☰

Люди с несовершенным остеогенезом прогноз. Несовершенный остеогенез у детей. Несовершенный остеогенез: эпидемиология

Выделяют несколько различных синдромов несовершенного остеогенеза. Заболевания характеризуются поражением костей, глаз, зубов, ушей и сердечно-сосудистой системы. Классификация их основана на типе наследования и клинических проявлениях.

Несовершенный остеогенез 1 типа

Этот тип наиболее распространен. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и отличается выраженной внутрисемейной вариа­бельностью. Больной может быть невысокого роста, иметь частые переломы и выраженное снижение трудоспособности, тогда как его близкий родственник с таким же нарушением может жить полноценной жизнью. Причиной данного синдрома могут быть дефекты как проколлагена альфа 1(0), так и альфа 2(1). Мутации часто проявляются голубым цветом склер, низким ростом.

Несовершенный остеогенез 2 типа

Тип 2 объединяет классические врожденные варианты, при которых прак­тически все больные умирают в детстве или внутриутробно). Многие случаи бывают результатом новой мутации (доминантно-трансмиссивный фенотип, если больной выживает и у него сохранена репродуктивная функция) в проколлаге­не альфа 1(1) или альфа 2(1). «Доминантно-отрицательная» модель объясняет тяжелый фенотип в результате гетерозиготной мутации. Иногда родные сестры и братья больных имеют те же симптомы при здоровых родителях. Б некоторых случаях обнаруживали мутации в гонадах в локусах с низким уровнем экспрессии, что является риском рождения нескольких больных детей.

Несовершенный остеогенез 3 типа

Тип 3 проявляется тяжелой деформацией скелета, кифосколиозом, низким ростом и частыми переломами различной локализации. Обычно развивается спо­радически, что означает появление новых мутаций или аутосомно-рецессивный тип наследования.

Несовершенный остеогенез 4 типа

Тип 4 фенотипически и генетически схож с типом 1, менее распространен, не проявляется голубыми склерами и сопровождается меньшим количеством пере­ломов.

Симптомы

Анамнез заболевания на предмет переломов обычно схож. «Ломкие кости» - универсальное проявление. Иногда переломы происходят внутриутробно, осо­бенно при 2 типе, что дает возможность антенатальной радиографической диа­гностики. В таких случаях при рождении конечности короткие и изогнутые, мно­жественные переломы ребер дают картину «четок» на рентгенограммах. Больные с 1 или 4 типом обычно имеют в анамнезе немного переломов, несмотря на то, что голубые склеры, опалесцентная эмаль зубов или снижение слуха указывают на наличие мутантного гена. Ломкость и деформируемость - результат дефекта коллагенового матрикса костей. Следовательно, скелетные проявления несовер­шенного остеогенеза - наследственная форма остеопороза. У пожилых больных с возрастными или постменопаузальными изменениями или у молодых пациентов на фоне длительной иммобилизации после переломов или ортопедических опе­раций часто отмечают «рыбьи позвонки» (вдавления и изъязвления на гладких верхнем и нижнем краях позвонков из-за давления растяжимого межпозвоночного диска) или плоские позвонки.

Частота переломов снижается в пубертатном периоде у больных с заболеванием 1, 3 и 4 типа. Иногда после перелома происходит форми­рование ложных суставов. Также достаточно часто у больных образуется гипертрофическая костная мозоль, которую трудно отличить от . Вопрос о повышении риска остеосаркомы на фоне несовершенного остеогенеза остается спорным, однако риск все-гаки невысок, но при появлении боли в отсутствие перелома, особенно у пожилых больных, всегда необходимо исключать остеосаркому. Расслабление связочного аппарата суста­вов наиболее выражено при 1 типе несовершенного остеогенеза. Вывихи бывают результатом деформации на фоне повторных переломов, расслабления связок или разрыва сухожилий.

Диагностика

Дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза включает идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Хайду-Чинея (остеопороз, множе­ственные вставочные кости черепа, акроостеолиз), пикнодизостоз (карликовый рост, ломкие кости, отсутствие ветвей нижней челюсти, незаращение родничков, акроостеолиз) и гипофосфатазию. В одной из семей склонность к остеопорозу была обусловлена мутацией коллагена I типа. Это подчеркивает тот факт, что обнаружение мутаций не всегда облегчает клиническую диагностику. Более того, проявления, не относящиеся к каким-либо синдромам, могут быть результатом дефектов одного или нескольких компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Лечение

В настоящее время предложено несколько гормональных и фармакологиче­ских подходов к лечению несовершенного остеогенеза. Назначение препаратов кальция, кальцитонина и витамина D до развития явного дефицита неэффек­тивно. Молодым пациентам с целью снижения частоты переломов и улучшения роста костей скелета эффективно назначение бисфосфонатов внутрь или в виде инъекций. Состояние костной ткани в целом улучшить нельзя, и реко­мендаций по длительности лечения детей и необходимости лечения взрослых пока нет. Определенные надежды подает пересадка костного мозга для обе­спечения нормальными мезенхимальными стволовыми клетками. Генную терапию аутологичных мезенхимальных стволовых клеток в настоящее время активно изучают.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Несовершенный остеогенез - генетическое заболевание, характеризующееся нарушением процессов образования костной ткани. Механизм развития патологии основывается на дефекте коллагена - белкового соединения. Больные испытывают дефицит данного вещества либо оно имеет низкое качество.

Как проявляется заболевание

Болезнь хрустального человека приводит к частому появлению переломов.

Наиболее распространенными являются травмы длинных костей - берцовой, бедренной, плечевой. Они могут возникать еще в период внутриутробного развития, в процессе прохождения по родовым путям или в первые месяцы жизни. При рождении часто происходят переломы ключиц, конечностей. Особенно часто это случается при использовании вспомогательных акушерских устройств, например, щипцов. При неправильном сращении кость деформируется, наблюдаются патологические изменения в грудной клетке и позвоночнике, которые можно увидеть на фото. Кости черепа размягчаются.

Характерные признаки:

  1. Склеры имеют синеватый оттенок, что связано с недоразвитием соединительных тканей и просвечиванием внутреннего слоя, содержащего пигмент.
  2. Несовершенный остеогенез у детей проявляется поздним прорезыванием первых зубов, их разрушением и потемнением.
  3. Мышцы атрофированы и имеют недостаточный объем.
  4. Наблюдается частое появление грыж.
  5. Подвижность суставов нарушается из-за ослабления связок.
  6. Из-за разрастания соединительнотканных волокон между слуховыми косточками развивается тугоухость.
  7. Ребенок имеет низкий рост и отстает в развитии.

Существует несколько форм заболевания:

  • Врожденная характеризуется возникновением переломов в период внутриутробного развития или первые дни жизни.
  • Хрустальная болезнь возникает на втором году жизни, возможно появление ее симптомов у взрослых. Имеет более благоприятный прогноз, чем предыдущая форма.

Кроме того, заболевание классифицируют на основании времени появления патологических переломов:

  1. При несовершенном остеогенезе 1 типа травмы обнаруживаются сразу после рождения.
  2. При 2 наблюдаются выраженные нарушения в формировании скелета: деформация и укорочение костей, образование . Ребенок сильно отстает в развитии.
  3. 3 тип имеет менее тяжелое течение, переломы возникают в детском и подростковом возрасте.
  4. 4 форма несовершенного остеогенеза имеет слабо выраженные симптомы. Заболевание приводит к раннему развитию — снижению минеральной плотности костей. Первые признаки болезни появляются в 35–50 лет.
  5. 5 тип отличается характерными гистологическими признаками - кость приобретает губчатое строение.
  6. При 6 форме патологии ткани имеют вид рыбьей чешуи.
  7. Возникновению 7 типа способствуют повреждения хрящевых тканей, связанные с мутациями.
  8. На первом месте по количеству летальных исходов находится 8 форма, связанная с разрушением белка, содержащего пролин и лейцин.

Причины возникновения

Провоцирующими факторами считаются генетические мутации, приводящие к нарушению процессов синтеза коллагена либо изменению его структуры. Из-за этого кости приобретают патологическую хрупкость. Это и приводит к частому возникновению переломов. Наиболее подвержены им длинные трубчатые кости.

Болезнь Лобштейна может наследоваться 2 способами:

  • доминантным;
  • рецессивным.

В первом случае ребенок приобретает заболевание в том случае, если болеет хотя бы один из родителей. Травмы при этом возникают в дошкольном возрасте. При рецессивном способе наследования поврежденные гены имеют оба родителя. Заболевание у ребенка имеет более тяжелое течение. Переломы обнаруживаются в период внутриутробного развития либо в первые дни жизни.

Способы лечения

Диагностика начинается с осмотра пациента и анализа имеющихся симптомов.

Врач должен обращать внимание на патологическую хрупкость костей с последующей их деформацией.

Склеры глаз имеют серо-синий оттенок. Слух начинает снижаться в детском возрасте и полностью утрачивается к 25–30 годам.

Характерным проявлением хрустальной болезни является обширный остеопороз. При сборе анамнеза выясняется, что один из родственников пациента страдает несовершенным остеогенезом.

Ренгенологические признаки зависят от степени тяжести патологического процесса. Отмечаются истончение верхнего слоя длинных костей, уменьшение объема тканей, патологические переломы с формированием костных мозолей. Кости черепа у ребенка размягчены, швы между ним зарастают длительное время.

Схема обследования включает биопсию кости, при которой производится забор небольшого фрагмента ткани из организма с целью его анализа. Чаще всего материал получают из подвздошной области. При гистологическом исследовании образца обнаруживается снижение плотности и истончение внешнего слоя. Биопсия кожи позволяет выявить дефект коллагена.

Молекулярно-генетический анализ используется для выявления причины развития заболевания. Дополнительно назначается консультация ортопеда и травматолога.

Лечение несовершенного остеогенеза 3 типа носит симптоматический характер. Терапевтические мероприятия направлены на восстановление синтеза коллагена. Курс лечения включает прием соматотропина в сочетании с антиоксидантами и кальцием. После завершения базовой терапии назначают гормональные и витаминные средства. Физиотерапевтические процедуры улучшают состояние костей, препятствуют появлению переломов.

Хирургические вмешательства показаны при тяжелых формах болезни Вролика, сопровождающихся выраженной деформацией костей. Операция подразумевает рассечение измененного участка с целью восстановления правильной формы.

Хрустальные дети подвержены искривлению длинных костей, потере слуха, ранней утрате зубов, частому возникновению проблем с дыханием и деформации грудной клетки.

Профилактика заболевания заключается в своевременном проведении генетического анализа.

Несовершенный остеогенез – генетическое заболевание, связанное с нарушением формирования костной ткани. Заболевание проявляется с самого рождения патологической ломкостью костей, мышечной слабостью, нарушением роста.

По клиническим признакам выделяется четыре основных типа заболевания.

Лечение несовершенного остеогенеза носит симптоматический характер, поскольку заболевание носит генетический характер.

Причины несовершенного остеогенеза

Несовершенный остеогенез передается по наследству по аутосомно-доминантному типу, но встречаются и аутосомно-рецессивные формы заболевания.

В качестве причины несовершенного остеогенеза выступает нарушение минерального или белкового обмена, повышение активности остеокластов или уменьшение функции остеобластов. При несовершенном остеогенезе происходит качественный сдвиг в функциональный активности этих клеточных элементов. Большое число остеобластов, которые имеют высокую пролиферативную активность, продуцируют малое количество костного вещества и быстро трансформируются в остеоциты.

Согласно данным современных исследований, при несовершенном остеогенезе вырабатывается не достаточно коллагена – продуцируются в основном преколлагеновые волокна, не подвергающиеся созреванию, либо особенного качественного состава коллаген.

Типы и симптомы несовершенного остеогенеза

Заболевание классифицируется по четырем основным типам. Недавно были выделены также V, VI, VII и VIII типы:

  • I тип несовершенного остеогенеза. Считается наиболее легкой формой заболевания. Для нее характерно наличие у ребенка голубых, синих или аспидно-серых склер, ранней тугоухости, костных изменений умеренной степени тяжести, лёгкого искривления спины, пониженного мышечного тонуса, слабости связочного аппарата, слегка выступающих глаз;
  • II тип заболевания характеризуется настолько сильной хрупкостью костей, что переломы возникают еще во внутриутробном периоде развития, приводя зачастую к смерти плода. Поэтому этот тип еще называют перинатально-летальным. Если же ребенок рождается, то чаще всего он умирает в течение первого года жизни из-за внутричерепного кровоизлияния или дыхательной недостаточности;
  • III тип характеризуется прогрессирующими тяжелыми деформациями; проблемами, связанными с дыханием; несовершенным дентиногенезом; невысоким ростом, искривлением позвоночника; слабым мышечным тонусом и связочным аппаратом; ранней потерей волос. Этот тип также называют типом прогрессивной деформации, при котором у новорожденного проявляются лёгкие симптомы заболевания, которые по мере роста ребенка усиливаются. Продолжительность жизни таких больных может быть нормальной, но с довольно тяжкими препятствиями для жизни;
  • Для IV типа характерна легкая ломкость костей (особенно до пубертатного периода), деформация костей, варьирующаяся от легкой до средней степени; искривления позвоночника; бочковидная грудная клетка; ранняя потеря волос.

Выделяют две формы данного заболевания: врожденную и позднюю.

О врожденной форме говорят, если ребенок родился с деформациями конечностей, возникшими как результат внутриутробных переломов.

Поздняя форма несовершенного остеогенеза возникает в более старшем возрасте.

Типичными признаками данного заболевания выступают:

  • Частые патологические переломы. Наиболее характерными являются переломы позвоночника и длинных трубчатых костей. Их число не зависит от формы заболевания;
  • Ранняя тугоухость. Глухота у таких больных может возникнуть после достижения ими возраста 10 лет;
  • Глазные проявления. Цвет склер у больных с несовершенным остеогенезом может варьироваться от обычного до немного голубоватого, либо от серо-синего до ярко-голубого. Голубой оттенок связан с прозрачностью или истончением коллагеновых волокон склеры, сквозь которые просвечивается сосудистая оболочка;
  • Дефекты дентиногенеза. Зубы при данном заболевании имеют желтовато-коричневый, янтарный или голубовато-серый полупрозрачный цвет по причине неправильного отложения дентина. Молочные зубы бывают, как правило, мельче коренных; постоянные же имеют основание и как бы заострены. При этом зубы прорезываются поздно и довольно часто поражаются кариесом.

У многих пациентов также обнаруживаются аномалии кожи и суставов, сердечно-сосудистые нарушения, гипертермия, повышенная потливость.

Диагностика несовершенного остеогенеза

Диагностика данного заболевания основывается преимущественно на результатах рентгенологического исследования.

При постановке диагноза следует исключить хондродиспгрофию, которую можно заподозрить из-за симптома микромелии, являющего общим для обоих заболеваний; рахит. Также данное заболевание дифференцируют с нефрогенными остеопатиями, при которых происходит изменение показателей фосфорно-кальциевого обмена; синдромом Ван-дер-Хуве.

Лечение несовершенного остеогенеза

При данном заболевании лечение не эффективно и сводится в основном к симптоматической терапии.

Целью медикаментозной терапии является усиление синтеза коллагена, активизация хондрогенеза и процесса минерализации костной ткани. В качестве стимулятора синтеза белка применяют соматотропин.

Параллельно проводится электрофорез на трубчатые кости с солями кальция, магнито- и индуктотерапия, назначаются витамины С, В 1 и В 6 , ЛФК, массаж.

Особенное внимание уделяется ортопедо-хирургическому лечению несовершенного остеогенеза. Операция применяется для исправления сильных деформаций конечностей и восстановление их функционирования. Для этого могут выполняться остеоклазия, остеотомия с применением фиксаторов и металлического остеосинтеза; иногда применяют дистракционно-компрессионные аппараты. Оперативное вмешательство может быть выполнено только после достижения ребенком возраста 5 лет. Показаниями к операции являются тяжёлые деформации конечностей, которые затрудняют подбор ортопедических аппаратов, помогающих пациенту передвигаться. При подготовке к операции пациентам показано вышеописанное консервативное лечение.

Лечебную гимнастику таким больным проводят осторожно. Широкое распространение получили физические упражнения, выполняемые в тёплой воде.

Массаж основывается на приемах поглаживания и растирания.

Перед операцией больным назначается лечебная гимнастика и массаж для укрепления мышц, в послеоперационном периоде показаны изометрические упражнения.

Основной целью лечения несовершенного остеогенеза является достижение способности пациента стоять в ортопедических аппаратах и отработка навыков передвижения в них.

Таким образом, несовершенный остеогенез – тяжелое наследственное заболевание, которое требует применения широкой физиотерапевтической программы, постоянных хирургических вмешательств при деформациях скелета и переломах, а также специального обучения и психологической поддержки больного и его близких.

Несмотря на то, что НО является самым частым генетическим заболеванием костей (примерно, 1 случай на 10-20 тыс. новорождённых), ещё 10-15 лет назад студенты медицинских вузов учились по учебникам, где несовершенному остеогенезу отводилась пара абзацев. Кроме сведений о генетической природе заболевания, в них было написано, что эффективного лечения не существует, а прогноз неблагоприятен. Однако благодаря проводимой в последние десятилетия работе учёных и врачей по всему миру, сейчас мы знаем намного больше, как о причинах, так и о том, как нам облегчить или даже нормализовать жизнь детей с хрупкими костями.

В основе заболевания лежат генетические нарушения, приводящие к недостаточной выработке или нарушению структуры коллагена I типа - основного белка костной ткани. Вследствие недостаточности этого белка плотность костей оказывается резко сниженной, что приводит к частым переломам, нарушению роста и осанки, развитием характерных инвалидизирующих деформаций и сопутствующим проблемам, включающим дыхательные, неврологические, сердечные, почечные нарушения, потерю слуха и прочее. При некоторых типах и подтипах отмечается также несовершенный дентиногенез - нарушение формирования зубов. Кроме того, часто наблюдается обесцвечивание белков глаз, так называемые «голубые склеры».

Дети с НО в целом отличаются цепким умом, эмоциональной лабильностью, креативностью и целеустремлённостью, однако психологическое состояние, развитость и мотивированность каждого отдельного ребёнка сильно зависит от обстановки в семье. Примерно в половине семей, где растут дети с НО, наблюдаются психологические проблемы разной степени выраженности, что серьёзно влияет на успешность лечения.

В настоящий момент описано больше десяти типов НО, первые пять из которых распространены значительно чаще и передаются по аутосомно-доминантному типу. Для некоторых типов существует генетическая диагностика, однако чаще диагноз ставится на основании клинических признаков. Для всех типов с установленной генетической поломкой возможна пренатальная диагностика, однако медицинским показанием для прерывания беременности может служить только диагностирование НО II типа - самого тяжёлого из всех.

Наиболее благополучным течением отличается НО I типа. Он обусловлен количественным недостатком формирующего кости белка, тогда как при всех остальных типах возникают качественные нарушения. Даже при отсутствии лечения люди с I типом НО часто вырастают относительно здоровыми, заводят семьи и рожают детей, каждый из которых имеет 50%-ный шанс родиться с таким же заболеванием. Иногда они узнают о своём заболевании, только приводя на диагностику ребёнка. Известны не только семьи, но даже поселения, в которых НО I типа встречается значительно чаще, чем в популяции в целом. При адекватном лечении дети с НО I типа практически ничем не отличаются от здоровых, и даже могут превосходить их в спорте.

Второй тип, напротив, самый тяжёлый и называется «летальным перинатальным НО». Он обусловлен как нехваткой коллагена I типа, так и нарушением его структуры. Более 60% детей с НО II типа умирают в первые 24 часа жизни и более 80% - на первом месяце жизни. До своего первого дня рождения такие дети доживают чрезвычайно редко. Сразу после рождения у них развиваются тяжёлые дыхательные расстройства, которые, наряду с респираторными инфекциями и внутричерепными кровоизлияниями, являются основной причиной смерти. В клинической практике всех таких детей, выживших на первом году жизни, причисляют к III типу НО, поскольку эти типы весьма схожи, за исключением исхода. Таким образом, 2-3-хлетних детей с НО II типа попросту не бывает.

Остальные типы формируют группу прогрессивно деформирующих среднетяжёлых НО. В их основе лежит нарушение структуры коллагена I типа, обусловленное повреждением различных генов. Эти типы характеризуются разной степенью тяжести - от относительно умеренных IV, V и VI типов до более тяжёлых III, VII и VIII типов - и разной частотой встречаемости - аутосомно-доминантные формы встречаются гораздо чаще рецессивных. Некоторые типы различаются только гистологически, а у иных есть характерные клинические особенности. Например, для НО V типа характерно окостенение луче-локтевой межкостной мембраны, а также выраженные костные разрастания («псевдосаркомы») в местах переломов.

Обследование при подозрении на несовершенный остеогенез ограничено. Чаще всего диагноз ставится на основе клинико-анамнестических данных и характерной рентгенологической картины остеопороза. Достоверное исследование плотности костной ткани - денситометрия - проводится только после трёх лет и в большей степени служит для контроля успешности лечения, чем для верификации диагноза. Постнатальная генетическая диагностика производится в неясных случаях и по желанию родителей.

Поскольку НО - генетическое заболевание, в настоящее время возможно только симптоматическое (направленное на устранение симптомов) и отчасти патогенетическое (влияющее на развитие заболевания) лечение. Целью лечения при НО I типа является полноценная нормальная жизнь, при среднетяжёлых НО - полное самообеспечение (автономность), а при НО II типа речь идёт о выживании новорождённого.

«Золотым стандартом» лечения остеопороза, основной проблемы при НО, является применение бисфосфонатов (памидроната, золедроновой кислоты, алендроната и пр.). Бисфосфонаты - вещества, проникающие в костную ткань и тормозящие её разрушение. Гомеостаз костной ткани поддерживается постоянной работой клеток остеобластов (формирующих ткань) и остеокластов (рассасывающих её). Бисфосфонаты смещают баланс, способствуя апоптозу (запрограммированной смерти) остеокластов и тормозя разрушение кости. В то же время положительное влияние бисфосфонатов на формирование кости, хотя и слабое, тоже имеет место. Обычно лечение начинают с более изученной внутривенной формы (памидронат), которая требует введения каждые 2-4 месяца. Памидронат обладает рядом неприятных побочных эффектов, включая лихорадку и понижение кальция в крови, но в целом переносится хорошо.

Ограниченное, но иногда весьма успешное применение имеет гормон роста, усиливающий обмен веществ в костях и способствующий росту трубчатых костей. В отличие от протокольного памидроната, гормон роста не входит в стандарт, и целесообразность его применения оценивается врачом индивидуально.

К прочим лекарственным средствам, применяемым при лечении НО, относятся препараты кальция и витамина D, которые имеют вспомогательное значение.

Не менее важную роль, чем лекарства, играет программа физической реабилитации. После нескольких переломов дети и родители начинают бояться движения, предпочитая, как им кажется, наиболее безопасный способ существования - обездвиженный. В результате происходит не только атрофия мышц, но и так называемый гипокинетический остеопороз, который значительно больше предрасполагает к переломам, чем адекватная физическая нагрузка. Больше того, поскольку целью лечения является полноценная жизнь или хотя бы полная автономия, очевидно, что лежачий образ жизни уводит ребёнка от этой цели и делает бессмысленной всю остальную терапию. Задача врачей - переломить представления детей и родителей о безопасном и обучить их упражнениям, с помощью которых они постепенно будут идти к главной цели.

На каком-то этапе лечения дальнейшей абилитации больных может мешать выраженность костных деформаций. В таких случаях применяется хирургическое лечение - корригирующая остеотомия с интрамедуллярным остеосинтезом. Эти слова означают, что деформированная кость разрезается, отрезки сопоставляются таким образом, что восстанавливается ось конечности, а затем укрепляются штифтом, который вводится в костномозговой канал. Целью операции является восстановление функции, а не просто косметическое исправление конечности, поэтому она проводится, только когда пациент готов эту конечность нагружать. В качестве штифтов используются или гибкие тены, удерживающиеся в канале за счёт внутреннего напряжения, или телескопические штифты, удлиняющиеся с ростом ребёнка.

Таким образом, наибольший успех приносит междисциплинарный подход к ведению таких пациентов. Пока педиатр обеспечивает общее здоровье и борется с остеопорозом и нарушениями роста с помощью медикаментов, хирург-ортопед контролирует правильность ведения переломов и решает вопрос о вспомогательных средствах, таких как ортопедическая обувь, стельки, ортезы, корсеты и пр., а врач-реабилитолог подбирает программу физических упражнений, способствующих постепенному формированию функций, вершиной которых для многих детей является правильная ходьба. Кроме того, эффективная работа междисциплинарной группы невозможна без участия психологов, которые разрешают семейные проблемы, повышают мотивацию, помогают бороться со страхами (главный из которых - страх перед переломом), а также социально адаптируют детей. Решения об оперативном лечении тоже принимаются коллегиально, когда все участники группы согласны, что ребёнок готов к операции.

В широком смысле важную роль в междисциплинарной группе играют родители пациентов. Именно на них ложится основная работа по абилитации в то время, пока ребёнок находится дома. Родители в разных странах объединяются в родительские организации, которые способствуют распространению информации и помогают своим членам бороться с болезнью и собирать средства для лечения в благотворительных фондах. Связь между всеми специалистами, родителями и фондами происходит через центральное звено междисциплинарной группы - координатора.

В России существует несколько центров, оказывающих помощь детям с НО. Хрупкими пациентами занимаются в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе и некоторых других городах, однако условия лечения, к сожалению, пока сильно различаются. В полной мере междисциплинарный подход успешно действует в московском Европейском медицинском центре (ЕМЦ), где организовано полноценное лечение и обследование детей с НО в ходе 2-3-хдневных плановых госпитализаций, на которые дети приглашаются каждые 2-4 месяца. Группа специалистов, состоящая из педиатра, генетика, ортопеда, реабилитолога и психологов, контролируют процесс лечения и абилитации. Оперативное лечение с применением тенов проводится здесь же, а при необходимости установки телескопических штифтов, которые в нашей стране не лицензированы, Центр отправляет детей в Германию. Ведение детей с НО в ЕМЦ полностью оплачивается благотворительными фондами.

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Несовершенный остеогенез (Osteogenesis imperfecta)

Osteogenesis imperfecta представляет редкое заболевание соединительной и опорной ткани с частотой проявления 1:10 000 - 1:20 000 новорожденных. В основе заболевания лежат мутации в одном из двух генов, кодирующих коллаген тип I. Клиника охватывает широкий спектр как скелетных, так и - факультативно - экстраскелетных симптомов. На передний план выходит ненормальная ломкость костей. Пульмональные, кардиальные, ренальные, дентальные осложнения или терапия нарушений слуха требуют интердисциплинарного сотрудничества.

Клиника

Клиника характеризуются ненормальной ломкостью костей. Уже при небольших нагрузках или даже спонтанно возникают переломы. Картина заболевания проявляет существенную вариабельность. Спектр простирается от внутриутробной смерти плода до минимальных клинических не патогномоничных признаков. При тяжелом поражении уже внутриутробно происходят множественные переломы, включая и переломы ребер. Многие пациенты страдают из-за укороченных, деформированных конечностей и нестабильной колоколообразной или бочкообразной грудной клетки. Иногда развивается чрезвычайная малорослость. В легких случаях возникают отдельные переломы конечностей, но часто происходят компрессионные переломы позвоночника.

Наиболее часто применяемое разделение заболевания по Sillence включает 4 типа заболеваний, которые на практике часто с трудом поддаются разграничению (табл.). Для всех их характерным является остеопения и склонность к прогрессирующей деформации. Так как речь идет о генерализованном заболевании соединительной ткани, то факультативно могут к тому присовокупляться и экстраскелетные симптомы. К таковым относятся: синие склеры, Dentinogenesis imperfecta (разрушение дентина зубов), прогрессирующая тугоухость в детском и юношеском возрасте, мягкие связочный аппарат с перерастяжением суставов, контрактуры, мышечная гипотония и повышенная частота пупочных и паховых грыж, врожденных пороков сердца и нефролитиаза.

Таблица . Классификация Ostogenesis imperfecta по Sillence

Форма

Тип наследования

Частота переломов

Деформация скелета

Dentinogenesis imperfecta

Нарушения слуха

Склеры

Течение

-/+

+++

Синие

Легкое

-/+

C иние

Легкое

AD, AR

+++

++++

+/-

Синие

Летальное

III

AD , AR

+++

+++

+/-

Белые/ бледно-синие

Тяжелое

IVA

+/++

+/++

Белые

Легкое до среднего

IVB

+/++

+/++

Белые

Легкое до среднего

А - нормальные зубы, В - Dentinogenesis imperfecta ; AD - аутосомно-доминанатно, AR - аутосомно-рецессивно (чрезвычайно редко)

Большинство пораженных считается ходячими лишь условно. В течение заболевания большинство пациентов все более страдает проблемами с позвоночником, как следствие сколиоза или interungen тел позвонков. Хотя около у одной пятой пораженных детей (тип III по Sillence) имеется базилярная импрессия, тем не менее, очень редко возникает компрессия спинного мозга в области краниоцервикального перехода, требующая оперативного лечения. Тем не менее, при нехарактерных персистирующих симптомах, таких как головокружение, головная боль, боли в затылке или ночная гиповентиляция и частых пневмониях следует думать и о возможности компрессионного синдрома Medulla oblongana.

Из-за деформирования грудной клетки развиваются ателектазы, пневмонии и обструкции бронхов. Если при этом возникает пульмональная гипертензия, то, как следствие, развивается Cor pulmonale.
Так как скелет сердца частично состоит из патологически измененного коллагена тип I, то у таких пациентов быстрее, чем у таковых с интактной соединительной тканью, развиваются недостаточности клапанов. Часть пораженных сначала страдает ночными гипоксемиями, которые в дальнейшем развитии и днем вызывают необходимость дачи О2.

С 6-8 лет жизни отмечается снижение склонности к переломам. В дальнейшие годы жизни, особенно у женщин в постменопаузе, вновь появляются переломы.

Патофизиология

В основе заболевания лежат аутосомально-доминантные мутации в одном из двух кодирующих коллаген тип I генов. Было идентифицированы несколько сотен мутаций. В большинстве случаев речь идет, при изменениях естественной базовой последовательности, о точечных мутациях, хотя имеют место и делеции и инсерции. Имеется возможность проведения молекулярно-биологической пренатальной диагностики.

Молекула коллаген тип I имеет форму стержня. Она состоит из двух различных, составленных из более чем 1000 аминокислот, отдельных цепей. В каждой молекуле имеется гелиокально расположенные три цепи .

Уже во время внутриклеточного синтеза отдельных цепей на рибосомах происходит посттранслациональная модификация. Обнаруживаются гидроксилирования пролин- и лизин остатков. Последние частично также гликолизируются. Как только половина остатков пролина гидролизуется происходит спонтанное образование Helix. Энзиматическая модификация при этом заканчивается. Затем коллагенные молекулы выталкиваются в экстрацеллюлярное пространство. Посредством C- и N-пропептидаз происходит отщепление пропептида. Возникшие молекулы укладываются в виде End-to-End или End-to-site. Происходит спонтанное образование трехплоскостных фибрилл. Они стабилизируются поперечными связями. Затем в костях происходят процессы минерализации. Возникает несущая нагрузку ткань, как компоундное вещество из органического и неорганического матрикса.

Предпосылкой возникновения функционального органического матрикса являются равномерно сформированные молекулы коллагена с узким геликсным поворотом. При этом в каждой третьей позиции аминоксилотной цепи должна находится маленькая аминокислота глицин. Если же глицин в результате мутации замещается крупной аминокислотой, то происходит нарушение формирования Helix. Это часто замедляется и посттранслациональный модифицированный энзим может действовать дольше.
Дополнительные сахар и гидрокси-остатки на отдельных лизин- или пролин-остатках, а также измененное увеличение Helix приводят к нарушению фибриллогенеза. Коллагенофибриллы часто оказываются уменьшенного диаметра и неравномерными. Это затем нарушает минеральную композицию и формирование кристаллов. Кристаллы гидроксилапатита оказываются явно меньше. В результате формируется не способная переносить нагрузку кость, деформированная и явно уменьшенная.
Воздействия мутации зависят от вида замена аминокислоты, количества замененных аминокислот и локализации изменения в молекуле. Если мутациия гена не может быть считана или соответствующая a-цепь настолько изменена, что невозможно встраивание в Helix, тогда возникает функциональный нуль-аллель. Клинически это проявляется слабой степенью поражения. Количество коллагена тип I оказывается уменьшенным почти на половину, однако при этом речь идет об функционально интактном протеине. Если происходит инкорпорация дефективных a-цепей в Helix, то в зависимости от мутации развивается поражение от слабой до летальной степени.

Терапия

Цель лечения состоит в снижении частоты переломов, оптимальном использовании индивидуально имеющегося потенциала движения, предотвращении неправильной постановки конечностей и позвоночника, включая развития контрактур и снижении экстраскелетных осложнений.

Перинатальные мероприятия

У детей, которые обратили на себя внимание в рамках проводимых исследований во время беременности, терапия начинается уже пренатально. Ведение родов должно происходить при четкой договоренности между педиатрами и гинекологами и определяться ожидаемой тяжестью заболевания предполагаемой на основании ультразвукового исследования. Наиболее ранним возможным сроком выявления переломов длинных трубчатых костей является 11 SSW. К этому сроку часто впервые устанавливается диспропорция между бипартальными диаметрами черепа и длиной конечностей. Частично имеется сниженная эхогенность костей черепа. Большей диагностической надежностью обладают исследования на 13 SSW и более поздние текущие контроли. В основном надежное исключение Osteogenesis imperfecta с помощью сонографических методов оказывается невозможным. Слабые формы заболевания не дают внутриутробно определяемых изменений.

Если уже внутриутробно определяются переломы конечностей и/или неправильные установки, то родоразрешение должно производиться путем кесарева сечения. Принятие решение о проведении Sectio облегчается при часто имеющемся тазовом предлежании. Если в связи с наличием гипопластической грудной клеткой и/или переломами ребер приходится считаться с возможностью постпартальных нарушений дыхания, то родоразрешение должно проводиться в специальном центре при участии педиатра. Так как даже дети с чрезвычайно выраженной дыхательной недостаточностью часто имеют шансы на выживание, то, не мешкая, следует их сразу же при необходимости интубировать.

Постпартально переломы в любом случае легко шинируются с помощью деревянной палочки или алюминиевой пальцевой шины. Особенно у тяжело пораженных следует всячески избегать наложения гипса.

Из-за соотношения высокого веса к способности переносить нагрузку кости часто происходят переломы в проксимальном гипсовом конце.

Лечение с помощью лечебной гимнастики

Фаза грудного ребенка

Несмотря на опасность переломов с самого начала необходимы моторные раздражения. Терапия начинается уже в первые дни жизни со стимуляцией движения по Vojta или Bobath. Родители должны быть обучены перепеленыванию с поддержкой ягодиц. Вращающих движения или резких движений следует избегать. Ребенок должен лежать на матрасе средней жесткости со сменой положения спина-бок-живот. Положение на животе подходит лишь для детей со стабильной грудной клеткой. Маленьких грудных детей при подъеме следует поддерживать за головку и туловище, при этом следует стремиться к тому, чтобы руки прилежали к средине туловища. Если имеется контроль за головкой, то дети поднимаются на боку.

Во время общения с ребенком он должен все более держаться во все более выпрямленном положении. Необходимо представлять схему тела с рецепторами равновесия, глубоких и поверхностных рецепторов. Тактильное обучение можно проводить с платком, в котором ребенок качается и может получить первый опыт движения.

Симметрия тела должна развиваться за счет координации рука/рука, рука/нога, рука/рот и рука/глаза. Важной задачей терапии является контроль за головкой в среднем положении.

Фаза младшего возраста

У пациентов с Oi чаще всего отмечается гипотонус мускулатуры, который должен быть устранен. Уже на этой ранней фазе развития возникает опасность контрактур. Тяжело пораженные дети страдают от рецидивирующих пневмоний и пульмональных обструкций. На них оказывает благоприятное воздействие мануальная дыхательная терапия.

Несмотря на постоянную опасность перелома, обилие движений является высшим требованием для пациентов. При этом надевается поддерживающий корсет и таким образом замедляются изменения скелета. Кроме того, из-за возникающего механического стресса недостаточно-коллаген-продуцирующие остеобласты стимулируются к синтезу матрикса, увеличивается стабильность костей.

При активном сотрудничестве ребенка достигается укрепление мускулатуры путем изометрических упражнений напряжения при осторожно дозируемом сопротивлении или активными движениями, например, целенаправленное хватание. Обучение переходным движениям, упражнениям на равновесие и опоры на предплечье может проводится на Pezziball из положения на животе. Предтечей ползания является переворот в боковое, на спину или в положение на животе.

Свободное сидение предполагает наличие сильной мускулатуры позвоночника. Иначе будет происходить развитие сколиоза. Иногда необходимо форсировать развитие мускулатуры позвоночника прежде, чем ребенок будет побуждаться к сидению.

Школьный возраст и подростки

Теперь в лечебной гимнастике могут быть использованы самые различные методы лечения, такие как учение о функциональных движениях, Brugger-терапия, проприрецепторная нейромышечная Fazilitation, Stemm-therapie, мануальная терапия, петлевой столик, терапия дыхания, школа спины и медицинская тренировочная терапия. Основными объектами лечения становятся нижние конечности, так как руки пациентов оказываются самостоятельно более задействованными. Для разгрузки позвоночника рационально проводить школу спины и целенаправленную тренировку мускулатуры поясницы.

Самостоятельности способствует: заучивание переходу по высоте, например с пола на коляску, заучивание бокового перехода между коляской и стулом, автомобилем, туалетом, учение езды на трехколесном или двухколесном велосипеде, обучение присаживания и вставания. Вставание заучивается с помощью вертикальной доски или подставки и проводится тренировка, бег по поэтапной программе начиная с упражнений на хождение в воде сопровождаемое тренировками в Barren, упражнения в коляске для хождения с поддержкой.

Часто выраженный страх перед движениями у ребенка уменьшается путем длительных трудных тренировок на качающейся доске, Kriesel, а также дистанций с препятствиями.
Растяжение укороченных мышц при начинающихся или уже развившихся контрактурах должны, например, проводится посредством растяжений в длину или мануальных повертывающих дви-жений иногда с помощью heissen Rolle.

Лечение переломов

В основном нахождение в покое после свершившегося перелома должно быть как можно короче. Из-за врожденного дефекта синтеза матрикса присущий болезни остеопороз усиливается при отсутствии активности. Как следствие на уже пораженной конечности, а также на других конечностях, развиваются другие переломы. Чтобы воспрепятствовать этому необходимо особенно при переломах на нижних конечностях проводить интенсивное физиотерапевтическое лечение контралатеральной ноги. Мускулатура пораженной конечности должна укрепляться уже в гипсе путем изометрических упражнений напряжения.

После снятия гипса должна производиться ранняя мобилизация. При этом следует принимать в расчет сниженные возможности нагрузки. Показания к гипсолечению или оперативному стабилизированию перелома зависят от степени тяжести. Чем слабее выражено заболевание, тем интенсивней должно быть вмешательство. Существенно деформированные пациенты, у которых за год происходит от 10 до 20 переломов, пораженную конечность несколько дней держат в покое, а затем начинают осторожно ею двигать. Отчасти положение в покое поддерживается путем наложения эластической повязки, Tape-перевязи, легких шин или деревянным шпателем.

Оперативные мероприятия

Необходимость оперативного вмешательства может осуществляться в рамках лечения перелома, при псевдоартрозе, при коррекции неправильной постановки, включая сколиоз, при частых переломах длинных трубчатых костей и контрактурах мягких тканей.

Применение Platten-остеосинтеза ограничено из-за недостаточных возможностей плотного вставления винтов в порозной кости и из-за опасности перелома на конце Plattenen. Как правило, отдается предпочтение имплантации игл. Пока дети находятся в периоде роста при достаточной внутреннем диаметре костного канала вставляются интрамедуллярно «вместе растущие», то есть удлиняющиеся телескопические иглы. Из-за мягкости костей часто после имплантации игл происходит их дислокация или недостаточная элонгация.

При применении ортезов у некоторых детей можно добиться улучшения способности ходьбы, соответствующей состоянию после имплантации иглы. При отсутствии требующего времени наложения ортеза, после успешной операции дети значительно проще справляются с повседневностью.
Оперативное лечение сколиозов как правило возможно у легкой до средней степени пораженных пациентов.

Терапия встречающихся осложнений

Отологические осложнения
Картину заболевания определяют и тугоухость, связанная с нарушением звуковосприимчивости, и тугоухость звукопроводимости. Они прогрессируют в течение жизни. Дети до 6 лет поражены только в исключительных случаях, в то время как в возрасте 30 лет и старше, наоборот, почти у 94% относительно легко пораженных с синими склерами (тип I по Sillence) определяется нарушение слуха.

Регулярные проверки слуха раз в год должны проводиться у всех пациентов. Особенно при неуспеваемости в школе следует задуматься о нарушении слуха как об одной из причин. Обеспечение слуховыми аппаратами производится по общим критериям. Часть пациентов страдает в связи с фиксацией Steigbugels (Stapes) в овальном окне подобно тому, как это происходит при отосклерозе или при отсутствии контакта Crura c Basis des Stapes. Здесь необходимо проведение оперативного вмешательства в специализирующих на таких пациентах лечебных центрах.

Оральные осложнения
У многих пациентов серо-стекловидные зубы, которые легко ломаются и подвержены развитию кариеса. Причина лежит в обусловленном нарушением обмена коллагенового вещества разрушении дентина. Следует соблюдать особенно тщательную гигиену зубов. Кроме того, в рамках деформации костей черепа часто развивается мальокклюзия.

Нефрологические осложнения
Многие пациенты страдают гиперкальциемией и только некоторые от почечных камней. Таковые, как правило, асимптоматичны. Иногда они проявляются эритроцитурией. Из-за развивающейся перегрузки стенок полой системы отводящих мочевых путей показание к литотрипсии с помощью ультразвука выставляется осторожно. Следует предполагать, что дефективные коллагеновые волокна тип 1 вызывают снижение стабильности стенок. Данных по этому вопросу нет.

Пульмональные осложнения
Из-за деформации грудной клетки происходит снижение вентиляции отдельных участков легких. Возникают ателектазы, пневмонии и обструкции бронхов. В отдельных случаях из-за снижения легкого кровотока развивается пульмональная гипертензия, приводящая к развитию Cor pulmonale. Уже у грудных детей по причине маленькой грудной клетки, стенка которой часто нестабильна и совершает парадоксальные движения, в ночное время может развиваться гипоксемия.

У тяжело пораженных с грудного возраста, по меньшей мере, раз в году необходимо установить протокол ночного насыщения кислородом крови. При появлении гипоксии может быть осуществлена кислородная помощь или через мембранный оксигенатор/жидкий кислород или через давление контролируемую вентиляцию. Это чистое обогащение кислородом вдыхаемого воздуха переносится лучше, триггированная пациентом вентиляционная помощь, однако, позволяет избежать формирования ателектазов и должна давать снижение уровня пневмоний. В течение заболевания некоторым пациентам требуется и дневное перманентное дополнительное поступление О2. Здесь оправдал себя легко переносимый жидкий кислород с небольшим транспортным контейнером и большим резервуаром. У всех пациентов с проблемами легких необходима интенсивная дыхательная гимнастика.

Осложнения со стороны сердца
Связаный с дефектом соединительной ткани в течение жизни происходит формирование дилатации корня аорты или недостаточности клапанов сердца, которые могут потребовать оперативной замены клапанов. Так как послеоперационная опасность разрыва швов у этих пациентов больше, чем у здоровых, то следует применять более стабильную технику швов.

Также и у слабо пораженных могут развиваться тяжелые кардиальные осложнения. Если развивается недостаточность пульмонального клапана в рамках пульмональной гипертензии при тяжелом сколиозе и рецедивирующих пневмониях, то пациенты оказываются не опреабельными.

Гиперпластические развития Kallus
Особенно у пораженных от легкой до средней степени пациентов быстро произрастают опухоли, состоящие из незрелых костей, хрящевой и соединительной ткани. Этот гиперпластический callus развивается без или после предшествующих переломов или после хирургических вмешательств. Предпочтительной локализацией являются длинные трубчатые кости. Солидные болезненные опухоли имеют повышенную температуру и гиперемичны, у пациентов часто в начале развития Kallus появляется лихорадка. Клиническая картина - лейкоцитоз, резко повышенная СОЭ и повышенная щелочная фосфатаза - часто приводят к постановке ошибочного диагноза остеоимелита или даже остеосаркомы. Пациенты из-за развития Kallus могут оказаться полностью неподвижными. С годами происходит медленная регрессия чрезмерно образованной ткани.

Терапевтически применяются нестероидные антиревматики для борьбы с болью и в тяжелых случаях облучение в низких дозах для регрессии опухоли. Оперативное удаление Kallus часто приводит к рецидиву. В сомнительных случаях может возникнуть необходимость ампутации конечности.

Медикаментозная терапия

Попытки лечения кальцитонином, натрий флюоридом или катехином (флавоноид) по отдаленным результатам не дают уменьшения частоты переломов или даже оказывают тяжелые побочные действия. В течение уже нескольких лет применяются бифосфонаты. Эти субстанции подавляют резорбцию кости остекластами и дают увеличение кости. Основная субстанция кости, однако, и далее продолжает состоять из небольшого количества или дефективных фибрилл коллагена тип 1.

Недавно были проведены большие исследования включавшие несколько сотен пораженных с целью выяснения многих еще остающихся открытыми вопросов. До сих нет ни сравнительных исследований между различными препаратами, ни установленной схемы лечения.

Бифосфонаты в Германии еще не разрешены для лечения Ostogenesis imperfecta. До сих пор имеющиеся отделенные результаты ободряющие и указывают на небольшой уровень побочных действий в течение 12 летнего срока наблюдения. Эта терапия сначала будет проводиться в специализированных центрах.

Генная терапия

Для тяжело пораженных сегодня открываются возможности первого применения терапии в целях каузального лечения обмена веществ коллаген тип 1. В результате пересадки мезенхимальных прогениторных клеток путем аллогенной трансплантации костного мозга происходит развитие остеобластов, синтезирующих полностью функциональный коллаген. Первые результаты показывают увеличение минерального состава кости, увеличение роста и снижение количества переломов. Однако время наблюдения еще довольно мало, чтобы делать окончательные заключения.

Риски подобной терапии должны, по сравнению со здоровым матриксом кости, быть определенно выше. Сначала они должны применяться у тяжело пораженных с явно сниженным ожиданием предстоящей жизни. В будущем вероятно ген-терапевтические методы станут обязательной составной частью терапии Osteogenesis imperfecta.