // RZHGGK. 2004. شماره 5. صص 22-30.
35. ایواشکین وی.ت. و دیگران پیشگیری و درمان بیماریهای مزمن دستگاه گوارش فوقانی / ویرایش دوم، تجدید نظر شده و تکمیلی. M.: MEDpress-inform، 2013. 152 ص. .
36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. و همکاران رابپرازول برای مهار ترشح اسید معده تحریک شده با پپتون در افراد دارای هلیکوباکتر پیلوری منفی برتر از امپرازول است // Aliment Pharmacol Ther. 2003. جلد. 17 (9). ص 1109-1114.
37. Pantoflickova D.، Dorta G.، Ravic M. و همکاران. مهار اسید در روز اول مصرف: مقایسه چهار مهارکننده پمپ پروتون // Aliment Pharmacol Ther. 2003. جلد. 17 (12). ص 1507-1514.
38. Maliti R., Jaida J., Israel P.L. رابپرازول و اسموپرازول در بیماری ریفلاکس معده فرسایشی خفیف تا متوسط: مطالعه مقایسه ای اثربخشی و ایمنی // J. Pharmacol. داروساز. 2011. جلد. 2 (3). ص 150-157.
39. Kareva E.N. رابپرازول از طریق منشور "متابولیسم - اثربخشی" // RMJ. 1395. شماره 17. صص 1172–1176.
40. Pasechnikov V.D. کلیدهای انتخاب مهارکننده پمپ پروتون بهینه برای درمان بیماری های وابسته به اسید // RZHGGK. 2004. شماره 3. صص 32-39.
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazole برای درمان اختلالات مرتبط با اسید // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. جلد. 6 (4). ص 423-435.
42. Bardhun K. استفاده متناوب و بر حسب تقاضا از مهارکننده پمپ پروتون در مدیریت بیماری رفلاکس علامت دار معده به مری // Amer. جی گاستروانترول. 2003. جلد. 98. ص 40-48.
43. Ishizaki T., Horai Y. مقاله مروری: سیتوکروم P450 و متابولیسم مهارکننده های پمپ پروتون - تاکید بر رابپرازول // Aliment Pharmacol Ther. 1999. جلد. 13 (3). ص 27-36.
44. Horn J. مقاله مروری: رابطه بین متابولیسم و ​​کارایی مهارکننده های پمپ پروتون - تمرکز بر رابپرازول // Aliment Pharmacol Ther. 2004. جلد. 20 (6). ص 11-19.
45. Adachi K.، Katsube T.، Kawamura A. و همکاران. وضعیت ژنوتیپ CYP2C19 و pH داخل معده در طول دوز با لانزوپرازول یا رابپرازول. غذا // فارماکول. آنجا 2000. شماره 14 (10). ص 1259-1266.
46. ​​Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. امکان بهینه سازی درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در عمل بالینی مدرن // وجود دارد. بایگانی. 2017. شماره 2. صص 84–90.
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. اثرات فارماکودینامیکی و موقعیت جنبشی رابپرازول در رابطه با ژنوتیپ های CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2001. جلد. 15 (6). ص 793-803.
48. کیتا تی، ساکایدا تی، بابا تی و همکاران. سهم متفاوت CYP 2C19 در متابولیسم آزمایشگاهی سه مهارکننده پمپ پروتون // Biol Pharm Bull. 2003. جلد. 26 (3). ص 386-390.
49. گلدشتاین ج.ا. ارتباط بالینی پلی مورفیسم های ژنتیکی در زیرخانواده CYP 2C انسان // Br J Clin Pharmacol. 2001. جلد. 52 (4). ص 349-355.
50. Desta Z.، Zhao X.، Shin J.G.، Flockhart D.A. اهمیت بالینی پلی مورفیسم ژنتیکی سیتوکروم P450 2C19 // Clin Pharmacokinet. 2002. جلد. 41 (12). ص 913-958.
51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. و همکاران پاسخ های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تقویت شده وابسته به زمان رابپرازول در متابولیسم های ضعیف سیتوکروم P450 2C19 // فارماکوتراپی. 2003. جلد. 23 (6). ص 711-719.
52. Saitoh T.، Fukushima Y.، Otsuka H. و همکاران. اثرات رابپرازول، لانسوپرازول و امپرازول بر pH داخل معده در متابولیسم های گسترده CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2002. جلد. 16 (10). ص 1811–1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. et al. مطالعات فارماکوکینتیک با اسومپرازول، ایزومر (S) امپرازول // Clin Pharmacokinet. 2001. جلد. 40 (6). ص 411-426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. et al. ارزیابی شش مهارکننده پمپ پروتون به عنوان مهارکننده‌های سیتوکروم‌های مختلف انسانی P450: تمرکز بر سیتوکروم P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. جلد. 40 (9). ص 1698-1711.
55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. مهارکننده پمپ پروتون امپرازول با یک مکانیسم مستقل از اوره آز بقای اسیدی هلیکوباکتر پیلوری را مهار می کند // گوارش. 1994. جلد. 107. ص 1573-1578.
56. Tsutsui N.، Taneike I.، Ohara T. و همکاران. اقدامی جدید از مهارکننده پمپ پروتون رابپرازول و مشتق تیو اتر آن در برابر تحرک هلیکوباکتر پیلوری // عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی. 2000. جلد. 44 (11). ص 3069-3073.
57. Ohara T.، Goshi S.، Taneike I. و همکاران. اثر مهاری یک مهارکننده پمپ پروتون جدید، رابپرازول، و مشتق تیو اتر آن در برابر رشد و تحرک هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به کلاریترومایسین // هلیکوباکتر. 2001. جلد. 6 (2). ص 125-129.
58. Osipenko M.F.، Lopina O.D.، Estulin D.G. اثرات پلئوتروپیک رابپرازول // RMJ. 1393. شماره 20. ص 1468.
59. Heo J., Jeon S.W. استراتژی درمانی بهینه برای هلیکوباکتر پیلوری: عصر مقاومت آنتی بیوتیکی // World J Gastroenterol. 2014. جلد. 20 (19). ص 5654–5659.
60. Yamamoto T.، Sanaka M.، Anjiki H. و همکاران. هیچ رابطه ای بین سطوح دساسیل-گرلین پلاسما و تاخیر مرتبط با رابپرازول در مطالعه کنترل شده تخلیه معده در داوطلبان سالم // Drugs R D. 2008. Vol. 9 (5). ص 345-348.
61. Takahashi Y.، Amano Y.، Yuki T. و همکاران. تأثیر سرکوب کننده های اسید تخلیه معده Ott: تجزیه و تحلیل متقاطع در داوطلبان سالم // J Gastroenterol Hepatol. 2006. جلد. 21. ص 1664–1668.
62. Sanaka M.، Yamamoto T.، Kuyama Y. آیا رابپرازول انطباق معده ناشی از اتساع را افزایش می دهد؟ // Dig Dis Sci. 2009. جلد. 54. ص 416-418.
63. Zhang Z.، Liu Z.Q.، Zheng P.Y. و همکاران تأثیر مهارکننده های پمپ خروجی بر مقاومت چند دارویی هلیکوباکتر پیلوری // World J Gastroenterol. 2010. جلد. 16 (10). ص 1279-1284.
64. Watanabe T.، Higuchi K.، Tominaga K. و همکاران. اثر محافظتی سیتوپرازول در برابر آسیب مخاط معده ناشی از اتانول: درگیری احتمالی اکسید نیتریک: درگیری احتمالی اکسید نیتریک // دارو. Exptl. کلین. Res. 2000. جلد. 26 (2). ص 41-45.
65. Khlynov I.B., Chikunova M.V. اهمیت سد مخاطی بی کربنات معده در بیماری های وابسته به اسید // سرطان سینه. 2016. شماره 7. صص 1125–1129.
66. Skoczylas T.، Sarosiek I.، Sostarich S. و همکاران. افزایش قابل توجه محتوای موسین معده پس از تجویز رابپرازول اهمیت بالینی بالقوه آن در اختلالات مرتبط با اسید // بیماری های گوارشی و علوم. 2003. جلد. 48 (2). ص 322-328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. تأثیر ترمیمی رابپرازول بر مخاط معده و اختلال در تولید موسین در طول تجویز ناپروکسن: اهمیت بالقوه بالینی آن // Dig. دیس علمی 2005. جلد. 50. ص 357-365.
68. قانون فدرال فدراسیون روسیه 12 آوریل 2010 شماره 61-FZ "در مورد گردش داروها" // روزنامه روسی. 2010. ص 5157.
69. Andreev D.N., Dicheva D.T. درمان منطقی ضد ترشحی بیماری ریفلاکس معده به مری // مرجع. پلی کلینیک دکتر 2013. شماره 12. صص 21–24.
70. Tarlovskaya I.E. ژنریک و داروهای اصلی: دیدگاه یک پزشک عملی // اوکراین سالم. 2011. شماره 2. ص 34-35.
71. مشکوفسکی A.P. جایگاه ژنریک ها در عرضه دارو // فارماتکا. 2003. شماره 3. صص 103-104.

تنها 30 سال از کشف هلیکوباکتر پیلوری در سال 1982 می گذرد، اما در طی این سه دهه رویکردهای تشخیص، درمان و پیشگیری از تعدادی از بیماری های دستگاه گوارش به طور اساسی مورد بازنگری قرار گرفته است. شایان ذکر است که مطالعه استفاده از آنتی بیوتیک ها و شیمی درمانی برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، از نظر پویایی و دراماتیک توسعه آن، بسیار فراتر از سایر زمینه های کاربرد درمان ضد میکروبی است. این در درجه اول با این واقعیت توضیح داده می شود که در ابتدای توسعه مفهوم ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، واضح بود که با کمک یک دوره نسبتاً ساده و کوتاه درمان ضد میکروبی می توان از پیشرفت یک بیماری جلوگیری کرد. تعدادی از بیماری های جدی دستگاه گوارش در دهه‌های بعدی، طی دهه‌های 80-90، زرادخانه داروهای ضد میکروبی مورد استفاده برای ریشه‌کنی با داروهای جدید پر شد و جهت اصلی تحقیق توسعه و مقایسه اثربخشی ترکیب‌های مختلف و رژیم‌های دوز آنتی‌بیوتیک‌ها در رژیم‌های ریشه‌کنی بود.

با این حال، آغاز قرن جدید با ظهور مشکلی مشخص شد که مدت هاست در درمان سایر عفونت ها شناسایی شده بود - مشکل توسعه مقاومت هلیکوباکتر پیلوری در برابر داروهای ضد میکروبی. اولین مطالعاتی که وجود مقاومت هلیکوباکتر پیلوری در برابر مترونیدازول را توصیف می‌کرد، قبلاً در اواخر دهه 80 منتشر شد، اما به دلیل تأثیر کمی که بر نتایج درمان داشتند، توجه قابل توجهی از سوی پزشکان جلب نشد. اولین موارد جدا شده مقاومت به ماکرولیدها در اوایل دهه 90 قرن بیستم ثبت شد و اغلب با بی اثری بالینی درمان ریشه کنی همراه بود. به عنوان یک قاعده، این موارد مقاومت ثانویه هلیکوباکتر پیلوری در طول درمان با آزیترومایسین بود. با این حال، در اواخر دهه 90، مشکلی پدید آمد که به طور اساسی رویکردها را برای انتخاب رژیم های ریشه کنی تغییر داد - ایجاد مقاومت به یکی از داروهای اصلی موجود در رژیم های ریشه کنی - کلاریترومایسین.

در حال حاضر، سطح مقاومت جمعیت (تکرار جداسازی سویه‌های مقاوم در یک جمعیت) یکی از معیارهای تعیین‌کننده برای انتخاب یک طرح ریشه‌کنی خاص است و زیربنای توصیه‌های ماستریخت در ویرایش چهارم منتشر شده در این شماره از بولتن است.

استفاده فعال از داده‌های مقاومت آنتی‌بیوتیکی برای پیش‌بینی اثربخشی درمان ضد باکتریایی و بهینه‌سازی رژیم‌های درمانی تنها در صورتی امکان‌پذیر است که داده‌های کافی در مورد همبستگی بین سطح جمعیت مقاومت آنتی‌بیوتیکی و کاهش اثربخشی درمان جمع‌آوری شده باشد. در زمینه درمان ضد هلیکوباکتر، چنین همبستگی به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است، هم در تجزیه و تحلیل مقاومت فردی هلیکوباکتر پیلوری (مقدار MIC هلیکوباکتر پیلوری در بیماران فردی) و هم در تجزیه و تحلیل مقاومت جمعیت - سطح بررسی شیوع سویه های مقاوم هلیکوباکتر پیلوری در جمعیت. بدیهی است که به همین دلیل است که بخش قابل توجهی از اظهارات در مورد انتخاب رژیم‌های ریشه‌کنی خاص در دستورالعمل‌های ماستریخت IV به هر نحوی بر اساس یا در نظر گرفتن داده‌های مربوط به مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به آنتی‌بیوتیک‌ها است. 8، 14، 15، 16، 17، 18).

لازم به در نظر گرفتن این است که تأثیر مقاومت هلیکوباکتر پیلوری بر اثربخشی داروهای ضد میکروبی گروه‌های مختلف مورد استفاده در رژیم‌های ریشه‌کنی به درجات مختلف خود را نشان می‌دهد (جدول 1).

جدول 1. اهمیت بالینی مقاومت آنتی بیوتیکی هلیکوباکتر پیلوری برای داروهای مختلف مورد استفاده در رژیم های ریشه کنی

بیشترین مقدار داده در مورد تأثیر بر اثربخشی درمان در مورد مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به ماکرولیدها، عمدتاً به کلاریترومایسین، انباشته شده است. نتایج تحقیقات نشان می دهد که وقتی MIC کلاریترومایسین در برابر هلیکوباکتر پیلوری بالای 0.5 میلی گرم در لیتر و به خصوص > 2-4 میلی گرم در لیتر افزایش می یابد، کاهش شدیدی در سرعت ریشه کنی وجود دارد (شکل 1).

برنج. 1. کاهش فرکانس ریشه کنی هنگام انجام ریشه کنی طبق یک طرح سه جزئی در صورت افزایش MIC هلیکوباکتر پیلوری. با توجه به مطالعات مختلف

یک الگوی مشابه برای فلوروکینلون ها نشان داده شد. نشان داده شده است که وقتی MIC لووفلوکساسین به هلیکوباکتر پیلوری از 1 میلی گرم در میلی لیتر افزایش می یابد، فرکانس ریشه کنی از 1/84 به 50 درصد کاهش می یابد و هنگامی که MIC از 8 میلی گرم در میلی لیتر تغییر می کند، فرکانس ریشه کنی از 3/82 به 0 کاهش می یابد. %

وضعیت تا حدودی متفاوت با مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به مترونیدازول ایجاد می شود. علیرغم توزیع نسبتاً وسیع سویه های مقاوم در جمعیت، مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به مترونیدازول آنچنان اثر چشمگیری بر میزان ریشه کنی در مورد ماکرولیدها و فلوروکینولون ها ندارد. میزان ریشه‌کنی در رژیم‌های درمانی 3 جزئی برای عفونت‌های ناشی از سویه‌های مقاوم به مترونیدازول بیش از 25 درصد کاهش نمی‌یابد. علاوه بر این، استفاده از دوزهای بالا و طولانی شدن دوره درمان با مترونیدازول اجازه می دهد تا سطح قابل قبولی از اثربخشی بالینی را حفظ کند.

در دهه گذشته، گامی رو به جلو در درمان ضد میکروبی عفونت ناشی از هلیکوباکتر پیلوری، همراه با معرفی فعال روش‌های تشخیص مولکولی (PCR، Real-time PCR، تعیین توالی، هیبریداسیون DNA، و غیره) برداشته شده است. این روش ها امکان شناسایی سریع و در عرض چند ساعت عوامل تعیین کننده مقاومت آنتی بیوتیکی و تنظیم درمان را فراهم می کند. استفاده از ژنوتیپ امکان حرکت به "استاندارد طلایی" درمان ضد میکروبی را فراهم می کند - انتخاب یک رژیم درمانی بر اساس مشخصات مقاومت پاتوژن. مشخص شده است که حساسیت روش‌های ژنوتیپی در پیش‌بینی اثربخشی ریشه‌کنی در حال حاضر حدود ۹۰ درصد برای لووفلوکساسین و ۶۰-۷۰ درصد برای کلاریترومایسین است و ویژگی برای هر دو دسته آنتی‌بیوتیک‌ها بیش از ۹۷ درصد است. برای تعیین ژنوتیپی مقاومت به کلاریترومایسین، تشخیص جهش‌های A21420 یا A21430 در زیرواحد ریبوزومی 23 هلیکوباکتر پیلوری، به‌ویژه با روش Real-time PCR TaqMan، بیشتر مورد استفاده قرار می‌گیرد. هنگام جداسازی سویه‌هایی که دارای جایگزینی A21420 هستند، MIC هلیکوباکتر پیلوری به 32-256 میلی‌گرم در لیتر افزایش می‌یابد و اثربخشی طرح ریشه‌کنی سه جزئی به 57.1 درصد کاهش می‌یابد؛ زمانی که جایگزینی A21430 شناسایی می‌شود، MIC به افزایش می‌یابد. 4-128 میلی گرم در لیتر و راندمان ریشه کنی به 30.7 درصد کاهش می یابد.

بنابراین، داده‌های مربوط به مقاومت فنوتیپی و/یا ژنوتیپی هلیکوباکتر پیلوری مهم‌ترین ابزار برای پیش‌بینی اثربخشی درمان ضد هلیکوباکتر و انتخاب یک رژیم ریشه‌کنی است. راهنمای مورد بحث به طور خاص تأکید می کند که دلیل اصلی کاهش اثربخشی رژیم های ریشه کنی افزایش مقاومت به کلاریترومایسین است و بنابراین تجویز یک رژیم سه جزئی شامل کلاریترومایسین در مناطقی که سطح مقاومت بیش از 15 است غیرقابل توجیه است. -20% (بیانه 7، بخش 2)، با این حال، در مناطقی که مقاومت به کلاریترومایسین کم است، رژیم کلاریترومایسین خط اول درمان تجربی توصیه شده است (بیانیه 8، قسمت 2).

در این راستا، داده‌های به‌دست‌آمده در مطالعات اپیدمیولوژیک در مورد پایش مقاومت هلیکوباکتر پیلوری هنگام انتخاب رژیم ریشه‌کنی بهینه مهم می‌شوند. از میان مطالعات چند مرکزی بزرگ، عمدتاً به دلیل موقعیت جغرافیایی آن، سومین مطالعه چند مرکزی اروپایی مقاومت آنتی‌بیوتیکی در هلیکوباکتر پیلوری، که در سال‌های 2008-2009 انجام شد، بسیار مورد توجه است. . این مطالعه شامل 2204 سویه از 32 مرکز اروپایی در 18 کشور اتحادیه اروپا (1 مرکز در هر 10 میلیون نفر) بود؛ 50-100 سویه هلیکوباکتر پیلوری از هر مرکز نشان داده شد. تعیین حساسیت به کلاریترومایسین، آموکسی سیلین، لووفلوکساسین، مترونیدازول، تتراسایکلین، ریفابوتین با استفاده از روش E-test انجام شد (شکل 2).

برنج. 2. فراوانی جداسازی سویه های مقاوم هلیکوباکتر پیلوری. در اروپا 2008-2009

همانطور که از شکل مشاهده می شود، سطح مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به آموکسی سیلین، تتراسایکلین و ریفابوتین به طور قابل پیش بینی کم بود - حدود 1٪، و سطح مقاومت به مترونیدازول نیز انتظار می رفت بالا - 34.9٪ بود. بیشترین علاقه بالینی، اطلاعات مربوط به مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین است که به طور متوسط ​​در اروپا 17.5 درصد است. مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به لووفلوکساسین نیز بسیار بالا بود - 14.1٪. جالب توجه است که این مطالعه وجود تفاوت‌های منطقه‌ای قابل توجه در جغرافیای مقاومت هلیکوباکتر پیلوری را تأیید کرد که در مطالعات قبلی نیز مشخص شده بود، یعنی سطح پایین‌تری از مقاومت در کشورهای شمالی (نروژ، دانمارک، آلمان و غیره) در مقایسه با شرقی» (جمهوری چک، مجارستان و غیره) و «جنوبی» (ایتالیا، پرتغال، یونان و غیره)، برای کلاریترومایسین و لووفلوکساسین: به ترتیب: 8٪، 20.9٪، 24.3٪ و 6.4٪، 12.3٪، 14.2٪. (شکل 3).

برنج. 3. فراوانی جداسازی سویه های مقاوم هلیکوباکتر پیلوری در مناطق مختلف اتحادیه اروپا

بدیهی است که هنگام تفسیر داده های به دست آمده در اروپا در رابطه با فدراسیون روسیه، استفاده از بخشی از آنها که پایداری را در مناطق مرکزی و شرقی اتحادیه اروپا توصیف می کند، موجه است. با این حال، منطقی تر است که از داده هایی که مستقیماً در مطالعات داخلی به دست آمده است استفاده شود. در حال حاضر، شیوع سویه های مقاوم به کلاریترومایسین بیشترین علاقه عملی را دارد (جدول 2).

جدول 2. فراوانی جداسازی سویه های هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به کلاریترومایسین در فدراسیون روسیه بر اساس داده های نویسندگان مختلف فراوانی جداسازی سویه های مقاوم به کلاریترومایسین، % E.A. کورنینکو P.L. شچرباکوف E.I. تکاچنکو E.A. کورنینکو E.K. بارانسکایا L.V. کودریاوتسوا L.V. کودریاوتسوا L.V. کودریاوتسوا L.V. کودریاوتسوا

البته تعداد و حجم مطالعات انجام شده در فدراسیون روسیه در مورد حساسیت هلیکوباکتر پیلوری به داروهای ضد میکروبی هنوز کافی نیست و احتمالاً تصویر موجود را به طور کامل منعکس نمی کند. در عین حال، تجزیه و تحلیل داده های جمع آوری شده به ما امکان می دهد دو نتیجه بگیریم - 1) مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین در فدراسیون روسیه، مانند اکثر کشورهای جهان، از دهه 90 قرن گذشته افزایش یافته است.

2) سطح مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین در فدراسیون روسیه بالا است و به 25-35٪ می رسد. این سطح از پایداری با یافته های مطالعه اروپایی ذکر شده در بالا برای کشورهای شرق اتحادیه اروپا مطابقت دارد.

در زمینه بحث دستورالعمل های ماستریخت IV، تحلیل دلایل بالقوه افزایش مقاومت جمعیت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین مورد توجه است. در مطالعه ای که به تازگی توسط F. Megraud و همکاران منتشر شده است. برای اولین بار، تلاش شد برای پاسخ به این سوال با استفاده از دو رویکرد اپیدمیولوژیک - مقایسه داده ها در مورد مقاومت جمعیت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای مختلف اتحادیه اروپا و داده های مربوط به مصرف داروهای ضد میکروبی. جالب توجه است که هیچ ارتباطی بین مصرف ماکرولیدها با نیمه عمر کوتاه (اریترومایسین) و متوسط ​​(کلاریترومایسین) و افزایش مقاومت هلیکوباکتر پیلوری یافت نشد. در عین حال، ارتباط معنی داری بین افزایش فراوانی سویه های مقاوم به ماکرولید و مصرف ماکرولیدها با نیمه عمر طولانی (آزیترومایسین) ایجاد شده است.

بنابراین، القای مقاومت به کلاریترومایسین به طور غیرمستقیم رخ می دهد - از طریق افزایش مصرف آزیترومایسین، احتمالاً تا حد زیادی به دلیل تجویز برای عفونت های تنفسی. در هر صورت، سهم مصرف آنتی بیوتیک برای عفونت های تنفسی در اتحادیه اروپا 54.6 درصد است، در حالی که برای عفونت های گوارشی تنها 0.9 درصد از کل حجم آنتی بیوتیک های مصرفی است. باید تاکید کرد که در فدراسیون روسیه وضعیت از بسیاری جهات مشابه اتحادیه اروپا است و نرخ رشد مصرف ماکرولیدها با نیمه عمر طولانی در فدراسیون روسیه حتی بیشتر از اکثر کشورهای اتحادیه اروپا است (شکل 4). ).

برنج. 4. پویایی رشد مصرف ماکرولید در فدراسیون روسیه. DDD (دوز تعیین شده روزانه) به ازای هر 1000 نفر در روز. ماکرولیدها با t1/2 طولانی - آزیترومایسین، t1/2 متوسط ​​- روکسی ترومایسین، جوزامایسین، کلاریترومایسین، با کوتاه

الزامات داروهای ضد میکروبی مورد استفاده در ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری به وجود فعالیت بالا در برابر هلیکوباکتر پیلوری در شرایط آزمایشگاهی محدود نمی شود. توانایی ایجاد غلظت کافی بالا (بالاتر از MIC برای هلیکوباکتر پیلوری) در مخاط معده، وجود فرم خوراکی، مشخصات ایمنی بالا، دفعات تجویز کم و قیمت قابل قبول، کم اهمیت نیست.

هنگام انتخاب داروهای خاص برای گنجاندن در رژیم های ریشه کنی، پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای ضد میکروبی اغلب در نظر گرفته می شود، اما اغلب می توان با این نظر برخورد کرد که برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، آنتی بیوتیک لزوماً نباید غلظت سیستمیک بالایی ایجاد کند - به دلیل محلی سازی باکتری ها در مخاط معده این موضعی اساساً اشتباه است که مبتنی بر درک ناکافی عمیق از فارماکوکینتیک داروهای ضد میکروبی است. داروهای ضد میکروبی، زمانی که به صورت خوراکی مصرف می شوند، بیش از 1-1.5 ساعت در مجرای معده باقی نمی مانند و پس از آن در دوازدهه جذب می شوند. به نوبه خود، غلظت سیستمیک آنتی بیوتیک بالاتر از MIC هلیکوباکتر پیلوری، به عنوان یک قاعده، در کل دوره بین دوزهای دارو حفظ می شود. تجمع داروهای ضد میکروبی در مخاط معده در مرحله توزیع از گردش خون سیستمیک رخ می دهد. در این راستا، غلظت یک داروی ضد میکروبی در مخاط معده با غلظت سرم خون نسبت مستقیم دارد که به نوبه خود به فراهمی زیستی دارو بستگی دارد. بنابراین، در طرح‌های ریشه‌کنی، آن دسته از داروهایی که فراهمی زیستی بالاتری دارند، مزیت دارند، به عنوان مثال، آموکسی سیلین برای ریشه‌کنی به جای آمپی سیلین که فعالیت مشابهی دارد، اما کمتر از دستگاه گوارش جذب می‌شود، استفاده می‌شود. تنها استثنایی که این قاعده را تأیید می کند، آماده سازی بیسموت است که پتانسیل ضد هلیکوباکتر خود را مانند ضد عفونی کننده ها - از طریق تماس مستقیم با باکتری ها، ایجاد غلظت های محلی بسیار بالا و توسعه سریع یک اثر باکتری کش، درک می کند.

نکته مهم دیگر در درمان ضد هلیکوباکتر با ویژگی های فارماکوکینتیک آنتی بیوتیک ها - استفاده اجباری از داروهای ضد ترشح است. استفاده از آنها می تواند به طور قابل توجهی تجمع آنتی بیوتیک ها در مخاط معده را بهبود بخشد و پایداری داروها را افزایش دهد. مشخص است که برخی از داروها مانند کلاریترومایسین با افزایش اسیدیته کمتر به مخاط معده نفوذ می کنند.

تعدادی از آنتی بیوتیک ها (ماکرولیدها، فلوروکینولون ها) فعالیت علیه هلیکوباکتر پیلوری را در یک محیط اسیدی کاهش داده اند (جدول 3).

جدول 3. تغییر در IPC 90 ضد میکروبی های مختلف در برابر سویه های وحشی هلیکوباکتر پیلوری در مقادیر مختلف pH داروی ضد میکروبی IPC 90 میلی گرم در لیتر pH 7.5 pH 6.0 PH 5.5 آمپی سیلین اریترومایسین کلاریترومایسین سیپروفلوکساسین تتراسایکلین نیتروفورانتوئین مترونیدازول بیسموت ساب سالیسیلات

برخی از آنتی بیوتیک ها، به ویژه کلاریترومایسین، پایداری کمتری در pH پایین نشان می دهند. شواهد مستقیم و غیرمستقیم وجود دارد که در دستورالعمل های به روز شده ماستریخت IV به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است مبنی بر اینکه مهارکننده های پمپ پروتون با دوز بالا (PPIs) میزان موفقیت درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری را افزایش می دهند. بنابراین، داده های بالا گنجاندن در دستورالعمل (بیانیه 9، بخش 2) منطق استفاده از PPI با دوز بالا را دو بار در روز توضیح می دهد.

تعداد قابل توجهی از داروهای ضد میکروبی دارای فعالیت طبیعی در شرایط آزمایشگاهی علیه هلیکوباکتر پیلوری هستند - بسیاری از بتالاکتام ها، ماکرولیدها، تتراسایکلین ها، آمینوگلیکوزیدها، فنیکول ها، فسفومایسین، ریفامایسین ها، فلوروکینولون ها، نیترویمیدازول ها، نیتروفوران ها، آماده سازی های بیسموت. با این حال، همه داروها و کلاس های آنتی بیوتیک های ذکر شده در رژیم های ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری کاربرد پیدا نکرده اند. این به دلیل ویژگی های فارماکوکینتیک، مشخصات ایمنی داروهای ضد میکروبی و دلایل دیگر است.

در بین آنتی بیوتیک های بتالاکتام، تنها دارویی که به طور کامل با الزامات تعیین شده مطابقت دارد، آموکسی سیلین است. این آنتی بیوتیک دارای تعدادی خواص منحصر به فرد است که امکان طبقه بندی آن را به عنوان یک داروی خط اول در رژیم های ریشه کنی فراهم می کند. اول از همه، این یک فعالیت بالا در برابر هلیکوباکتر پیلوری است که به دلیل اتصال به پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) و اختلال در سنتز دیواره میکروبی انجام می شود. یکی از ویژگی های بسیار مهم آموکسی سیلین عدم مقاومت بالینی قابل توجه به این آنتی بیوتیک در هلیکوباکتر پیلوری است. در طول کل دوره مشاهده، گزارش های جدا شده ای از جداسازی سویه های مقاوم منتشر شده است و شیوع آنها در جمعیت از 1٪ تجاوز نمی کند. مکانیسم رایج‌تر مقاومت، اصلاح هدف -PBP است، برای مثال به دلیل جهش Ser-414-AKO؛ سویه‌های تولیدکننده بتالاکتاماز از خانواده TEM-1 کمتر رایج هستند.

مترونیدازول، یکی از اعضای کلاس نیترویمیدازول، یکی از اولین داروهای شیمی درمانی است که برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری استفاده می شود. مکانیسم اثر ضد باکتریایی مترونیدازول کاملاً مشخص نیست. نشان داده شده است که اثر مخربی بر DNA باکتری دارد. مقاومت از طریق جهش ژن hexA که سنتز نیترو ردوکتاز مستقل از اکسیژن را رمزگذاری می‌کند و مسئول فعال‌سازی نیترویمیدازول‌ها در داخل سلول باکتریایی است، تحقق می‌یابد. به طور معمول، مقاومت به دلیل جهش در ژن های فلاوین ردوکتاز frA و عملکرد خروجی To1C ایجاد می شود. جالب توجه است که مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به مترونیدازول تأثیر مشخصی بر نتایج درمان مانند مقاومت به ماکرولیدها یا فلوروکینولون ها ندارد. افزایش دوز مترونیدازول، افزایش مدت درمان و ترکیب آن با داروهای بیسموت، غلبه بر مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به این دارو را ممکن می سازد.

تتراسایکلین با مهار سنتز پروتئین با اتصال به زیرواحد s30 RNA، اثر باکتریواستاتیکی بر هلیکوباکتر پیلوری دارد. با وجود این واقعیت که داکسی سایکلین یک آنتی بیوتیک جدیدتر و از بسیاری جهات پیشرفته تر است، اثربخشی بالینی تتراسایکلین در رژیم های ریشه کنی بسیار بالاتر است. جایگزینی تتراسایکلین با داکسی سایکلین منجر به کاهش اثربخشی شد. فراوانی جداسازی سویه های مقاوم به تتراسایکلین کم و به میزان می باشد

از گروه داروهای ماکرولید، داروی پایه ضد هلیکوباکتر کلاریترومایسین است. تجربه کمی در استفاده از آزیترومایسین به دست آمده است، اما اثربخشی آن به طور قابل توجهی کمتر از کلاریترومایسین است. با توجه به افزایش مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین و کاهش متناظر در دفعات ریشه‌کنی موفقیت‌آمیز، تلاش‌هایی برای استفاده از سایر نمایندگان کلاس ماکرولید در رژیم‌های درمانی برای عفونت‌های ناشی از هلیکوباکتر پیلوری انجام می‌شود. بنابراین، در مطالعه‌ای توسط لیو (2000)، دو رژیم ریشه‌کنی مورد مقایسه قرار گرفت: اولی، شامل بیسموت تری پتاسیم دی سیترات، فورازولیدون، جوزامایسین و فاموتیدین، دومی - بیسموت تری پتاسیم دی سیترات، کلاریترومایسین و فورازولیدون. میزان ریشه کنی در گروه بیماران دریافت کننده جوزامایسین در مقایسه با گروه دریافت کننده کلاریترومایسین کمی بیشتر بود - 95% و 88% اما تفاوت ها معنی دار نبود.

در سال های اخیر، فلوروکینولون ها به عنوان داروهایی با فعالیت ضد هلیکوباکتر توجه دانشمندان و پزشکان را به خود جلب کرده اند. فارماکودینامیک فلوروکینولون ها به دلیل اتصال داروها به گیراز DNA هلیکوباکتر پیلوری است که منجر به اختلال در روند انتقال توپولوژیک در مولکول DNA باکتری می شود. همه فلوروکینولون ها فعالیتی علیه هلیکوباکتر پیلوری دارند، اما نسل های جدیدتر داروها فعال تر هستند. فعالیت in vitro فلوروکینولون ها علیه هلیکوباکتر پیلوری به شرح زیر توزیع می شود: سیتافلوکساسین > گارنوفلوکساسین > لووفلوکساسین ~ موکسی فلوکساسین ~ سیپروفلوکساسین. شایان ذکر است که اهمیت بالینی فعالیت های مختلف در شرایط آزمایشگاهی فلوروکینولون ها علیه هلیکوباکتر پیلوری ثابت نشده است. در عین حال، هنگامی که هلیکوباکتر پیلوری به یکی از فلوروکینولون ها مقاومت نشان می دهد، مقاومت متقاطع به سایر داروهای این گروه نیز مشاهده می شود. علاوه بر این، فلوروکینولون ها با توسعه سریع مقاومت آنتی بیوتیکی در طول درمان و گسترش مقاومت در جمعیت مشخص می شوند. در رژیم های ریشه کنی، رژیم هایی که به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند، رژیم های حاوی لووفلوکساسین هستند. دستورالعمل استفاده از فلوروکینولون ها در فدراسیون روسیه در حال حاضر شامل نشانه "ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری" نمی شود.

نیتروفوران ها در رژیم های ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری استفاده محدودی دارند. بیشترین داروی مورد مطالعه فورازولیدون است. اثربخشی درمان ضد هلیکوباکتر در رژیم های ریشه کنی این دارو 78-81 درصد است. در فدراسیون روسیه، دستورالعمل های رسمی فورازولیدون حاوی نشانه "ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری" نیست، با این حال، تجربه در استفاده از داروی دیگری از گروه نیتروفوران - نیفوراتل به دست آمده است. مکانیسم اثر نیتروفوران ها با اختلال در تنفس سلولی باکتری ها، چرخه کربس، مهار برخی از آنزیم های باکتریایی (پیروات-فلاوودوکسین اکسیدوردوکتاز،

1-اکسوگلوتارات ردوکتاز). ویژگی فارماکودینامیک نیتروفوران ها پتانسیل کم آنها برای القای مقاومت است.

فرآورده های بیسموت به دلیل فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک جایگاه ویژه ای در رژیم های درمانی ضد هلیکوباکتر دارند. آماده سازی بیسموت بیش از 300 سال است که در پزشکی استفاده می شود.

جدول 4. مقایسه اثرات آنتی بیوتیک ها و آنتی سپتیک های سیستمیک بر سلول های باکتریایی

اولین تجربه استفاده از آنها برای سوء هاضمه در سال 1786 به دست آمد. ویژگی های آماده سازی بیسموت عبارتند از: 1) مکانیسم اثر چند جزئی در برابر هلیکوباکتر پیلوری. 2) عملاً هیچ مقاومتی در برابر هلیکوباکتر پیلوری وجود ندارد. 3) وجود "اثرات غیر آنتی بیوتیکی" که دارای اثر تقویت کننده در بیماری های معده هستند - پوششی، محافظ سلولی، ضد التهابی.

1) توانایی تقویت اثر سایر داروهای ضد میکروبی.

اثر ضد باکتریایی آماده سازی بیسموت، بر خلاف آنتی بیوتیک ها، به دلیل عملکرد محلی "ضد عفونی کننده" مشخص می شود. هنگامی که آماده سازی بیسموت با هلیکوباکتر پیلوری تماس پیدا می کند، سنتز ATP و پروتئین های دیواره باکتری سرکوب می شود، چسبندگی باکتری ها، سنتز پروتئاز باکتریایی، فسفولیپاز و اوره آز مختل می شود و گلیکوکالیکس باکتری خارج سلولی آسیب می بیند. مطالعات اخیر نشان داده است که یکی از مکانیسم های آسیب به هلیکوباکتر پیلوری، اصلاح متابولیسم آهن و نیکل در سلول باکتری است.

یک مقاله مروری به یکی از مشکلات اصلی گوارش - انتخاب یک مهارکننده پمپ پروتون (PPI) به منظور افزایش اثربخشی درمان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری اختصاص یافته است. بر اساس تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات تجربی و بالینی، به این نتیجه رسیدیم که رابپرازول دارای تعدادی ویژگی متمایز در میان سایر PPI ها است که امکان سنجی بالای انتخاب آن را برای درمان ریشه کنی موفق تعیین می کند. در میان آنها - حداکثر اثر پس از اولین دوز. دوز رابپرازول در مقایسه با دوزهای دیگر PPIها کمتر است (بالاترین فعالیت دارویی). رابپرازول با اطمینان بیشتری ترشح اسید هیدروکلریک را سرکوب می کند، زیرا تخریب آن در کبد به وجود پلی مورفیسم های ژن cytP450 بستگی ندارد و اثرات رابپرازول قابل پیش بینی است. رابپرازول برای بیمارانی که همزمان چندین دارو مصرف می کنند بی خطر است. رابپرازول دارای تعدادی از اثرات پلیوتروپیک است. یک استدلال مهم به نفع تجویز داروهای ژنریک همیشه هزینه کمتر آنها در مقایسه با هزینه داروی اصلی بوده است، اما آنها همیشه معادل بیولوژیکی، دارویی و درمانی مناسبی با داروی اصلی ندارند. در حال حاضر به پزشکان و بیمارانشان Razo®، تولید شده توسط دکتر ردی، رابپرازول ژنریک که ترکیبی از اثربخشی بالینی بالای داروی اصلی، ایمنی استفاده، دسترسی اقتصادی و استانداردهای تولید بالا مطابق با معیارهای GMP است، ارائه می‌شود. دسته کتاب AB.

کلید واژه ها:ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، مهارکننده های پمپ پروتون، رابپرازول، ژنریک، Razo®.

برای نقل قول: Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu. انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت پنجم // مجله روزنامه نگاری روسیه. 2017. شماره 10. ص 712-717

انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت V
Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu.

دانشگاه دندانپزشکی دولتی مسکو به نام A.I. اودوکیموف

این بررسی به یکی از مشکلات اصلی در گوارش - انتخاب مهارکننده پمپ پروتون (PPI) به منظور افزایش اثربخشی درمان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری اختصاص دارد. بر اساس تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات تجربی و بالینی، به این نتیجه رسیدیم که رابپرازول دارای تعدادی ویژگی متمایز در میان PPI های دیگر است که امکان پذیری بالای انتخاب آن را برای درمان ریشه کنی موفق تعیین می کند. در میان آنها - حداکثر اثر پس از اولین مصرف؛ دوز رابپرازول در مقایسه با دوزهای دیگر PPIها کمتر است (بالاترین فعالیت دارویی). رابپرازول به طور قابل اعتمادی ترشح اسید هیدروکلریک را سرکوب می کند، زیرا تخریب آن در کبد به وجود پلی مورفیسم های ژن cytP450 بستگی ندارد و اثرات رابپرازول قابل پیش بینی است. رابپرازول برای بیمارانی که همزمان چندین دارو مصرف می کنند بی خطر است. رابپرازول دارای تعدادی از اثرات پلیوتروپیک است. هزینه کمتر ژنریک ها در مقایسه با هزینه داروی اصلی همیشه دلیل مهمی برای انتصاب آنها بوده است، اما همیشه معادل بیولوژیکی، دارویی و درمانی مناسب با داروی اصلی را ندارند. در حال حاضر، رابپرازول ژنریک Razo® تولید شده توسط دکتر Reddy's® به پزشکان و بیمارانشان پیشنهاد می شود که ترکیبی از اثربخشی بالینی بالای داروی اصلی، ایمنی استفاده، دسترسی اقتصادی و فرهنگ تولید بالا مطابق با معیارهای GMP است که FDA به ثبت رسیده است. "کتاب نارنجی" در رده AB.

کلید واژه ها:ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری، مهارکننده های پمپ پروتون، رابپرازول، ژنریک، Razo®.
برای استناد: Kazyulin A.N.، Goncharenko A.Yu. انتخاب مهارکننده پمپ پروتون در درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری ماستریخت V // RMJ. 2017. شماره 10. ص 712–717.

مقاله ای به مسئله انتخاب یک مهارکننده پمپ پروتون اختصاص دارد

ادبیات

1. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. بیماری های معده. M.: GEOTAR-Media، 2015. 976 ص. .
2. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. عفونت هلیکوباکتر پیلوری م.: GEOTAR-Media، 2016. 256 ص. .
3. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T., Zaborovsky A.V., Partsvania-Vinogradova E.V. تشخیص و درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری: مفاد توافق ماستریخت V (2015) // آرشیو طب داخلی. 2017. شماره 2. صص 85–94.
4. کالینین A.V. گاستریت مزمن گوارش و کبد: تشخیص و درمان M.: Miklos، 2007. صص 59-92.
5. فورد A.C.، Axon A.T. اپیدمیولوژی عفونت هلیکوباکتر پیلوری و پیامدهای سلامت عمومی // هلیکوباکتر. 2010. جلد. 15 (1). ص 1-6.
6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. اپیدمیولوژی و تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلوری // هلیکوباکتر. 2012. جلد. 17 (1). ص 1-8.
7. Lazebnik L.B.، Vasiliev Yu.V.، Shcherbakov P.L. هلیکوباکتر پیلوری: شیوع، تشخیص و درمان // گاستروانترولوژی تجربی و بالینی. 2010. شماره 2. ص 3-7.
8. آلمانی S.V.، Zykova I.E.، Modestova A.V.، Ermakov N.V. شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بین جمعیت مسکو // Ros. مجله گوارش، کبد، کولوپروکتولوژی. 2010. شماره 2. صص 25-30.
9. Baryshnikova N.V., Tkachenko E.I., Uspensky Yu.P. جنبه های مدرن مشکل بیماری های مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری // گوارش. بیماری های بزرگسالان / تحت عمومی. ویرایش پوند. Lazebnik، P.L. شچرباکووا. M.: MK، 2011. ص 103.
10. Tsukanov V.V.، Khomenko O.V.، Rzhavicheva O.S. و همکاران شیوع هلیکوباکتر پیلوری و GERD در مغولوئیدها و قفقازیان سیبری شرقی // Ros. مجله گوارش، کبد، کولوپروکتولوژی. 2009. شماره 19 (3). صص 38-41.
11. Ivashkin V.T.، Sheptulin A.A.، Lapina T.A. گاستریت مزمن ناشی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری: تشخیص، اهمیت بالینی، پیش آگهی. کتابچه راهنمای پزشکان RGA. م.، 2009. 23 ص. .
12. Loranskaya I.D., Rakitskaya L.G., Mamedova L.D. مشکلات درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // RMZh. 2013. شماره 31. صص 1638–1641.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. و همکاران از طرف گروه مطالعاتی هلیکوباکتر و میکروبیوتا اروپایی و پانل اجماع. مدیریت عفونت هلیکوباکتر پیلوری - گزارش اجماع ماستریخت V. فلورانس // روده. 2017. جلد. 66 (1). ص 6-30.
14. Kucheryavyi Yu.A.، Barkalova E.V. شدت اثر سرکوب کننده اسید مهارکننده های پمپ پروتون و اثربخشی رژیم های ریشه کنی مدرن // Farmateka. 2013. شماره 10. صص 11–17.
15. Scott D.، Weeks D.، Melchers K. و همکاران. زندگی و مرگ هلیکوباکتر پیلوری // روده 1998. جلد. 43 (1). ص 56-60.
16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. شواهدی مبنی بر اینکه درجه و مدت زمان سرکوب اسید با ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری توسط درمان سه گانه مرتبط است // هلیکوباکتر. 2007. جلد. 12 (4). ص 317-323.
17. Kazyulin A.N., Samsonov A.A., Pavleeva E.E. ویژگی های انتخاب یک مهار کننده پمپ پروتون برای درمان بیماری های مرتبط با اسید در عمل یک پزشک // Consilium Medicum. 2014. شماره 08. صص 9–13.
18. Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.E., Goncharenko A.Yu. جنبه های فارماکوتراپی استفاده از مهارکننده های پمپ پروتون // بولتن پزشکی وزارت امور داخلی. 1392. شماره 3(64). صص 9-14.
19. Maev I.V., Andreev D.N., Goncharenko A.Yu., Dicheva D.T. مهارکننده های پمپ پروتون به عنوان پایه ای برای درمان بیماری های مرتبط با اسید // مرجع. پلی کلینیک دکتر 2013. شماره 7-8. ص 42-44.
20. بلوم اچ.، دونات اف.، وارنکه ای.، شوگ بی.اس. تداخلات دارویی فارماکوکینتیک شامل مهارکننده های پمپ پروتون // RMZh. 1388. شماره 9. ص 622.
21. سامسونوف A.A. مهارکننده های پمپ پروتون داروهای انتخابی در درمان بیماری های مرتبط با اسید هستند // Pharmateka. 2007. شماره 6. ص 10-15.
22. Zakharova N.V., Bakulin I.G., Simanenkov V.I., Maslygina A.A. بررسی توصیه های پنجمین اجماع ماستریخت/فلورانس در مورد تشخیص و درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // Farmateka. 2016. شماره 5. ص 8–26.
23. Villoria A.، Garcia P.، Calvet X. و همکاران. متاآنالیز: بازدارنده های پمپ پروتون با دوز بالا در مقابل. دوز استاندارد در درمان سه گانه برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری // Aliment Pharmacol Ther. 2008. جلد. 28. ص 868-877.
24. Vallve M.، Vergara M.، Gisbert J.P. و همکاران مجرد در مقابل دوز مضاعف یک مهارکننده پمپ پروتون در درمان سه گانه برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری: یک متاآنالیز // Aliment Pharmacol Ther. 2002. جلد. 16. ص 1149–1156.
25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. بهینه سازی درمان حاوی کلاریترومایسین برای هلیکوباکتر پیلوری در عصر مقاومت آنتی بیوتیکی // World J Gastroenterol. 2014. جلد. 20. ص 10338–10347.
26. Furuta T.، Ohashi K.، Kamata T. و همکاران. تأثیر تفاوت های ژنتیکی در متابولیسم امپرازول بر میزان درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری و زخم معده // Ann Intern Med. 1998. جلد. 129. ص 1027-1030.
27. Sharara A.I. رابپرازول: نقش مهارکننده های پمپ پروتون در ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005. جلد. 3. ص 863-870.
28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. et al. درمان هلیکوباکتر پیلوری: حال و آینده // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. جلد. 3. ص 68-73.
29. Tang H.L.، Li Y.، Hu Y.F. و همکاران اثرات انواع از دست دادن عملکرد CYP2C19 بر ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بیماران تحت درمان با رژیم های درمانی سه گانه مبتنی بر مهارکننده پمپ پروتون: یک متاآنالیز از کارآزمایی های بالینی تصادفی شده // PLoS One. 2013. جلد. 8. ص e62162.
30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. et al. تأثیر پلی‌مورفیسم‌های CYP2C19 بر میزان ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری در درمان‌های خط اول دوگانه و سه‌گانه PPI: یک متاآنالیز // Am J Gastroenterol. 2006. جلد. 101. ص 1467–1475.
31. Zhao F., Wang J., Yang Y. و همکاران. تأثیر پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی CYP2C19 بر اثربخشی درمان سه‌گانه مبتنی بر مهارکننده پمپ پروتون برای ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری: یک متاآنالیز // هلیکوباکتر. 2008. جلد. 13. ص 532-541.
32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. و همکاران متاآنالیز: اسموپرازول یا رابپرازول در مقابل. مهارکننده های پمپ نسل اول در درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری // Aliment Pharmacol Ther. 2012. جلد. 36. ص 414-425.
33. Lopina O.D., Maev I.V. خانواده مهارکننده های پمپ پروتون مخاط معده // دانشکده جراحی خارکف. 1383. شماره 4. ص 123.
34. Maev I.V., Trukhmanov A.S. ارزیابی بالینی و عملکردی اثر رابپرازول، امپرازول و اسومپرازول در بیماران مبتلا به بیماری ریفلاکس غیر فرسایشی مرتبط با آسم برونش // RZHGGK. 2004. شماره 5. صص 22-30.
35. ایواشکین وی.ت. و دیگران پیشگیری و درمان بیماریهای مزمن دستگاه گوارش فوقانی / ویرایش دوم، تجدید نظر شده و تکمیلی. M.: MEDpress-inform، 2013. 152 ص. .
36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. و همکاران رابپرازول برای مهار ترشح اسید معده تحریک شده با پپتون در افراد دارای هلیکوباکتر پیلوری منفی برتر از امپرازول است // Aliment Pharmacol Ther. 2003. جلد. 17 (9). ص 1109-1114.
37. Pantoflickova D.، Dorta G.، Ravic M. و همکاران. مهار اسید در روز اول مصرف: مقایسه چهار مهارکننده پمپ پروتون // Aliment Pharmacol Ther. 2003. جلد. 17 (12). ص 1507-1514.
38. Maliti R., Jaida J., Israel P.L. رابپرازول و اسموپرازول در بیماری ریفلاکس معده فرسایشی خفیف تا متوسط: مطالعه مقایسه ای اثربخشی و ایمنی // J. Pharmacol. داروساز. 2011. جلد. 2 (3). ص 150-157.
39. Kareva E.N. رابپرازول از طریق منشور "متابولیسم - اثربخشی" // RMJ. 1395. شماره 17. صص 1172–1176.
40. Pasechnikov V.D. کلیدهای انتخاب مهارکننده پمپ پروتون بهینه برای درمان بیماری های وابسته به اسید // RZHGGK. 2004. شماره 3. صص 32-39.
41. Marelli S., Pace F. Rabeprazole برای درمان اختلالات مرتبط با اسید // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. جلد. 6 (4). ص 423-435.
42. Bardhun K. استفاده متناوب و بر حسب تقاضا از مهارکننده پمپ پروتون در مدیریت بیماری رفلاکس علامت دار معده به مری // Amer. جی گاستروانترول. 2003. جلد. 98. ص 40-48.
43. Ishizaki T., Horai Y. مقاله مروری: سیتوکروم P450 و متابولیسم مهارکننده های پمپ پروتون - تاکید بر رابپرازول // Aliment Pharmacol Ther. 1999. جلد. 13 (3). ص 27-36.
44. Horn J. مقاله مروری: رابطه بین متابولیسم و ​​کارایی مهارکننده های پمپ پروتون - تمرکز بر رابپرازول // Aliment Pharmacol Ther. 2004. جلد. 20 (6). ص 11-19.
45. Adachi K.، Katsube T.، Kawamura A. و همکاران. وضعیت ژنوتیپ CYP2C19 و pH داخل معده در طول دوز با لانزوپرازول یا رابپرازول. غذا // فارماکول. آنجا 2000. شماره 14 (10). ص 1259-1266.
46. ​​Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. امکان بهینه سازی درمان ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در عمل بالینی مدرن // وجود دارد. بایگانی. 2017. شماره 2. صص 84–90.
47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. اثرات فارماکودینامیکی و موقعیت جنبشی رابپرازول در رابطه با ژنوتیپ های CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2001. جلد. 15 (6). ص 793-803.
48. کیتا تی، ساکایدا تی، بابا تی و همکاران. سهم متفاوت CYP 2C19 در متابولیسم آزمایشگاهی سه مهارکننده پمپ پروتون // Biol Pharm Bull. 2003. جلد. 26 (3). ص 386-390.
49. گلدشتاین ج.ا. ارتباط بالینی پلی مورفیسم های ژنتیکی در زیرخانواده CYP 2C انسان // Br J Clin Pharmacol. 2001. جلد. 52 (4). ص 349-355.
50. Desta Z.، Zhao X.، Shin J.G.، Flockhart D.A. اهمیت بالینی پلی مورفیسم ژنتیکی سیتوکروم P450 2C19 // Clin Pharmacokinet. 2002. جلد. 41 (12). ص 913-958.
51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. و همکاران پاسخ های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تقویت شده وابسته به زمان رابپرازول در متابولیسم های ضعیف سیتوکروم P450 2C19 // فارماکوتراپی. 2003. جلد. 23 (6). ص 711-719.
52. Saitoh T.، Fukushima Y.، Otsuka H. و همکاران. اثرات رابپرازول، لانسوپرازول و امپرازول بر pH داخل معده در متابولیسم های گسترده CYP 2C19 // Aliment Pharmacol Ther. 2002. جلد. 16 (10). ص 1811–1817.
53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. et al. مطالعات فارماکوکینتیک با اسومپرازول، ایزومر (S) امپرازول // Clin Pharmacokinet. 2001. جلد. 40 (6). ص 411-426.
54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. et al. ارزیابی شش مهارکننده پمپ پروتون به عنوان مهارکننده‌های سیتوکروم‌های مختلف انسانی P450: تمرکز بر سیتوکروم P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. جلد. 40 (9). ص 1698-1711.
55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. مهارکننده پمپ پروتون امپرازول با یک مکانیسم مستقل از اوره آز بقای اسیدی هلیکوباکتر پیلوری را مهار می کند // گوارش. 1994. جلد. 107. ص 1573-1578.
56. Tsutsui N.، Taneike I.، Ohara T. و همکاران. اقدامی جدید از مهارکننده پمپ پروتون رابپرازول و مشتق تیو اتر آن در برابر تحرک هلیکوباکتر پیلوری // عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی. 2000. جلد. 44 (11). ص 3069-3073.
57. Ohara T.، Goshi S.، Taneike I. و همکاران. اثر مهاری یک مهارکننده پمپ پروتون جدید، رابپرازول، و مشتق تیو اتر آن در برابر رشد و تحرک هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به کلاریترومایسین // هلیکوباکتر. 2001. جلد. 6 (2). ص 125-129.
58. Osipenko M.F.، Lopina O.D.، Estulin D.G. اثرات پلئوتروپیک رابپرازول // RMJ. 1393. شماره 20. ص 1468.
59. Heo J., Jeon S.W. استراتژی درمانی بهینه برای هلیکوباکتر پیلوری: عصر مقاومت آنتی بیوتیکی // World J Gastroenterol. 2014. جلد. 20 (19). ص 5654–5659.
60. Yamamoto T.، Sanaka M.، Anjiki H. و همکاران. هیچ رابطه ای بین سطوح دساسیل-گرلین پلاسما و تاخیر مرتبط با رابپرازول در مطالعه کنترل شده تخلیه معده در داوطلبان سالم // Drugs R D. 2008. Vol. 9 (5). ص 345-348.
61. Takahashi Y.، Amano Y.، Yuki T. و همکاران. تأثیر سرکوب کننده های اسید تخلیه معده Ott: تجزیه و تحلیل متقاطع در داوطلبان سالم // J Gastroenterol Hepatol. 2006. جلد. 21. ص 1664–1668.
62. Sanaka M.، Yamamoto T.، Kuyama Y. آیا رابپرازول انطباق معده ناشی از اتساع را افزایش می دهد؟ // Dig Dis Sci. 2009. جلد. 54. ص 416-418.
63. Zhang Z.، Liu Z.Q.، Zheng P.Y. و همکاران تأثیر مهارکننده های پمپ خروجی بر مقاومت چند دارویی هلیکوباکتر پیلوری // World J Gastroenterol. 2010. جلد. 16 (10). ص 1279-1284.
64. Watanabe T.، Higuchi K.، Tominaga K. و همکاران. اثر محافظتی سیتوپرازول در برابر آسیب مخاط معده ناشی از اتانول: درگیری احتمالی اکسید نیتریک: درگیری احتمالی اکسید نیتریک // دارو. Exptl. کلین. Res. 2000. جلد. 26 (2). ص 41-45.
65. Khlynov I.B., Chikunova M.V. اهمیت سد مخاطی بی کربنات معده در بیماری های وابسته به اسید // سرطان سینه. 2016. شماره 7. صص 1125–1129.
66. Skoczylas T.، Sarosiek I.، Sostarich S. و همکاران. افزایش قابل توجه محتوای موسین معده پس از تجویز رابپرازول اهمیت بالینی بالقوه آن در اختلالات مرتبط با اسید // بیماری های گوارشی و علوم. 2003. جلد. 48 (2). ص 322-328.
67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. تأثیر ترمیمی رابپرازول بر مخاط معده و اختلال در تولید موسین در طول تجویز ناپروکسن: اهمیت بالقوه بالینی آن // Dig. دیس علمی 2005. جلد. 50. ص 357-365.
68. قانون فدرال فدراسیون روسیه 12 آوریل 2010 شماره 61-FZ "در مورد گردش داروها" // روزنامه روسی. 2010. ص 5157.
69. Andreev D.N., Dicheva D.T. درمان منطقی ضد ترشحی بیماری ریفلاکس معده به مری // مرجع. پلی کلینیک دکتر 2013. شماره 12. صص 21–24.
70. Tarlovskaya I.E. ژنریک و داروهای اصلی: دیدگاه یک پزشک عملی // اوکراین سالم. 2011. شماره 2. ص 34-35.
71. مشکوفسکی A.P. جایگاه ژنریک ها در عرضه دارو // فارماتکا. 2003. شماره 3. صص 103-104.