سلول های ستاره ای کبد از. تحقیقات پایه. درباره ساختار و انواع لوبول های کبدی

در بالا، یک نمایش شماتیک از یک سلول Itoh (HSC) در مجاورت سلول های کبدی (PCs) مجاور، در زیر سلول های اپیتلیال سینوسی کبدی (ECs). S - سینوسی کبد؛ KC - سلول کوپفر. پایین سمت چپ - سلول های ایتو در کشت زیر میکروسکوپ نوری. پایین سمت راست - میکروسکوپ الکترونی تعداد زیادی واکوئل چربی (L) سلول‌های Itoh (HSCs) را نشان می‌دهد که رتینوئیدها را ذخیره می‌کنند.

سلول های Ito(مترادف: سلول ستاره ای کبد, سلول ذخیره چربی, لیپوسیت، انگلیسی سلول های ستاره ای کبد، HSC، سلول ایتو، سلول ایتو) - پری سیت های موجود در، قادر به عملکرد در دو حالت مختلف - آرامو فعال شد. سلول های Ito فعال شده استنقش مهمی در تشکیل بافت اسکار در آسیب کبد دارند.

در یک کبد دست نخورده، سلول های ستاره ای در آن یافت می شوند حالت آرام. در این حالت، سلول ها دارای برجستگی های متعددی هستند که یک مویرگ سینوسی را می پوشانند. یکی دیگر از ویژگی های متمایز سلول ها وجود ذخایر ویتامین A (رتینوئید) در سیتوپلاسم آنها به شکل قطرات چربی است. سلول های ایتو آرام 5 تا 8 درصد از کل سلول های کبد را تشکیل می دهند.

رشد سلول های ایتو به دو نوع تقسیم می شود: پری سینوسی(subendothelial) و بین کبدی. اولین ها از بدنه سلولی بیرون می آیند و در امتداد سطح مویرگ سینوسی گسترش می یابند و آن را با شاخه های نازک انگشت مانند می پوشانند. برجستگی های پریسینوسوئیدی با پرزهای کوتاه پوشیده شده و دارای ریزشاخه های بلند مشخصه ای هستند که حتی بیشتر در امتداد سطح لوله اندوتلیال مویرگی گسترش می یابند. برآمدگی های بین کبدی، با غلبه بر صفحه سلول های کبدی و رسیدن به سینوسوئید مجاور، به چندین برجستگی پریسینوسوئیدی تقسیم می شوند. بنابراین، به طور متوسط، یک سلول Ito کمی بیشتر از دو سینوسی مجاور را پوشش می دهد.

هنگامی که کبد آسیب می بیند، سلول های ایتو تبدیل می شوند حالت فعال. فنوتیپ فعال شده با تکثیر، کموتاکسی، انقباض، از بین رفتن ذخایر رتینوئید و تشکیل سلول های شبه میوفیبروبلاست مشخص می شود. سلول‌های ستاره‌ای کبدی فعال شده همچنین سطوح افزایش یافته ژن‌های جدید مانند ICAM-1، کموکاین‌ها و سیتوکین‌ها را نشان می‌دهند. فعال سازی نشان دهنده شروع مراحل اولیه فیبروژنز و قبل از افزایش تولید پروتئین های ECM است. مرحله نهایی بهبود کبد با افزایش آپوپتوز سلول های Ito فعال شده مشخص می شود که در نتیجه تعداد آنها به شدت کاهش می یابد.

رنگ آمیزی کلرید طلا برای تجسم سلول های ایتو در زیر میکروسکوپ استفاده می شود. همچنین مشخص شده است که یک نشانگر قابل اعتماد برای تمایز این سلول ها از سایر میوفیبروبلاست ها بیان پروتئین Reelin است.

داستان [ | ]

در سال 1876، کارل فون کوپفر سلول هایی را توصیف کرد که او آن را "Sternzellen" (سلول های ستاره ای) نامید. هنگامی که با اکسید طلا رنگ آمیزی شد، آخال ها در سیتوپلاسم سلول ها قابل مشاهده بودند. کوپفر در سال 1898 با در نظر گرفتن اشتباه آنها به عنوان قطعاتی از گلبول های قرمز خون که توسط فاگوسیتوز دستگیر شده اند، دیدگاه های خود را در مورد "سلول ستاره ای" به عنوان یک نوع سلول جداگانه تجدید نظر کرد و آنها را به عنوان فاگوسیت طبقه بندی کرد. با این حال، در سال‌های بعد، توصیف سلول‌های مشابه سلول‌های ستاره‌ای کوپفر به طور منظم ظاهر شد. به آنها نام های مختلفی داده شد: سلول های بینابینی، سلول های پاراسینوسوئید، لیپوسیت ها، پری سیت ها. نقش این سلول ها به مدت 75 سال در هاله ای از ابهام باقی ماند تا اینکه پروفسوری (توشیو ایتو) سلول های خاصی حاوی چربی در فضای پریسینوسوئیدی کبد انسان را کشف کرد. ایتو آنها را "shibo-sesshu saibo" نامید - سلول های جذب کننده چربی. او با درک اینکه این ترکیبات چربی تولید شده توسط سلول های گلیکوژن هستند، نام را به "شیبو-چوزو سایبو" تغییر داد - سلول های ذخیره کننده چربی. که در

سلول های ستاره ای

سلول های Ito(مترادف: سلول ستاره ای کبد, سلول ذخیره چربی, لیپوسیت، انگلیسی سلول های ستاره ای کبد، HSC، سلول ایتو، سلول ایتو ) - پری سیت های موجود در فضای پریسینوسوئیدی لوبول کبدی که قادر به عملکرد در دو حالت مختلف هستند - آرامو فعال شد. سلول های Ito فعال شده استنقش عمده ای در فیبروژنز دارند - تشکیل بافت اسکار در آسیب کبد.

هنگامی که کبد آسیب می بیند، سلول های ایتو تبدیل می شوند حالت فعال. فنوتیپ فعال شده با تکثیر، کموتاکسی، انقباض، از بین رفتن ذخایر رتینوئید و تشکیل سلول های شبه میوفیبروبلاست مشخص می شود. سلول‌های ستاره‌ای فعال کبدی همچنین سطوح افزایش یافته ژن‌های جدید مانند α-SMA، کموکاین‌ها و سیتوکین‌ها را نشان می‌دهند. فعال سازی نشان دهنده شروع مراحل اولیه فیبروژنز و قبل از افزایش تولید پروتئین های ECM است. مرحله نهایی بهبود کبد با افزایش آپوپتوز سلول های Ito فعال شده مشخص می شود که در نتیجه تعداد آنها به شدت کاهش می یابد.

داستان

پیوندها

Young-O Queon, Zachary D. Goodman, Jules L. Dienstag, Eugene R. Schiff, Nathaniel A. Brown, Elmar Burkhardt, Robert Schoonhoven, David A. Brenner, Michael W. Fried (2001) کاهش فیبروژنز: مطالعه ایمونوهیستوشیمی بیوپسی جفتی سلول های کبد پس از درمان با لامیوودین در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن. مجله هیپوتولوژی 35; 749-755. - ترجمه مقاله در مجله “Infections and Antimicrobial Therapy” جلد 04/N 3/2002 در وبسایت Consilium-Medicum.
پوپر H: توزیع ویتامین A در بافت همانطور که توسط میکروسکوپ فلورسانس آشکار شد. Physiol Rev 1944, 24:205-224.

یادداشت

بنیاد ویکی مدیا 2010.

ببینید "سلول های ستاره ای" در فرهنگ های دیگر چیست:

سلول ها - یک کوپن تخفیف کار در آرایشی و بهداشتی گالری آکادمیکا دریافت کنید یا سلول های سودآور را با تحویل رایگان در فروش در گالری آرایشی بخرید.

در بالا، یک نمایش شماتیک از یک سلول Itoh (HSC) در مجاورت سلول های کبدی (PCs) مجاور، در زیر سلول های اپیتلیال سینوسی کبدی (ECs). S سینوس های کبد؛ سلول KC کوپفر. سلول های Ito پایین سمت چپ در کشت زیر میکروسکوپ نوری ... ویکی پدیا

سلول های عصبی- سلول های عصبی، عناصر اصلی بافت عصبی. توسط N. K. Ehrenberg کشف شد و اولین بار توسط او در سال 1833 توصیف شد. داده های دقیق تر در مورد N. به. با نشان دادن شکل آنها و وجود فرآیند استوانه ای محوری و همچنین ... ... دایره المعارف بزرگ پزشکی

نورون های بزرگ قشر مخچه (نگاه کنید به مخچه) (M)، که آکسون های آن فراتر از مرزهای آن گسترش می یابد. در سال 1837 توسط Ya. E. Purkin شرح داده شد. از طریق P.k تأثیرات فرمان قشر M بر مراکز حرکتی تابع آن (هسته M و هسته دهلیزی) تحقق می یابد. تو... ... دایره المعارف بزرگ شوروی

یا کلاس Gephyrei از زیر شاخه Vermiformes یا Vermidea، نوعی کرم یا Vermes. حیوانات متعلق به این طبقه منحصراً گونه های دریایی هستند که در گل و لای و ماسه دریاهای گرم و سرد زندگی می کنند. کلاس ستاره ای Ch. توسط کواترفاژ تاسیس شد... ...

نباید با نوترون اشتباه گرفت. سلول های هرمی نورون ها در قشر مغز موش یک نورون (سلول عصبی) یک واحد ساختاری عملکردی سیستم عصبی است. این سلول دارای ساختار پیچیده، بسیار تخصصی و در ساختار... ... ویکی پدیا

این نام هم برای برخی از سلول های رنگدانه و هم برای بخش هایی از سلول ها (حیوانی و گیاهی) حاوی رنگدانه به کار می رود. X. بیشتر در گیاهان یافت می شوند (به مقاله قبلی N. Gaidukov مراجعه کنید)، اما در تک یاخته ها نیز توضیح داده شده است. فرهنگ لغت دایره المعارف F.A. بروکهاوس و I.A. افرون

- (cellulae flammeae)، سلول هایی با دسته ای از مژه ها و فرآیند طولانی، بستن قسمت پروگزیمال توبول پروتونفریدیوم. مرکز، بخش «پ. ک.، داشتن متعدد. ستاره ای فرآیند می شود، به داخل حفره می رود، یک دسته از مژک های بلند به داخل حفره فرو می رود... ...

سلول های اندوتلیال ستاره ای (reticuloendoteliocyti stellatum)، سلول های سیستم رتیکولواندوتلیال، واقع در داخل. سطح عروق مویرگی مانند (سینوسوئیدها) کبد در دوزیستان، خزندگان، پرندگان و پستانداران. مورد مطالعه ک....... فرهنگ لغت دایره المعارف زیستی

سلول‌های شعله (cellulae flammeae)، سلول‌هایی با دسته‌ای از مژه‌ها و فرآیندی طولانی که قسمت پروگزیمال توبول پروتونفریدیوم را می‌بندند. مرکز. بخشی از P. به.، داشتن متعدد. ستاره ای فرآیند می کند، به داخل حفره می رود، یک بسته نرم افزاری به داخل حفره فرود می آید... ... فرهنگ لغت دایره المعارف زیستی

- (S. Golgi) نورون های ستاره ای لایه دانه ای قشر مخچه ... فرهنگ لغت بزرگ پزشکی

تجزیه و تحلیل فراساختاری، ایمونوهیستوشیمی و مورفومتریک جمعیت سلول های ستاره ای کبد در پویایی توسعه فیبروز و سیروز با منشا ویروسی عفونی انجام شد. فعال‌سازی فیبروژنیک سلول‌های ستاره‌ای کبدی نشان داده شد که با کاهش قطرات چربی و بیان همزمان ویژگی‌های فیبروبلاست مانند - یک واکنش ایمونوهیستوشیمیایی مثبت به α-اکتین عضله صاف، هیپرپلازی شبکه سیتوپلاسمی دانه‌ای و تشکیل کلاژن در اطراف سلول مشخص می‌شود. فیبریل ها نشان داده شده است که علیرغم کاهش تدریجی تراکم عددی سلول های ستاره ای حاوی لیپید در طول توسعه فیبروز، نیاز به حفظ عملکرد رسوب رتینوئید باقی می ماند: در سیروز کبدی، سلول های ستاره ای حاوی لیپید در فیبری یافت شدند. سپتوم ها و داخل لوبول ها. نتیجه گیری شد که سلول های ستاره ای کبدی یک جمعیت ناهمگن چندشکلی با طیف وسیعی از فعالیت عملکردی هستند.

فیبروژنز

سلول های ستاره ای کبد

فراساختار

ایمونوهیستوشیمی

1. Balabaud C.، Bioulac-Sage P.، Desmouliere A. نقش سلول های ستاره ای کبدی در بازسازی کبد // J. Hepatol. – 2004. – جلد. 40. - ص 1023-1026.

2. Brandao D.F., Ramalho L.N.Z., Ramalho F.S. سیروز کبدی و سلول های ستاره ای کبدی // Acta Cirúrgica Brasileira. – 2006. – جلد. 21. - ص 54-57.

3. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. طبقه بندی هپاتیت مزمن: تشخیص، درجه بندی و مرحله بندی // کبدشناسی. – 1994. – جلد. 19. - ص 1523-1520.

4. Gabele E.، Brenner D.A.، Rippe R.A. فیبروز کبد: سیگنال هایی که منجر به تقویت سلول ستاره ای فیبروژنیک کبدی می شود // جلو. Biosc. – 2003. – جلد. 8. - ص 69-77.

5. Geerts A. در مورد منشاء سلول های ستاره ای: مزودرم، اندودرم یا نورو-اکتودرم؟ // جی هپاتول. – 2004. – جلد. 40. - ص 331-334.

6. Gutierrez-Ruiz M.C., Gomez-Quiroz L.E. فیبروز کبد: جستجوی پاسخ مدل سلولی // کارآموز کبدی. – 2007. – جلد. 10. - ص 434-439.

7. Kisseleva T.، Brenner D.A. نقش سلول های ستاره ای کبدی در فیبروژنز و معکوس کردن فیبروز // J. Gastroenterol. هپاتول. – 2007. – جلد. 22. – ص S73–S78.

8. رایدر اس.دی. پیشرفت فیبروز کبدی در بیماران مبتلا به هپاتیت C: یک مطالعه تکراری بیوپسی کبدی آینده نگر // روده. – 2004. – جلد. 53. - ص 451-455.

9. شوپان د.، افضال ن.ح. سیروز کبدی // Lancet. – 2008. – جلد. 371. - ص 838-851.

10. Senoo H. ساختار و عملکرد سلول های ستاره ای کبد // Med. الکترون. میکروسکوپی – 2004. – جلد. 37. - ص 3-15.

سلول‌های ستاره‌ای کبد (لیپوسیت‌ها، سلول‌های Ito، سلول‌های کبدی انباشته‌کننده چربی) در فضاهای Disse بین سلول‌های کبدی و پوشش اندوتلیال سینوس‌ها قرار دارند و نقش اصلی را در تنظیم هموستاز رتینوئید ایفا می‌کنند و تا 80 درصد ویتامین را رسوب می‌کنند. آ. فضای دیس منطقه بزرگترین مسئولیت عملکردی است که تبادل ترانس سینوسی را فراهم می کند. در مدل های تجربی و در کشت سلولی نشان داده شده است که سلول های ستاره ای کبدی به قطرات چربی سیتوپلاسمی بزرگ حاوی ویتامین A تمایز می یابند. این فنوتیپ به عنوان "استراحت" تفسیر می شود.

اهمیت فزاینده ای به نقش سلول های ستاره ای در ایجاد فیبروز و سیروز کبدی داده می شود. با دریافت محرک های فیبروژنیک، سلول های ستاره ای "در حال استراحت" به یک فنوتیپ شبیه میوفیبروبلاست "متمایز" می شوند و شروع به تولید کلاژن، پروتئوگلیکان ها و سایر اجزای ماتریکس خارج سلولی می کنند. فیبروز در سطح وریدهای مرکزی، سینوسوئیدها یا عروق پورتال، همودینامیک طبیعی کبد را محدود می کند، که منجر به کاهش پارانشیم مؤثر متابولیکی، و متعاقباً فشار خون پورتال و شانتینگ پورتوسیستمیک می شود. انباشته شدن بافت همبند در فضاهای Disse، ترافیک متابولیک طبیعی بین خون و سلول‌های کبدی را مختل می‌کند، در پاکسازی ماکرومولکول‌های در حال گردش اختلال ایجاد می‌کند، برهمکنش‌های سلول-سلول را تغییر می‌دهد و منجر به اختلال عملکرد سلول‌های کبدی می‌شود.

در مورد اینکه آیا سلول های ستاره ای فعال شده قادر به بازگشت به یک فنوتیپ ساکن هستند، نظرات متناقضی وجود دارد. شواهدی به دست آمده است که سلول‌های ستاره‌ای فیبروژنیک کبدی می‌توانند تا حدی فرآیند فعال‌سازی را خنثی کنند، به عنوان مثال، هنگام قرار گرفتن در معرض رتینوئیدها یا هنگام تعامل با اجزای ماتریکس خارج سلولی، از جمله کلاژن فیبریلار نوع I یا اجزای غشای پایه. راه حل این مسئله در قلب مشکل برگشت پذیری فیبروز و توسعه رویکردهای درمانی برای درمان سیروز کبدی نهفته است.

هدف از مطالعه- انجام یک مطالعه جامع از ویژگی های ساختاری و عملکردی سلول های ستاره ای کبد در پویایی تغییرات فیبروتیک در مدلی از عفونت مزمن HCV.

مواد و روش تحقیق

یک مطالعه جامع نور-اپتیکی، میکروسکوپی الکترونی و مورفومتریک نمونه‌های بیوپسی کبد از عفونت مزمن HCV در مراحل مختلف تغییرات فیبروتیک انجام شد (100 نمونه بر اساس شدت فیبروز به 4 گروه مساوی تقسیم شدند). توجه به این نکته ضروری است که سلول های ستاره ای حاوی لیپید به بهترین وجه در بخش های نیمه نازک دیده می شوند، در حالی که سلول های ستاره ای فیبروژنیک تنها در بخش های فوق نازک یا با تصویربرداری ایمونوهیستوشیمی قابل مشاهده هستند.

نمونه‌های کبد در محلول پارافرمالدئید 4 درصد خنک‌شده تا دمای 4 درجه سانتی‌گراد، آماده شده در بافر فسفات Millonig (pH 7.2-7.4) ثابت شدند. طبق گفته ون گیسون، مقاطع پارافین با هماتوکسیلین و ائوزین در ترکیب با واکنش پرلز رنگ‌آمیزی شدند، با رنگ‌آمیزی اضافی الیاف الاستیک با رزورسینول فوشسین Weigert و واکنش CHIC انجام شد. مقاطع نیمه نازک با معرف شیف و Azure II رنگ آمیزی شدند. این مطالعه با استفاده از میکروسکوپ جهانی Leica DM 4000B (آلمان) انجام شد. عکس های میکرو با استفاده از دوربین دیجیتال Leica DFC 320 و برنامه کامپیوتری Leica QWin گرفته شده است. مقاطع بسیار نازک، در تضاد با اورانیل استات و سیترات سرب، در یک میکروسکوپ الکترونی JEM 1010 با ولتاژ شتاب دهنده 80 کیلو وات مورد بررسی قرار گرفتند.

مرحله فیبروز کبدی در مقیاس 4 نقطه ای، از فیبروز پورتال (مرحله I) تا سیروز با تشکیل سپتوم های عروقی پورتو مرکزی و تبدیل ندولر پارانشیم تعیین شد. سلول های ستاره ای کبد و سایر عناصر سلولی تولید کننده ماتریکس در پویایی رشد فیبروز با بیان α-اکتین ماهیچه صاف شناسایی شدند.

بیان α-اکتین عضله صاف در سلول های تولید کننده ماتریکس کبد با استفاده از روش ایمونوپرواکسیداز غیرمستقیم دو مرحله ای با سیستم تصویربرداری محصول کنترل منفی استرپتاویدین-بیوتین مورد آزمایش قرار گرفت. آنتی بادی های مونوکلونال موش به α-اکتین عضله صاف (NovoCastra Lab. Ltd، UK) در رقت 1:25 به عنوان آنتی بادی اولیه استفاده شد. به عنوان آنتی بادی های ثانویه - آنتی بادی های بیوتینیله جهانی. محصولات حاصل از واکنش ایمونوهیستوشیمی با استفاده از دی آمینو بنزیدین مشاهده شد، سپس برش ها با هماتوکسیلین مایر رنگ آمیزی شدند. چگالی عددی سلول‌های ستاره‌ای حاوی لیپید بر روی بخش‌های نیمه نازک در واحد میدان دید برابر با 38000 میکرومتر مربع ارزیابی شد. هنگام پردازش آماری داده ها از آزمون دانشجو استفاده شد. اگر احتمال خطای P کمتر از 05/0 باشد، تفاوت در پارامترهای مقایسه شده معنی دار در نظر گرفته شد.

نتایج تحقیق و بحث

با حداقل تغییرات فیبری در کبد بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، به عنوان یک قاعده، تعداد نسبتاً زیادی سلول های ستاره ای یافت می شود که تنها در بخش های نیمه نازک و فوق نازک به وضوح قابل مشاهده هستند و در فضاهای Disse متمایز می شوند. با حضور قطرات چربی بزرگ در سیتوپلاسم. تبدیل سلول های ستاره ای از سلول های "در حال استراحت" حاوی رتینوئید به سلول های فیبروژنیک با کاهش تدریجی تعداد قطرات چربی همراه است. در این راستا، با استفاده از یک مطالعه جامع میکروسکوپی الکترونی و ایمونوهیستوشیمی می توان تعداد واقعی سلول های ستاره ای را تعیین کرد.

در مراحل اولیه فیبروز (0، I) در هپاتیت C مزمن، هنگام مطالعه برش های نیمه نازک، جمعیت سلول های ستاره ای کبد با پلی مورفیسم مشخص مشخص شد - اندازه، شکل، تعداد قطرات چربی و خواص رنگی آنها به شدت متفاوت بود. : تفاوت در اسمی دوستی مواد حاوی لیپید در سلول های مختلف. چگالی عددی سلول‌های ستاره‌ای کبد، که در آماده‌سازی با حضور قطرات لیپید سیتوپلاسمی مشاهده می‌شود، 18/0 ± 01/5 در واحد میدان دید بود.

ویژگی‌های فراساختار سلول‌های ستاره‌ای با ناهمگنی چگالی الکترونی قطرات چربی نه تنها در یک سلول، بلکه بین لیپوسیت‌های مختلف مرتبط است: در پس‌زمینه یک بستر لیپیدی شفاف‌تر، یک لبه حاشیه‌ای اسمی دوست‌تر برجسته بود. علاوه بر این، هسته ها به شدت چندشکلی بودند و طول فرآیندهای سیتوپلاسمی متفاوت بود. در میان ویژگی‌های فراساختاری سلول‌های ستاره‌ای حاوی چربی، همراه با وجود قطرات چربی، می‌توان به مقدار بسیار کمی ماتریکس سیتوپلاسمی، فقیر از نظر اندامک‌های غشایی، از جمله میتوکندری، اشاره کرد و بنابراین، ظاهراً این فنوتیپ لیپوسیت نامیده می‌شود. استراحت» یا «منفعل».

در مراحل فیبروز II و III، فراساختار اکثر سلول‌های ستاره‌ای به اصطلاح فنوتیپ مخلوط یا انتقالی را به دست آورد - حضور همزمان ویژگی‌های مورفولوژیکی سلول‌های حاوی لیپید و سلول‌های شبه فیبروبلاست. در چنین لیپوسیت‌هایی، هسته‌ها دارای نفوذ عمیق هسته، هسته بزرگ‌تر و افزایش حجم سیتوپلاسم بودند که قطرات چربی را حفظ می‌کرد. در همان زمان، تعداد میتوکندری ها، ریبوزوم های آزاد، پلی زوم ها و لوله های شبکه سیتوپلاسمی دانه ای به شدت افزایش یافت. به عنوان یک قاعده، تماس غشایی بین قطرات چربی و میتوکندری وجود داشت که نشان دهنده "استفاده" از لیپیدها است. در بسیاری از سلول‌ها، قطرات لیپید با تشکیل اتوفاگوزوم‌ها تجزیه می‌شوند که سپس با اگزوسیتوز از بین می‌روند. در برخی موارد، تکثیر سلول های ستاره ای فنوتیپ مخلوط مشاهده شد.

سلول‌های ستاره‌ای تولیدکننده ماتریکس، که بیشترین تعداد آنها در مرحله سیروز کبدی است، با فقدان کامل گرانول‌های لیپیدی، یک فرم فیبروبلاست مانند، یک محفظه سنتز پروتئین توسعه‌یافته، و تشکیل ساختارهای فیبریلار انقباضی در سیتوپلاسم مشخص شدند. بسته‌های متعددی از فیبریل‌های کلاژن با خطوط عرضی خاص به‌صورت دور سلولی در فضاهای Disse قرار گرفتند.

به طور کلی، با پیشرفت هپاتیت C مزمن، همراه با فیبروژنز پریسینوسوئیدی داخل لوبولی، علائم مورفولوژیکی فعال شدن سلول های ستاره ای کبد، تبدیل آنها از به اصطلاح "غیرفعال"، انباشته شدن ویتامین A، به سلول های فیبروژنیک و در حال تکثیر وجود داشت.

در مرحله تبدیل به سیروز کبدی، کاهش قابل توجهی در تراکم عددی سلول های ستاره ای حاوی لیپید مشاهده شد که نشان دهنده تبدیل فیبروژنیک آنها است. با این حال، با سیروز کبدی ایجاد شده، در موارد جداگانه، مناطقی از پارانشیم کبد با سلول‌های ستاره‌ای حاوی لیپید پریسینوسوئیدی وجود داشت. علاوه بر این، در یک نمونه، لیپوسیت های متعددی در بافت فیبری اطراف پورتال یافت شد که احتمالاً نشان دهنده نقش مهم سلول های ستاره ای در متابولیسم رتینوئیدها در بدن، حتی در مرحله سیروز اندام است. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که سلول‌های ستاره‌ای عملکردهای دیگری نیز دارند، آن‌ها همچنین در اندام‌های خارج کبدی مانند پانکراس، ریه‌ها، کلیه‌ها و روده‌ها یافت می‌شوند و اعتقاد بر این است که سلول‌های ستاره‌ای کبدی و خارج کبدی سیستم سلول‌های ستاره‌ای منتشر شده را تشکیل می‌دهند. بدنه، شبیه به سیستم APUD. به عنوان مثال، علیرغم ارتباط سلول های ستاره ای فیبروژنیک با سیروز کبدی، فعال شدن آنها ممکن است نقش مفیدی در موارد آسیب حاد ایفا کند، زیرا منجر به تشکیل یک مدار استرومایی مناسب برای بازسازی سلول های پارانشیمی می شود.

شدت فیبروز پری هپاتوسلولار در عفونت مزمن HCV، بر اساس تجزیه و تحلیل مورفومتریک، با تراکم عددی سلول های ستاره ای حاوی لیپید همبستگی معکوس معنی داری داشت - در مرحله III فیبروز و در سیروز اندام 0.03 ± 0.20 در واحد بینایی بود. میدان، که کمتر قابل توجه است (ص< 0,05), чем на стадиях фиброза 0 - I (5,01 ± 0,18) и II (2,02 ± 0,04).

ما فعالیت فیبروژنیک سلول‌های کبدی تولیدکننده ماتریکس را با استفاده از یک مطالعه ایمونوهیستوشیمی بیان اکتین آلفا عضله صاف آزمایش کردیم. محصولات واکنش ایمونوهیستوشیمی با شدت های مختلف در سیتوپلاسم سلول های ستاره ای فعال شده در داخل لوبول های کبدی یافت شد. بیان ویژه قابل توجهی از α-اکتین عضله صاف در سیتوپلاسم فیبروبلاست ها و میوفیبروبلاست های نواحی پورتال، سلول های ماهیچه صاف عروقی و میوفیبروبلاست های اطراف سیاهرگ های مرکزی مشاهده شد.

بیشتر داده‌ها در مورد مکانیسم سلولی فیبروژنز از مطالعات انجام شده بر روی سلول‌های ستاره‌ای کبدی به دست می‌آیند، اما واضح است که سلول‌های مختلف تولیدکننده ماتریکس (هر کدام با مکان مشخص، فنوتیپ ایمونوهیستوشیمی و فراساختاری) در ایجاد فیبروز کبدی نقش دارند. آنها شامل فیبروبلاست ها و میوفیبروبلاست های مجاری پورتال، سلول های ماهیچه صاف عروقی و میوفیبروبلاست های اطراف سیاهرگ های مرکزی هستند که در شرایط آسیب مزمن کبدی فعال می شوند.

نتیجه

نقش سلول های ستاره ای کبد در ایجاد فیبروز اندام در هپاتیت C مزمن نشان داده شده است. با پیشرفت فیبروز، تراکم عددی سلول های ستاره ای حاوی لیپید به طور قابل توجهی کاهش می یابد، در حالی که بخشی از جمعیت فنوتیپ به اصطلاح "در حال استراحت" را حفظ می کنند. برای انجام عملکرد متابولیک سلول های ستاره ای کبدی "میوفیبروبلاست مانند" در حالت فعال شدن فیبروژنیک با ویژگی های ساختاری و عملکردی زیر مشخص می شوند: کاهش تعداد و ناپدید شدن بعدی قطرات چربی، هیپرپلازی شبکه سیتوپلاسمی دانه ای و میتوکندری، تکثیر کانونی، بیان ایمونو شیمیایی. ویژگی های فیبروبلاست مانند، از جمله α-اکتین عضله صاف، و تشکیل فیبریل های کلاژن اطراف سلولی در فضاهای Disse.

بنابراین، سلول های ستاره ای کبدی یک جمعیت ساکن نیستند، بلکه یک جمعیت پویا هستند که به طور مستقیم در بازسازی ماتریکس اطراف هپاتوسلولار داخل لوبولی نقش دارند.

داوران:

واویلین V.A.، دکترای علوم پزشکی، استاد، سرپرست. آزمایشگاه متابولیسم دارو، موسسه تحقیقاتی بیولوژی مولکولی و بیوفیزیک، شعبه سیبری آکادمی علوم پزشکی روسیه، نووسیبیرسک.

Kliver E.E.، دکترای علوم پزشکی، محقق برجسته در آزمایشگاه پاتومورفولوژی و میکروسکوپ الکترونی، موسسه تحقیقاتی آسیب شناسی گردش خون نووسیبیرسک به نام آکادمیک E.N. مشالکین وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه، نووسیبیرسک.

این اثر در 15 آگوست 2011 توسط ویراستار دریافت شد.

پیوند کتابشناختی

Postnikova O.A.، Nepomnyashchikh D.L.، Aidagulova S.V.، Vinogradova E.V.، Kapustina V.I.، Nokhrina Zh.V. ویژگی های ساختاری و عملکردی سلول های ستاره ای کبد در دینامیک فیبروز // تحقیقات بنیادی. – 2011. – شماره 10-2. – ص 359-362;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28817 (تاریخ دسترسی: 01/30/2020). مجلات منتشر شده توسط انتشارات "آکادمی علوم طبیعی" را مورد توجه شما قرار می دهیم.

منبع اصلی اندوتوکسین در بدن استفلور روده ای گرم منفی است. در حال حاضر شکی نیست که کبد عضو اصلی است انجام پاکسازی اندوتوکسین Enدوتوکسین در درجه اول توسط سلول ها جذب می شودکامی کوپفر (KK)، در تعامل با گیرنده غشاییسی دی 14. می تواند به خود گیرنده متصل شود لیپوپلی ساکارید(LPS) و کمپلکس آن با پروتئین A-binding لیپید com پلاسما. برهمکنش LPS با ماکروفاژهای کبدی باعث ایجاد یک آبشار از واکنش‌ها بر اساس تولید و آزادسازی می‌شود. کاهش سیتوکین ها و سایر فعال های بیولوژیکیواسطه ها

انتشارات زیادی در مورد نقش ماکروف وجود داردgov از کبد (LC) در جذب و پاکسازی LPS باکتریایی، اما برهمکنش اندوتلیوم با دیگر مزانشیمیسلول ها، به ویژه، با پری سینوسیسلول های Ito عملا مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

روش تحقیق

موش های صحرایی نر سفید با وزن 200 گرم به صورت داخل صفاقی در 1 میلی لیتر محلول سالین استریل تزریق شدند. بسیار تصفیه شده لیوفیلیز شده LPS E. coli سویه 0111 در دوزهای 0.5،2.5، 10، 25 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم. در دوره های 0.5، 1، 3، 6، 12، 24، 72 ساعت و 1 هفته، اندام های داخلی تحت بیهوشی خارج و در فرمالین 10 درصد بافر قرار داده شد. مواد داخل بلوک های پارافینی ریخته شد. برش هایی با ضخامت 5 میکرومتر رنگ آمیزی شدند ایمونوهیستوشیمیاسترپتاویدین-بیوتینروش آنتی بادی ضد دمین، α - صاف- اکتین عضلانی (A-GMA) و آنتی ژن هسته ایسلول های در حال تکثیر خوب ( PCNA، " داکو"). دسمین به عنوان نشانگر استفاده شد پری سینوسیسلول های Ito، A-GMA - به عنواننشانگر میوفیبروبلاست ها, PCNA - سلول های در حال تکثیر برای تشخیص اندوتوکسین در سلول های کبدی، آنتیآرگلیکولیپید الکترونیکیآنتی بادی ها (موسسه آسیب شناسی عمومی و بالینی KDO، مسکو).

نتایج تحقیق

در دوز mg/kg 25 و بالاتر، شوک کشنده 6 ساعت پس از تجویز LPS مشاهده شد. مواجهه حاد با LPS در بافت کبد باعث فعال شدن سلول های Ito شد که با افزایش تعداد آنها آشکار شد. عدد دسمین مثبتسلول ها از 6 ساعت پس از تزریق LPS افزایش یافت و به حداکثر رسید ma در 48-72 ساعت (شکل 1، الف، ب).

برنج. 1. مقاطع جگر سقف جغدها، پردازش شده LSAB -من- با ارزشآنتی بادی به des مال خودم(یک گروه α - صاف اکتین دهانه رحم (c)، x400 (آ، ب) x200 (اینچ).

الف - قبل از تجویز اندوتوکسینروی، مجرد دمینمثبتسلول های Ito در ناحیه اطراف پورتال. ب- 72 ساعتپس از تجویز اندوتوکسین در: متعدد دمینمثبتسلول های Ito; V- 120 ساعت پس از تجویز enدوتوکسین: α - عضله صاف اکتین فعال فقط وجود داردبرای سلول های عضلانی صافرگهای کاه

در 1 شماره هفته دسمین مثبتسلول ها کاهش یافت، امابالاتر از شاخص های کنترل بود. در در این صورت در هیچ موردی ظاهر را رعایت نکردیم A-GMA مثبتسلول های سینوسبه کبد بدهید از نظر درونی مثبت استهنگامی که با آنتی بادی های A-GMA رنگ آمیزی شود، کنترل شود برای شناسایی سلول های ماهیچه صاف خون استفاده می شودعروق ورید مجاری پورتال حاوی A-GMA (شکل 1، V).بنابراین، با وجود افزایش تعداد سلول های Ito، یک بارقرار گرفتن در معرض LPS منجر به تحول نمی شود ( فرا تمایز) آنها را به میوفیبروبلاست ها تبدیل می کنند.

برنج. 2. مقاطع کبدیموش ها تحت درمان قرار گرفتند LSAB آنتی بادی های نشاندار شده به PCNA. الف - قبل از معرفی en دوتوکسین: مجردژن های در حال تکثیر پاتوسیت ها, x200; b - 72 ساعت پس از تجویز اندوتوکسین: تعداد سلولهای کبدی در حال تکثیر، x400.

افزایش در مقدار دسمین مثبتسلول ها در منطقه پورتال شروع شدند. از 6 ساعت تا 24 ساعت پس از تجویز LPS پری سینوسیسلول ها فقط در اطراف مجاری پورتال یافت شدند، یعنی. در منطقه 1 ACI نوسا. در ساعت 72-48 که خشخاش مشاهده شدحداکثر مقدار دسمین مثبتچسبجریان، آنها همچنین در نواحی دیگر آسینوس ظاهر شدند. با این وجود، بسیاری از سلول های Ito هنوز در اطراف پورت قرار داشتند.

شاید این به این دلیل است که اطراف پورتالCC های واقع اولین کسانی هستند که می گیرنداندوتوکسین که از روده از طریق ورید باب یا از گردش خون سیستمیک می آید. آک CC های فعال شده طیف وسیعی را تولید می کنندسیتوکین ها، که تصور می شود باعث فعال شدن سلول های Ito می شوند و فرا تمایزآنها را به میوفیبروبلاست ها تبدیل می کنند. بدیهی است که به همین دلیل است که سلول های Ito واقع در نزدیکی ماکروفاژهای فعال کبد (در ناحیه 1 آسینوس) اولین کسانی هستند که به آزادسازی سیتوکین ها واکنش نشان می دهند. با این حال، ما آنها را در مطالعه خود رعایت نکردیم. فرا تمایز V میوفیبروبلاست هاو این نشان می‌دهد که سیتوکین‌های ترشح شده توسط CC و سلول‌های کبدی می‌توانند به عنوان عاملی برای حمایت از روندی که قبلاً آغاز شده است عمل کنند. فرا تمایز، اما احتمالاً با یک بار قرار گرفتن کبد در معرض LPS قادر به تحریک آن نیستند.

افزایش در فعالیت تکثیر سلولی نیز عمدتاً در ناحیه 1 آسینوس مشاهده شد. این احتمالاً نشان می‌دهد که تمام (یا تقریباً همه) فرآیندها به سمت خارج می‌روند O- و تنظیم پاراکرین فعل و انفعالات بین سلولی در مناطق اطراف پورتال رخ می دهد. افزایش در تعداد سلول های تکثیر از 24 ساعت پس از تجویز LPS مشاهده شد. تعداد سلول های مثبت تا 72 ساعت افزایش یافت (حداکثر فعالیت تکثیری، شکل 2، الف، ب).سلول های کبدی و سینوسی هر دو تکثیر شدند. با این حال، رنگ آمیزی بر PCNA نمی دهد توانایی شناسایی نوع تکثیرسلول های سینوسی نشخوار کننده با توجه به ادبیات، عمل اندوتوکسین منجر به افزایش می شود بسته به مقدار CC آنها فکر می کنند این در مورد استهم از تکثیر ماکروفاژهای کبد و هم از مهاجرت مونوسیت ها از سایر اندام ها ناشی می شود. سیتوکین های آزاد شده توسط CK ها می توانند ظرفیت تکثیر سلول های Ito را افزایش دهند. بنابراین، منطقی است که فرض کنیم سلول های در حال تکثیر نمایش داده می شوند پری سینوسیسلول های Ito. افزایش تعداد آنها که ما ثبت کردیم ظاهراً برای افزایش سنتز فاکتورهای رشد و بازیابی ماتریکس بین سلولی در شرایط آسیب ضروری است. این ممکن است یکی از پیوندهای واکنش های جبرانی- ترمیمی کبد باشد، زیرا سلول های ایتو منبع اصلی اجزای ماتریکس بین سلولی، فاکتور سلول های بنیادی و فاکتور رشد کبدی هستند که در ترمیم و تمایز نقش دارند. تشکیل سلول های اپیتلیال کبد غایبتبدیل سلول های Ito به میوفیبروبلاست هانشان می دهد که یک دوره تهاجم اندوتوکسین برای ایجاد فیبروز کبد کافی نیست.

بنابراین، اثرات حاد اندوتوک syna باعث افزایش تعداد می شود دسمین مثبتسلول های ایتو که نشانه غیر مستقیم آسیب کبدی است. تعداد پری سینوسیسلول ها ظاهراً در نتیجه تکثیر آنها افزایش می یابد. یک دوره تهاجم اندوتوکسین باعث معکوس می شود فعال سازی من پری سینوسیسلول های Itoو به آنها منتهی نمی شود فرا تمایزبه میوفیبروبلاست ها در این راستا می توان فرض کرد که در مکانیسم های فعال سازی و فرا تمایزسلول های ایتو نه تنها اندوتوکسین ها و سیتوکین ها، بلکه برخی دیگر از عوامل برهمکنش های بین سلولی را نیز شامل می شوند.

ادبیات

1. مایانسکی D.N. Wisse E., Decker K. // مرزهای جدید کبد شناسی. نووسیبیرسک، 1992.

2. سالاخوف I.M.، Ipatov A.I.، Konev Yu.V.، Yakovlev M.Yu. // ما پیشرفت خواهیم کرد، بیول. 1377. ت 118، شماره. 1. صص 33-49.

3. یاکولف M.Yu. //کازان . متر واحد مجله 1988. شماره 5. ص 353-358.

4. فرودنبرگ ن., پیوتراشکه جی., گالانوس سی. et al. // Virchowsقوس. [B]. 1992. جلد. 61.P. 343-349.

5. گرسنر آ. م. // هپاتوگاسترنترولوژی. 1996. جلد. 43. ص 92-103.

6. اشمیت سی، Bladt F., Goedecke S. و همکاران. // طبیعت. 1995. جلد. 373، ن 6516. ص 699-702.

7. عاقل E.، Braet F.، Luo D. و همکاران. // سموم. پاتول. 1996.جلد 24، N 1. ص 100-111.

برای نقل قول:کوریشوا M.A. فیبروز کبد: گذشته، حال و آینده // سرطان سینه. 2010. شماره 28. S. 1713

فیبروز کبدی افزایش موضعی یا منتشر در مقدار بافت همبند، ماتریکس خارج سلولی (بافت فیبری کلاژن در فضای پری سینوسوئیدی) و مسیر اصلی پیشرفت بیماری های مزمن منتشر کبدی است. در مراحل اولیه فیبروز هیچ تظاهرات بالینی وجود ندارد و تنها بررسی بافت شناسی نمونه بیوپسی تجمع بیش از حد بافت همبند را نشان می دهد. متعاقباً، فیبروز منجر به تشکیل گره های احیا کننده، آناستوموزهای عروقی - تشکیل سیروز کبدی می شود. فیبروز کبدی غیر سیروتیک نادر است و در این کار مورد توجه قرار نمی گیرد.

فرآیندهای فیبروز در کبد سال ها مورد مطالعه قرار گرفته است (جدول 1)، اما تنها پس از کشف نقش سلول های ستاره ای در فرآیندهای فیبروز فرصت های جدیدی برای درمان آنتی فیبروتیک به دست آمد.

پاتوژنز فیبروز کبدی
سلول های سینوسی - اندوتلیال، سلول های کوپفر، سلول های ستاره ای (سلول ایتو، سلول ستاره ای، سلول ذخیره کننده رتینوئید، لیپوسیت)، همراه با ناحیه هپاتوسیت ها رو به لومن سینوس ها، یک واحد عملکردی را تشکیل می دهند. علاوه بر سلول ها، در ناحیه سینوسی ماتریکس خارج سلولی (ECM) وجود دارد که فقط در بیماری های کبدی قابل مشاهده است. تمام سلول هایی که سینوس ها را تشکیل می دهند می توانند در تشکیل ECM شرکت کنند. به طور معمول، بین عوامل فیبروژنز و عوامل آنتی فیبروتیک تعادل وجود دارد. نقش اصلی در فیبروز توسط سلول های ایتو ایفا می شود که فاکتورهای پروفیبروتیک و آنتی فیبروتیک تولید می کنند. فاکتورهای آنتی فیبروتیک شامل متالوپروتئازهای ماتریکس (MMPs) هستند که در تخریب پروتئین های ECM (کلاژنازها، ژلاتینازها، استرومولیزین ها) نقش دارند. فعالیت MMP توسط مهارکننده‌های بافتی متالوپروتئازهای ماتریکس (TIMPs) که توسط سلول‌های Ito نیز تولید می‌شوند، سرکوب می‌شود.
هنگامی که کبد آسیب می بیند، مواد فعال بیولوژیکی آزاد می شود که ماکروفاژها و اندوتلیوم سینوسی را فعال می کند و IL-1، TNFα، اکسید نیتریک، اندوتلین را آزاد می کند و روی سلول های Ito اثر می گذارد. هنگامی که سلول های ستاره ای فعال می شوند، فاکتور فعال کننده پلاکت PDGF و فاکتور رشد تبدیل کننده TGFβ 1 را تولید می کنند. تحت تأثیر TGFβ 1، سلول های Ito شروع به فعال شدن می کنند و به مناطق التهابی مهاجرت می کنند. تغییری در فنوتیپ سلول های Ito وجود دارد - آنها به میوفیبروبلاست تبدیل می شوند که به تولید TGFβ 1 ادامه می دهند و شروع به تولید ECM می کنند. عدم تعادل بین فاکتورهای فیبروتیک و آنتی فیبروتیک منجر به افزایش 3-10 برابری اجزای ECM و تغییر در ترکیب آن (غلبه کلاژن نوع I و III) می شود. توزیع مجدد ماتریکس در فضای دیسه، گسترش آن، مویرگ شدن سینوسوئیدها با اختلال در تبادل بین سلول های کبدی و خون، شنت خون به دلیل ایجاد لوبول های کاذب و ایجاد سیروز کبدی همراه است. اگر عمل واسطه‌های التهابی متوقف شود، سلول‌های Ito دوباره شروع به تولید مواد سودآور می‌کنند و کاهش اجزای ECM در فضای Disse رخ می‌دهد. بنابراین، فیبروز در مراحل اولیه توسعه یک فرآیند برگشت پذیر است.
پاتوژنز فیبروز کبد در هپاتیت ویروسی مزمن با القای فعالیت سلول های التهابی توسط سلول های کبدی آلوده همراه است که منجر به تحریک سلول های Ito می شود. در بیماری کبد الکلی، استالدئید و رادیکال های آزاد اکسیژن سلول های ایتو را فعال می کنند. علاوه بر این، اتانول باعث رشد میکرو فلورای گرم منفی در روده می شود، سطح لیپوپلی ساکاریدها را در خون پورتال افزایش می دهد و سلول های کوپفر را فعال می کند که TNFα تولید می کنند و روی سلول های Ito اثر می گذارند. پاتوژنز فیبروز کبد در بیماری کبد چرب غیر الکلی با افزایش قند خون و مقاومت به انسولین همراه است که منجر به افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد و استئاتوز کبدی می شود و رادیکال های آزاد و سایتوکین های پیش التهابی منجر به آپوپتوز سلول های کبدی و فعال شدن سلول های التهابی با پیشرفت بیماری می شود. فیبروز کبدی در سیروز صفراوی اولیه، سلول‌های صفراوی واسطه‌های فیبروژنیک ترشح می‌کنند که سلول‌های Ito را فعال می‌کنند و باعث ایجاد فیبروژنز می‌شوند.

برگشت پذیری فیبروز کبدی
برای مدت طولانی، فیبروز کبدی یک وضعیت پاتولوژیک غیرقابل برگشت در نظر گرفته می شد. با این حال، 50 سال پیش، مواردی از پیشرفت معکوس فیبروز پس از درمان مؤثر برای هموکروماتوز و بیماری ویلسون-کونوالوف توصیف شد و متعاقباً داده‌هایی در مورد پیشرفت معکوس فیبروز در هپاتیت خودایمن در نتیجه درمان سرکوب‌کننده ایمنی، صفراوی ثانویه منتشر شد. سیروز پس از برداشتن فشار مجاری صفراوی جراحی، استئاتوهپاتیت غیر الکلی با کاهش وزن بدن، هپاتیت الکلی در دوران پرهیز.
برگشت پذیری فیبروز با پرهیز طولانی مدت از مصرف الکل مشاهده شد، زمانی که پس از 4-6 هفته کاهش محتوای کلاژن نوع IV، لامینین و اسید هیالورونیک در دیواره سینوس ها در طول بیوپسی و در سرم خون مشاهده شد - رگرسیون فرآیند "کاپیلاریزاسیون سینوسی" رخ داد. تغییراتی که منعکس کننده عملکرد سلول های Ito است نیز مشاهده شد - افزایش سطح MMP-2 و کاهش سطح مهار کننده آن TIMMP-2. در فواصل زمانی مشخص، کاهش تعداد میوفیبریل‌های اکتین در دیواره‌های سینوسی مشاهده شد که نشان‌دهنده کاهش فعالیت سلول‌های ستاره‌ای Ito و تغییر آن‌ها از سنتز ماتریکس خارج سلولی به تخریب آن است.
در عین حال، تنها با ورود درمان ضد ویروسی به عمل بالینی، مفهوم فیبروز کبد به عنوان یک فرآیند پویا با امکان پیشرفت و رگرسیون به عنوان یک واقعیت علمی اثبات شده شناخته شد.
پیشرفت منجر به درک روشنی شده است که فیبروز کبدی برگشت پذیر است و انتظارات واقع بینانه وجود دارد که درمان آنتی فیبروتیک موثر به طور قابل توجهی مدیریت بیماران مبتلا به بیماری کبدی را تغییر می دهد و پیش آگهی مطلوبی را حتی در بیماران مبتلا به سیروز ایجاد شده ارائه می دهد.
تشخیص فیبروز کبد
استاندارد طلایی برای تشخیص فیبروز کبد بیوپسی با بررسی بافت شناسی است. ارزیابی بافت شناسی با توجه به مقیاس های Desmet (1984) که توسط Serov اصلاح شده انجام می شود. مقیاس JSHAK یا METAVIR. بسته به محل و شیوع، اشکال زیر از فیبروز کبدی متمایز می شود: وریدی و اطراف وریدی (در مرکز لوبول ها و دیواره های وریدهای مرکزی - مشخصه هپاتیت الکلی مزمن). دور سلولی (در اطراف سلول های کبدی در هپاتیت ویروسی و الکلی مزمن)؛ سپتال (رشد متمرکز بافت فیبری در اطراف کانال صفرا - با هپاتیت ویروسی)؛ پورتال و اطراف پورتال (برای هپاتیت ویروسی، الکلی، خودایمنی)؛ فیبروز پری داکتال (در اطراف مجاری صفراوی در کلانژیت اسکلروزان)؛ مخلوط (اشکال مختلف فیبروز ارائه شده است).
به دلیل تهاجمی بودن، خطای نسبتاً بزرگ معاینه بافت شناسی مرتبط با "اشتباهات در سوزن" در حین بیوپسی سوراخ از کبد و تفاوت در تفسیر نتایج، برای تشخیص زودهنگام فرآیندهای پاتولوژیک، در حال حاضر توجه زیادی به غیر -روش های تهاجمی برای تشخیص فیبروز اینها شامل تست های آزمایشگاهی بیوپروگنوستیک است. الاستومتری کبد و الاستوگرافی MR. سونوگرافی، CT، MRI کبد، سونوگرافی داپلر عروق کبد و طحال با محاسبه شاخص های فیبروز و فشار خون پورتال.
نشانگرهای فیبروز به دو دسته مستقیم (بیومارکر) که منعکس کننده متابولیسم ECM هستند و غیرمستقیم که نشان دهنده نارسایی کبدی است، تقسیم می شوند. نشانگرهای مستقیم شامل پپتید کربوکسی ترمینال پروکلاژن نوع I، پپتید آمینو پایانی پروکلاژن نوع III، TIMP-1، 2، کلاژن نوع IV، اسید هیالورونیک، لامینین، MMP-2 است. تعیین این مواد در مطالعات بالینی مورد استفاده قرار می گیرد.
برای عمل بالینی، شاخص های پیش آگهی محاسبه شده مختلفی برای ارزیابی شدت فیبروز کبدی با استفاده از نشانگرهای غیرمستقیم پیشنهاد شده است: APRI، ELF، FIB-4، FibroFast، FibroIndex، FibroMeter، FPI، Forns، GUCI، Hepascore، HALT-C، MDA، PGA، PGAA.
برای ارزیابی شدت فیبروز کبد، از سیستم های Fibro-test و Acti-test استفاده می شود که آنها را جایگزین بیوپسی می دانند. تست فیبرو شامل 5 شاخص بیوشیمیایی است: آلفا 2-ماکروگلوبولین (سلول های Ito را فعال می کند)، هاپتوگلوبین (منعکس کننده تحریک سلول های کبد توسط اینترلوکین ها)، آپولیپوپروتئین A1، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، بیلی روبین کل. Acti-test (فعالیت نکروالتهابی ویروسی ارزیابی می شود) علاوه بر اجزای ذکر شده شامل آلانین آمینوترانسفراز - ALT است. FibroMax ترکیبی از پنج آزمایش غیر تهاجمی است: FibroTest و ActiTest، Steato-Test (تشخیص استئاتوز کبد)، NeshTest (تشخیص استئاتوهپاتیت غیر الکلی)، AshTest (تشخیص استئاتوهپاتیت الکلی شدید). FibroMax آلفا 2 ماکروگلوبولین، هاپتوگلوبین، آپولیپوپروتئین A1، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، بیلی روبین تام، ALT، AST، گلوکز، تری گلیسیرید، کلسترول را تشخیص می دهد. بر اساس داده های به دست آمده، با در نظر گرفتن سن و جنسیت بیمار، مرحله فیبروز و سطح فعالیت هپاتیت محاسبه می شود. استفاده از آزمایش‌ها به دلیل علائم کلستاز، که بر ارزش تشخیصی آزمایش‌ها تأثیر منفی می‌گذارد و هزینه بالای مطالعه، محدود می‌شود.
عملکرد دستگاه بر اساس سونوگرافی الاستوگرافی کبد با عبور امواج (ارتعاشات) از کبد و گرفتن آنها با یک حسگر، امکان ارزیابی درجه فیبروز در کبد را در مراحل اولیه فراهم می کند. این دستگاه اطلاعات کمی برای چاقی و آسیت دارد.
الاستوگرافی رزونانس مغناطیسی یک روش مستقیم برای تعیین تراکم کبد است که امکان تعیین F0 را در مقایسه با داوطلبان سالم فراهم می کند، که هنوز با استفاده از روش های دیگر برای ارزیابی فیبروز نشان داده نشده است.
در آینده می توان وجود و سرعت پیشرفت فیبروز را بسته به عامل اتیولوژیکی تعیین کرد. حل این مشکلات تشخیص مراحل اولیه فیبروز و در نتیجه درمان موثر آن را ممکن می سازد.

رفتار
درمان آنتی فیبروتیک به طور جدایی ناپذیری با درمان اتیولوژیک و پاتوژنتیک هپاتیت مزمن مرتبط است (جدول 2). در بیشتر موارد، داروهایی برای از بین بردن عوامل اتیولوژیک هپاتیت نیز از عوامل آنتی فیبروتیک هستند. اثر ضد فیبروتیک در داروهای ضد ویروسی، پنتوکسی فیلین، فسفاتیدیل کولین، گلوکوکورتیکواستروئیدها، اهداکنندگان اکسید نیتریک، ویتامین E، آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، سیلیمارین مشاهده شد. جستجو برای داروهایی که فیبروژنز را مهار می کنند برای استفاده در شرایطی که اثر بر عامل ایجاد کننده مشکل است در حال انجام است: آنتی اکسیدان ها (بتائین، پروبوکل، N-استیل سیستئین)، محافظ های کبدی (سیلیمارین، UDCA، S-آدنوزیل متیونین، فسفولیپیدهای ضروری)، کاهش دهنده فعالیت فاکتور نکروز تومور (پنتوکسی فیلین، آدیپونکتین، اینفلیکسیماب).
جستجو برای داروهایی با اثرات ضد فیبروتیک هدفمند در حال انجام است:
- حذف عامل آسیب رسان (اینترلوکین 10، مهارکننده های TNF - اثر ضد التهابی؛ آنتی اکسیدان ها - سرکوب فرآیندهای فیبروتیک در پاسخ به استرس اکسیداتیو).
- سرکوب فعالیت پروفیبروتیک سلول های ستاره ای (اینترفرون ها، فاکتور رشد هپاتوسیت، آگونیست های PPARγ).
- حفظ فعالیت آنتی فیبروتیک فعال سلول های ستاره ای (آنتاگونیست های TGFβ 1 - کاهش سنتز ماتریکس و افزایش تجزیه آن؛ آنتاگونیست های PDGF، اکسید نیتریک، مهارکننده های ACE - سرکوب تکثیر سلول های Ito).
- تأثیر بر ترشح کلاژن توسط سلول های ستاره ای کبد (مهارکننده های ACE، مهارکننده های پلی هیدروکسیلاز، اینترفرون γ - کاهش فیبروز؛ آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین - کاهش فیبروز و فشار خون پورتال).
- اثر بر آپوپتوز سلولهای Ito (هیلوتوکسین، NGF - فاکتور رشد عصبی - تحریک آپوپتوز).
- افزایش تجزیه ماتریکس کلاژن (متالوپروتئینازها، آنتاگونیست های MMP بازدارنده بافت؛ آنتاگونیست های TGFβ 1 - کاهش فعالیت TIMP و افزایش فعالیت MMP؛ ریلکسین - کاهش فعالیت TIMP و افزایش فعالیت MMP).
استفاده از داروی سیلیمارین (Legalon) برای اهداف آنتی فیبروتیک امیدوارکننده به نظر می رسد. سیلیمارین نام رسمی گروهی از چهار ایزومر فلاونولیگنان (سیلیبینین، ایزوسیلیبینین، سیلیس کریستین و سیلیدیانین) است که از عصاره میوه های خار مریم (Cardui mariae fructus) جدا شده و در Legalon 70 و 140 (دوز سیلیمارین) گنجانده شده است.
طی مطالعات بالینی مشخص شد که سیلیمارین در کنار اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد سمی، کاهش چربی خون و ضد سرطان، دارای اثر ضد فیبروتیک بارز است. این به دلیل تأثیرات روی تبدیل فاکتور رشد β و بیان ژن در سلول‌های Ito و همچنین افزایش پاکسازی رادیکال‌های آزاد و مهار مستقیم سنتز کلاژن است.
رابطه بین فارماکودینامیک سیلیمارین/سیلیبینین و اثر بالینی Legalon® در جدول 3 آورده شده است. مکانیسم های عمل نشان داده شده ارزش درمانی Legalon® را در بیماری های منتشر کبدی تعیین می کند. مطالعات متعدد اثربخشی بالای Legalon® را با استفاده طولانی مدت در سرکوب واکنش التهابی-نکروز در کبد، مهار توسعه فیبروز و کاهش خطر تبدیل بدخیم سلول‌های کبدی در سیروز کبدی نشان داده‌اند.
در مدلی از فیبروز کبدی الکلی در میمون ها، یک مطالعه مورفولوژیکی کبد و مطالعه نشانگرهای سرمی فیبروز نشان داد که حیوانات تحت درمان با سیلیمارین به طور قابل توجهی پیشرفت فیبروز کمتری داشتند و کمتر دچار سیروز کبدی می شدند.
اثر Legalon بر فیبروز کبدی در 792 بیمار مبتلا به بیماری های مزمن کبدی از جمله سیروز مورد مطالعه قرار گرفت. شاخص P-III-NP به عنوان نشانگر فیبروژنز انتخاب شد. دوره مشاهده به طور متوسط 107 روز بود. با افزایش سطح اولیه P-III-NP، پس از 3 ماه درمان با Legalon، سطح P-III-NP به نرمال کاهش یافت.
نتایج 5 مطالعه بین المللی کنترل شده با دارونما (600 بیمار شرکت کننده) نشان داد که میزان بقای 4 ساله بیماران مبتلا به سیروز الکلی در حین مصرف Legalon از نظر آماری به طور معنی داری بیشتر از گروه بیماران دریافت کننده دارونما بود. هنگام تجزیه و تحلیل زیر گروه ها، مشخص شد که درمان با Legalon در سیروز الکلی، صرف نظر از شدت و مرحله سیروز سیروز، و در زیرگروه با سیروز A Chaid-Pugh، صرف نظر از علت آن، موثر بود. در زیر گروه بیماران مبتلا به سیروز الکلی ناشی از هپاتیت ویروسی، هیچ مرگ و میر در طول دوره مشاهده ثبت نشد، در حالی که در گروه دارونما 4 مورد مرگ ناشی از جبران سیروز مشاهده شد.
فیبروز در حال حاضر سنگ بنای آسیب شناسی مزمن کبد نامیده می شود. این است که باعث تشکیل سیروز کبدی می شود، بنابراین تشخیص و درمان زودهنگام فیبروز در زمان حاضر بسیار مهم است و وظیفه تحقیقات علمی آینده است.

ادبیات
1. شرلوک ش، دولی جی. بیماری های کبد و مجاری صفراوی: راهنمای عملی. M.: GEOTAR-MED، 2002. 864 ص.
2. Bataller R.، Brenner D. A. فیبروز کبدی. جی. کلین. سرمایه گذاری. 2005; 115 (2): 209-218.
3. Iredale J. P. مدل‌های فیبروز کبد: بررسی ماهیت پویا التهاب و ترمیم در یک اندام جامد. جی. کلین. سرمایه گذاری. 2007; 117 (3): 539-548.
4. پارسونز سی. جی.، تاکاشیما ام.، ریپ RA. مکانیسم های مولکولی فیبروژنز کبدی جی گاستروانترول هپاتول. 2007; 22 (1): 79-84.
5. Storozhakov G.I., Ivkova A.N. جنبه های پاتوژنتیک فیبروژنز در بیماری های مزمن کبدی. گوه. دیدگاه های گوارش، کبد 1388; 2:3-10.
6. Pavlov Ch.S.، Zolotarevsky V.B.، Tomkevich M.S. احتمال برگشت پذیری سیروز کبدی راس مجله گوارش، کبد و کولوپروکتولوژی 1385; 1:20-29.
7. Severov M.V. برگشت پذیری فیبروز و سیروز کبدی در عفونت HCV انجمن کبد شناسی 2008; 1:2-6.
8. پاولوف چ.اس.، گلوشنکوف دی.و.، ایواشکین وی. امکانات مدرن الاستومتری، فیبرو و اکتی تست در تشخیص فیبروز کبدی. راس مجله گوارش، کبد و کولوپروکتولوژی 1387; 4:43-52.
9. Rockey D.C. درمان آنتی فیبروتیک در بیماری مزمن کبدی Clin. گاستروانترول هپاتول. 2005; 3:95-107.
10. Dehmlow C, Erhard J. Hepatology 1996; 23:749-754.
11. لیبر و همکاران. گاستروانترول 2003; 37:336-339.
12. شوپان، ز. آلگ. پزشکی 1998; 74:577-584.