بنابراین، برای آن دسته از افرادی که علم می کنند یا درباره آن صحبت می کنند و می نویسند، مهم ترین هفته سال فرا رسیده است. به طور سنتی، در هفته اول اکتبر، کمیته نوبل برندگان جایزه نوبل را معرفی می کند. و به طور سنتی، ما اولین کسانی هستیم که برندگان جایزه فیزیولوژی یا پزشکی را می شناسیم (بله، به دلایلی در روسی این اتحادیه به "و" تبدیل شده است، اما به درستی - یا یکی یا دیگری).

در سال 2017، موسسه کارولینسکا که این جوایز را اهدا می کند، همه را شگفت زده کرد. بر کسی پوشیده نیست که بسیاری از کارشناسان و آژانس ها در مورد برندگان پیشگویی و پیش بینی می کنند. امسال برای اولین بار آژانس Clarivate Analytics که از آژانس Thomson Reyters جدا شده بود، پیش بینی هایی انجام داد. در زمینه پزشکی، آنها پیروزی لوئیس کانتلی را برای کشف پروتئینی که مسئول ایجاد سرطان و دیابت است، کارل فریستون برای تکنیک های تصویربرداری عصبی و همسران یوان چان و پاتریک مور برای کشف ویروس تبخال پیش بینی کردند. که باعث سارکوم کاپوزی می شود.

با این حال، به طور غیرمنتظره برای همه، سه آمریکایی جایزه را دریافت کردند (که اصلا غیرمنتظره نبود) برای کشف مکانیسم های مولکولی ریتم های شبانه روزی - ساعت های مولکولی داخلی انسان، حیوانات و گیاهان. بله، تقریباً همه موجودات زنده. همان چیزی که به آن بیوریتم می گویند.

مایکل یانگ از دانشگاه راکفلر در نیویورک، مایکل روزباش از دانشگاه براندیس و جفری هال از دانشگاه مین چه کشف کردند؟

برای شروع، اجازه دهید بگوییم که آنها ریتم های شبانه روزی (از لاتین circa - اطراف و diem - روز) را کشف نکردند. اولین نکات در این مورد در زمان های قدیم ظاهر شد (و جای تعجب نیست، همه ما در طول روز بیدار و در شب خواب هستیم). ژن مسئول عملکرد ساعت داخلی نیز توسط قهرمانان ما کشف نشد. این سری از آزمایش ها بر روی مگس میوه توسط سیمور بنزر و رونالد کونوپکا انجام شد. آن‌ها توانستند مگس‌های جهش‌یافته را پیدا کنند که در آن‌ها مدت زمان ریتم‌های شبانه‌روزی مانند مگس‌هایی که در طبیعت زندگی می‌کنند (یا مانند مردم) 24 ساعت نبود، اما 19 یا 29 ساعت بود یا اصلاً ریتم شبانه‌روزی مشاهده نشد. این آنها بودند که ژن دوره را کشف کردند که بر ریتم ها "حکم می کند". اما افسوس که بنزر در سال 2007 درگذشت و کونوپکا در سال 2015 بدون اینکه منتظر جایزه نوبل خود باشد. این اغلب در علم اتفاق می افتد.

بنابراین، خود ژن پریود یا PER پروتئین PER را رمزگذاری می کند که ارکستر ریتم های شبانه روزی را هدایت می کند. اما چگونه او این کار را انجام می دهد و ماهیت چرخه ای همه فرآیندها چگونه به دست می آید؟ هال و روزباش فرضیه‌ای ارائه کردند که بر اساس آن پروتئین PER وارد هسته سلول می‌شود و کار ژن خود را مسدود می‌کند (همانطور که به یاد داریم، ژن‌ها فقط دستورالعمل‌هایی برای تجمع پروتئین هستند. یک ژن - یک پروتئین). اما چگونه این اتفاق می افتد؟ جفری هال و مایکل روزباش نشان دادند که پروتئین PER در طول شب در هسته سلول تجمع می یابد و در طول روز مصرف می شود، اما آنها متوجه نشدند که چگونه توانسته است به آنجا برسد. و سپس برنده سوم، مایکل یانگ، به کمک آمد. در سال 1994، او ژن دیگری را کشف کرد، بی زمان که پروتئینی را نیز رمزگذاری می کند - TIM. این یانگ بود که نشان داد PER تنها با ترکیب شدن با پروتئین TIM می تواند وارد هسته سلول شود.

بنابراین، اجازه دهید اولین کشف را خلاصه کنیم: وقتی ژن پریود فعال است، به اصطلاح RNA پیام رسان پروتئین PER در هسته تولید می شود که به عنوان یک مدل، پروتئین را در ریبوزوم تولید می کند. این RNA پیام رسان از هسته به داخل سیتوپلاسم خارج می شود و به الگوی تولید پروتئین PER تبدیل می شود. سپس حلقه بسته می شود: هنگامی که فعالیت ژن پریود مسدود می شود، پروتئین PER در هسته سلول تجمع می یابد. یانگ در ادامه ژن دیگری به نام doubletime را کشف کرد که پروتئین DBT را رمزگذاری می‌کند و می‌تواند تجمع پروتئین PER را تنظیم کند و آن را در زمان تغییر دهد. به لطف این است که می توانیم با تغییرات منطقه زمانی و طول روز و شب سازگار شویم. اما اگر خیلی سریع روز را به شب تغییر دهیم، سنجاب نمی تواند با جت هماهنگ شود و جت لگ رخ می دهد.

لازم به ذکر است که جایزه 2017 اولین جایزه در 117 سال است که به نوعی به چرخه خواب و بیداری مربوط می شود. علاوه بر کشف بنزر و کونوپکا، سایر محققان ریتم شبانه روزی و فرآیندهای خواب جوایز خود را دریافت نکردند، مانند یکی از بنیانگذاران زیست شناسی زمانی، پاتریشیا دکورسی، کاشف مرحله "سریع" خواب یوجین آزرینسکی، یکی از پدران علم خواب شناسی ناتانیل کلیتمن... پس چه می توانیم فعلی بنامیم تصمیم کمیته نوبل برای همه کسانی که در این زمینه کار می کنند مهم است.

برندگان جایزه نوبل 2017 در فیزیولوژی یا پزشکی - آمریکایی‌هایی مانند مایکل یانگ، جفری هال و مایکل روزباش - جوایزی را از "کشف مکانیسم‌های مولکولی کنترل‌کننده ریتم شبانه‌روزی" دریافت کردند.

ما به همراه سردبیران پورتال علمی محبوب "آتتیک" متوجه شدیم که این مکانیسم ها چیست، چگونه کار می کنند و چرا یک سلول باید بداند ساعت چند است.

ریتم شبانه روزی چیست؟

بیش از چهار میلیارد سال است که زمین وجود دارد، شرایط زندگی در آن دائماً تغییر کرده است. اما یک چیز تقریباً همیشه بدون تغییر باقی می ماند - یک روز 24 ساعته، تغییر روز و شب ناشی از چرخش سیاره به دور محور خود. در این مدت، زندگی زمینی با غروب و طلوع خورشید سازگار شد و ساعت درونی خود را به دست آورد. این ریتم های شبانه روزی (از لاتین circa - "حدود، تقریباً" و می میرد - "روز") بی رحمانه تابع بسیاری از فرآیندهای بدن هستند: علاوه بر خواب و بیداری، اینها، به عنوان مثال، متابولیسم، هورمونی هستند. سطوح، دمای بدن و حتی (غیر مستقیم) رفتار.

بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که «ساعت داخلی» طبیعی ما چقدر برای ما مهم است. به عنوان مثال، افزایش مصنوعی ساعات روز می تواند باعث چاقی و بیماری های مرتبط با آن (مانند دیابت) شود. در زمان های مختلف روز، بدن به طور متفاوتی در برابر عفونت ها حساس است: ساعت بیولوژیکی حیوانات بر توانایی ویروس ها برای تکثیر و انتشار تأثیر می گذارد. حتی درک رنگ‌ها را می‌توان با ریتم‌های شبانه‌روزی مرتبط کرد - این با نمونه همان لباسی که تقریباً باعث نزاع اینترنت در سال 2015 شد نشان داده شد.

این جایزه در سال 2017 دقیقا برای چه بود؟

الکساندرا پوچکووا، محقق ارشد در آزمایشگاه نوروبیولوژی خواب و بیداری در موسسه فعالیت های عصبی عالی و فیزیولوژی عصبی آکادمی علوم روسیه، گفت که برندگان سال 2017 یک "ساعت سلولی" را در مگس میوه کشف کردند. بعداً دانشمندان دریافتند که این مکانیسم ساعت کاملاً جهانی است - به روشی مشابه، تغییر روز و شب در سطح ژنتیکی در سایر حیوانات و انسان ها ثابت می شود.

برای اولین بار، ژنی که بر ریتم شبانه روزی تأثیر می گذارد در دهه 70 شناسایی شد. سپس دانشمندان آن را دوره نامیدند . دو نفر از برندگان جایزه امروزی، جفری هال و مایکل روزباش، موفق به جداسازی این ژن در سال 1984 شدند. سپس آنها نشان دادند که پروتئین PER که ژن را رمزگذاری می کند، در شب تجمع می یابد و در طول روز از بین می رود.

"[برندگان جایزه] روی مگس‌های میوه متوجه شدند که یک ژن وجود دارد. سپس معلوم شد که در واقع بسیاری از این ژن‌ها وجود دارد، آنها یکدیگر را تنظیم می‌کنند و اگر آنها را تغییر دهید، این دوره می‌تواند بیشتر یا کمتر از 24 شود. ساعت، و اگر آن را بشکنید، آن وقت [ ژن] به طور کلی ناپدید می شود. و سپس متوجه شدند که یک فرد مکانیسم بسیار مشابهی دارد... آنها نشان دادند که کل این دستگاه چگونه کار می کند.» الکساندرا پوچکووا توضیح داد.

ایرینا کورباتوا، محقق آزمایشگاه ژنتیک در انستیتوی زیست شناسی مرکز علمی کارلیان آکادمی علوم روسیه، تعجب نمی کند که این جایزه به طور خاص برای این کار داده شده است - به گفته او، این یک منطقه بسیار امیدوار کننده است. تحقیقات علمی، که مستقیماً هم با پزشکی بنیادی و هم با عمل پزشکی مرتبط است.

بعدش چی؟

جالب اینجاست که «ساعت» یافت شده توسط هال، روزباش و یانگ در تمام سلول هایی که هسته دارند کار می کند. این گونه است که آنها با تمام فرآیندهای بیولوژیکی که مورد علاقه حوزه جدید علم، کرونوبیولوژی است، تداخل می کنند.

کرونوبیولوژیست ها، همراه با خواب شناسان (متخصصان خواب) و دانشمندان دیگر، در تلاشند تا دریابند که چگونه می توانند بر تنظیم «ساعت داخلی» تأثیر بگذارند که، برای مثال، زمانی که شما به منطقه زمانی دیگری پرواز می کنید یا در شیفت شب کار می کنید، رخ می دهد. همانطور که دانشمندان توضیح می دهند، "ساعت" شیمیایی در بدن ما قادر به درک سیگنال های خارجی است - در درجه اول نور. این بدان معناست که نور درمانی می تواند برای درمان افسردگی یا اختلال عاطفی فصلی ناشی از ساعات غیرطبیعی کم نور روز استفاده شود.

از جمله ریتم های شبانه روزی، ریتم فشار خون را تنظیم می کند و اگر کار آنها مختل شود، خطر آسیب های قلبی عروقی در فرد افزایش می یابد.

بنابراین تحقیقات برندگان جایزه نوبل مبنایی نظری برای کل رشته پزشکی فراهم کرد.

زندگی روی زمین از ریتمی پیروی می کند که چرخش سیاره را به دور خودش و به دور خورشید تنظیم می کند. بیشتر موجودات زنده دارای "ساعت" داخلی هستند - مکانیسم هایی که به آنها اجازه می دهد مطابق با این ریتم زندگی کنند. هال، روزباش و یانگ به داخل قفس نگاه کردند و دیدند که ساعت بیولوژیکی چگونه کار می کند.

مگس مگس سرکه به عنوان ارگانیسم های مدل خدمت می کرد. ژنتیک شناسان موفق به شناسایی ژنی شده اند که ریتم زندگی حشرات را کنترل می کند. مشخص شد که پروتئینی را رمزگذاری می کند که در شب در سلول ها تجمع می یابد و به آرامی در طول روز مورد استفاده قرار می گیرد. بعداً چندین پروتئین دیگر کشف شد که در تنظیم ریتم شبانه روزی نقش دارند. اکنون برای زیست شناسان روشن شده است که مکانیسم تنظیم روال روزانه در همه موجودات زنده، از گیاهان گرفته تا انسان، یکسان است. این مکانیسم فعالیت، سطح هورمون، دمای بدن و متابولیسم را کنترل می کند که بسته به زمان روز متفاوت است. از زمان اکتشافات هال، روزباش و یانگ، داده‌های زیادی در مورد اینکه چگونه انحرافات ناگهانی یا مداوم در سبک زندگی نسبت به آنچه که توسط «ساعت بیولوژیکی» تنظیم شده است، می‌تواند برای سلامتی خطرناک باشد، به دست آمده است.

اولین شواهدی مبنی بر اینکه موجودات زنده "حس زمان" دارند در قرن هجدهم ظاهر شد: سپس طبیعت‌شناس فرانسوی ژان ژاک d'Hortu de Mairan نشان داد که میموزا همچنان گل‌های خود را در صبح باز می‌کند و در عصر بسته می‌شود. تاریکی شبانه روزی تحقیقات بیشتر نشان داد که نه تنها گیاهان زمان روز را حس می کنند، بلکه حیوانات نیز از جمله انسان ها را حس می کنند.تغییرات دوره ای در شاخص های فیزیولوژیکی و رفتار در طول روز ریتم شبانه روزی نامیده می شود - از لاتین. در حدود- دایره و می میرد- روز

در دهه 70 قرن گذشته، سیمور بنزر و شاگردش رونالد کونوپکا ژنی را پیدا کردند که ریتم های شبانه روزی را در مگس سرکه کنترل می کند و دوره آن را مشخص کردند. در سال 1984، جفری هال و مایکل روزباش که در دانشگاه برندلیس در بوستون و مایکل یانگ در دانشگاه راکفلر نیویورک کار می کردند، ژن را جدا کردند. دوره زمانیو سپس هال و روزباش متوجه شدند که پروتئین رمزگذاری شده در آن، PER، چه کاری انجام می دهد - و در شب در سلول جمع می شود و تمام روز صرف می شود، بنابراین می توانید زمان روز را بر اساس غلظت آن قضاوت کنید.

این سیستم، همانطور که هال و روزباش پیشنهاد کردند، خود را تنظیم می کند: پروتئین PER فعالیت ژن پریود را مسدود می کند، بنابراین به محض اینکه مقدار زیادی از آن وجود داشته باشد، سنتز پروتئین متوقف می شود و با مصرف پروتئین از سر گرفته می شود. تنها چیزی که باقی مانده بود پاسخ به این سؤال بود که چگونه پروتئین وارد هسته سلول می شود - بالاخره فقط در آنجا می تواند بر فعالیت ژن تأثیر بگذارد.

در سال 1994، یانگ ژن دوم مهم برای ریتم های شبانه روزی را کشف کرد، بی زمان، که پروتئین TIM را رمزگذاری می کند، که به پروتئین PER کمک می کند از غشای هسته عبور کند و ژن پریود را مسدود کند. یک ژن دیگر دوبارمعلوم شد که مسئول پروتئین DBT است که تجمع پروتئین PER را کند می کند - به طوری که چرخه سنتز آن و مکث بین آنها 24 ساعت طول می کشد. در سال‌های بعد، بسیاری از ژن‌ها و پروتئین‌های دیگر کشف شدند - بخش‌هایی از مکانیسم ظریف «ساعت بیولوژیکی»، از جمله آن‌هایی که به شما امکان می‌دهند «دست‌ها را بالا ببرید» - پروتئین‌هایی که فعالیت آنها به روشنایی بستگی دارد.

ریتم‌های شبانه‌روزی جنبه‌های مختلف زندگی بدن ما را تنظیم می‌کنند، از جمله در سطح ژنتیکی: برخی از ژن‌ها در شب فعال‌تر هستند، برخی در طول روز. به لطف اکتشافات برندگان 2017، زیست شناسی ریتم های شبانه روزی به یک رشته علمی گسترده تبدیل شده است. هر ساله ده ها مقاله علمی در مورد نحوه عملکرد «ساعت بیولوژیکی» در گونه های مختلف از جمله انسان نوشته می شود.

ریتم شبانه روزی (lat. circa about + lat. dies day) نامی است که به چرخه 24 ساعته فرآیندهای بیولوژیکی در موجودات زنده داده شده است که توسط "ساعت داخلی" تنظیم می شود. ریتم شبانه روزی برای تنظیم خواب، رفتار، فعالیت و تغذیه در همه حیوانات از جمله انسان مهم است. مشخص است که کار تشکیل شبکه ای مغز، تغییر در سطح فعالیت مغز به طور کلی، تولید هورمون ها، بازسازی سلولی و سایر فرآیندهای بیولوژیکی به این چرخه گره خورده است. ریتم شبانه روزی نه تنها در حیوانات (مهره داران و بی مهرگان)، بلکه در قارچ ها، گیاهان، تک یاخته ها و حتی باکتری ها نیز یافت می شود.

وجود چنین "ساعت داخلی" حتی قبل از تحقیقات مولکولی در این زمینه فرض می شد. تغییرات ریتمیک، با یک دوره نزدیک به روزانه، در موجودات کاملاً جدا شده از منابع نور خارجی که زمان روز را نشان می دهد حفظ می شود. به عنوان مثال، چرخش روزانه برگ ها در گیاهانی که در تاریکی کامل قرار دارند مشاهده می شود. مشخص است که گیاهان و حیوانات بلافاصله به تغییرات ناگهانی مصنوعی یا طبیعی در شرایط نوری واکنش نشان نمی دهند، با این حال، مکانیسم سازگاری وجود دارد و دیر یا زود ساعت داخلی بدن با ریتم جدید سازگار می شود. نمونه ای از چنین پدیده ای سازگاری انسان با تغییرات زمان روز هنگام پرواز بین مناطق زمانی است.

سه ویژگی اصلی ریتم های شبانه روزی عبارتند از:

1. ریتم در شرایط ثابت حفظ می شود و دوره ای نزدیک به 24 ساعت دارد.
2. ریتم را می توان تحت تأثیر نور خارجی هماهنگ کرد.
3. ریتم تا زمانی که در محدوده مناسب برای زندگی تغییر می کند به دما بستگی ندارد.

ریتم های شبانه روزی درون زا برای اولین بار توسط دانشمند ژان ژان د هورتو د مارین در قرن 18 کشف شد، زمانی که او توضیح داد که برگ های گیاه حتی در تاریکی کامل به حرکت چرخه ای خود ادامه می دهند و دوره این چرخه نزدیک به 24 ساعت است. این فرضیه وجود دارد که این ریتم ها در اولین موجودات تک سلولی به وجود آمده اند و وظیفه اصلی این ریتم ها محافظت از سلول در حال تکثیر (تقسیم) یا بهتر است بگوییم DNA آن در برابر اثرات مخرب پرتو فرابنفش بوده است: همانندسازی در طی انجام شد. دوره "شب" چرخه. تا به امروز، چنین مقرراتی در قارچ Neurospora crassa مشاهده شده است. قارچ های جهش یافته برای ژن های ریتم شبانه روزی فاقد تنظیم وابسته به نور چرخه زندگی هستند

ساده ترین مکانیسم ریتم شبانه روزی در برخی از سیانوباکترها مشاهده می شود: با مصرف تنها سه پروتئین KaiA، KaiB و KaiC که مسئول ریتم شبانه روزی هستند و افزودن ATP (مولکول هایی که موجودات به شکل آن انرژی ذخیره می کنند)، می توان با اندازه گیری سطح فسفوریلاسیون پروتئین KaiC 2، 3، یک ریتم شبانه روزی را در یک لوله آزمایش مشاهده کنید (در شرایط آزمایشگاهی) (فسفات متصل می شود و جدا می شود و غلظت KaiC با فسفات متصل به طور دوره ای نوسان می کند). این ریتم تناوب حدود 22 ساعت دارد و برای چند روز حفظ می شود. در ادامه نحوه عملکرد این ژنراتور را با جزئیات بیشتری شرح خواهیم داد.

ریتم شبانه روزی ارتباط مستقیمی با چرخه روز و شب دارد. حیواناتی که برای مدت طولانی در تاریکی کامل یا در شرایط روشنایی یکنواخت نگهداری می شوند، شروع به زندگی در ریتم درون زا (داخلی) خود می کنند که از ریتم روزانه روی زمین فاصله دارد. این به دلیل این واقعیت است که دوره ریتم شبانه روزی درون زا، به عنوان یک قاعده، کمی کمتر یا بیشتر از 24 ساعت است، به همین دلیل هر "روز" جدید برای ارگانیسمی که در تاریکی قرار دارد، نسبت به واقعی به عقب یا جلو می رود. تغییر ساعت روز به طور معمول، نور ضربان ساز چرخه شبانه روزی بدن است و ساعت داخلی بدن را تنظیم مجدد می کند. جالب توجه است، برخی از پستانداران کور قادر به حفظ ریتم شبانه روزی درون زا در غیاب مهمترین ضربان ساز - نور هستند. امروزه شبیه سازهای تغییر روز در فضاپیماها در حال توسعه و استفاده هستند که تأثیر مفیدی بر وضعیت فضانوردان دارند.

در سطح ارگانیسمی در پستانداران، "محرک ریتم شبانه روزی" در هسته سوپراکیاسماتیک هیپوتالاموس قرار دارد. تخریب هسته سوپراکیاسماتیک منجر به اختلال کامل تناوب خواب/بیداری می شود. هسته سوپراکیاسماتیک سیگنال های نوری را از سلول های شبکیه دریافت می کند. در شبکیه چشم انسان، علاوه بر دو نوع سلول گیرنده (میله و مخروط)، برخی از سلول های گانگلیونی حاوی رنگدانه ملانوپسین عملکرد حساس به نور دارند. سیگنال های این سلول ها در امتداد عصب بینایی وارد هسته سوپراکیاسماتیک می شود. ظاهراً در آنجا سیگنال پردازش می شود و بیشتر به غده صنوبری - یک غده درون ریز واقع در قسمت پشتی (پشتی) دی انسفالون منتقل می شود. غده صنوبری هورمون ملاتونین را ترشح می کند که مسئول خواب و بیداری است. دوزهای زیاد ملاتونین به طور قابل توجهی فاز خواب متناقض را طولانی می کند - بخشی از خواب که در طی آن چشم ها به طور فعال حرکت می کنند، ماهیچه های اسکلتی تا حد امکان شل می شوند و رویاها رخ می دهند.

سنتز ملاتونین به نور مربوط می شود: هر چه نور قوی تر باشد، ملاتونین کمتری تشکیل می شود. بنابراین حداکثر میزان ملاتونین در خون در شب و حداقل آن در روز مشاهده می شود. نور بیش از حد طولانی مدت منجر به کاهش شدید سطح ملاتونین می شود که برای بدن نامطلوب است. ملاتونین علاوه بر عملکرد هومورال (غدد درون ریز)، عملکرد یک آنتی اکسیدان نهایی قوی را دارد که از DNA در برابر آسیب محافظت می کند. آنتی اکسیدان های پایانی آنتی اکسیدان هایی هستند که قادر به بازگرداندن از فرم اکسید شده خود (توسط رادیکال های اکسیژن فعال) نیستند. جالب اینجاست که ملاتونین هورمونی از گروه های طبقه بندی مختلف از جلبک گرفته تا پستانداران است، یعنی هورمونی بسیار قدیمی و مهم است.

ریتم شبانه روزی در حیوانات نه تنها در هسته سوپراکیاسماتیک، بلکه در تمام سلول ها یافت می شود. سلول های جدا شده از بدن از ریتم های درون زا آزاد درونی با تناوب نزدیک به 24 ساعت پیروی می کنند. جالب است بدانید که سلول های کبدی به میزان بیشتری تحت تأثیر غذا، به عنوان یک عامل برون زا، سازگار می شوند تا تحت تأثیر نور. علاوه بر این، ریتم های شبانه روزی حتی در کشت های سلولی "جاودانه" که در آزمایشگاه ها استفاده می شود حفظ می شود. معلوم شد که آنها توانایی همگام سازی ریتم شبانه روزی خود را تحت تأثیر نور، مطابق با تغییرات نور در محیط حفظ می کنند.

اختلال در ریتم های شبانه روزی در مقیاس های زمانی کوتاه منجر به اختلال در فعالیت روزانه، خستگی، بی خوابی و بی نظمی می شود. بیماری هایی مانند روان پریشی شیدایی- افسردگی، و همچنین بسیاری از اختلالات خواب، با اختلالات پاتولوژیک ریتم شبانه روزی مرتبط هستند. اختلالات طولانی مدت در ریتم شبانه روزی می تواند منجر به بدتر شدن وضعیت بافت ها و اندام های داخلی شود، به عنوان مثال، بیماری های قلبی عروقی.

در نهایت، شایان ذکر است که تنظیم مولکولی ریتم‌های شبانه‌روزی در گروه‌های طبقه‌بندی مختلف متفاوت است. این امکان وجود دارد که مکانیسم سازگاری حساس به نور و مکانیسم حفظ ریتم شبانه روزی درون زا به طور مستقل در گروه های مختلف ارگانیسم ها تکامل یافته باشد. تمام ریتم های شبانه روزی شناخته شده با حضور سه جزء متحد می شوند: خود ساعت، که نوسانات شبانه روزی (نوسانات) را فراهم می کند، پروتئین های "ورودی" که برای تطبیق ساعت داخلی با تغییرات روزانه در روشنایی طراحی شده اند، و پروتئین های "خروجی" که برخی از آنها را تنظیم می کند. فرآیندهای رخ داده در سلول، که مطابق با ریتم شبانه روزی درون زا تنظیم می شوند.

ریتم شبانه روزی سیانوباکتری ها.

ساده ترین ریتم های شبانه روزی در سیانوباکتری ها یافت می شود. سیانوباکترها (جلبک‌های سبز آبی) یک گروه تک‌فیلتیک (یک جد مشترک) از باکتری‌های فوتواتوتروف (آنها از فتوسنتز، انرژی خورشیدی تغذیه می‌کنند) هستند. آنها یکی از قدیمی ترین و متنوع ترین گروه های پروکاریوت ها در جهان هستند. اعضای مختلف این گروه چه از نظر مورفولوژیکی و چه از نظر ژنتیکی با یکدیگر بسیار متفاوت هستند و تقریباً در هر زیستگاهی که نور قابل دسترسی باشد یافت می شود. چرخه های زندگی همچنین برای نمایندگان مختلف مدت زمان متفاوتی دارند: از چند ساعت تا چند هزار سال بین تقسیمات (در برخی از گونه هایی که در یک محیط الیگوتروفیک و فقیر زندگی می کنند).

حضور ریتم های شبانه روزی در سیانوباکتری ها برای اولین بار هنگام مطالعه فرآیندهای تثبیت نیتروژن حساس به اکسیژن و فتوسنتز با آزادسازی اکسیژن نشان داده شد. یک ریتمیک روزانه در این فرآیندها نشان داده شد. این امر به‌ویژه توسط داده‌های میکروسکوپ الکترونی، که برای مطالعه تعداد و اندازه گرانول‌های ذخیره‌سازی خاص در سلول‌ها مورد استفاده قرار گرفت، مشهود بود. بعداً کشف شد که سایر فرآیندهای سلولی (مثلاً جذب اسیدهای آمینه) در ریتم شبانه روزی رخ می دهد که سه شرط اصلی ریتم های شبانه روزی را که در بالا توضیح داده شد برآورده می کند.

علاوه بر این، مشخص شد که تمام بیان ژن در سلول های سیانوباکتری به طور ریتمیک تغییر می کند. آزمایش‌هایی انجام شد که در آن ژن‌های پروتئین‌های بیولومنسانس (درخشنده) تحت پروموترهای تصادفی باکتریایی به ژنوم سیانوباکتری‌ها وارد شدند. همه سویه های به دست آمده الگوی مشابهی از تغییرات شبانه روزی در شدت لومینسانس را نشان دادند (شکل 1، بالا).

شکل 1 ریتم شبانه روزی سیانوباکتری ها.

اهمیت همگام سازی ریتم داخلی با فاکتور نور برون زا برای سیانوباکتری ها در تعدادی از آزمایش ها نشان داده شده است. به عنوان مثال، نشان داده شده است که باکتری‌هایی که در هماهنگی ریتم‌های شبانه‌روزی اختلال ایجاد می‌کنند، در شرایط روز و شب آهسته‌تر رشد می‌کنند و در نتیجه در برابر باکتری‌هایی با ساعت‌های داخلی با عملکرد خوب و تنظیم‌شده از دست می‌روند. علاوه بر این، همانطور که قبلا ذکر شد، سیانوباکتری ها تنها در طول دوره "شب" تولید مثل می کنند، که توسط ساعت داخلی آنها تعیین می شود، که به ویژه از تکثیر DNA در برابر آسیب رادیکال های اکسیژن تشکیل شده تحت تاثیر اشعه ماوراء بنفش خورشید محافظت می کند.

غربالگری جهش ژنتیکی باکتری فتوسنتزی Synechococcus elongatus منجر به کشف بیش از 100 جهش یافته با اختلال ریتم شد. به عنوان مثال، در برخی از آنها دوره درون زا ساعت داخلی (در صورت عدم وجود محرک خارجی - نور) به جای 25، مانند باکتری های وحشی، 44 ساعت بود. بسیاری از جهش‌یافته‌ها، عملکرد ساعت شبانه‌روزی را پس از وارد کردن DNA از لوکوس کای به آنها بازیابی کردند. مشخص شد که این مکان 3 ژن را کد می کند: kaiA، kaiB، kaiC، و kaiA دارای پروموتر خاص خود است، در حالی که kaiB و kaiC دارای یک پروموتور مشترک هستند که یک RNA دی سیسترونیک را تشکیل می دهند. از نظر فیلوژنتیکی، kaiC قدیمی ترین ژن ریتم شبانه روزی سیانوباکتری در نظر گرفته می شود. هر یک از این سه ژن برای عملکرد صحیح ریتم های شبانه روزی سیانوباکتری مورد نیاز بود. آلل های جهش یافته مختلف kaiC منجر به کوتاه شدن یا طولانی شدن دوره ریتم درون زا یا به اختلال کامل ریتم در برخی جهش یافته ها می شود، در حالی که جهش هایی که منجر به اختلال در ژن های kaiA و kaiB می شود، تظاهرات فنوتیپی ریتم های شبانه روزی را کاملاً سرکوب می کند.

هیچ یک از پروتئین های کدگذاری شده توسط سه ژن ریتم شبانه روزی ذکر شده دارای محل اتصال DNA نیستند، که نشان می دهد آنها فاکتورهای رونویسی نیستند و بنابراین مستقیماً بر رونویسی تأثیر نمی گذارند. این پروتئین ها هیچ همولوگ شناخته شده ای در بین پروتئین های یوکاریوت های مورد مطالعه ندارند. سطح رونویسی هر سه ژن ریتمیک است و محتوای mRNA هر یک از آنها تا پایان روز به حداکثر می رسد. جالب توجه است، بیان بیش از حد kaiC منجر به کاهش بیان از پروموتر kaiBC می‌شود، یعنی یک رابطه بازخورد منفی بین محصول ژن و بیان mRNA آن وجود دارد. بیان بیش از حد kaiA منجر به افزایش بیان kaiBC می شود و در غیاب kaiA، بیان kaiBC به طور قابل توجهی کاهش می یابد. بنابراین، برخلاف kaiC، kaiA یک عنصر مثبت این فرآیند تنظیم‌شده خودکار است. در اوایل عصر، محتوای پروتئین های kaiB و kaiC به حداکثر می رسد، در حالی که محتوای پروتئین kaiA در ریتم شبانه روزی نوسان نمی کند.

در ابتدا فرض بر این بود که تمام ریتم های شبانه روزی با فعالیت نوسانی رونویسی-ترجمه ای (TTO) سلول مرتبط است. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد ساعت‌های داخلی همه حیوانات اینگونه عمل می‌کنند، اگرچه این به طور دقیق ثابت نشده است. در مورد سیانوباکتری ها اخیراً عکس این موضوع نشان داده شده است. پروتئین kaiC دارای عملکرد اتوفسفریله کننده و اتودفسفریله کننده است. پروتئین kaiA باعث افزایش اتوفسفوریلاسیون kaiC می شود، در حالی که kaiB بر اثر تولید شده توسط kaiA تأثیر می گذارد. بنابراین، فسفوریلاسیون و دفوسوفریلاسیون kaiC نیازی به کیناز یا فسفاتاز اضافی ندارد. آزمایش‌هایی انجام شد که در آن پروتئین‌های ریتم شبانه‌روزی در نسبت‌های بیولوژیکی 1: 1: 4 (به ترتیب kaiA، kaiB، kaiC) در حضور 1 میلی‌مولار ATP گرفته شدند. معلوم شد که در چنین شرایطی درصد kaiC دفسفریله/فسفریله شده با یک دوره نزدیک به 24 ساعت در حداقل سه چرخه تغییر می کند. محتوای kaiC فسفریله از 0.25 تا 0.65 از کل kaiC متغیر بود. علاوه بر این، غلظت کل kaiC ثابت باقی ماند، که نشان دهنده عدم وجود فرآیندهای تخریب هر دو تغییر kaiC است. بنابراین، نوسان فسفوریلاسیون kaiC را می توان تنها با فعالیت سه پروتئین شبانه روزی ذکر شده به دست آورد.

این سیستم از سه پروتئین همچنین معیار دومی را که سیستم های ریتم شبانه روزی دارند را برآورده می کند. با افزایش دما از 25 درجه سانتیگراد به 30 و 35، دوره فسفوریلاسیون به ترتیب از 22 به 21 و 20 ساعت تغییر می کند. ضریب وابستگی حرارتی (Q10) 1.1 است که نزدیک به آن چیزی است که در یک سیستم زنده مشاهده می شود.

ارگانیسم هایی با برخی از اشکال kaiC جهش یافته، دوره های ساعت داخلی را تغییر داده بودند، به عنوان مثال، جهش یافته هایی با دوره های ریتم شبانه روزی 17، 21 و 28 ساعت وجود داشت. یافت شد که همان دوره‌ها در سیستم‌های آزمایشگاهی با استفاده از kaiC جهش یافته به جای kaiC طبیعی وحشی حفظ می‌شد. بنابراین، نشان داده شده است که سه پروتئین کلیدی ریتم شبانه روزی سیانوباکتری عبارتند از kaiA، kaiB، kaiC. با وجود تعداد زیادی از آثار اختصاص داده شده به ریتم شبانه روزی سیانوباکتری ها، مکانیسم هماهنگ سازی با روشنایی متغیر و مکانیسم تنظیم رونویسی کاملاً مشخص نیست. یک نکته مهم این است که ساعت داخلی سیانوباکتری ها قادر است بدون TTO کار کند (همانطور که در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است). از برخی جهات، این ساعت یک آنالوگ بیولوژیکی از واکنش چرخه ای شیمیایی معروف Belousovo-Zhabotinsky است که بسیار کند پیش می رود.

چه چیزی در مورد حیوانات جالب است؟

بیشتر افراد در فواصل زمانی منظم بین خواب و بیداری چرخه می زنند. برای اکثر بزرگسالان بین 20 تا 50 سال، خواب 4-5 ساعت پس از غروب خورشید رخ می دهد و بیداری خود به خود 1-2 ساعت پس از طلوع خورشید رخ می دهد. برای یک فرد معین، تحت شرایط ثابت، می توان زمان بیداری را تا نزدیکترین دقیقه در چرخه های متعدد پیش بینی کرد. با این حال، در برخی افراد استثنائاتی برای ریتم خواب/بیداری وجود دارد و جالب‌ترین چیز این است که این ویژگی‌ها می‌توانند به ارث برده و به فرزندان منتقل شوند. به عنوان مثال، برخی از خانواده ها به اصطلاح سندرم فاز خواب پیشرفته خانوادگی (FASPS) را تجربه می کنند. افراد مبتلا به این سندرم معمولا یک ساعت پس از غروب آفتاب به رختخواب می روند و تا ساعت 4 کاملا بیدار هستند. مشخص شد که این انحراف ناشی از یک جهش ژنی در کروموزوم 2 است. این ژن Period 2 (PER2) نامیده می شود و جهش مورد مطالعه در محل فسفوریلاسیون کازئین کیناز 1ε رخ می دهد. در صورت وجود این جهش، فسفوریلاسیون غیرممکن است. بنابراین، برای اولین بار نشان داده شد که اختلالات خواب انسان با تغییرات ژنتیکی مرتبط است. پس از آن، نقش PER2 در تنظیم رفتار ریتمیک انسان به طور کلی نشان داده شد، و علاوه بر این، معلوم شد که PER2 همولوگ با ژن های حیوانی به خوبی مطالعه شده مسئول ریتم های شبانه روزی است، که مکانیسم آن قبلا به طور قابل توجهی مورد مطالعه قرار گرفته است. .

در پستانداران، مانند مگس سرکه، نوسانات شبانه روزی ژن ساعت در سلول های عصبی نشان داده شده است. ریتم های شبانه روزی حتی در رده های سلولی فیبروبلاست "جاودانه" مشاهده می شود و به نظر می رسد که سازگاری با نور در آنها با مکانیسم های مشابهی در سلول های مشابه در یک موجود زنده انجام می شود. این ریتم های سلولی داخلی در واقع مستقل از فعالیت مغز (هسته سوپراکیاسماتیک) هستند. در واقع مشخص است که فاز ریتم شبانه روزی سلول های کبدی (هپاتوسیت ها) معمولاً در مقایسه با فاز ریتم های شبانه روزی سلول های هسته سوپراکیاسماتیک جابجا می شود. هنگامی که نور به سلول‌های گانگلیونی شبکیه برخورد می‌کند، سلول‌های هسته سوپراکیاسماتیک سازگار می‌شوند و این سیگنال به نوعی به سلول‌های دیگر منتقل می‌شود، اما ریتم شبانه‌روزی سلول‌های کبدی به شدت تحت تأثیر سیگنال‌های مرتبط با مصرف غذا قرار می‌گیرد. بیش از 50 عامل در سلول های کبدی در معرض نوسان شبانه روزی قرار دارند که بیشتر آنها عواملی هستند که مسئول تجزیه و سم زدایی مواد مختلف هستند.

علیرغم این واقعیت که تنظیم ریتم شبانه روزی در سلول های کبد، ریه ها، ماهیچه ها، کلیه ها و برخی دیگر از سلول های پستانداران نمی تواند به طور مستقیم با دریافت نور خود آنها مرتبط باشد (ریتم ظاهراً با دریافت نور چشمی تنظیم می شود)، در برخی از ماهی های شفاف سلول های کلیه و قلب می توانند به طور مستقیم به تغییرات نور پاسخ دهند

کار ریتم شبانه روزی گیاهان، قارچ ها، حشرات و مهره داران بر اساس مدل نوسانی رونویسی-ترجمه (TTO) ذکر شده است. از آنجایی که این مدل بسیار پیچیده است، برای یک وبلاگ علمی پرطرفدار، من فقط تفاوت های اساسی بین TTO و ریتم شبانه روزی سیانوباکتری ها را فرموله می کنم، علیرغم این واقعیت که قبلاً کل متن را در مورد TTO نمایندگان همه پادشاهی ها نوشته ام. یوکاریوت ها بنابراین تفاوت های اصلی:

• در TTO، بیان ژن به طور ریتمیک تغییر می کند.
• در TTO، ریتم های شبانه روزی توسط فاکتورهای رونویسی تنظیم می شود - پروتئین هایی که بیان ژن را تغییر می دهند.
• ژن های زیادی در TTO نقش دارند.
• TTO برای عملکرد به ژن ها نیاز دارد، در حالی که پروتئین های ریتم شبانه روزی سیانوباکتری در شرایط آزمایشگاهی بدون DNA کار می کنند.

نمودار TTO پستانداران در شکل نشان داده شده است. 2
برنج. 2 طرح TTO پستانداران.

1. Tan, Y., Merrow, M. & Roenneberg, T. Photoperiodism in Neurospora crassa. J Biol Rhythms 19, 135-43 (2004).
2. ویلیامز، S. B. مکانیسم زمان‌بندی شبانه‌روزی در سیانوباکتری‌ها. Adv Microb Physiol 52, 229-96 (2007).
3. ریتم های شبانه روزی راشل ام. اسمیت و استنلی بی ویلیامز در رونویسی ژن توسط فشردگی کروموزوم در سیانوباکتریوم Synechococcus elongatus. PNAS 103, 8564-8568 (2006).
4. ناکاجیما، ام. و همکاران. بازسازی نوسان شبانه روزی فسفوریلاسیون سیانوباکتری KaiC در شرایط آزمایشگاهی. Science 308, 414-5 (2005).
5. Young, M. W. & Kay, S. A. مناطق زمانی: یک ژنتیک مقایسه ای ساعت های شبانه روزی. Nat Rev Genet 2, 702-15 (2001).

اکتبر 2, 2017 در 5:08 ب.ظ

جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2017: مکانیسم مولکولی ساعت بیولوژیکی

• علوم پرطرفدار،
• بیوتکنولوژی،
• Geek Health

کمیته نوبل در 2 اکتبر 2017 اسامی برندگان جایزه نوبل 2017 را در فیزیولوژی یا پزشکی اعلام کرد. 9 میلیون کرون سوئد توسط زیست شناسان آمریکایی جفری سی هال، مایکل روزباش و مایکل دبلیو یانگ برای کشف مکانیسم مولکولی ساعت بیولوژیکی، یعنی ریتم بی پایان شبانه روزی زندگی موجودات زنده، از جمله انسان.

در طی میلیون ها سال، زندگی با چرخش سیاره سازگار شده است. از قدیم می دانستیم که ما یک ساعت بیولوژیکی داخلی داریم که زمان روز را پیش بینی می کند و با آن سازگار می شود. عصر می خواهم بخوابم و صبح می خواهم بیدار شوم. هورمون ها دقیقاً طبق یک برنامه در خون ترشح می شوند و توانایی ها / رفتار فرد - هماهنگی، سرعت واکنش - نیز به زمان روز بستگی دارد. اما این ساعت داخلی چگونه کار می کند؟

کشف ساعت بیولوژیکی به ستاره شناس فرانسوی ژان ژاک دو مران نسبت داده می شود که در قرن هجدهم متوجه شد که برگ های میموزا در روز به سمت خورشید باز می شوند و در شب بسته می شوند. او تعجب کرد که اگر گیاه در تاریکی مطلق قرار گیرد چگونه رفتار می کند. معلوم شد که حتی در تاریکی، میموزا از نقشه پیروی می کند - انگار یک ساعت داخلی دارد.

بعدها، چنین بیوریتم هایی در سایر گیاهان، حیوانات و انسان ها یافت شد. تقریباً همه موجودات زنده روی این سیاره به خورشید واکنش نشان می دهند: ریتم شبانه روزی به شدت در زندگی زمینی، در متابولیسم تمام حیات روی این سیاره قرار دارد. اما نحوه عملکرد این مکانیسم همچنان یک راز باقی مانده است.

برندگان جایزه نوبل ژنی را جدا کردند که ریتم بیولوژیکی روزانه مگس میوه را کنترل می کند (انسان و مگس به دلیل وجود اجداد مشترک ژن های مشترک زیادی دارند). آنها اولین کشف خود را در سال 1984 انجام دادند. ژن کشف شده نامگذاری شد دوره زمانی.

ژن دوره زمانیپروتئین PER را رمزگذاری می کند که در شب در سلول ها تجمع می یابد و در طول روز از بین می رود. غلظت پروتئین PER در یک برنامه 24 ساعته مطابق با ریتم شبانه روزی تغییر می کند.

آنها سپس اجزای اضافی پروتئین را شناسایی کردند و مکانیسم درون سلولی ریتم شبانه روزی را کاملاً کشف کردند - در این پاسخ منحصر به فرد، پروتئین PER فعالیت ژن را مسدود می کند. دوره زمانی، یعنی PER سنتز خود را مسدود می کند، اما به تدریج در طول روز تجزیه می شود (نمودار بالا را ببینید). این یک مکانیسم حلقه‌ای بی‌پایان خودکفا است. در سایر موجودات چند سلولی بر اساس همین اصل عمل می کند.

پس از کشف ژن، پروتئین مربوطه و مکانیسم کلی ساعت داخلی، چند قطعه دیگر از پازل گم شده بود. دانشمندان می دانستند که پروتئین PER در شب در هسته سلول تجمع می یابد. آنها همچنین می دانستند که mRNA مربوطه در سیتوپلاسم تولید می شود. مشخص نیست که چگونه پروتئین از سیتوپلاسم به هسته سلول می رسد. در سال 1994، مایکل یانگ ژن دیگری را کشف کرد بی زمان، که پروتئین TIM را کد می کند و برای عملکرد طبیعی ساعت داخلی نیز ضروری است. او ثابت کرد که اگر TIM به PER متصل شود، یک جفت پروتئین می توانند به هسته سلول نفوذ کنند، جایی که فعالیت ژن را مسدود می کنند. دوره زمانی، بنابراین چرخه بی پایان تولید پروتئین PER بسته می شود.

به نظر می رسد که این مکانیسم ساعت داخلی ما را با دقت بسیار عالی با زمان روز تطبیق می دهد. عملکردهای حیاتی مختلف بدن از جمله رفتار انسان، سطح هورمون ها، خواب، دمای بدن و متابولیسم را تنظیم می کند. اگر یک تناقض موقت بین شرایط خارجی و ساعت بیولوژیکی درونی او وجود داشته باشد، برای مثال، هنگام سفر مسافت های طولانی در مناطق زمانی مختلف، فرد احساس ناخوشی می کند. همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می دهد عدم تطابق مزمن بین سبک زندگی و ساعت بدن با افزایش خطر ابتلا به بیماری های مختلف از جمله دیابت، چاقی، سرطان و بیماری های قلبی عروقی مرتبط است.

بعدها، مایکل یانگ ژن دیگری را شناسایی کرد دوبارپروتئین DBT را کد می کند، که تجمع پروتئین PER را در سلول کند می کند و به بدن اجازه می دهد تا با دقت بیشتری خود را با 24 ساعت شبانه روز تنظیم کند.

در سال‌های بعد، برندگان کنونی جایزه نوبل با جزئیات بیشتری به دخالت سایر اجزای مولکولی در ریتم شبانه‌روزی پرداختند؛ آنها پروتئین‌های دیگری را پیدا کردند که در فعال‌سازی ژن نقش دارند. دوره زمانیو همچنین مکانیسم هایی را کشف کرد که چگونه نور به همگام سازی ساعت بیولوژیکی با شرایط محیطی خارجی کمک می کند.

از چپ به راست: مایکل روزباش، مایکل یانگ، جفری هال

تحقیقات در مورد مکانیسم ساعت داخلی هنوز کامل نشده است. ما فقط قسمت های اصلی مکانیسم را می دانیم. زیست شناسی شبانه روزی - مطالعه ساعت داخلی و ریتم شبانه روزی - به عنوان یک منطقه تحقیقاتی جداگانه به سرعت در حال توسعه ظاهر شده است. و همه اینها به لطف سه برنده فعلی جایزه نوبل اتفاق افتاد.

کارشناسان چندین سال است که در مورد اینکه مکانیسم مولکولی ریتم‌های شبانه‌روزی جایزه نوبل اعطا شود بحث می‌کنند - و حالا بالاخره این اتفاق رخ داده است.