К этой группе относятся заболевания или патологические состояния, для которых характерно выделение молока из молочных желез вне связи с беременностью. В литературе описаны три синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: синдром Чиарри-Фроммеля, Аргонза-дель Кастильо и Форбе-Олбрайта. В 1885 г. Чиарри, а через несколько лет Фроммель описали синдром галактореи и аменореи, который развился в послеродовом периоде. Наряду с этими признаками у больных выявляется гипосекреция гонадотропинов и эстрогенов. Аргонз и дель Кастильо в 1953 г. описали аналогичный случай, развитие которого не было связано с родами. Год спустя Форбе и Олбрайт сообщили о больных, страдающих спонтанной лактацией и аменореей, у которых при обследовании было выявлено снижение экскреции гонадотропинов и у половины женщин обнаружена опухоль гипофиза. После разработки радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови было установлено, что причиной заболевания во всех случаях является повышенная секреция пролактина.

Этиология и патогенез. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.

1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса

а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);

б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);

в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);

г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);

д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).

2. Поражение гипофиза

а) пролактинома (микро- или макроаденома);

в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);

г) синдром пустого турецкого седла;

а) первичный гипотироз;

б) эктопированная секреция гормонов;

в) синдром поликистозных яичников;

г) хроническая почечная недостаточность;

а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;

б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;

в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;

г) адренергические ингибиторы: резерпин, a-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;

д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;

е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;

ж) опиаты и кокаин;

з) тиролиберин, ВИП.

Пролактиномы являются самой частой причиной галактореи и аменореи и наиболее часто встречаются среди всех аденом гипофиза. Исследования показали, что хромофобные аденомы, ранее относимые к эндокриннонеактивным аденомам, секретируют пролактинн и являются пролактиномами. Как правило, это сравнительно небольшие аденомы диаметром 2-3 мм (микроаденомы) и лишь некоторые из них достигают диаметра более 1 см (макроаденомы). У мужчин по сравнению с женщинами пролактинома встречается менее часто (1: 6-10). Однако, как правило, гиперпролактинемия у мужчин сочетается с наличием макроаденом. Микроаденомы у мужчин встречаются исключительно редко. Скорее всего это связано не с высокой скоростью роста аденомы у мужчин, а с более поздней их диагностикой. Об этом свидетельствует и тот факт, что в группе женщин с гиперпролактинемией, которые находились к моменту развития заболевания в постменопаузальном периоде, частота макроаденом приближалась к той, которая выявляется у мужчин с гиперпролактинемией. Самым ранним симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, что приводит женщину к врачу. Обследование и позволяет выявлять аденому гипофиза еще на стадии микроаденомы. Отсутствие менструального цикла в этот период и приводит к поздней диагностике уже на стадии макроаденомы. Изредка в таких аденомах может развиваться спонтанный некроз (инфаркт), приводя к развитию синдрома пустого турецкого седла.

Рентгенологически выявляемые изменения турецкого седла встречаются сравнительно редко. Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.

Повышение секреции пролактина с клиникой галактореи и аменореи наблюдается при акромегалии, сопровождающейся аденомой гипофиза, болезни Иценко-Кушинга.

Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.

Как указывалось, прием пероральных контрацептивов ведет к аменорее, которая в некоторых случаях (10-18%) сопровождается галактореей. У 2,8% таких больных менструальный цикл не восстанавливался даже через 3-12 мес после окончания приема контрацептивов. Уровень пролактина у больных, получавших эстрогенные контрацептивы, находится на верхних границах нормы или превосходит их. Тот факт, что терапия парлоделом нормализует секрецию пролактина и восстанавливает менструальный цикл у больных, свидетельствует об изменении секреции пролактостатина (дофамина) в период приема пероральных контроцептивов. Ситуация резко изменилась при применении контрацептивных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Показано, что пероральные контрацептивы с содержанием этинил эстрадиола не более 35 мкг не приводят к гиперпролактинемии.

Некоторые психотропные препараты (нейролептики, фенотиазины), снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, увеличивают секрецию пролактина. Через 2-3 недели после их отмены секреция пролактина нормализуется. Как правило, содержание пролактина при приеме нейролептиков ниже 100 нг/мл.

Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, a-метилдофа, циметидина и опиоидов.

Раздражение соска молочной железы, herpes zoster, ожог или различная травма и повреждение грудной клетки в области 4-6 межреберных нервов ведет к стимуляции секреции пролактина.

При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови присходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Адекватная заместительная терапия гипотироза тироидными гормонами нормализует секрецию пролактина и ликвидирует лактацию.

Синдром поликистозных яичников сочетается с гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, яичниками или обеими железами одновременно. Гиперандрогенемия, при которой содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови повышено, также сопровождается повышением уровня пролактина в крови.

Кроме того, описаны состояния, при которых у больных с недостаточностью коры надпочечников наблюдалась галакторея. В сыворотке крови этих больных определялось повышенное содержание пролактина. Заместительная терапия глюкокортикоидами приводила к нормализации уровня пролактина и прекращению галактореи.

Длительно существующая гиперпролактинемия нарушает секрецию гонадотропинов, что сопровождается уменьшением частоты и амплитуды секреторных пиков ЛГ и ФСГ, снижает влияние гонадотропинов на половые железы, способствуя формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома гиперпролактинемии.

Клиническая картина. У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается менее чем у 50% (от 30 до 80%) больных и степень ее выраженности различна – от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу до спонтанной лактореи и в зависимости от этого подразделяется на интермиттирующую (непостоянную) галакторею (±), одиночные капли при сильном надавливании (+), обильное выделение при несильном надавливании (++), спонтанное выделение из молочных желез (+++). Часто больные не отмечают наличия лактореи, поэтому целенаправленный осмотр врача помогает выявлению этого важного патогномоничного симптома. Отсутствие или наличие незначительно выраженной лактореи при высокой гиперпролактинемии свидетельствует о выраженной недостаточности гонадотропных гормонов, необходимых для инициирования лактации.

В некоторых случаях единственным симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, которое может проявляться укороченной лютеиновой фазой, опсоменореей, олигоменореей, аменореей, менометрорагией (иногда предшествует аменорее) или бесплодием. Нарушение менструального цикла может предшествовать лакторее или развиваться вслед за ее появлением. Аменорея при гиперпролактинемии является вторичной и лишь в редких случаях – первичной, когда гиперсекреция пролактина развивается до наступления пубертата. Пролактин, угнетая пульсирующую секрецию гонадотропинов и высвобождение ЛГ в середине цикла, приводит к развитию ановуляторных циклов и дефициту эстрогенов в организме. Таким образом, положительная “обратная связь”, участвующая в регуляции влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, также угнетена или вовсе отсутствует. Недостаточность эстрогенов при гиперпролактинемии является также причиной повышения массы тела, задержки жидкости, диспареунии и остеопороза, который выявляется у значительной части больных с содержанием эстрадиола в плазме крови около 20 пг/мл. У больных с гиперпролактинемией также может иметь место “нечистота кожных покровов”, акне, гирсутизм, так как избыточная секреция пролактина может вести к повышенной секреции андрогенов надпочечниками. При синдроме поликистозных яичников у 12-42% больных выявляется умеренное повышение содержания пролактина в сыворотке крови. При гормональном обследовании у таких женщин отмечается высокий уровень тестостерона в крови.

У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо и импотенцией, которые в первые годы заболевания рассматриваются как следствие различных психогенных причин. Часто таким больным ставят диагноз “психогенная импотенция”. Поэтому прежде чем поставить такой диагноз, необходимо исключить гиперпролактинемию. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается лакторея различной степени выраженности. У одного наблюдаемого нами больного в возрасте 27 лет отмечалась лакторея (+++) степени при умеренной гинекомастии. Остеопороз имеет место и у мужчин, хотя степень его выраженности несколько меньше по сравнению с женщинами. Одним из частых симптомов гиперпролактинемии у мужчин является головная боль, которая связана с макроаденомой гипофиза. Из других симптомов следует отметить выпадение тропных функций передней доли гипофиза, нарушение полей и остроты зрения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствует, что причиной аменореи и галактореи является гиперпролактинемия. Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных “функциональных” причин (прием медикаментов, нарушение гипоталамуса – инфекционные, системные, сосудистые), проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных “немых” аденом гипофиза. Для обнаружения опухолей гипоталамо-гипофизарной области применяются рентгенография черепа, турецкого седла, компьютерная или МР-томография. Опухоли этой области наряду с гиперсекрецией пролактина сопровождаются снижением секреции других тропных гормонов гипофиза и признаками гипопитуитаризма. При длительно протекающем первичном гипотирозе галакторея и аменорея могут сочетаться с аденомой гипофиза. Наличие микро- или макроаденомы и высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствуют о наличии пролактиномы.

При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины (см. ранее), приводящие к гиперпролактинемии. Необходимо помнить, что при заболеваниях печени и у 65% больных с хронической почечной недостаточностью, которым периодически проводится гемодиализ, в связи со снижением обменного клиренса пролактина наблюдается гиперпролактинемия. Оценить секрецию пролактина при этом позволяют пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом).

Проба с метоклопрамидом. Последний является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме.

Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят болюсно (одномоментно) внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При гиперпролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует, а при гиперпролактинемии, вызваной другими причинами, – в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы.

Кроме указанных функциональных проб, в некоторых случаях необходимо проводить определение суточного ритма секреции пролактина, который может быть от монотонного повышения его уровня в течение всех суток (пролактиномы) до обратных взаимоотношений его секреции в течение ночи и дня.

Кроме того, определенную трудность в плане диагностики представляет псевдопролактинома. Выделение этой формы проведено лишь в последние годы, когда для лечения пролактинемии стали широко применяться препараты производные спорыньи. (A. Grossman и G. Besser, 1985). Псевдопролактинома характеризуется макроаденомой гипофиза, умеренным повышением пролактина в крови и отсутствием эффекта на препараты производных спорыньи (бромокриптина). Агонисты дофамина могут ингибировать содержание пролактина у больных с пролактиномой и псевдопролактиномой. Однако уменьшение размеров аденомы гипофиза наблюдается лишь при пролактиноме. Кроме того, для дифференциальной диагностики этих заболеваний предложена проба с домперидоном, который вводится внутривенно в дозе 10 мг. У больных с истинной пролактиномой (микроаденома или макроаденома) в ответ на введение препарата отмечается повышение содержания ТТГ в сыворотке крови, тогда как при псевдопролактиноме такое повышение отсутствует.

Лечение. Терапия зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако независимо от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.

Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, перечисленных ранее, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Через 4-5 недель после их отмены восстанавливается нарушенный менструальный цикл и прекращается галакторея. Если этого не происходит, назначают дофаминовые агонисты: леводопа (допар) по 0,5 г в сутки, парлодел по 2,5 мг 2-3 раза в сутки, лизурид – 0,2-1,6 мг в сутки, лерготрил – 6 мг в сутки, а также антагонист гистамина и серотонина перитол – от 6 до 10-12 мг в сутки, антагонист серотонина ципрогептадин в суточной дозе 2-30 мг. Следует отметить, что последние препараты менее эффективны, чем дофаминергические агонисты, которые действуют на гипофизарном уровне на дофаминовые D2-рецепторы, оказывая влияние, подобное действию пролактостатина (дофамина), и угнетая секрецию пролактина.

Из всех перечисленных лекарств препаратом выбора является парлодел, прием которого начинают с 0,625 (1/4 таблетки)-1,25 мг (0,5 таблетки) 1 раз в день во время еды. В последующие дни дозу препарата увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день. В настоящее время отечественная промышленность производит абергин (подобен парлоделу), который назначают по 4 мг 1-3 раза в сутки. Обычно как парлодел, так и абергин переносятся больными хорошо, но у некоторых больных могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, постуральной гипотонии. Для предупреждения перечисленных явлений препарат слудует назначать с небольших доз с постепенным увеличением дозы до терапевтической.

В последние годы разработаны длительно действующие препараты парлодела (Parlodel Long Acting Repeatable или Парлодел-LAR), которые применяются внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в месяц. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем содержания пролактина в крови, добиваясь его нормального уровня на протяжении указанного времени.

Лизурид по эффективности близок парлоделу, но его применение сопряжено с более частыми побочными явлениями. Производное лизурида – тергурид лучше переносится больными, чем парлодел. Перголид и каберголин обладают более продолжительным ингибирующим действием на секрецию пролактина, чем парлодел. Метерголин и дигидроэргокриптин хотя имеют меньше побочных явлений, но эффективность их действия ниже по сравнению с парлоделем.

Длительный опыт применения парлодела показал, что часть больных с гиперпролактинемией резистентна к парлоделу и для снижения его уровня требуются большие дозы – до 30-40 мг в сутки, что, естественно, связано со значительными побочными явлениями (головные боли, резко выраженная общая слабость, боли в животе, запоры и даже галлюцинации). С учетом этого фирма “Сандоз” разработала новый дофаминовый D2-агонист, не относящейся к производным спорыньи, который проходил длительные клинические испытания (кодовый шифр CV 205-502) и затем получил коммерческое название – норпролак. Препарат разрешен для клинического применения в России. Норпролак в дозах 0, 05-0, 175 мг один раз в день нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к парлоделу. Под влиянием норпролака нормализуется также секреция гонадотропинов и a-субъединицы у больных с клинически нефункциональными “немыми” аденомами гипофиза (D. Kwekkeboom и S. Lamberts, 1992).

Терапия перечисленными препаратами нормализует содержание пролактина в крови, восстанавливает менструальный цикл и фертильность. В заключении раздела о медикаментозном лечении синдрома гиперпролактинемии следует указать, что при нарушении менструального цикла терапия эстрогенами может быть назначена только в том случае, если будет исключено возможное повышение уровня пролактина в крови.

Помимо медикаментозной терапии, для лечения гиперпролактинемии применяются хирургическое вмешательство и радиотерапия. Гипофизэктомия проводится посредством трансфеноидального доступа с использованием микрохирургии. Показаниями к хирургическому вмешательству служат большая, разрушающая турецкое седло опухоль, супраселлярный рост опухоли с симптомами сдавления перекреста зрительных нервов, пролактинома, резистентная к медикаментозной терапии. После удаления пролактиномы уровень пролактина в сыворотке крови нормализуется уже через несколько часов, галакторея прекращается в первые дни после операции и через 1-2 мес восстанавливается менструальный цикл. Нормализация уровня пролактина в крови имеет место у 60-90% больных с микропролактиномами. У больных с макропролактиномами эффективность операции ниже (2-40%). В последней группе более часто развивается послеоперационный гипопитуитаризм.

Радиотерапия (протоновый пучок, гамматерапия и др.) применяется чаще всего как дополнительный метод лечения после гипофизэктомии или неполной нормализации секреции пролактина на фоне медикаментозной терапии. Нами совместно с Э. И. Канделем у нескольких больных успешно применен для деструкции аденомы гипофиза криохирургический метод.

У больных с гиперпролактинемией, аменореей и галактореей, развитие которых связано с гипотирозом или недостаточностью надпочечников, заместительная терапия соответствующими гормонами приводит к нормализации секреции пролактина, ликвидации галактореи. Как правило, дополнительного назначения дофаминовых агонистов не требуется.

Благодаря новым методам исследования (компьютерная и МР-томография) при так называемой функциональной гиперпролактинемии выявляются микроаденомы, а создание инструментария и разработка техники оперативного удаления микроаденом позволили расширить показания к их хирургическому лечению.

При гиперпролактинемии у мужчин лечение проводится теми же средствами и методами, что и при галакторее и аменорее.

Гиперпролактинемия

Определение

Синдром гиперпролактинемии (син. гипергиролактинемичний гипогонадизм, синдром персистирующей галактореи-аменореи) — это симптомокомплекс, сочетающий гиперпролактинемию, нарушение менструального цикла, бесплодие, галакторею у женщин и снижение либидо и потенции у мужчин.

Причины

Синдром гиперпролактинемии проявляется как самостоятельное гипоталамо-гипофизарное заболевание, так и один из самых распространенных синдромов при различных ендокринопатиях и соматогенных расстройствах.

Причиной гиперпролактинемии могут быть заболевания гипоталамуса, развивающихся вследствии инфильтраций, облучения, оперативных вмешательств, опухолей, а также болезни гипофиза — пролактинома, кранио-фарингеомы, синдром «пустого» турецкого седла. Гиперпролактинемия бывает также при первичном гипотиреозе, поликистозе яичников, заболеваниях печени, почек, коры надпочечников, предстательной железы, эктопированной секреции гормонов лимфоцитамы и эндометрии.

Симптомы

Клиническими проявлениями гиперпролактинемии у женщин является нарушение менструальной функции (аменорея, олигоменорея), бесплодие вследствии ановуляторных циклов. Галакторею обнаруживают у 70% женщин с гиперпролактинемией, а гирсутизм и акне — лишь в 20-25% больных женщин.

Ведущими клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин является снижение (отсутствие) либидо и потенции в 50 — 85% случаев, гинекомастия -в 6-23%, невыраженость вторичных половых признаков-в 2-21%, бесплодие вследствии олигоспермии — у 3-15%, галакторея — в 0,5-8%.

Однако у 15% мужчин с синдромом гиперпролактинемии клинические признаки отсутствуют и пролактина обнаруживают случайно.

У женщин галакторея появляется позже и редко бывает главной жалобой. Степень проявления галактореи бывает разным: незначительная, непостоянная галакторея (±) лакторея (+) — единичные капли в случае сильного нажатия; лакторея (+ +) — в виде струи в случае слабого нажатия; лакторея (+ 4 — +) — спонтанное выделение молока. Нарушения овариально-менструального цикла бывает в виде опсо-, олигоменореи, вторичной аменореи. Для гиперпролактинемии характерны также сексуальные расстройства, умеренное ожирение, гирсутизм, головная боль, головокружение, брадикардия, эмоционально-личностные расстройства, склонность к гипотензии и депрессии. Ей присущи также общая слабость, боль в области сердца, пастозность век, лица, нижних конечностей. Иногда встречаются больные с легкими акромегалоиднимы проявлениями.

Гиперпролактинемию выявляют у больных с первичным гипотиреозом, с синдромом склерокистозных яичников, заболеваний коры надпочечников, соматической патологией (недостаточностью почек, печени).

Классификация

Приводим классификацию синдрома гиперпролактинемии, предложенную Г. А. Мельниченко (2000):

I. Первичный (эссенциальный) гипергиролактинемичний гипогонадизм:

1. Микропролактиномы.

2. Макропролактиномы.

II. Гиперпролактинемия на фоне анатомических дефектов, опухолей и системных поражений гипофиза:

1. Синдром «пустого» турецкого седла.

2. «Псевдоопухоль» мозга (хроническая внутричерепная гипертензия).

3. Гормонально-неактивные аденомы.

4.Объемные образования над участком турецкого седла (краниофарингеомы, глиомы, хондромы, эктопические пинеаломы, менингеомы и другие).

5. Гистиоцитоз X, саркоидоз.

6. Лимфоцитарный гипофизит.

7. Перерезки ножки гипофиза.

8. Вторичный (симптоматический) — на фоне различных заболеваний и прием лекарств.

Диагностика

Диагностика гиперпролактинемии при наличии типичной клинической картины не сложная. Диагноз подтверждают лабораторно-инструментальные данные. Гиперпролактинемия определяется при наличии увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах. В физиологических условиях гиперпролактинемию обнаруживают в период беременности, в случае раздражения соска молочной железы, гипогликемии.

Гиперпролактинемию обнаруживают при галактореи в 10% женщин и 99% мужчин, аменорея — у 15% женщин, галакторея-аменорея-у 75% женщин, бесплодия — у 33% женщин и 15% мужчин. Для визуализации пролактиномы используют рентгенографию черепа, МРТ и КТ.

Дифференцировать гиперпролактинемию следует с галактореей на фоне нормального овариально-менструального цикла при наличии астено-невротическом синдроме, а также с первичным гипотиреозом (синдром Ван-Вик Роозе), синдромом Штейна-Левенталя, болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, фармакологическими нарушениями дофаминергической иннервации, с гипергиролактинемией соматического происхождения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность), с эктопической секрецией пролактина (бронхогенный рак, гипернефрома).

Лечение синдрома гиперпролактинемии

Синдром гиперпролактинемии - симптомокомплекс, развивающийся у женщин и мужчин вследствие длительной повышенной секреции аденогипофизом пролактина и характеризующийся у женщин патологической галактореей, нарушением менструального цикла (аменореей), у мужчин - импотенцией, олигоспермией, гинекомастией и (крайне редко) галактореей.

Лечебная программа при синдроме гиперпролактинемии.

1. Этиологическое лечение.

2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина.

3. Нейрохирургическое лечение.

4. Лучевая терапия.

1. Этиологическое лечение

В некоторых случаях этиологическое лечение может привести к значительному уменьшению гиперпролактинемии.

Так, лечение воспалительных процессов гипоталамо-гипофизарной зоны (например, базального арахноидита), гипотиреоза, хронической почечной и печеночной недостаточности, устранение эктопической опухоли, гиперпродуцирующей пролактин, прекращение приема пролактинстимулирующих лекарственных средств (церукала, эглонила, циметидина, ранитидина, стероидных контрацептивов, резерпина, транквилизаторов, антидепрессантов) значительно уменьшают и нередко даже нормализуют уровень пролактина в крови.

Однако этиологическое лечение синдрома гиперпролактинемии не всегда возможно.

2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина

Медикаментозная терапия занимает ведущее место в лечении всех форм гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарного происхождения.

Основным препаратом, ингибирующим секрецию пролактика, является парлодел (бромэргокриптин, бромэргон, абергин) - полусинтетический алкалоид спорыньи. Он является антагонистом дофамина и снижает секрецию пролактина.

Показаниями к назначению парлодела можно считать практически все случаи гиперпролактинемии, но прежде всего формы гипоталамо-гипофизарного генеза, идиопатической гиперпролактинемии, а также микро- и макропролатиномы, так как большинство пролактином значительно уменьшается под влиянием лечения парлоделом, а у некоторых больных возможны полное исчезновение микропролактиномы и отсутствие рецидива после лечения.

Начинают лечение парлоделом с дозы 1.25-2.5 мг внутрь с пищей на ночь, затем постепенно увеличивают дозу на 2.5 мг в неделю и доводят ее до 2.5 мг (1 таблетка) 3-4 раза в день, после чего определяют содержание пролактина в крови. Если уровень пролактина в крови остается высоким, необходимо дальнейшее увеличение дозы, не рекомендуется превышение дозы 20 мг в сутки. Однократная доза парлодела ингибирует секрецию пролактина на 12 ч.

У женщин с синдромом персистирующей галактореи-аменореи восстанавливается нормальный менструальный цикл на фоне лечения парлоделом, на 4-8-й неделе лечения наступает овуляция, способность к деторождению восстанавливается у 75-90% больных (Г. А. Мельниченко, 1991). Под влиянием лечения парлоделом уменьшаются выраженность ожирения, головная боль, улучшается эмоциональное состояние, нормализуется рост волос.

При нормализации уровня пролактина в крови, но отсутствии овуляции, проводится лечение парлоделом в сочетании с кломифеном или гонадотропином.

У мужчин с гиперпролактинемией под влиянием лечения парлоделом в 80% случаев восстанавливаются половое влечение, потенция, улучшается сперматограмма (увеличивается концентрация сперматозоидов, возрастает их подвижность).

Лечение парлоделом следует проводить длительно (в течение многих месяцев и даже лет), потому что прекращение лечения может привести к подъему уровня пролактина и увеличению про-лактиномы.

По данным Semenkovich (1992), при хорошей реакции на парлодел через 1 год определяют уровень пролактина в крови и проводят магнитно-резонансную или компьютерную томографию. В дальнейшем эти исследования повторяют ежегодно. Больным с микроаденомами при достижении нормопролактинемии на фоне лечения парлоделом ежегодно делают перерывы в лечении на 2-3 недели, затем определяют уровень пролактина в крови и в зависимости от его величины решают вопрос о необходимости дальнейшего лечения парлоделом.

В некоторых случаях лечение парлоделом не дает достаточного эффекта, в этом случае необходимо проводить нейрохирургическое лечение.

При лечении парлоделом возможны побочные явления: гипотензивный эффект, тошнота, запор, ощущение заложенности носа,

головокружения. В ходе лечения побочные явления постепенно уменьшаются. Если они сохраняются, необходимо снизить дозу препарата.

Существуют и другие препараты, подавляющие продукцию пролактина, но они гораздо менее активны и применяются редко. К ним относятся: лерготрил (в настоящее время почти не применяется из-за токсичности); лизурид (лисенил) - производное алкалоидов спорыньи, назначается по 200 мкг 2 раза в день; перголид:

Пролонгированный препарат с дофаминергическим действием (доза 50 мг оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина в течение 48 ч); пиридоксин (витамин В 6) - метаболизируется в пиридоксаль-5-фосфат, который является кофактором ДОФА-декарбоксилазы и усиливает синтез дофамина. Четких доказательств эффективности витамина В 6 при гиперпролактинемии не получено.

3. Нейрохирургическое лечение

Показаниями к нейрохирургическому лечению (удалению пролактиномы) являются:

Макроаденома (макропролактинома) с прогрессированием нарушения зрения;

Резистентность к лечению парлоделом (особенно при кистозных пролактиномах);

Непереносимость парлодела;

Продолжение роста опухоли на фоне лечения парлоделом.

При лечении парлоделом уменьшаются размеры пролактиномы, инвазивностъ ее роста, поэтому многие специалисты считают, что перед удалением аденомы необходимо провести лечение парлоделом.

В то же время есть сообщения о том, что длительное лечение парлоделом приводит к развитию фиброзных процессов в гипофизе и осложняет оперативное лечение (Bevan, Adams, Burke, 1987), поэтому удаление пролактином показано в течение первого года лечения парлоделом (Klibanski, Zarvas, 1991).

Для удаления пролактиномы используют транссфеноидальный и транскраниальный доступы.

4. Лучевая терапия

Из методов лучевой терапии наиболее широко применяется протонотерапия (см. гл. “Лечение акромегалии”).

Показаниями к лучевой терапии являются:

Неэффективность медикаментозного и хирургического лечения;

Рецидив роста пролактиномы после хирургического и медикаментозного лечения (в большинстве случаев это обусловлено множественными аденомами или опухолями с инвазивным ростом);

Неэффективность медикаментозного лечения и отказ от хирургического лечения либо наличие противопоказаний к нему.

Эффект от лучевой терапии наступает через несколько месяцев. Лучшие результаты получают при протонотерапии. С помощью протонных пучков можно подвести к пролактиноме достаточную дозу при минимальном облучении головного мозга и неизмененных клеток гипофиза.

Нормализация уровня пролактина наблюдается у 33% больных, поэтому после протонотерапии требуется продолжение лечения парлоделом в течение нескольких месяцев и даже лет для получения полной ремиссии.

После лучевой терапии необходимо пожизненное наблюдение за больными, так как может развиться пострадиационная гипофизарная недостаточность спустя много лет после облучения.

Наиболее эффективными методами лечения синдрома гиперпролактинемии, возникшего на фоне пролактиномы, являются комбинированные методы лечения (медикаментозная терапия + операция; операция + лучевая терапия; медикаментозная + лучевая терапия).

5. Диспансеризация

Больные с синдромом гиперпролактинемии должны находиться под постоянным наблюдением эндокринолога, а при наличии пролактиномы - и нейрохирурга. Больные осматриваются эндокринологом 2-3 раза в год, окулистом и гинекологом - 2 раза в год, 2-3 раза в год необходимо проверять содержание в крови пролактина, половых гормонов, гонадотропинов, проводить динамическую краниографию с интервалом 1-3 года.

В организме человека вырабатывается множество самых разных гормонов, продуцируемых внутренними органами и железами. Как нехватка, так и избыток любого гормона всегда указывают на протекание какого-либо патологического процесса. У мужчин и у женщин содержатся одни и те же гормоны, разница состоит лишь в их концентрации.

Пролактинемия, а точнее гиперпролактинемия – это избыточное содержание в крови гормона пролактина. В последнее время наблюдается частота симптомов гиперпролактинемии у женщины.

Совет эндокринолога: «Я могу порекомендовать только одно эффективное и безопасное средство для нормализации гормонального фона и заболеваний, связанных с его нарушением, это конечно....»

Гиперпролактинемия в организме

Гиперпролактинемия у женщины вырабатывается эндокринной железой гипофиза, отвечающего за полноценное функционирование всей эндокринной системы человека.

Щитовидная железа, яичники и яички, надпочечники – все эти органы способны правильно работать только при должном руководстве гипофиза .

Известны также такие патологические состояния и симптомы, как гипопролактинемия (снижение уровня пролактина) и макропролактинемия (это тот случай, когда в крови содержится пролактин, имеющий высокую молекулярную массу) .

Пролактин у женщины – это один из самых важных гормонов. Он синтезируется в головном мозге человека, а именно в передней доле гипофиза. Гиперпролактинемия у женщин – это повышение основного гормона, непосредственно влияющего на ее репродуктивную функцию. Этот же гормон в организме мужчин также имеет отношение к детородной функции.

Половая активность, качество сперматозоидов и выраженность вторичных половых признаков – все это зависит от концентрации гормона в крови.

Однако нельзя сказать, что единственная функция гормона – это детородная функция. Пролактин у женщины – это многофункциональный гормон и он отвечает также за обмен веществ, работу иммунной системы, психологическое поведение, образование новых сосудов в органах и тканях, поэтому нужно знать его симптомы.

Наличие гиперпролактинемии можно обнаружить уже у эмбриона в возрасте 5-7 недель и, начиная с 20-й недели, концентрация гормона в крови плода постоянно растет. После рождения ребенка, примерно к 1-1,5 месяцам, наблюдается установление нормальных показателей пролактина в крови малыша.

Как уже упоминалось, в организме женщины гормон играет очень важную роль. Можно выделить несколько основных функций пролактина у женщины:

• непосредственное участие в формировании и росте молочных желез ;
• полноценное развитие половых клеток женщины;
• вызревание фолликулов в яичниках;
• правильная работа желтого тела;
• слаженность механизма овуляции и созревания фолликулов;
• поддержание баланса между рецепторами пептидного (лютеинизирующего) гормона и рецепторами эстрогена;
• подготовка молочных желез к грудному вскармливанию и сама выработка молока после родов;
• влияние на состав и качество околоплодных вод (амниотической жидкости) .

В том случае, когда в организме наблюдается превышение уровня гормона, возникает гиперпролактинемии, в организме женщины происходят следующие процессы:

• гипоталамус становится менее восприимчив к эстрогенам;
• снижается выработка гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) из-за гиперпролактинемии;
• снижается синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) ;
• блокировка рецепторов лютеинизирующего гормона из-за гиперпролактинемии;
• подавляется выработка фермента овариальная ароматаза;
• снижение выработки эстрогена – как результат предыдущих нарушений из-за гиперпролактинемии.

Причины развития патологии

Существует множество причин, которые могут привести к развитию такого состояния, как гиперпролактинемия, поэтому нужно знать симптомы. К ним относятся:

Физиологические причины гиперпролактинемии:

• резкие снижения уровня сахара в крови (гипогликемические состояния) ;
• употребление продуктов питания с большим содержанием белка;
• период вынашивания ребенка, а также на протяжении 2-3 недель после родов;
• грудное вскармливание младенца (непосредственно сам процесс сосания) ;
• проведение различных медицинских процедур;
• физические нагрузки и перенапряжение;
• периоды сна;
• состояния стресса, в котором пребывает организм (причем, стресс как физический, так и умственный) ;
• во время секса, раздражения грудных сосков;
• вторая фаза менструального цикла.

Патологические причины гиперпролактинемии у женщины:

• поражения гипоталамуса: новообразования различной природы, метастазирование прочих внутренних органов, хирургические вмешательства, лучевые поражения, болезни сосудов, патологические процессы инфильтративной природы.
• патологии гипофиза при гиперпролактинемии: аденомы, кисты, опухоли, травмы и операции на черепе и прочие.
• маститы, травмы и операции на груди, лишай, герпес и ожоги в этой области.
• поликистоз яичников и опухоли, которые вырабатывают огромное количество гормонов, тем самым нарушая работу эндокринной системы.
• и различные миомы матки при гиперпролактинемии.
• заболевания печени.
• значительно реже рак легких, бронхов или почек.
• эпилептические припадки.
• неправильное функционирование коры надпочечников и ее недостаточность (врожденного характера) в момент гиперпролактинемии.
• гипер- или гипотиреоз.
• простатит, красная волчанка.

Симптомы гиперпролактинемии

Симптомы гиперпролактинемии у женщин зависит от того, какие органы и системы затронуты этим процессом.

Галакторея – выделение молока из молочных желез.

Этот симптом гиперпролактинемии имеет три стадии:

• 1 стадия симптомов : выделение молока, в случае прощупывания. Интенсивность выделений невысокая – незначительные капли молока из соска.
• 2 стадия симптомов гиперпролактинемии: появление струек молока при пальпации.
• 3 стадия симптомов : самопроизвольное выделение молока, без каких-либо раздражающих факторов.

Однако симптомы лакторея могут наблюдаться не всегда при гиперпролактинемии. В 67% всех случаев такой симптом может отсутствовать вообще, несмотря на то, что концентрация пролактина у женщины будет оставаться значительно выше нормы. Возможен и обратный процесс гиперпролактинемии – при незначительном повышении гормона в крови могут наблюдаться признаки галактореи.

Замечено, что чаще всего выделения молока наблюдаются в тех случаях, когда менструальные циклы проходят с отсутствием овуляции и фазы развития желтого тела (ановуляторные менструальные циклы), хотя обычные маточные кровотечения сохраняются при этом. Из-за этого был сделан вывод о тесной взаимосвязи такой патологии, как гиперпролактинемия, с беременностью.

Причем, излишнее содержание пролактина у женщины в крови может быть связано как с окончанием беременности, так и с бесплодием. Также доказано, что излишний синтез пролактина снижает вероятность овуляции. Зачатие становится невозможным и развивается бесплодие, которое называется вторичным бесплодием.

Галакторея, как симптом гиперпролактинемии, наблюдается чаще всего у пациенток, которые жалуются на различные нарушения менструального цикла.

Другие симптомы:

Диагностика гиперпролактинемии

Диагностирование и лечение такого заболевания, как гиперпролактинемия у женщины, осуществляется эндокринологом или гинекологом-эндокринологом. В первую очередь врач собирает полный анамнез пациента. После этого назначается ряд медицинских исследований, направленных на подтверждение или опровержение предварительного диагноза гиперпролактинемии.

К ним относятся:

Типы гиперпролактинемии

Основные виды гиперпролактинемии:

1. Функциональная гиперпролактинемия у женщины. Такое состояние возникает из-за таких серьезных патологических процессов, как туберкулез, цирроз печени, травмы грудной клетки, а так же частые выскабливания полости матки или поликистоз яичников. В таких случаях к описываемой патологии присоединяется гипотиреоз.
2. Ятрогенная гиперпролактинемия у женщины является следствием применения каких-либо лекарственных препаратов. Это могут быть оральные контрацептивы с содержанием эстрогенов, препараты, влияющие на содержание дофамина, а так же амфетамины и галлюциногены.
3. Органическая гиперпролактинемия у женщины, как правило, это следствие развития аденомы гипофиза (пролактиномы). Если эта опухоль имеет размер менее одного сантиметра, то это микроплактинома, если более, то это – макроплактинома. Злокачественное новообразование также может послужить причиной повышенного уровня пролактина в организме. Микроаденома гипофиза в 90% всех случаев является причиной гиперпролактинемии.
4. Идиопатическая гиперпролактинемия у женщины – это тот случай, когда нет точной причины проявления состояния.
5. Транзиторная гиперпролактинемия у женщины часто сопутствует бесплодию.

Лечение

Лечение гиперпролактинемии у женщины подразумевает, в первую очередь, снижение уровня пролактина в крови и устранение симптомов.

Также терапия направлена на:

Соблюдение дневного режима, полноценный ночной сон и отдых, умеренные физические нагрузки – являются обязательными дополнительными мерами к лечению гиперпролактинемии у женщины и ее симптомов.

Последствия гиперпролактинемии

Как и любое заболевание, гиперпролактинемия у женщины имеет ряд негативных последствий, особенно при неправильном лечении симптомов.

К осложнениям можно отнести:

• Недостаточность различных органов эндокринной системы (в том числе гипофиза). Если такое осложнение проявляется, то необходимо обязательное медикаментозное поддержание деятельности щитовидки или надпочечников;
• Сдавливание зрительного нерва. Если зрение быстро снижается, то в таких случаях показано удаление сдавливающей опухоли.
• Остеопороз, как осложнение, возникает при отсутствии адекватного лечения гиперпролактинемии у женщины и ее симптомов;
• Преобразование доброкачественной опухоли в злокачественную требует срочной госпитализации пациентки и назначения лучевой терапии или хирургической операции.

Профилактика

Каких-либо специальных профилактических мер для предотвращения симптомов гиперпролактинемии у женщины не существует. Нет необходимости также в установлении каких-либо диет. Скорее, необходимо сбалансировать эмоциональные и физические нагрузки.

К абсолютным противопоказаниям можно отнести использование оральных контрацептивов с эстрогенами – именно они могут служить фактором повышения уровня гормона у женщины в крови .

Применение внутриматочных спиралей в качестве противозачаточного средства также может служить причиной гиперпролактинемии у женщины, а также появления симптомов. Это объясняется излишним и постоянным воздействием на эндометрий, что влечет за собой негативные последствия в виде повышения уровня концентрации гормона у женщины в крови.

Заключение

Прогнозы при лечении гиперпролактинемии у женщины крайне благоприятны. После прохождения полного курса лечения женщина может вести обычный образ жизни и планировать беременность .

Женщины с пролактиномой гипофиза должны находиться на диспансерном учете у эндокринолога для предупреждения рецидивов заболевания.

Гирсутизм: Обычная клиническая проблема или признак серьёзного заболевания?

Резюме

Гирсутизм клиническое состояние часто встречающееся в клинической практике. Этиология и возраст пациентов широко варьирует. Причинами гирсутизма могут быть как банальные заболевания и патологические состояния (воздействие медикаментов, курение, идиопатические и ожирение) так и сложные комплексные заболевания (синдром Кушинга, злокачественные новообразования, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром инсулинорезистентности, гиперпролактинемия, синдром поликистоза яичников и гипертрихоз).

Гирсутизм может появиться как в детстве так и у лиц старшего возраста. К гирсутизму могут привести многие медикаментозные средства (оральные контрацептивы, L-тироксин, даназол и диазоксид ), курение табака, некоторые синдромы (поликистоз яичников, ожирение, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гипертрихоз, врожденная гиперплазия надпочечников и идиопатичексий), некоторые опухоли (надпочечниковые и яичниковые). Наиболее часто встречающиеся случаи гирсутизма – синдром поликистоза яичников и идиопатический гирсутизм.

Причиной постепенного начала проявлений гирсутизма могут быть гиперпролактинемия, синдром инсулинорезистентности, гипертекоз (hyperthecosis), синдром поликистоза яичников и идиопатический гирсутизм. О синдроме Кушинга, опухоли и врожденной надпочечниковой гиперплазии можно думать в том случае, если наблюдается стремительное начало заболевания.

Введение

Гирсутизм – избыточный рост волос на женском теле в андроген - зависимых зонах. Эти зоны включают губы, подбородок, грудь, живот, спину, бедра. В норме волосяной покров в этих областях скуден.

Гирсутизм отличается от гипертихоза тем, что при последнем усиление роста волос не ограничивается андроген -зависимыми областями. С одной стороны, гипертрихоз может быть, побочным эффектом действия обычных лекарственных средств, включая фенитоин, пеницилламин, L-тиоксин и другие, или с другой стороны являться результатом системных заболеваний, таких как гипотиреоидизм и мальабсорбция. В зависимости от количества волос Гирсутизм может классифицироваться от I (hirsutism) до IV степени (вирилизация). Самая важная детерминанта в создании диагноза – изменение в форме и интенсивности роста волос. В настоящее время разработана система оценки гирсутизма при помощи видеооборудования и программного обеспечения. Цифровыми методами фиксируется развитие волос, которое демонстрирует существенную разницу в форме волос и скорости роста у гирсутных и не гирсутных женщин.

Гирсутизм - одна из наиболее распространенных жалоб у женщин во сем мире. В большинстве случаев в основе жалоб лежат косметические соображения. При оценке выраженности гирсутизма нужно иметь в виду этнические различия. Большинство Американок и женщин Азиатского происхождения имеют незначительное оволосение, тогда как средиземноморские женщины отличаются умеренным ростом волос. В статье обсуждается диагноз, этиология и оценка гирсутизма и рассматриваются важнейшие причины этого состояния.

Патогенез гирсутизма

Гирсутизм обычно возникает вследствие воздействия андрогенов на волосяные фолликулы. Количество секретируемых андрогенов, превращение андрогенов в конечные продукты на периферии, количество свободных андрогенов в циркулирующей крови, уровень метаболического клиренса и чувствительность волосяных фолликулов – все эти факторы влияют на патологию.

Андрогены продуцируются яичниками и надпочечниками. Тестостерон имеет обычно яичниковое происхождение, тогда как дегидроэпиандростерона сульфат (dehydroepiandrosterone - DHEA) секретируется надпочечниками, а андростендион продуцируется и яичниками и надпочечниками. DHEA-сульфат имеет меньшее клиническое значение, так как превращается в андростендион и позднее в тестостерон.

Таким образом, в большинстве случаев, патологический гирсутизм зависит от уровня андростендиона и тестостерона. Большие количества андрогенов связываются со специфическими белками плазмы, включая глобулин связывающий половой гормон (sex hormone-binding globulin - SHBG), кортизол - связывающий глобулин и альбумин. Повышенные уровни эстрогенов приводят к увеличению SHBG.

При гирсутизме уменьшение SHBG и доступность андрогенов сравнивается с таковой у мужчин.

Может возрастать и периферическая конверсия тестостерона в 5-альфа дегидротестостерон - alpha-dihydrotestosterone DHT), которая контролируется 5-альфа редуктазой. Этот феномен может объяснить повышенную чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам. DHT в конечном счете превращается в 3-альфа и 3-бета-андростендиол и подобные глюкурониды в клетках мишенях. Это привело к нескольким клиническим исследованиям посвященным измерению уровня 3-альфа-андростедиол глюкуронида у волосатых и не волосатых женщин; между этими 2 группами были обнаружены существенные различия.

Гирсутизм так же может вызываться гиперпродукцией андрогенов яичниками и надпочечниками. Интерпретация гиперандрогении сейчас более точна благодаря гормональной оценке гирсутизма. Для гормональной оценки гирсутизма определяется концентрация тестостерона, андростендиона, DHEA, DHEA-sufate, и SHBG в сыворотке крови (T/SHBG + A/100 and T/SHBG + A/100 + DHEAS/100). Этот индекс демонстрирует хорошую корреляцию с гирсутизмом особенно в тех случаях, когда уровень гормонов повышен минимально. Иногда, отмечается перепроизводство тестостерона в органах –мишенях несмотря на то, что сывороточные андрогены находятся в пределах нормы.

Причины гирсутизма

Общие
К общим причинам гирсутизма и гиперандрогенемии (экзогенной и эндогенной) относят повышенную чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам, и идиопатический гирсутизм у подростков, причиной гиперандрогенемии может быть преждевременное половое созревание, с или без гирсутизма. При идиопатическом гирсутизме, уровень андрогенов нормальный и патология может оказываться скрытой. Эпидемиологические исследования показали, что наиболее частые причины гирсутизма - поликистоз яичников и идиопатический гирсутизм.

Другие причины включают ожирение, инсулинорезистентность, гиперпролактинемию, гиперплазию надпочечников (иногда позднее начало), некоторые медикаменты (даназол и оральные контрацептивы), курение, гипертрихоз, яичниковые и надпочечниковые опухоли (Таблица 1).

Вирилизм характеризуется ожирением андроидного типа, угрями, фронтальным облысением и хрипотой с или без менструальных нарушений.

Курение
Частота абортов, частота ранней менопаузы, ожирения, дисфонии, гормональных нарушений, и частоты гирсутизма сравнивались у курильщиков и не курильщиков (таблица 1).

Таблица 1. Этиология гирсутизма

Медикаменты
Курение сигарет*
Синдромы	Синдром поликистоза яичников**
	Идиопатический гирсутизм**
	Ожирение**
	Инсулинорезистентность***
	Гипепролактинемия****
	Гипертекоз*****
Опухоли	Опухоли надпочечников Опухоли яичников

*Данные из Medina E, Arteaga P, Pizarro L, Ahumada M. Effects of cigarette smoking in women. Rev Med Chil. 1990; 118:253-258
**Данные из Moran C, Tapia MC, Hernandez E, Vazquez G, Garcia-Hernandez E, Bermudez JA. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res. 1994;25:311-314.
***Данные из
****Данные из Glasow A, Breidert M, Haidan A, Anderegg U, Kelly PA, Bornstein SR. Functional aspects of the effect of prolactin (PRL) on adrenal steroidogenesis and distribution of the PRL receptor in the human adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3103-3111.
*****Данные из Nagamani M, Lingold JC, Gomez LG, Garza JR. Clinical and hormonal studies in hyperthecosis of the ovaries. Fertil Steril. 1981;36:326-332.

Синдромы и метаболические нарушения вызывающие эндогенную гиперандрогенемию
характерные находки при синдроме поликистоза яичников - надпочечниково-андрогенная гиперфункция, инсулинорезистентность, угри, бесплодие, дисфункциональные маточные кровотечения и гирсутизм. Ожирение наблюдается только у 40% пациентов. Повышенная концентрация лютеинизирующего гормона (LH) и увеличение соотношения сывороточный LH: фолликулстимулирующий гормон (FSH) – результат повышенной гипоталамической секреции гонадотропин – релизинг гормона. И что менее вероятно, первичной надпочечниковой недостаточности.

Это результат нарушения регуляции секреции андрогенов и повышения внутрияичникового содержания андрогенов. Последствием этого является фолликулярная атрезия яичников, задержка созревания, поликистоз яичников и ановуляция. Гиперинсулинемия – фактор способствующий яичниковому гипергонадизму независимо от гиперпродукции LH.

Сывороточный уровень 3-альфа-андростендиол глюкуронида, так же как и других коньюгатов C19 сульфата и глюкуронида, возрастает, отражая периферическое действие андрогенов. Повышены надпочечниковые андрогены, DHEA-сульфат, 11-бета-гидрооксиандростендиол и уровень инсулина натощак.

Эндогенная стимуляция метапироном (metyrapone) приводит к чрезмерной выработке тестостерона. В других исследованиях продемонстрировано возрастание яичниковой секреции 17-OH прогестерона и надпочечниковой дельта-4-17,20-лиазной активности, что свидетельствует о легкой яичниковой и адренальной гиперандрогеновой активности.

У женщин с ожирением, продукция тестостерона, DHT и 3 альфа-андростендиола возрастает примерно вдвое. Уровень SHBG снижается и показатели метаболического клиренса возрастают примерно в 2 –3 раза по сравнению с женщинами без ожирения. Уровень андрогенов в плазме у женщин без ожирения не возрастает и отсутствуют менструальные нарушения, гирсутизм и вирилизм. У гирсутных лиц с ожирением, тем не менее повышается коэффициент метаболического клиренса и наблюдается повышение уровня андрогенов в плазме. Инсулинорезистентность в общем связана с ожирением, гирсутизмом и гиперандрогенией у женщин. Потемнение кожных зон, acanthosis nigricans – являются проявлением этого состояния.

Состояние инсулинорезистентности может быть разделено на прецепторную, рецепторную и пострецепторную стадии. Метаболический синдром X характеризуется гиперинсулинизмом, гипергликемией, гиперлипопротеинемией, гипертензией, гирсутизмом и синдромом поликистоза яичников. Поэтому, он может быть назван синдромом 5H. Это пострецепторное расстройство. Нарушение утилизации инсулина (печень и мышцы) и патологический первичный секреторный ответ приводит к нарушениям регуляции сахара крови (глюкокиназы и GLUT-2), которые связаны с гиперинсулинизмом.

Гиперинсулинизм является причиной яичникового гипеандрогенизма вследствие воздействия на тека клеточные рецепторы через инсулиноподобный фактор роста –1, что снижает уровень SHBG с последующим возрастанием уровня свободного тестостерона в плазме.

При тяжелых синдромах инсулинорезистентности, таких как гиперинсулинемия типа A (редкое заболевание), повышенное количество инсулина прямо стимулирует яичники, что вызывает гиперпродукцию андрогенов и формируется поликистоз яичников.

Гипепролактинемия одно из наиболее частых эндокринных нарушений. Пролактин имеет рецепторы ко всем трём слоям коры надпочечников. Стимуляция пролактином вызывает повышение уровня кортизола в сыворотке крови, альдостерона и DHEA-сульфата. Эффект DHEA-сульфата на гирсутизм очень слаб. Гирсутизм по видимому специфически связан с синдромом поликистоза яичников и чaсто связан с гипепролактинемией.

Врожденная надпочечниковая гиперплазия - редкая причина гирсутизма. Это в основном заболевание детского возраста; тем не менее могут наблюдаться и поздние проявление заболевания. Характерные проявления - тяжелый гирсутизм, вирилизм, малый рост, семейные проявления и регулярные менструации. Среди гирсутных женщин, распространенность этого состояния отмечена у 0% - 30%. Патология чаще связана с дефицитом 21-гидроксилазы. При классических формах отмечается повышение 17-гидроксипрогестерона и андростендиона, а стимуляция адренокортикотропного гормона (АКТГ) детерминирует патологию при поздних формах. В некоторых исследованиях выявлена избыточная реакция на АКТГ.

Изредка наблюдается вирилизация и гирсутизм вызванные овариальным стромальным гипертекозом. Гипертекотические овариальные тека клетки секретируют большие количества тестостерона и DHT. Периферический прогестерон и 17-альфа-гидропрогестерон так же возрастают. Уровни FSH и LH нормальные или снижены, отсутствует ответ LH на гормональные стимулы. Тем не менее, секреция биоактивного LH увеличивается. При патологии гиперинсулинемия и инсулинорезистентность наблюдаются существенно чаще и этот феномен играет важную роль в стимуляции яичникового адренального синтеза. Механизм стимуляции вероятно реализуется через инсулиноподобные рецепторы фактора роста - 1 в яичниках.

Андроген – секретирующие опухоли яичников вызывают стремительную прогрессивную вирилизацию и гирсутизм. Они редки и обычно наблюдаются у пожилых женщин. Иногда, тем не менее, они могут появиться и у лиц младшего возраста. Эти опухоли чаще всего стромального типа (sex-cord stromal type); наиболее часты из них клеточные опухоли Sertoli-Leydig и жировые клеточные опухоли, но так же могут наблюдаться и гранулезные клеточные опухоли.[ Тестостерон в сыворотке во всех случаях превышает 1.5 нг/мл. Тем не менее, высокие уровни сывороточного тестостерона не патогномоничная находка при опухолях яичников. Катетеризация яичниковых вен демонстрирует существенное изолированное повышение тестостерона. В том случае, если яичниковый венозный тестостерон превышает 20 нг/мл, это обычно свидетельствует об опухоли.

Надпочечниковые опухоли, которые приводят к гирсутизму и вирилизации – редки. Аденомы надпочечников секретируют тестостерон, тогда как карциномы надпочечников секретируют тестостерон, DHEA-сульфат и кортизол. Эти данные очень существенны при опухолевых процессах. В особенности в тех случаях, когда отмечается изолированное одностороннее повышение вышеупомянутых гормонов в сыворотке крови во время манипуляций на венах. Дексаметазоновый тест не демонстрирует супрессии андрогенов и кортизола при неопластических событиях.[ 28 ]

Лекарственные препараты вызывающие экзогенную гиперандрогенемию

Можно думать о том, что некоторые медикаменты вызывают гирсутизм. Оральные контрацептивы и даназол в течение значительного времени считаются этиологическими факторами. Оральные контрацептивы часто используются женщинами во всем мире. Такие побочные эффекты оральных контрацептивов, как гирсутизм и гипертензия особенно часто наблюдаются у женщин среднего возраста. Даназол применяется при эндометриозе с еще с 1976 года. Побочные эффекты отмечаются у 85% пациентов. Главному побочными эффектами являются прибавка в весе, отеки и уменьшение объёма груди, жирная кожа, гирсутизм и снижение тембра голоса. L-Тироксиновая терапия, которая применяется при эндемических поражениях щитовидной железы, может привести к гирсутизму и привести к снижению SHBG, транскортина, эстрадиола, уровня DHEA-сульфата. . Диазоксид может так же вызывать гирсутизм индуцируя активность 5 - альфа-редуктазы (Таблица 2).

Идиопатическая гиперандрогенемия
Регулярная овуляция и нормальный уровень андрогенов обнаруживаются при идиопатическом гирсутизме, но все же могут наблюдаться некоторые яичниковые и надпочечниковые стероидогенетические нарушения. Кроме то, экзогенный альфа -1-24 АКТГ приводит к повышению плазменного андростендиона, DHEA и кортизола в большей степени, чем у не гирсутных лиц.

Исследование пациента с гирсутизмом

Как говорилось ранее, первым шагом к диагнозу является определение природы гирсутизма. У пациента необходимо выяснить анамнез относительно лекарственной терапии (оральные контрацептивы, даназол и другие), а так же курения. Прекращение курения или отказ от медикаментов, которые приводят к гирсутизму может быть простым, но эффективным методом лечения для некоторых пациентов. Трудность заключается в том, что не всегда легко определить, когда применение медикаментов или курение действительно являются причинами гирсутизма. Диагноз может быть считаться точным, если явления гирсутизма регрессируют после отмены причастных медикаментов.

Вирилизация, быстрое развитие
Некоторые симптомы указывают на наличие адреналовой и яичниковой патологии, большинство из них опухолевого происхождения. Опухолевое образование может пальпироваться в брюшной полости, если масса опухоли достаточно велика. Повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови и увеличение концентрации DHEA-сульфата - серьёзное доказательство опухолевого процесса в надпочечниках. Опухоль надпочечников может продуцировать тестостерон. В то время, как карцинома надпочечников может продуцировать не только тестостерон, но и DHEA-сульфат. Назначение дексаметазона обычно снижает уровень DHEA-сульфата, кортизола и экскрецию 17-кетостероидов при не опухолевых процессах, но снижается при опухолях.

Магниторезонансное исследование (Magnetic resonance imaging -MRI) и компьютерная томография (computed tomography - CT) области надпочечников полезна при диагностике. Аденомы надпочечников обычно меньше, чем карциномы. При поражениях в четыре сантиметра и больше должны исключаться злокачественные новообразования (в особенности у молодых пациентов).

Надпочечниковые опухоли различаются по их гормональной активности. В одном из исследований, надпочечниковые опухоли были разделены по гормональному статусу: 85% были не функционирующие, у 9.2% был синдром Кушинга (Cushing), у 4.2% были феохромоцитомы и у 1.6% были альдостерономы.

Cиндром Кушинга может быть частью дифференциального диагноза. Поэтому нужно обращать внимание на симптомы включающие лунообразное лицо, гипергликемию, стрии, «горб бизона» и типичное распределение жира в области бедер. Диагноз синдрома Кушинга включает исследование уровня АКТГ, тест супрессии с дексаметазоном и ответ AКТГ на кортикотропин -релизинг гормон. При синдроме Кушинга надпочечниковой этиологии, уровень АКТГ всегда низок, ответ AКТГ на назначение корткотропин - релизинг гормона выражен. Назначение 1 мг дексаметазона не снижает уровня кортизола.

Вирилизация, быстрое развитие и надпочечниковая опухоль
Надпочечниковая андроген -секретирующая яичниковая опухоль редка, но может наблюдаться в поздние периоды жизни. К ним относятся клеточные опухоли Sertoli-Leydig, гранулезные тека клеточные опухоли и жировые клеточные опухоли. Сывороточный тестостерон часто повышен, но уровень DHEA-сульфата низок.

Уровень тестостерона обычно выше, чем 1.5 - 2 нг/мл. Пациенты обычно страдают ожирением, а если они находятся в пременструальном периоде, могут отмечаться нерегулярные менструации. Для диагностики яичниковой патологии может использоваться вагинальная ультрасонография. Как это ранее отмечалось, показатели овариального венозного уровня тестостерона могут демонстрировать изолированное увеличение. Тем не менее, обычно диагноз устанавливается при патологическом исследовании материала полученного хирургическим путем.

Вирилизация, ускоренное развитие и детство
Гирсутизм и вирилизм, которые начинаются в раннем детстве, наводят на мысль о возможности врожденной гиперплазии надпочечников. Иногда клинические симптомы могут быть отсрочены, что получило название поздних проявлений надпочечниковой гиперплазии.

Уровень сывороточного тестостерона DHEA-сульфата низок. Патология обычно связана с дефицитом 21-гидроксилазы. Хотя патология стероидогенетического пути снижает синтез кортикостероидов и повышает синтез 17-гидропрогестерона и андростендиона, назначение АКТГ приводит к избыточной реакции со стороны сывороточного 17-альфа-гидропрогестерона.

Гирсутизм, постепенное течение и галакторрея
Случаи гирсутизма с галакторреей обычно связаны с гипепролактинемией и нерегулярными месячными. В том случае, если уровень пролактина высок, гиперпролактинемия, которая обычное наблюдается при этом расстройстве обосновывает эту патологию.

Гиперпролактинемия может быть ассоциирована с различными состояниями, как физиологическими так и не психологическими. Некоторые медикаменты (фенотиазины, бензодиазепины и другие) так же как и пролактинома, гипотиреоидизм и идиопатическая гипепролактинемия являются не физиологическими, тогда как лактация и стресс представляют собой физиологические причины.

Гирсутизм, Постепенное течение, Ожирение и повышенное выделение LH
Постепенное начало гирсутизма связанное с ожирением ассоциированным с отягощенным семейным анамнезом, свидетельствует о синдроме поликистоза яичников. Это очень частое заболевание. При таком сценарии, сывороточное соотношение LH:FSH обычно выше 2. Тазовая ультрасонография обычно выявляет поликистоз яичников. Не поддающиеся визуализации состояния могут быть подтверждены изменениями в яичниковой ткани.

Гирсутизм, постепенное течение, Ожирение, acanthosis nigricans, гиперлипидемия и непереносимость глюкозы
Состояние инсулинорезистентности обычно связано с ожирением и acanthosis nigricans может быть обнаружен при исследовании кожи. Тяжелые наследственные синдромы очень редкие.

Инсулинорезистентность и синдром поликистоза яичников часто сочетаются. Другие лабораторные и клинические особенности помогают в диагнозе синдрома 5H, который так же называют синдромом X или метаболическим синдромом. В этом случае, если уровень инсулина высок, это приводит к патологии.

Гирсутизм, постепенное лечение, избыточный выброс тестостерона, избыточный выброс прогестерона и нормальное LH
Овариальный стромальный гипертрихоз редкий синдром, характеризующийся синтезом текальными клетками яичников большого количества тестостерона, DHT и прогестерона. Сывороточный уровень LH – нормальный или низок, тогда как биологически активная фракция общего LH - высока. Отсутствие реакции LH на гормональные стимулы – другая особенность этого состояния.

Гирсутизм, постепенное течение, регулярные месячные и нормальные лабораторные показатели
Идиопатический гирсутизм очень частый синдром ведущий к гирсутизму у женщин. Несмотря на то, что результаты большинства лабораторных исследований выглядят нормальными, некоторые анализы могут сигнализировать о патологии. Например при метапироновом тесте могут наблюдаться высокий уровень сывороточного тестостерона. Уровень 17-OH прогестерона и надпочечниковой дельта-4-17,20-лиазной активности высоки, что свидетельствует о легкой яичниковой и нaдпочечниковой активности.

Таблицы

Таблица 2. Медикаменты ведущие к гирсутизму

Таблица 3. Клиническое течение, лабораторные особенности и различные состояния ведущие к гирсутизму

Быстрое начало	Синдром Кушинга	Сывороточный кортизол - высокий Тест супрессии дексаметазона -- негативный CT / MRI –диагностический
	Надпочечниковые опухоли	Сывороточный тестостерон -- высокий DHEA -уровень сульфата высокий CT / MRI – диагностический
	Опухоли яичников	Сывороточныйуровень DHEA -сульфата -- низкий Тазовая CT /УЗИ-- диагностический
	Врожденная надпочечниковая гиперплазия	Сывороточный тестостерон – низкий Сывороточный DHEA -сульфат-низкий Сывороточный 17-гидроксипрогестерон – высокий
Постепенное течение	Гипепролактинемия	Сывороточный пролактин - высокий Гипофиз MRI для аденомы диагностический
	Синдром инсулинорезистентности	Сывороточная глюкоза-- высокая Сывороточные липиды-- высокие Сывороточный инсулин – высокий Acanthosis nigricans при кожном исследовании
	Поликистоз яичников	Соотношение сывороточного LH : FSH выше 2 ТазовоеУЗИ - иногда диагностическое
	Идиопатический гирсутизм	Все рутинные лабораторные исследования нормальные. Повышенный тестостероновый ответ на метапироновый тест
	Гипертекоз яичников	Сывороточный тестостерон - высокий Сывороточный прогестерон-- высокий Сыворточный LH низкий или нормальный Отсутствие LH ответа на гормональные стимулы

CT = компьютерная томография;
DHEA = дегидроэпиандростерон;
УЗИ = ультрасонография;
MRI = магниторезонансное исслдеование;
LH =лютеинизирующий гормон;
FSH = фолликул стимулирующий гормон

Библиография

1. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol. 1981;140:815-830.
2. Gruber DM, Berger UE, Sator MO, Horak F, Huber JC. Computerized assessment of facial hair growth. Fertil Steril. 1999;72:737-739.
3. Breckwoldt M, Zahradnik HP, Wieacker P. Hirsutism, its pathogenesis. Hum Reprod. 1989;4:601-604.
4. Falsetti L, Rosina B, De Fusco D. Serum levels of 3alpha-androstanediol glucuronide in hirsute and non hirsute women. Eur J Endocrinol. 1998;138:421-424.
5. Cibula D, Hill M, Starka L. The best correlation of the new index of hyperandrogenism with the grade of increased body hair. Eur J Endocrinol. 2000;143:405-408.
6. Ruutiainen K, Erkkola R, Kaihola HL, Santti R, Irjala K. The grade of hirsutism correlated to serum androgen levels and hormonal indices. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;64:629-633.
7. Moran C, Tapia MC, Hernandez E, Vazquez G, Garcia-Hernandez E, Bermudez JA. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res. 1994;25:311-314.
8. Medina E, Arteaga P, Pizarro L, Ahumada M. Effects of cigarette smoking in women. Rev Med Chil. 1990;118:253-258.
9. Arthur LS, Selvakumar R, Seshadri MS, Seshadri L. Hyperinsulinemia in polycystic ovary disease. J Reprod Med. 1999;44:783-787.
10. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;167:1807-1812.
11. Moore A, Magee F, Cunningham S, Culliton M, McKenna TJ. Adrenal abnormalities in idiopathic hirsutism. Clin Endocrinol. 1983;18:391-399.
12. Escobar-Morreale HF, Serrano-Gotarredona J, Garcia-Robles R, Sancho J, Varela C. Mild adrenal and ovarian steroidogenic abnormalities in hirsute women without hyperandrogenemia: does idiopathic hirsutism exist? Metabolism. 1997;46:902-907.
13. Samojlik E, Kirschner MA, Silber D, Schneider G, Ertel NH. Elevated production and metabolic clearance rates of androgens in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:949-954.
14. Grasinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulvar acanthosis nigricans: a marker for insulin resistance in hirsute women. Fertil Steril. 1993;59:583-586.
15. Hrnciar J. . Vnitr Lek. 1995;41:92-98.
16. Oki T, Douchi T, Mori A, et al. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992;44:387-390.
17. Glasow A, Breidert M, Haidan A, Anderegg U, Kelly PA, Bornstein SR. Functional aspects of the effect of prolactin (PRL) on adrenal steroidogenesis and distribution of the PRL receptor in the human adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3103-3111.
18. Buvat J, Buvat-Herbaut M, Marcolin G, et al. A double blind controlled study of the hormonal and clinical effects of bromocriptine in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:119-124.
19. Nagamani M, Lingold JC, Gomez LG, Garza JR. Clinical and hormonal studies in hyperthecosis of the ovaries. Fertil Steril. 1981;36:326-332.
20. Nagamani M, Osuampke C, Kelver ME. Increased bioactive luteinizing hormone levels and bio/immuno ratio in women with hyperthecosis of the ovaries: possible role of hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1685-1689.
21. Nagamani M, Van Dinh T, Kelver ME. Hyperinsulinemia in hyperthecosis of the ovaries. Am J Obstet Gynecol. 1986;154:384-389.
22. Nagamani M, Stuart CA. Specific binding sites for insulin-like growth factor I in the ovarian stroma of women with polycystic ovarian disease and stromal hyperthecosis. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1992-1997.
23. Marcondes JA, Nery M, Mendonca BB, et al. A virilizing Leydig cell tumor of the ovary associated with stromal hyperplasia under gonadotropin control. J Endocrinol Invest. 1997;20:685-689.
24. Moltz L, Pickartz H, Sorensen R, Schwartz U, Hammerstein J. Ovarian and adrenal vein steroids in seven patients with androgen-secreting ovarian neoplasms: selective catheterization findings. Fertil Steril. 1984;42:585-593.
25. Meldrum DR, Abraham GE. Peripheral and ovarian venous concentrations of various steroid hormones in virilizing ovarian tumors. Obstet Gynecol. 1979;53:36-43.
26. Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med. 1994;331:968-973.
27. Burdova M, Belikovova H, Tomsova Z. . Ceska Gynekol. 1994;59:62-63.
28. Barbieri RL, Evans S, Kistner RW. Danazol in the treatment of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4-year follow-up. Fertil Steril. 1982;37:737-746.
29. Kologlu S, Baskal N, Kologlu LB, Laleli Y, Tuccar E. Hirsutism due to the treatment with L-thyroxine in patients with thyroid pathology. Presse Med. 1987;16:398-389.
30. Turpin G, Heshmati HM, Wright F, Scherrer H, de Gennes JL. . Presse Med. 1987;16:398-399.
31. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:637-644.
32. Friedman CI, Schmidt GE, Kim MH, Powell J. Serum testosterone concentrations in the evaluation of androgen-producing tumors. Am J Obstet Gynecol. 1985;153:44-49.
33. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313:224-231.
34. Chetkowski RJ, De Fazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:595-598.
35. Hrnciar J. . Vnitr Lek. 1995;41:92-98.

Эта форма связана с гиперплазией коры надпочечников. В 95% случаев ее считают обусловленной наследственным дефицитом 11- или 21-гидроксилазы и другими причинами. При этом дефиците повышается синтез кортикостероидов, что приводит к стимуляции выделения гипофизом АКТГ, а это, в свою очередь, ведет к усилен­ной секреции андрогенов корой надпочечников с последующей гиперплазией ее.

Для подтверждения гирсутизма надпочечникового генеза необ­ходимы рентгенография, УЗИ, сцинтиграфия, компьютерная или магнитно-резонансная томография.

Для установления источника выделения андрогенов и проведения патогенетической терапии необходимо использовать клинические, лабораторные и лучевые методы исследования: краниографию, ге-никографию, УЗИ, КТ и МРТ надпочечников, лапароскопию, ис­следование гормонов, гистологическое исследование гонад и эндо­метрия и др. Кроме того, особое место в определении диагноза (в том числе и дифференциального) занимают гормональные пробы и специальные методы исследования гормонов.

Гормональные пробы. Г.Г.Долян и соавт. (1988) для выяснения ге­неза гирсутизма рекомендуют исследование андрогенных гормонов (17-КС, ДЭА, тестостерона), прогестерона и сочетание его с подсче­том гирсутного числа по шкале Ферримана-Голявая. При исследо­вании тестостерона проводить параллельно исследование концент­рации глобулина, связывающего стероидные гормоны (ГССГ). Из­вестно, что биологический эффект тестостерона находится в прямой зависимости от концентрации глобулина, связывающего стероид­ные гормоны; только свободный тестостерон способен, превраща­ясь в 5-а-дегидротестостерон на уровне волосяных фолликулов ко­жи, вызвать развитие гирсутизма у женщин.

Е.А Богданова и соавт. (1970) для дифференциальной диагностики генеза (яичниковый или надпочечниковый?) при выраженной форме вирилизации рекомендуют проведение пробы с преднизолоном и прогестероном. Преднизолоновая проба проводится в течение 4-5 дней (100 мг). При этом происходит подавление выделения АКТГ с последующим уменьшением выброса надпочечниковых андрогенов. Проведение прогестероновой пробы рекомендуется в течение 6 дней, ежедневная доза - 10 мг. Эта доза направлена на торможение выделе­ния ЛГ гипофизом, что приводит к торможению синтеза гормонов в яичниках и к уменьшению выделения метаболитов андрогенов, ко­личество которых повышено при ПКЯ. Контролем служили показате­ли выведения 17-КС, ДЭА и прегнантриола после этих проб.

И.Т.Старкова (1983) для выявления гиперфункции коры надпо­чечников рекомендует определение показателей андростерона, эти-охоланолона наряду с исследованием 17-КС, ДЭА. Увеличение анд­ростерона и этиохоланолона при фракционировании 17-КС при нормальном количестве ДЭА указывает на яичниковый генез гирсу-тизма. Уровень тестостерона при опухолях яичников всегда выше нормы (Иванов Е.Г., 2000). Для ПКЯ наряду с увеличением андро­стерона и этиохоланолона характерно и увеличение ДЭА.

Клиника синдрома гирсутизма и вирилизма функционального генеза.

Е.Г.Иванов (2002) считает, что гиперандрогения у женщин кли­нически проявляется прежде всего гирсутизмом по мужскому типу. Допускаются и признаки вирилизации (увеличение клитора и др.). Наиболее частыми жалобами женщин при умеренной гиперандроге-нии являются акне, жирная, пористая кожа, выпадение волос на го­лове, гирсутизм - избыточный рост терминальных волос в андроге-нозависимых областях кожного покрова. При этом рецепторы в де­риватах кожи чувствительны не к тестостерону, а к его метаболиту - дегидротестостерону, образующемуся в коже с помощью фермента 5-L-редуктазы, активность которой определяется многими фактора­ми, в том числе наследственными. Основное значение в формирова­нии СГА у подростков придается патологии центральных механиз­мов регуляции функции яичников и надпочечников. Также учитыва­ется роль гиперандрогении - гиперпролактинемии, допаминергиче-ских систем гипоталамо-гипофизарного комплекса, ожирения (Ро-говская СИ. и др., 2002). В диагностике большое значение имеет вы­яснение источника (причины) гиперандрогении. Следовательно, женщины с синдромом ГА должны подвергаться комплексному об­следованию с участием гинекологов, эндокринологов, специалистов лучевой диагностики и др. для своевременного выявления органиче­ских заболеваний, вызывающих андрогенизацию организма.

Лечение гирсутизма и вирилизма функционального генеза. Антиан-дрогенная терапия должна быть направлена на выключение андро-генных рецепторов из внутриклеточного цикла. Важно помнить, что антиандрогенная терапия не устраняет причину заболевания и нель­зя рассчитывать на полное излечение, и поэтому необходимо прово­дить комплексную терапию.

1. При идиопатической форме гирсутизма:

Эстроген-гестагенные препараты, содержащие больше геста-генов (овозистон, марвелон, мерсилон и др.), оказывающие воздействие на эндометрий, вызывающие торможение продук­ции эндогенных рилизинг-гормонов и гонадотропинов, что способствует повышению чувствительности рецепторов яич­ников к эндогенным гонадотропинам. После их отмены гипо-таламо-гипофизарно-яичниковая система и органы-мишени начинают функционировать в условиях чисто биологического поля (Кулаков В.Н., 1990).

• Витамин Е, эндоназальный электрофорез витамина В1. Вита­мин Е повышает концентрацию ТЭСГ.
• Акупунктурная терапия.
• Эстрогены в 1-й фазе цикла. Эстрогены, являясь конкурента­ми андрогенов, на цитоплазматическом уровне препятствуют (или подавляют) проявлению их тканевого действия.
• При интракраниальной гипертензии и гиперостозе внутрен­ней пластинки лобной кости - дегидратационная терапия.

2. При яичниковой форме гирсутизма: на фоне вышеописанной терапии дополнительно рекомендуются:

• Кломифен при уровне тестостерона 115-135 нг/100 мл плазмы и при соотношении ЛГ/ФСГ от 1 до 2 (Пищулин А.А., 1979). Кломифен направлен на повышение уровня ТЭСГ, на осво­бождение гонадотропных гормонов гипофиза с последующей стимуляцией яичников.
• Верошпирон с 5-го по 21 -й день цикла в дозе 50 мг в сутки и нор-колут с 16-го по 25-й день по 1 табл. в сутки либо дюфастон 10 мг 2 раза в день с 11-го по 26-й день цикла и другие гестаге-ны. Подобное лечение вызывает угнетение 4-го пути обмена андрогенов, преобладающего в яичниках, и активизацию 5-го пути их биосинтеза, что, вероятно, связано с торможением процесса 17-гидроксилирования. При этом выявлено сниже­ние уровня АКТГ и кортизола с последующим уменьшением надпочечникового «вклада» в периферический пул андрогенов (Комаров Е.К., 1989).

А.Г.Резников, С.В.Варга (1988) считают, что верошпирон вызы­вает блокаду андрогенных рецепторов, ингибирует биосинтез андро­генов в гонадах и усиливает периферическое превращение андроге­нов в эстрогены.

Циклическое назначение дексаметазона по 0,25 мг 2 раза в день и парлодела по короткой схеме - с 5-го по 14-й день цикла по 2,5-5,0 мг при гирсутизме яичникового генеза и гиперпролактинемии (Кулаков В.Н., 1995).

3. При надпочечниковой и смешанной форме гирсутизма мы рекомендуем преднизолон по 10-15 мг в сутки в течение 4-6 мес. После стабилизации показателей 17-КС переходить на циклическое назначение гормонов. В 1-й фазе цикла дексаметазон по 0,25-0,5 мг, а во 2-й - дюфастон по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день цикла либо утрожестан по 2-3 капсулы с 17-го по 26-й день цикла. Целесообразно в 1-й фазе цикла, с 5-го по 9-й день, дексаметазон сочетать с кломифеном.

Дексаметазон как синтетический глюкокортикоид в отличие от преднизолона обладает длительным действием, угнетает повышенную секрецию АКТГ, не повышает АД и не вызывает отеков (Ляшко Е.С., Иванов И.П., 1988). Установлено, что дексаметазон при длительном приеме (3 и более месяцев) даже в низких дозах вызывает увеличение содержания ТЭСГ при сниженном уровне эндогенного тестостерона.

Г.А.Мельниченко и соавт. (2003) рекомендуют применить корти-неф — синтетический глюкокортикостерон (фторированное произ­водное гидрокортизона ацетата). Препарат обладает высокой мине-ралокортикоидной активностью, повышает реабсорбцию ионов на­трия, хлора и воды. Обладает способностью к задержке натрия в ор­ганизме в 100 раз большей, чем гидрокортизон, и одновременно по­вышает секрецию ионов калия. Кортинеф незначительно влияет на углеводный обмен.

При лечении глюкокортикоидами необходим контроль уровня 17-КС и тестостерона. Бесконтрольное назначение может привести к развитию кушингоидных симптомов и других осложнений.

Кроме этих препаратов для лечения гирсутизма любого генеза рекомендуются антиандрогенные препараты. (Основные гормональ­ные препараты, применяемые для лечения синдрома гирсутизма и вирилизма, представлены в подразд. 3.4.).

– нейроэндокринный синдром, связанный с избыточной секрецией гормона пролактина передней долей гипофиза и сопровождающийся рядом эндокринных и соматогенных расстройств. Гиперпролактинемический гипогонадизм проявляется нарушением менструальной функции, патологической галактореей, гирсутизмом, бесплодием (у женщин), снижением либидо, эректильной дисфункцией, гинекомастией, бесплодием (у мужчин). Диагностика основана на многократном определении уровня пролактина в крови; проведении медикаментозных проб, рентгенографии черепа, МРТ головного мозга, исследовании полей зрения; обследовании щитовидной железы и репродуктивной системы. При выборе тактики лечения гиперпролактинемического гипогонадизма учитывается причина гиперпролактинемии: при пролактиноме – лечение хирургическое; в остальных случаях проводится медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов.

Общие сведения

Гиперпролактинемический гипогонадизм – один их наиболее распространенных видов гипоталамо-гипофизарной дисфункции, характеризующийся гиперпродукцией гормона пролактина. Данная патология встречается у 0,5% женского и 0,07% мужского населения в общей популяции. Гиперпролактинемический гипогонадизм выявляется у 70% женщин с бесплодием и 15-20 % пациенток с вторичной аменореей . Наиболее часто заболевание диагностируется в возрасте 20-40 лет. Гиперпролактинемический гипогонадизм также известен в литературе как синдром гиперпролактинемии, у женщин - синдром персистирующей галактореи-аменореи .

Между тем, гиперпролактинемия и гиперпролактинемический гипогонадизм не всегда синонимичны. Повышение уровня пролактина в сыворотке крови (гиперпролактинемия) может быть бессимптомным (биохимическим), физиологическим (в период беременности, лактации, новорожденности) и патологическим, сопровождающимся развитием гиперпролактинемического гипогонадизма. В медицине гиперпролактинемический гипогонадизм является предметом исследования различных клинических дисциплин: эндокринологии , гинекологии , андрологии , сексологии .

Причины и патогенез гиперпролактинемического гипогонадизма

Гиперпролактинемический гипогонадизм может иметь самостоятельное, первичное значение, сочетаться с другой патологией гипоталамо-гипофизарной системы или носить характер симптоматических проявлений. Как первичное заболевание, гиперпролактинемический гипогонадизм развивается при аденомах гипофиза (микро- и макропролактиноме). Причины идиопатической гиперпролактинемии, возникающей при отсутствии аденомы гипофиза и других видимых причин, неизвестны.

При поражении периферических эндокринных желез развивается, так называемый, симптоматический гиперпролактинемический гипогонадизм, который может быть обусловлен приемом лекарственных препаратов, гипоти­реозом , синдромом поликистозных яичников , хроническим простатитом , циррозом печени , почечной недостаточностью и т. д. Гиперпролактинемический гипогонадизм может сочетаться с гормонально-неактивными аденомами, синдромом «пустого» турецкого седла и прочими гипоталамо-гипофизарными нарушениями (краниофарингиомой , акромегалией , болезнью Иценко-Кушинга , лимфоцитарным гипофизитом, хронической внутричерепной гипертензией).

Ключевым звеном в развитии гиперпролактинемического гипогонадизма любого генеза является снижение либо отсутствие блокирующего влияния дофамина на продукцию пролактина гипофизом. Это вызывает вначале гиперплазию пролактинсекретирующих клеток, а затем - формирование микропролактиномы гипофиза. В случае симптоматического гиперпролактинемического гипогонадизма стимуляторами блокады дофаминовой трансмиссии и гиперпролактинемии могут выступать фармакопрепараты (антидепрессанты, аминазин, оральные контрацептивы и др.) и эндогенные гормоны (мелатонин, серотонин, стероиды, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и пр.).

Для гиперпролактинемического гипогонадизма характерно развитие комплекса репродуктивных, сексуальных, метаболических и эмоционально-личностных нарушений.

Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма

Проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин

У женщин гиперпролактинемия ингибирует циклическое высвобождение гонадолиберина, что, в свою очередь, сопровождается нарушением выделения лютеинезирующего и фолликулостимулирующего гормонов, гиполютеиновой дисфункцией яичников , гипоэстрогенией и гиперандрогенией . Экстрагенитальное действие пролактина способствует усиленной трансформации углеводов в жиры, что способствует развитию ожирения .

При развитии гиперпролактинемического гипогонадизма у девочек в допубертатном периоде отмечается гипоплазия матки , малых половых губ, клитора. У женщин детородного возраста происходит нарушение менструальной функции , выраженность которого варьирует от олигоменореи до аменореи . Ановуляция сопровождается нейроэндокринным бесплодием, по поводу которого пациентки длительно обследуются и лечатся у гинеколога. Гипоэстрогения влечет за собой снижение половой активности, фригидность , аноргазмию , сухость во влагалище , диспареунию.

Кроме угнетения репродуктивной и половой функций, при гиперпролактинемическом гипогонадизме развиваются обменные заболевания – остеопороз , ожирение, инсулинорезистентный сахарный диабет . Среди психоэмоциональных нарушений при гиперпролактинемическом гипогонадизме могут отмечаться бессонница , склонность к депрессии, повышенная утомляемость, ухудшение памяти и др.

Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма

Диагностическими задачами при подозрении на гиперпролактинемический гипогонадизм являются: выявление гиперпролактинемии и установление ее характера (опухолевая, симптоматическая, идиопатическая, медикаментозная).

Исследование концентрации пролактина в сыворотке крови выявляет его увеличение в десятки и даже сотни раз. Гиперпролактинемия подтверждается при наличии увеличенного уровня пролактина не менее, чем в трех образцах крови. При уровне пролактина выше 200 нг/мл следует думать о макроаденоме гипофиза; менее 200 нг/мл – о микроаденоме или идиопатической гиперпролактинемии. Умеренная гиперпролактинемия характерна для гипотиреоза, приема лекарственных препаратов, заболеваний органов малого таза. Фармакодинамические пробы с метоклопрамидом, тиролиберином не вызывают значительного увеличения уровня пролактина.

С целью функционального обследования щитовидной железы определяются гормональные показатели (Т4 св., ТТГ), проводится УЗИ щитовидной железы . При подозрении на поражение почек исследуются клинические анализы крови и мочи, биохимические показатели (электролиты). С целью оценки плотности костной ткани выполняется денситометрия. Для определения причин гиперпролактинемии (главным образом, выявления аденом гипофиза), проводится рентгенография черепа, КТ или МРТ головного мозга или гипоталамо-гипофизарной области.

Обследование репродуктивной сферы при гиперпролактинемическом гипогонадизме предполагает проведение УЗИ малого таза , гинекологического осмотра (у женщин); УЗИ мошонки и предстательной железы , исследование спермограммы – у мужчин. Определяется уровень половых гормонов (тестостерона, эстрадиола, гонадотропинов - ЛГ, ФСГ). При наличии хиазмального синдрома необходима консультация офтальмолога с визометрией, исследованием глазного дна и полей зрения (периметрия), что позволяет исключить атрофию зрительного нерва, неврит зрительного нерва, хориоретинит и др. патологию.

Лечение гиперпролактинемического гипогонадизма

Метод лечения гиперпролактинемического гипогонадизма зависит от обусловившей его причины. При медикаментозной гиперпролактинемии требуется снижение дозы или отмена препаратов, вызвавших нарушение. В случае симптоматической гиперпролактинемии, связанной с гипотиреозом, назначается лечение препаратами тиреоидных гормонов.

Для подавления секреции пролактина показано назначение агонистов дофамина (бромокриптина, каберголина, L-ДОФА). Нормализация уровня пролактина способствует восстановлению синтеза гонадотропных гормонов, менструального цикла, половой активности и фертильности. В некоторых случаях у мужчин целесообразно одновременное применение хорионического гонадотропина или андрогенов.

При опухолях гипофиза, вызвавших развитие гиперпролактинемического гипогонадизма, может проводиться дистанционная лучевая терапия , лекарственная терапия дофаминомиметиками. При резистентных к консервативной терапии аденомах, особенно хиазмальной области, показана трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия . После подобных операции нередко развивается пангипопитуитаризм , в связи с чем требуется заместительная терапия гормонами (ХГЧ, тиреоидином и др.).

Прогноз при гиперпролактинемическом гипогонадизме

В большинстве случаев гиперпролактинемического гипогонадизма терапия дофаминомиметиками позволяет нормализовать уровень пролактина, устранить симптоматику и восстановить фертильность. Длительные ремиссии (свыше 5 лет) наблюдаются у 5-10 % пациентов после прекращения лечения. В трети случаев самопроизвольная ремиссия у женщин развивается после родов или наступления менопаузы.