در درمان بیماری بروتون از داروهای زیر استفاده می شود. بیماری بروتون: علل و نحوه درمان آن علائم بیماری بروتون

بیماری بروتون چیست؟

بیماری بروتون (آگاماگلوبولینمی syn.، شیرخواری مرتبط با X، آگاماگلوبولینمی مادرزادی) یک نوع نقص ایمنی هومورال اولیه است که در اثر جهش در ژن کدکننده تیروزین کیناز بروتون ایجاد می شود. این بیماری با اختلال در بلوغ لنفوسیت های B و فقدان تقریباً کامل سلول های پلاسما و ایمونوگلوبولین ها مشخص می شود.

آگاماگلوبولینمی مرتبط با X اولین بار در سال 1952 توسط پزشک اطفال ایالات متحده، اوگدن بروتون توصیف شد. پزشک پسری را مشاهده کرد که از سن 4 سالگی بیش از ده بار به انواع پاتولوژی های شدید عفونی مبتلا شده بود و هیچ آنتی بادی در خون او مشاهده نشد. ماهیت ژنتیکی بیماری بروتون در سال 1993 مشخص شد.

آگاماگلوبولینمی فقط مردان را مبتلا می کند. این بیماری در 1 پسر از 250000 تشخیص داده می شود.

تاریخچه مطالعه بیماری

اولین مورد این بیماری در سال 1952 توسط پزشک متخصص اطفال آمریکایی اوگدن بروتون توصیف شد. وی از پسر 8 ساله‌ای که از بیماری‌های عفونی مختلف رنج می‌برد، گزارش داد که از 4 سالگی 14 بار به ذات‌الریه مبتلا شده، اوتیت میانی، سینوزیت، سپسیس و مننژیت داشته است. در طول معاینه، هیچ آنتی بادی در سرم خون یافت نشد.

مکانیسم مولکولی این بیماری در سال 1993 کشف شد، زمانی که دو گروه از دانشمندان به طور مستقل نشان دادند که آگاماگلوبولینمی مرتبط با X نتیجه جهش در ژن یک تیروزین کیناز غیر گیرنده است که بعداً تیروزین کیناز بروتون نام گرفت.

علل (علت شناسی)

علت بیماری بروتون وجود یک پروتئین جهش یافته در ژن کد کننده تیروزین کیناز غیر گیرنده (تیروزین کیناز بروتون یا TKB) است. این ژن بر روی یکی از پایه های کروموزوم X قرار دارد، بنابراین آسیب شناسی X-link نامیده می شود.

این بیماری بر اساس یک اصل مغلوب ارثی است. این فقط در پسران ظاهر می شود، زیرا DNA آنها حاوی یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y است. دختران دو کروموزوم X دارند، بنابراین ژن معیوب با کروموزوم طبیعی جبران می شود. اما زنان ناقل ژن تغییر یافته هستند و آن را به پسران خود منتقل می کنند.

در موارد نادر، آگاماگلوبولینمی بروتون غیر ارثی است: تغییرات در ژن کد کننده TKB بلافاصله پس از لقاح رخ می دهد.

پاتوژنز

ژن تیروزین کیناز غیر گیرنده مسئول بلوغ لنفوسیت های B است - سلول هایی که نقش مهمی در عملکرد ایمنی هومورال دارند. در تماس با یک آنتی ژن (ویروس یا باکتری)، برخی از آنها به سلول های پلاسما تبدیل می شوند که آنتی بادی ها (ایمونوگلوبولین ها) تولید می کنند، در حالی که برخی دیگر به سلول های B حافظه تبدیل می شوند.

آگاماگلوبولینمی بروتونی نشان دهنده آسیب به ایمنی هومورال است. به دلیل جهش در ژن TKB، فرآیند بلوغ لنفوسیت های B مسدود می شود، در نتیجه بدن توانایی تولید کامل ایمونوگلوبولین ها را در تماس با یک عامل عفونی از دست می دهد. شدت تغییرات پاتولوژیک می تواند از کاهش قابل توجه سطح آنتی بادی ها در خون تا عدم وجود کامل آنها متفاوت باشد.

به طور معمول، بیماران مبتلا به آگاماگلوبولینمی مرتبط با X، لنفوسیت های B در خون محیطی کم یا اصلاً وجود ندارد و غلظت های پایین همه کلاس های ایمونوگلوبولین ها، و همچنین عدم وجود سلول های پلاسما در بافت لنفوئیدی وجود دارد. سنتز ناکافی آنتی بادی ها منجر به ناتوانی بدن در مقابله با عوامل عفونی، به ویژه باکتری ها می شود.

بیماری بروتون با تداوم پاسخ ایمنی به عفونت های ویروسی مشخص می شود. به این ترتیب، با یک آسیب شناسی ژنتیکی به نام آگاماگلوبولینمی از نوع سوئیسی، که با نقص در اجزای سلولی و هومورال ایمنی مشخص می شود، متفاوت است. توسعه آن بر اساس فقدان یا عدم وجود لنفوسیت های B و T است که فرد را مستعد ابتلا به عفونت های هر علتی می کند. این بیماری هر دو جنس را درگیر می کند.

علائم (تصویر بالینی)

علائم بیماری بروتون در 6-4 ماهگی ظاهر می شود زیرا مقدار آنتی بادی های منتقل شده از مادر در خون نوزاد کاهش می یابد. علامت اصلی آگاماگلوبولینمی همراه با کمبود سلول های B، عفونت های مزمن و عود کننده ناشی از باکتری های پیوژنیک است، یعنی میکروارگانیسم هایی که می توانند باعث التهاب چرکی شوند. اینها عبارتند از پنوموکوک، استافیلوکوک، هموفیلوس آنفولانزا و دیگران.

کودک از بیماری های ارگان های گوش و حلق و بینی، دستگاه تنفسی، دستگاه گوارش، پوست، چربی زیر جلدی و ... رنج می برد. شایع ترین آسیب شناسی پنومونی، اوتیت میانی، سینوزیت، ورم ملتحمه، اگزما، درماتومیوزیت، مننژیت، آنسفالیت است.

مقاومت در برابر ویروس ها در بیماری بروتون باقی می ماند، اما ضعیف می شود و عوارضی ایجاد می کند. ویروس هپاتیت B منجر به هپاتیت پیشرونده، روتاویروس منجر به سندرم سوء جذب و اسهال مزمن می شود، تماس با ویروس فلج اطفال در حین واکسیناسیون منجر به فلج اطفال می شود.

کودکان مبتلا به بیماری بروتون مستعد واکنش های آلرژیک، بیماری های خود ایمنی، آسیب شناسی های سرطانی و بیماری های بافت همبند (آرتریت مفاصل بزرگ) هستند.

سایر تظاهرات آگاماگلوبولینمی:

• عدم پاسخ از سیستم لنفاوی در طول دوره حاد بیماری؛
• اندازه کوچک لوزه ها؛
• برونشکتازی - گشاد شدن برونش ها، همراه با حملات آسم.

کودکانی که نقص ایمنی هومورال دارند، هیپرپلازی لوزه های نازوفارنکس و پالاتین ندارند.

تشخیص

بیماری بروتون بر اساس شرح حال، معاینه بیمار، روش های ابزاری و تست های آزمایشگاهی تشخیص داده می شود. پاتولوژی با سابقه مکرر بیماری های باکتریایی نشان داده می شود. سایر علائم آگاماگلوبولینمی که با استفاده از رادیوگرافی قابل تشخیص است: توسعه نیافتگی (عدم رشد) لوزه ها و غدد لنفاوی و همچنین تغییر در ساختار طحال.

آموزنده ترین روش برای تشخیص بیماری بروتون آزمایش خون است، به ویژه:

• فلوسیتومتری - کاهش تعداد یا عدم وجود لنفوسیت های B را نشان می دهد.
• ایمونوالکتروفورز سرم - عدم وجود کسر گاما گلوبولین را نشان می دهد.
• نفرومتری - به شما امکان می دهد غلظت ناکافی ایمونوگلوبولین ها را تشخیص دهید (سطح Ig A و Ig M 100 برابر، Ig G 10 برابر کاهش می یابد).
• تجزیه و تحلیل عمومی - انحراف از هنجار در تعداد لکوسیت ها را نشان می دهد.

علاوه بر این، یک مطالعه ژنتیکی مولکولی انجام می شود که در طی آن نقصی در ژن کد کننده تیروزین کیناز غیر گیرنده تشخیص داده می شود. این آزمایش را می توان در مرحله برنامه ریزی یا در دوران بارداری انجام داد.

رفتار

اصول اساسی درمان آگاماگلوبولینمی حفظ عملکرد سیستم ایمنی در طول زندگی و درمان آنتی بیوتیکی برای ایجاد پاتولوژی های عفونی است.

برای جبران نقص ایمنی، درمان جایگزین با آماده سازی گاما گلوبولین انجام می شود. داروها به صورت داخل وریدی به میزان 400 میلی گرم به ازای هر 1 کیلوگرم وزن بدن تجویز می شوند. هدف از درمان دارویی دستیابی به غلظت ایمونوگلوبولین در خون برابر با 3 گرم در لیتر است.

در دوره حاد بیماری های عفونی با آگاماگلوبولینمی بروتون، آنتی بیوتیک ها استفاده می شود: سفالوسپورین ها، سولفونامیدها، پنی سیلین ها، آمینوگلیکوزیدها.

پیش بینی

بیماری بروتون پیش آگهی مطلوبی دارد به شرطی که ایمونوگلوبولین ها به طور مداوم تجویز شوند و آنتی بیوتیک درمانی کافی انجام شود. استفاده نابهنگام از عوامل ضد باکتری در هنگام تشدید بیماری های عفونی می تواند منجر به پیشرفت سریع فرآیند پاتولوژیک و مرگ شود.

جلوگیری

از آنجایی که آگاماگلوبولینمی بروتون ماهیت ژنتیکی دارد، پیشگیری از آن غیرممکن است. توصیه می شود در هنگام برنامه ریزی بارداری برای زوج هایی که سابقه خانوادگی این بیماری را دارند، مشاوره ژنتیک انجام شود.

اگر آگاماگلوبولینمی در کودک تشخیص داده شود، باید اقداماتی برای جلوگیری از عوارض و عود عفونت ها انجام شود. این شامل:

• توانبخشی کانون های مزمن التهاب؛
• درمان مناسب بیماری ها؛
• واکسیناسیون فقط با داروهای غیر فعال

بیماری بروتون، یا آگاماگلوبولینمی بروتون، یک نقص ایمنی ارثی است که در اثر جهش در ژن کد کننده تیروزین کیناز بروتون ایجاد می شود. این بیماری اولین بار توسط بروتون در سال 1952 توصیف شد و به نام او ژن معیوب نامگذاری شد. تیروزین کینازهای بروتون در بلوغ سلول های pre-B برای تمایز سلول های B بالغ حیاتی هستند. ژن تیروزین کیناز بروتون در بازوی بلند کروموزوم X در باند Xq21.3 تا Xq22 یافت شد، این ژن شامل 37.5 کیلو باز با 19 اگزون است که 659 اسید آمینه را کد می کند، این اسیدهای آمینه هستند که تشکیل اسید آمینه را تکمیل می کنند. سیتوزولی تیروزین کیناز تاکنون 341 رویداد مولکولی منحصر به فرد در این ژن ثبت شده است. علاوه بر جهش، تعداد زیادی از انواع یا چند شکلی کشف شده است.

آگاماگلوبولینمی بروتون. علل

جهش در ژن زمینه ساز بیماری بروتون در رشد و عملکرد لنفوسیت های B و فرزندان آنها اختلال ایجاد می کند. ایده اصلی این است که در یک فرد سالم، سلول های pre-B به لنفوسیت بالغ می شوند. و در افرادی که از این بیماری رنج می برند، سلول های pre-B یا به مقدار کم هستند یا ممکن است در عملکردشان مشکل داشته باشند.

آگاماگلوبولینمی بروتون. پاتوفیزیولوژی

در غیاب پروتئین طبیعی، سلول های B تمایز نمی یابند یا به طور کامل بالغ نمی شوند. بدون سلول های B بالغ، سلول های پلاسما تولید کننده آنتی بادی نیز وجود ندارند. در نتیجه، اندام‌های رتیکولواندوتلیال و لنفوئیدی که این سلول‌ها در آن‌ها تکثیر، تمایز و ذخیره می‌شوند، رشد ضعیفی دارند. طحال، لوزه ها، آدنوئیدها، روده ها و غدد لنفاوی محیطی ممکن است در افراد مبتلا به آگاماگلوبولینمی مرتبط با X کاهش یافته یا به طور کلی وجود نداشته باشند.

جهش در هر ناحیه از ژن می تواند منجر به این بیماری شود. شایع ترین رویداد ژنتیکی یک جهش نادرست است. اکثر جهش ها منجر به کوتاه شدن پروتئین می شوند. این جهش‌ها بر باقی مانده‌های حیاتی در پروتئین سیتوپلاسمی تأثیر می‌گذارند و بسیار متنوع هستند و به طور مساوی در سراسر مولکول توزیع می‌شوند. با این حال، شدت بیماری را نمی توان با جهش های خاص پیش بینی کرد. تقریباً یک سوم جهش‌های نقطه‌ای بر روی سایت‌های CGG تأثیر می‌گذارند که معمولاً حاوی کد باقی‌مانده‌های آرژنین هستند.

این پروتئین مهم برای تکثیر و تمایز لنفوسیت های B ضروری است. مردانی که دارای ناهنجاری های پروتئینی هستند، غیبت کامل یا تقریباً کامل لنفوسیت ها در سلول های پلاسما دارند.

آگاماگلوبولینمی بروتون. علائم و تظاهرات

عفونت های مکرر از اوایل کودکی شروع می شود و در طول زندگی بزرگسالی ادامه می یابد.

شایع ترین تظاهرات بیماری بروتون یا آگاماگلوبولینمی بروتون افزایش حساسیت به باکتری های پیوژنیک کپسوله شده مانند هموفیلوس آنفولانزا و برخی گونه های سودوموناس است. عفونت های پوستی در بیماران مبتلا به این بیماری عمدتاً توسط استرپتوکوک های گروه A و استافیلوکوک ها ایجاد می شود و ممکن است به صورت زرد زخم، سلولیت، آبسه یا کورک ظاهر شود.

شکلی از اگزما که شبیه درماتیت آتوپیک است، همراه با افزایش بروز پیودرما گانگرنوزوم، ویتیلیگو، آلوپسی و سندرم استیونز جانسون (به دلیل افزایش مصرف دارو) ممکن است آشکار باشد. سایر عفونت هایی که معمولاً با این بیماری وجود دارند عبارتند از عفونت های انتروویروسی، سپسیس، مننژیت و اسهال باکتریایی. بیماران همچنین ممکن است بیماری های خود ایمنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، کم خونی همولیتیک و آرتریت روماتوئید داشته باشند. عفونت های انتروویروسی مداوم به ندرت منجر به آنسفالیت کشنده یا سندرم درماتومیوزیت-مننژوانسفالیت می شود. علاوه بر تغییرات عصبی، تظاهرات بالینی این سندرم شامل تورم و بثورات اریتماتوز پوست روی مفاصل اکستانسور است.

مردان ممکن است به طور غیرمعمول شدید و/یا عود کننده اوتیت میانی و ذات الریه مبتلا شوند. شایع ترین پاتوژن Spneumoniae است و پس از آن ویروس آنفلوانزای B، استافیلوکوک، مننگوکوک و موراکسلا کاتارالیس قرار دارند.

در کودکان زیر 12 سال، عفونت های معمولی توسط باکتری های محصور شده ایجاد می شوند. عفونت های رایج در این گروه سنی شامل ذات الریه مکرر، سینوزیت و اوتیت میانی است که ناشی از پنومونی S و ویروس آنفولانزای B است که در این سن به سختی درمان می شود.

در بزرگسالی، تظاهرات پوستی معمولاً به دلیل استافیلوکوک و استرپتوکوک گروه A شایع‌تر می‌شود. اوتیت میانی با سینوزیت مزمن جایگزین می‌شود و بیماری ریوی به یک مشکل همیشگی تبدیل می‌شود، به هر دو شکل محدود کننده و انسدادی.

هم نوزادان و هم بزرگسالان ممکن است به بیماری های خودایمنی مبتلا شوند. به طور معمول، این اختلالات شامل آرتریت، کم خونی های همولیتیک خودایمنی، ترومبوسیتوپنی خودایمنی، نوتروپنی خودایمنی و بیماری التهابی روده است. کنترل بیماری های التهابی روده می تواند بسیار دشوار باشد و اغلب به کاهش وزن مزمن و سوء تغذیه کمک می کند. اسهال شایع است و توسط گونه های ژیاردیا یا کمپیلوباکتر ایجاد می شود. بیماران مستعد ابتلا به عفونت های انتروویروسی از جمله ویروس فلج اطفال هستند.

معاینهی جسمی

نوزادان پسر مبتلا به آگاماگلوبولینمی بروتون ممکن است از نظر جسمی کوچکتر از نوزادان پسر بدون این بیماری به دلیل رشد و تکامل کندتر ناشی از عفونت های مکرر باشند.

در معاینه، غدد لنفاوی، لوزه‌ها و سایر بافت‌های لنفاوی ممکن است بسیار کوچک باشند یا اصلاً وجود نداشته باشند.

این بیماری زمانی تشخیص داده می شود که کودک به طور مکرر در صورت وجود عفونت های مختلف، عفونت های پوستی اوتیت یا استافیلوکوک و ورم ملتحمه که به درمان آنتی بیوتیکی پاسخ نمی دهد، بیمار شود. این عفونت های شدید ممکن است با نوتروپنی همراه باشد.

پیودرما گانگرنوزوم، مانند زخم و سلولیت اندام تحتانی نیز ممکن است در برخی از بیماران در نظر گرفته شود.

آگاماگلوبولینمی بروتون. تشخیص

تشخیص و تشخیص زودهنگام برای جلوگیری از عوارض زودرس و مرگ ناشی از عفونت های سیستمیک و ریوی ضروری است. تشخيص با سطوح پايين غيرطبيعي يا عدم وجود سلول‌هاي B بالغ و همچنين بيان كم يا عدم وجود زنجيره سنگين μ در سطح لنفوسيت‌ها تأييد مي‌شود. از طرفی سطح لنفوسیت های T افزایش می یابد. تعیین کننده نهایی بیماری آنالیز مولکولی است. تجزیه و تحلیل مولکولی نیز برای تشخیص قبل از تولد استفاده می شود، که می تواند از طریق نمونه برداری از پرزهای کوریونی یا آمنیوسنتز انجام شود، زمانی که مادر حامل ژن معیوب شناخته شود. سطح IgG کمتر از 100 میلی گرم در دسی لیتر تشخیص را تایید می کند.

به ندرت، تشخیص را می توان در بزرگسالان در دهه دوم زندگی خود انجام داد. اعتقاد بر این است که این به دلیل جهش در پروتئین است نه فقدان کامل آن.

تست های آزمایشگاهی

مرحله اول اندازه گیری کمی IgG، IgM، ایمونوگلوبولین E (IgE) و ایمونوگلوبولین A (IgA) است. سطح IgG باید ابتدا اندازه گیری شود، ترجیحاً بعد از 6 ماهگی، زمانی که سطح IgG مادر شروع به کاهش می کند. دوم اینکه سطح IgG کمتر از 100 میلی گرم در دسی لیتر معمولاً نشان دهنده بیماری بروتون است. به طور معمول، IgM و IgA شناسایی نمی شوند.

هنگامی که سطح آنتی بادی به طور غیر طبیعی پایین است، تایید تشخیص با آزمایش نشانگرهای لنفوسیت B و لنفوسیت T حاصل می شود. سطح سلول های B CD19+ زیر 100 میلی گرم در دسی لیتر است. مقادیر سنجش سلول های T (CD4+ و CD8+) تمایل به افزایش دارند.

تجزیه و تحلیل بیشتر را می توان با شناسایی پاسخ های IgG به آنتی ژن های وابسته به T و مستقل از T از طریق ایمن سازی، مانند واکسن های پنوموکوک 23 ظرفیتی غیر کونژوگه یا دیفتری، کزاز، و H آنفلوانزای B انجام داد.

آزمایش ژنتیک مولکولی می تواند تایید اولیه تشخیص آگاماگلوبولینمی مادرزادی را ایجاد کند.

تست های دیگر

تست‌های عملکرد ریوی در پایش بیماری‌های ریوی نقش اساسی دارند. آنها باید سالانه در کودکانی که می توانند آزمایش را انجام دهند (معمولاً از سن 5 سالگی) انجام شود.

رویه ها

از آندوسکوپی و کولونوسکوپی می توان برای ارزیابی میزان و پیشرفت بیماری التهابی روده استفاده کرد. برونکوسکوپی می تواند در تشخیص و پایش بیماری مزمن ریوی و عفونت مفید باشد.

آگاماگلوبولینمی بروتون. رفتار

هیچ درمان درمانی برای این بیماری وجود ندارد. تجویز ایمونوگلوبولین روش اصلی کنترل بیماری است. دوزهای معمولی 400-600 میلی گرم/کیلوگرم در ماه باید هر 3-4 هفته تجویز شود. دوزها و فواصل زمانی ممکن است بر اساس پاسخ های بالینی فردی تنظیم شوند. درمان باید از 10-12 هفتگی شروع شود. درمان IgG باید با حداقل سطح mg/dL 500-800 شروع شود. درمان باید از 10-12 هفتگی شروع شود.

سفتریاکسون ممکن است برای درمان عفونت های مزمن، پنومونی یا سپسیس استفاده شود. در صورت امکان، پزشکان باید کشت هایی را برای تعیین حساسیت آنتی بیوتیکی دریافت کنند، زیرا بسیاری از ارگانیسم ها از قبل به بسیاری از آنتی بیوتیک ها مقاوم هستند. عفونت های استرپتوکوک، به ویژه، ممکن است به سفتریاکسون، سفوتاکسیم یا وانکومایسین نیاز داشته باشند.

گشادکننده‌های برونش، استنشاق‌های استروئیدی و آزمایش‌های منظم عملکرد ریوی (حداقل 3 تا 4 بار در سال) ممکن است علاوه بر آنتی‌بیوتیک‌ها بخشی ضروری از درمان باشند.

تظاهرات پوستی مزمن درماتیت آتوپیک و اگزما با مرطوب کردن روزانه پوست با لوسیون ها و استروئیدهای مخصوص کنترل می شود.

عمل جراحی

جراحی ممکن است به عفونت های حاد شدید محدود شود. رایج‌ترین روش‌ها شامل مواردی است که برای درمان بیماران مبتلا به اوتیت میانی عودکننده و آنهایی که سینوزیت مزمن دارند، استفاده می‌شود.

آگاماگلوبولینمی بروتون. عوارض

عوارض شامل عفونت های مزمن، عفونت های انتروویروسی سیستم عصبی مرکزی، افزایش بروز بیماری های خودایمنی و عفونت های پوستی است. بیماران در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم هستند.

آگاماگلوبولینمی بروتون. پیش بینی

اکثر بیماران می توانند تا پایان دهه چهارم زندگی زنده بمانند. تا زمانی که بیماران با گاماگلوبولین درمانی منظم داخل وریدی تشخیص داده شده و درمان شوند، پیش آگهی خوب است.

عفونت های جدی انتروویروس و بیماری های مزمن ریوی اغلب در بزرگسالی کشنده هستند.

این بیماری به کروموزوم X مرتبط است و یک حالت ارثی مغلوب دارد. فقط پسرا مریض میشن این بیماری در نتیجه اختلال در بلوغ سلول های pre-B به لنفوسیت های B ایجاد می شود. به نوبه خود، این فرآیند با نقص تیروزین کیناز همراه است که در انتقال سیگنال های فعال کننده بلوغ لنفوسیت B نقش دارد. ژن معیوب روی کروموزوم Xq21 قرار دارد. این بیماری، به عنوان یک قاعده، از نیمه دوم زندگی کودک با ایجاد عفونت های مزمن و مکرر دستگاه برونش ریوی، سینوس های پارانازال، گوش میانی، عفونت های باکتریایی پوست و بافت زیر جلدی، اسهال و دیس باکتریوز ظاهر می شود. بیماران در طول دوره التهاب حاد واکنشی از غدد لنفاوی یا طحال را تجربه نمی کنند. چنین افرادی هیپرپلازی لوزه ها یا آدنوئید ندارند. ایجاد واکنش های آلرژیک (به داروها، غذاها و غیره) اغلب مشاهده می شود.

وضعیت ایمنی چنین بیمارانی با فقدان یا محتوای کم لنفوسیت های B در خون محیطی (+، CD20 +، CD22 +) و سطوح سرمی پایین همه کلاس های ایمونوگلوبولین ها، به ویژه IgG مشخص می شود (مطالعات بافت شناسی نشان می دهد که وجود دارد. عدم وجود مراکز ژرمینال در اندام های لنفاوی محیطی بیماران مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمی ارثی نیاز به درمان جایگزین مادام العمر با داروهای حاوی آنتی بادی دارند.ایمونوگلوبولین ها برای تزریق داخل وریدی داروهای کافی هستند.در درمان این دسته از بیماران، پلاسمای بومی از اهداکنندگان آزمایش شده نیز قابل استفاده است. استفاده شده.

درمان جایگزین برای کودک مبتلا به یک بیماری تازه تشخیص داده شده و همچنین پس از تمام دوره های عفونی جدی، باید در حالت اشباع انجام شود. تنها پس از رسیدن سطح IgG کودک به حداقل 400 میلی گرم درصد و هنگامی که فعالیت فرآیند عفونی سرکوب شد، می توان به رژیم ایمونوتراپی پیشگیرانه نگهدارنده تغییر داد.

به منظور درمان جایگزینی، ایمونوگلوبولین ها برای تجویز داخل وریدی 2 بار در هفته با دوز 0.1-0.2 گرم بر کیلوگرم وزن بدن در دوز ماهانه تا 1.2 گرم بر کیلوگرم وزن بدن تجویز می شوند. پلاسمای مادری 2 بار در هفته با دوز 15-20 میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن در دوز ماهانه تا 120 میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن.

ایمونوتراپی نگهدارنده شامل تجویز داروهای ایمونوگلوبولین به صورت داخل وریدی یک بار در ماه با دوز 0.1-0.2 گرم بر کیلوگرم وزن بدن یا پلاسمای طبیعی یک بار در ماه با دوز 15-20 میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن است.

در صورت نقض منظم درمان جایگزین نگهدارنده (فقدان بیش از 1 ماه) یا پس از تمام دوره های عفونی جدی، بازگشت به رژیم اشباع ضروری است.

تقریباً تمام اپیزودهای عوارض عفونی در هیپوگاماگلوبولینمی ارثی (HHG) نیاز به درمان ضد میکروبی کافی، معمولا تزریقی دارند. لازمه موفقیت درمان آنتی باکتریال برای HGG اجرای همزمان آن با درمان جایگزین است، با این حال، در این مورد، مدت زمان درمان آنتی باکتریال 2-3 برابر بیشتر از مدت زمان درمان آنتی بیوتیکی استاندارد است. دوزهای آنتی بیوتیکی برای سن خاص باقی می مانند، اما برای عفونت های شدید و متوسط ​​هدف قرار می گیرند. مدت درمان با آنتی بیوتیک خاصی بدون تغییر آن به داروی دیگر 14-10 روز است و تا 21 روز قابل افزایش است. داروهای ضد میکروبی زیر اغلب مورد استفاده قرار می گیرند: سفالوسپورین ها (سفتازیم، سفوتاکسیم، سفتریاکسون، سفاهبوره)، آمینوگلیکوزیدها (آمیکاسین، جنتامایسین، تورامایسین)، آنتی بیوتیک های پنی سیلین (آمپیوکسیلین، آگمنتین)، ایمی پنم +سیلیستاتین، سولفان سپری لامینیدها کوتریموکسازول).

بیماران مبتلا به HGG مادرزادی که از عفونت‌های برونش ریوی مزمن رنج می‌برند، نیاز به ماساژ ارتعاشی روزانه و درناژ وضعیتی دارند؛ در هنگام تشدید، برونکوسکوپی بهداشتی لازم است.

آسیب شناسی های ژنتیکی بیماری های مادرزادی نادری هستند که پیش بینی آنها از قبل دشوار است. آنها حتی در لحظه ای که تشکیل جنین رخ می دهد، بوجود می آیند. اغلب آنها از والدین منتقل می شوند، اما همیشه این اتفاق نمی افتد. در برخی موارد، اختلالات ژنی به طور مستقل رخ می دهد. بیماری بروتون یکی از این آسیب شناسی ها محسوب می شود. این یک بیماری اولیه است.این بیماری اخیراً در اواسط قرن بیستم کشف شد. بنابراین توسط پزشکان به طور کامل مطالعه نشده است. به ندرت اتفاق می افتد، فقط در پسران.

بیماری بروتون: تاریخچه مطالعه

این آسیب شناسی به ناهنجاری های کروموزومی مرتبط با X اشاره دارد که در سطح ژنتیکی منتقل می شود. بیماری بروتون با اختلالاتی در بدن مشخص می شود و علامت اصلی آن حساسیت به فرآیندهای عفونی است. اولین ذکر این آسیب شناسی در سال 1952 بود. در آن زمان دانشمند آمریکایی بروتون تاریخچه کودکی را که بیش از 10 بار در سن 4 سالگی بیمار شده بود مورد مطالعه قرار داد. از جمله فرآیندهای عفونی در این پسر، سپسیس، ذات الریه، مننژیت و التهاب دستگاه تنفسی فوقانی بود. هنگام معاینه کودک مشخص شد که هیچ آنتی بادی برای این بیماری ها وجود ندارد. به عبارت دیگر، هیچ پاسخ ایمنی پس از عفونت مشاهده نشد.

بعدها، در اواخر قرن بیستم، بیماری بروتون دوباره توسط پزشکان مورد مطالعه قرار گرفت. در سال 1993، پزشکان توانستند یک ژن معیوب را شناسایی کنند که باعث اختلال در عملکرد سیستم ایمنی می شود.

علل بیماری بروتون

آگاماگلوبولینمی (بیماری بروتون) اغلب ارثی است. این نقص یک صفت مغلوب در نظر گرفته می شود، بنابراین احتمال داشتن فرزندی با آسیب شناسی 25٪ است. زنان ناقل ژن جهش یافته هستند. این به دلیل این واقعیت است که نقص در کروموزوم X قرار دارد. با این حال، این بیماری فقط به مردان منتقل می شود. علت اصلی آگاماگلوبولینمی پروتئین معیوب است که بخشی از ژن کد کننده تیروزین کیناز است. علاوه بر این، بیماری بروتون نیز می تواند ایدیوپاتیک باشد. این بدان معنی است که دلیل ظاهر آن نامشخص است. از جمله عوامل خطر مؤثر بر کد ژنتیکی کودک عبارتند از:

1. مصرف الکل و مواد مخدر در دوران بارداری.
2. استرس روانی عاطفی.
3. قرار گرفتن در معرض پرتوهای یونیزان.
4. محرک های شیمیایی (تولید مضر، محیط نامساعد).

پاتوژنز بیماری چیست؟

مکانیسم توسعه بیماری با پروتئین معیوب مرتبط است. به طور معمول، ژن مسئول کد کننده تیروزین کیناز در تشکیل لنفوسیت های B نقش دارد. آنها سلول های ایمنی هستند که مسئول دفاع هومورال بدن هستند. به دلیل شکست تیروزین کیناز، لنفوسیت های B به طور کامل بالغ نمی شوند. در نتیجه، آنها قادر به تولید ایمونوگلوبولین - آنتی بادی نیستند. پاتوژنز بیماری بروتون انسداد کامل دفاع هومورال است. در نتیجه وقتی عوامل عفونی وارد بدن می شوند، آنتی بادی برای آنها تولید نمی شود. یکی از ویژگی های این بیماری این است که سیستم ایمنی علیرغم عدم وجود لنفوسیت های B، قادر به مبارزه با ویروس ها است. ماهیت نقض حفاظت هومورال به شدت نقص بستگی دارد.

بیماری بروتون: علائم آسیب شناسی

آسیب شناسی ابتدا خود را در دوران نوزادی احساس می کند. بیشتر اوقات، این بیماری در ماه 3-4 زندگی خود را نشان می دهد. این با این واقعیت توضیح داده می شود که در این سن بدن کودک توسط آنتی بادی های مادر محافظت نمی شود. اولین علائم آسیب شناسی ممکن است واکنش دردناک پس از واکسیناسیون، بثورات پوستی و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی یا تحتانی باشد. با این وجود، شیردهی از کودک در برابر فرآیندهای التهابی محافظت می کند، زیرا شیر مادر حاوی ایمونوگلوبولین است.

بیماری بروتون تقریباً در 4 سالگی خود را نشان می دهد. در این زمان کودک شروع به تماس با کودکان دیگر می کند و به مهدکودک می رود. در میان ضایعات عفونی، میکرو فلور مننژو، استرپتو و استافیلوکوک غالب است. در نتیجه، کودکان ممکن است مستعد ابتلا به التهاب چرکی باشند. شایع ترین بیماری ها عبارتند از: ذات الریه، سینوزیت، اوتیت میانی، سینوزیت، مننژیت و ورم ملتحمه. اگر به موقع درمان نشود، همه این فرآیندها می توانند به سپسیس تبدیل شوند. آسیب شناسی پوست نیز می تواند تظاهر بیماری بروتون باشد. به دلیل کاهش پاسخ ایمنی، میکروارگانیسم ها به سرعت در محل زخم ها و خراش ها تکثیر می شوند.

علاوه بر این، تظاهرات بیماری شامل برونشکتازی - تغییرات پاتولوژیک در ریه ها است. علائم شامل تنگی نفس، درد قفسه سینه و گاهی هموپتیزی است. همچنین ممکن است کانون های التهابی در اندام های گوارشی، دستگاه تناسلی ادراری و غشاهای مخاطی ظاهر شوند. تورم و درد در مفاصل به صورت دوره ای مشاهده می شود.

معیارهای تشخیصی بیماری

اولین معیار تشخیصی عوارض مکرر است. کودکان مبتلا به پاتولوژی بروتون بیش از 10 عفونت در سال و همچنین چندین بار در طول ماه متحمل می شوند. بیماری ها می توانند عود کنند یا جایگزین یکدیگر شوند (اوتیت میانی، التهاب لوزه، ذات الریه). هنگام معاینه حلق، هیپرتروفی لوزه ها وجود ندارد. همین امر در مورد لمس غدد لنفاوی محیطی نیز صدق می کند. همچنین باید به واکنش کودک پس از واکسیناسیون توجه کنید. تغییرات قابل توجهی در آزمایشات آزمایشگاهی مشاهده می شود. CBC علائم یک واکنش التهابی (افزایش تعداد لکوسیت ها، تسریع ESR) را نشان می دهد. در عین حال، تعداد سلول های ایمنی کاهش می یابد. این در فرمول لکوسیت منعکس می شود: تعداد کم لنفوسیت ها و افزایش محتوای نوتروفیل. یک مطالعه مهم، ایمونوگرام است. منعکس کننده کاهش یا عدم وجود آنتی بادی است. این علامت به شما امکان می دهد تشخیص دهید. اگر پزشک شک داشته باشد، می توان آزمایش ژنتیکی انجام داد.

تفاوت بین بیماری بروتون و آسیب شناسی های مشابه

این آسیب شناسی از سایر آسیب شناسی های اولیه متمایز می شود و از جمله آنها می توان به آگاماگلوبولینمی از نوع سوئیسی، HIV، اشاره کرد. در مقابل این آسیب شناسی ها، بیماری بروتون با نقض تنها ایمنی هومورال مشخص می شود. این با این واقعیت آشکار می شود که بدن قادر به مبارزه با عوامل ویروسی است. این فاکتور با آگاماگلوبولینمی نوع سوئیسی که در آن هر دو پاسخ ایمنی هومورال و سلولی مختل می شوند، متفاوت است. برای تشخیص افتراقی با سندرم دی جورج، انجام (آپلازی تیموس) و تعیین محتوای کلسیم ضروری است. برای حذف عفونت HIV، لمس غدد لنفاوی و الایزا انجام می شود.

روش های درمان آگاماگلوبولینمی

متأسفانه، غلبه بر بیماری بروتون غیرممکن است. روش های درمان آگاماگلوبولینمی شامل جایگزینی و درمان علامتی است. هدف اصلی دستیابی به سطح طبیعی ایمونوگلوبولین ها در خون است. مقدار آنتی بادی باید نزدیک به 3 گرم در لیتر باشد. برای این منظور از گاما گلوبولین به میزان 400 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن استفاده می شود. غلظت آنتی بادی ها باید در طول بیماری های عفونی حاد افزایش یابد، زیرا بدن نمی تواند به تنهایی با آنها مقابله کند.

علاوه بر این، متداول ترین داروهای ضد باکتریایی سفتریاکسون، پنی سیلین و سیپروفلوکساسین هستند. برای تظاهرات پوستی، درمان موضعی ضروری است. همچنین شستشوی مخاط با محلول های ضد عفونی کننده (آبیاری گلو و بینی) توصیه می شود.

پیش آگهی آگاماگلوبولینمی بروتون

با وجود درمان جایگزین مادام العمر، پیش آگهی آگاماگلوبولینمی مطلوب است. درمان مداوم و پیشگیری از فرآیندهای عفونی میزان بروز را به حداقل می رساند. بیماران معمولاً توانا و فعال باقی می مانند. با رویکرد اشتباه به درمان، ممکن است عوارضی از جمله سپسیس ایجاد شود. در صورت عفونت های پیشرفته، پیش آگهی نامطلوب است.

پیشگیری از بیماری بروتون

اگر بستگان آسیب شناسی داشته باشند یا به آن مشکوک باشند، لازم است در سه ماهه اول بارداری معاینه ژنتیکی انجام شود. همچنین، اقدامات پیشگیرانه باید شامل قرار گرفتن در معرض هوا، عدم وجود عفونت های مزمن و اثرات مضر باشد. استرس برای مادران در دوران بارداری منع مصرف دارد. پیشگیری ثانویه شامل ویتامین درمانی، تجویز گاما گلوبولین و شیوه زندگی سالم است. همچنین اجتناب از تماس با افراد آلوده بسیار مهم است.

بیماری بروتونیا آگاماگلوبولینمی یک نوع نقص ایمنی است - نوع هومورال اولیه آن. ناشی از یک جهش ژنی است که تیروزین کیناز بروتون را کد می کند.

بیماری بروتون یک بیماری کاملاً پسرانه است که به دلیل ویژگی‌های کروموزوم‌های موجود در DNA، دختران را مبتلا نمی‌کند. شیوع آن یک مورد در هر چهارم میلیون نوجوان است. زنان ممکن است ناقل ژنی باشند که این مشکل را ایجاد می کند. آنها ژن "معیب" را از طریق ارث به پسران خود منتقل می کنند.

تاریخچه پزشکی

تاریخچه بیماری بروتون به طور رسمی از سال 1952 آغاز شد، زمانی که اوگدن بروتون، متخصص اطفال آمریکایی، آن را توصیف کرد. این بیماری بعدها به نام او نامگذاری شد.

همه چیز از یک پسر 8 ساله شروع شد. اوگدن بروتون با معاینه او متوجه شد که در 4 سال گذشته از 14 بیماری عفونی مختلف رنج برده است. از جمله آنها می توان به مننژیت، سینوزیت، سپسیس، اوتیت میانی و حتی ذات الریه اشاره کرد. مورد غیرعادی پزشک اطفال را مورد توجه قرار داد و او بیمار را برای تحقیق ارجاع داد. آنها نشان دادند که سرم خون او حاوی هیچ آنتی بادی نیست.

بیش از 40 سال طول کشید تا بفهمیم چگونه آگاماگلوبولینمی بروتون در سطح مولکولی ایجاد می شود. در سال 1993، دو گروه از دانشمندان، مستقل از یکدیگر، علت بیماری را شناسایی کردند - جهش در یک ژن خاص. دومی معلوم شد که یک تیروزین کیناز غیر گیرنده است. جهش توسط یک پروتئین جهش یافته که در یک ژن وجود دارد ایجاد می شود.

علت بیماری

تنها علت این بیماری وراثت است. به عنوان یک نوع مغلوب مرتبط با X و تنها در صورتی که کروموزوم XY در DNA وجود داشته باشد به کودک منتقل می شود. مورد دوم در پسران اتفاق می افتد، به همین دلیل است که بیماری فقط در آنها تشخیص داده می شود. دختران را تحت تأثیر قرار نمی دهد، زیرا آنها کروموزوم XX را در DNA خود دارند.

علائم بیماری

اولین علائمی که وجود بیماری بروتون را در کودک تأیید می کند در 3-6 ماهگی قابل مشاهده است. در خون آنها، مقدار آنتی بادی هایی که در دوران رشد در رحم از مادر دریافت کرده اند، کاهش می یابد.

در آینده، بیماری های عفونی مکرر، که می توانند مزمن و عود کننده باشند، شروع به نشان دادن آگاماگلوبولینمی در کودک می کنند. آگاماگلوبولینمی مادرزادی بروتون با علائم زیر مشخص می شود - آنها توسط باکتری های پیوژنیک تحریک می شوند. تحقیقات نشان می دهد که پنوموکوک، هموفیلوس آنفولانزا، استافیلوکوک و غیره. میکروارگانیسم های ذکر شده می توانند باعث ایجاد التهاب چرکی شوند.

بیماری بروتون با این واقعیت مشخص می شود که پسران مبتلا از مشکلاتی در ارگان های گوش و حلق و بینی شکایت دارند. علاوه بر این، ممکن است مشکلاتی در پوست (درماتیت، اگزما، پیودرما) و بافت چربی زیر آن ظاهر شود. آنها در دستگاه تنفسی، معده و روده مشاهده می شوند (به عنوان مثال، اسهال مزمن). گاهی اوقات ورم ملتحمه مشاهده می شود.

بیماری های عفونی مداوم و رشد آهسته، که مشخصه بیماری بروتون است، منجر به این واقعیت می شود که پسران بیمار از نظر جسمی کمتر از همسالان خود به نظر می رسند.

لیستی از بیماری های عفونی که کودکان مبتلا به آگاماگلوبولینمی مرتبط با X ممکن است از آن رنج ببرند شامل سینوزیت، آنسفالیت، ذات الریه، مننژیت، اوتیت میانی (معمولاً در گوش میانی) است. این پسران بیشتر در معرض ابتلا به آلرژی و بیماری های خود ایمنی هستند. آنها بسیار بیشتر از دیگران با آسیب شناسی انکولوژیک و آرتریت مواجه می شوند که مفاصل بزرگ را تحت تاثیر قرار می دهد.

لیست علائم ممکن است شامل کاهش لوزه ها و غدد لنفاوی باشد. گاهی ممکن است کاملاً غایب باشند. بیماری بروتون همچنین با این واقعیت مشخص می شود که وقتی یک کودک بیمار علیه هپاتیت B یا فلج اطفال واکسینه می شود، اغلب منجر به رشد سریع همه بیماری های ذکر شده در بالا می شود.

تشخیص بیماری

بیماری بروتون تنها با انجام آزمایشات مناسب قابل تشخیص است. و این باید در سنین پایین انجام شود. این امر باعث می شود از بیماری های آینده مرتبط با عفونت ثانویه جلوگیری شود و احتمال مرگ برای کسانی که از آگاماگلوبولینمی رنج می برند کاهش یابد.

خون معمولاً معاینه می شود. بیماری نقص ایمنی بروتون در غیاب گاماگلوبولین در پروتئینوگرام ظاهر می شود. سطح lg G می تواند تا ده برابر کاهش یابد و lg A - صدها بار. کاهش قابل توجهی در لنفوسیت های B نیز در مطالعات ثبت شده است.

برای تشخیص از اشعه ایکس نیز استفاده می شود. این به شما امکان می دهد فقدان لوزه ها یا توسعه نیافتگی آنها را مشاهده کنید. اشعه ایکس تغییرات طحال و آسیب شناسی غدد لنفاوی را نشان می دهد. پس از 5 سالگی، پسران تحت برونکوسکوپی قرار می گیرند. این به شما امکان می دهد مشکلات احتمالی دستگاه تنفسی را شناسایی کنید. آندوسکوپی و کولونوسکوپی نیز برای بررسی روده ها و معده و تعیین سریع تغییرات ایجاد شده در آنها استفاده می شود.

درمان بیماری

برای آگاماگلوبولینمی فقط درمان نگهدارنده تجویز می شود. این شامل آماده سازی گاما گلوبولین در آب برای فرد بیمار است. دوزهای آن برای هر بیمار به طور جداگانه انتخاب می شود. نکته رایج این است که در نتیجه، دوز گاما گلوبولین در خون آنها باید در سطح 3 گرم در لیتر حفظ شود.

علاوه بر این، بیمار در طول بقیه عمر خود نیاز به مصرف داروهایی دارد که از ایمنی او حمایت می کند. تمام اقدامات درمانی باید از سنین بسیار پایین شروع شود - 9...12 هفته.

در مورد بیماری های عفونی، آنتی بیوتیک درمانی برای از بین بردن علائم بیماری بروتون انجام می شود.

درمان در دوران بارداری

بهتر است از قبل در مرحله برنامه ریزی بارداری فعالیت هایی را در اینجا انجام دهید. این زن تحت آزمایش ژنتیک مولکولی قرار می گیرد. این به شما امکان می دهد حضور یک ژن معیوب را شناسایی کنید که یک تیروزین کیناز غیر گیرنده را کد می کند.

پیش آگهی بیماری

پیش آگهی برای توسعه بیماری بروتون و عواقب آن می تواند مثبت باشد. این تنها در صورتی امکان پذیر است که رژیم تعیین شده توسط پزشک برای تجویز گاما گلوبولین ها نقض نشود و داروهای ضد باکتری به موقع تجویز شوند. عدم انجام این کار معمولاً منجر به وخامت شدید وضعیت بیمار می شود. آسیب شناسی غیرقابل برگشت، حتی مرگ بیمار، ممکن است رخ دهد.

پیشگیری از بیماری

بیماری بروتون بر اساس وراثت است، بنابراین پیشگیری بی فایده است. زوج هایی که به این بیماری مبتلا هستند باید تنها پس از معاینه و مشاوره با متخصص ژنتیک برای بچه دار شدن برنامه ریزی کنند.

اگر والدین از وجود ژن های معیوب اطلاعی نداشته باشند، ممکن است کودک با آگاماگلوبولینمی ظاهر شود. در این مورد، پیشگیری به انجام اقداماتی برای محافظت از آن در برابر عفونت خلاصه می شود.