M.I. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. PANDANGAN UMUM MENGENAI PENGAGIHAN DADAH DAN HUBUNGAN DENGAN PROTEIN PLASMA DARAH
Selepas mendapat akses kepada aliran darah sistemik melalui salah satu laluan pentadbiran, xenobiotik diedarkan dalam organ dan tisu. Satu siri proses fizikal dan fisiologi yang berlaku serentak bergantung pada sifat fizikokimia ubat-ubatan dan dengan itu membentuk cara yang berbeza pengedarannya dalam badan. Contoh proses fizikal ialah pencairan mudah atau pembubaran ubat dalam cecair intrasel dan ekstrasel. Contoh proses fisiologi adalah mengikat protein plasma, kebolehcapaian saluran tisu, dan penembusan ubat melalui pelbagai halangan badan. Faktor-faktor berikut boleh mempengaruhi pengedaran dadah:
Aliran darah;
Tahap pengikatan kepada protein plasma;
Ciri-ciri fiziko-kimia ubat;
Tahap (kedalaman) dan tahap penembusan ubat melalui halangan fisiologi;
Tahap penghapusan di mana ubat terus dikeluarkan dari badan dan yang bersaing dengan fenomena pengedaran.
pengaliran darah
pengaliran darah- isipadu darah yang mencapai kawasan tertentu dalam badan setiap unit masa. Nisbah isipadu/masa dan jumlah aliran darah di bahagian tubuh yang berbeza berbeza. Jumlah aliran darah ialah 5000 ml/min dan sepadan dengan daya pengeluaran jantung semasa rehat. Daya tampung jantung(isipadu minit jantung) - isipadu darah yang dipam oleh jantung dalam satu minit. Sebagai tambahan kepada keluaran jantung, terdapat faktor penting seperti jumlah darah dalam pelbagai bahagian peredaran sistemik. Secara purata, jantung mengandungi 7% daripada jumlah isipadu darah, sistem pulmonari - 9%, arteri - 13%, arteriol dan kapilari - 7%, dan urat, venula dan keseluruhan sistem vena - baki 64%. Melalui dinding telap kapilari, ubat-ubatan, nutrien dan bahan lain ditukar dengan cecair interstisial organ/tisu, selepas itu kapilari bergabung dengan venula, yang secara beransur-ansur menumpu menjadi urat besar. Hasil daripada pertukaran transcapillary, ubat diangkut melalui dinding kapilari ke dalam tisu kerana perbezaan tekanan (tekanan osmotik dan hidrostatik) antara bahagian dalam dan luar kapilari atau kecerunan kepekatan. Penghantaran xenobiotik ke bahagian tertentu badan bergantung pada kelajuan aliran darah dan tapak pentadbiran dadah.
Aliran darah adalah faktor utama dalam pengedaran dadah dalam tubuh manusia, manakala kecerunan kepekatan memainkan peranan kecil (atau tidak mengambil bahagian sama sekali) dalam penghantaran besar-besaran dadah ke organ dan tisu. Aliran darah secara signifikan menentukan kadar penghantaran ubat ke kawasan tertentu badan dan mencerminkan kadar pertumbuhan relatif kepekatan xenobiotik, di mana keseimbangan ditubuhkan antara organ/tisu dan darah. Jumlah ubat yang disimpan atau diedarkan dalam tisu bergantung pada saiz tisu dan ciri fizikokimia ubat, pekali pemisahan antara organ/tisu dan darah.
Fenomena mengehadkan aliran darah(pengedaran terhad oleh perfusi; fenomena penghantaran terhad; pengedaran terhad oleh patensi) - pergantungan pertukaran transcapillary
dan penyimpanan ubat dalam tisu bergantung kepada ciri fizikal dan kimia dadah.
Pertukaran ubat transcapillary terhad perfusi
Untuk membezakan antara dua jenis taburan, andaikan bahawa kapilari adalah silinder berongga dengan panjang L dan jejari r , di mana darah mengalir pada kelajuan ν ke arah positif X. Kepekatan dadah dalam tisu di sekeliling kapilari adalah C kain, dan kepekatan dalam darah ialah C darah. Dadah melepasi
membran kapilari disebabkan oleh kecerunan kepekatan antara darah dan tisu. Pertimbangkan bahagian atau segmen arah antara X Dan x+dx, di manakah perbezaan jisim aliran dadah antara permulaan dan penghujung segmen dx sama dengan jisim aliran melalui dinding kapilari. Mari kita tulis kesamaan dalam bentuk berikut (4-1):
maka persamaan (4-4) akan berbentuk:
Aliran jisim melalui dinding kapilari ke dalam tisu - kain J dari segi
perubahan dalam jisim bersih aliran meninggalkan kapilari pada panjang tertentu L(4-6):
Setelah mengubah persamaan (4-6) menggunakan persamaan (4-5), kita memperoleh:
Mari cari kelegaan kapilari:
Pembersihan kapilari ialah isipadu darah dari mana xenobiotik diagihkan ke dalam tisu per unit masa. Taburan nisbah pengekstrakan (nisbah pengekstrakan):
Persamaan (4-9) boleh disusun semula:
Persamaan (4-10) menunjukkan bahawa nisbah pemulihan menyatakan pecahan pengimbangan antara kepekatan ubat dalam tisu, kapilari arteri, dan bahagian vena kapilari. Membandingkan persamaan (4-5) dan (4-10) kita dapati bahawa pelepasan kapilari adalah sama dengan aliran darah didarab dengan nisbah pengekstrakan.
Pertimbangkan taburan terhad resapan (atau taburan terhad kebolehtelapan). Pada S>PS atau C arteri≈ C vena
ubat adalah sedikit lipofilik dan nisbah pemulihan adalah kurang daripada perpaduan, dan pengedaran ubat adalah terhad kepada resapan yang sangat cepat merentasi membran kapilari. Mari kita tentukan pemindahan jisim ubat ke dalam tisu:
Daya penggerak untuk pemindahan xenobiotik ke dalam tisu ialah kecerunan kepekatan. Pertimbangkan pengedaran terhad perfusi (atau pengedaran terhad aliran). Pada Q
dengan ubat tertumpu pada bahagian vena kapilari, dan ubat itu sangat lipofilik. Nisbah pengekstrakan adalah sama atau hampir dengan perpaduan, dan oleh itu penyerapan ubat ke dalam tisu secara termodinamik jauh lebih baik daripada kehadirannya dalam darah, dan pengedaran hanya dihadkan oleh kadar penghantaran ubat ke tisu. Sebaik sahaja ubat mencapai tisu, ia segera diserap. Mari kita tentukan pemindahan jisim ubat ke dalam tisu:
Pengikatan dadah kepada protein
Pengikatan ubat kepada protein plasma memberi kesan ketara kepada pengedarannya dalam badan. Molekul ubat kecil yang terikat kepada protein boleh dengan mudah menembusi halangan. Dalam hal ini, pengedaran xenobiotik yang terikat kepada protein akan berbeza daripada pengedaran ubat yang tidak terikat. Interaksi kumpulan berfungsi ubat dengan membran atau reseptor intrasel boleh menjadi pendek. Pengikatan protein bukan sahaja menjejaskan pengedaran ubat dalam badan, tetapi juga menjejaskan hasil terapeutik. Oleh itu, adalah perlu untuk menggunakan kepekatan ubat bebas plasma untuk analisis farmakokinetik, pelarasan dos, dan kesan terapeutik yang optimum.
Pengikatan protein ubat yang digunakan dengan ubat lain mungkin berbeza daripada ubat yang diambil secara bersendirian. Perubahan dalam pengikatan protein adalah hasil daripada menggantikan satu ubat dengan ubat lain dalam kombinasi dengan protein plasma. Penggantian yang serupa juga boleh berlaku pada peringkat sel dengan protein dan enzim tisu lain. Penggantian menyebabkan peningkatan dalam pecahan bebas ubat dalam plasma dan pengumpulannya di tapak reseptor mengikut kadar kepekatan ubat.
Adalah penting untuk melaraskan rejimen dos ubat apabila ia ditadbir bersama. Pengubahan pengikatan protein ubat-ubatan adalah isu penting, terutamanya untuk ubat-ubatan dengan indeks terapeutik yang sempit.
Protein plasma yang terlibat dalam interaksi protein-ubat- protein plasma dan tisu utama yang bertanggungjawab untuk mengikat ubat, yang disintesis secara eksklusif oleh hepatosit hati. Berat molekul albumin - 69,000 Da; separuh hayat adalah lebih kurang 17-18 hari. Protein diedarkan terutamanya dalam sistem vaskular dan, walaupun saiz molekulnya yang besar, boleh juga diedarkan di zon ekstra-ravaskular. Albumin mempunyai kawasan bercas negatif dan positif. Ubat ini berinteraksi dengan albumin disebabkan oleh ikatan hidrogen (ikatan hidrofobik) dan daya van der Wals. Beberapa faktor yang memberi kesan ketara kepada badan, seperti kehamilan, pembedahan, umur, perbezaan etnik dan kaum, boleh menjejaskan interaksi ubat dengan albumin. Buah pinggang tidak menapis albumin, dan oleh itu ubat-ubatan yang terikat kepada albumin juga tidak ditapis. Tahap pengikatan mempengaruhi bukan sahaja pengedaran ubat, tetapi juga penghapusan buah pinggang dan metabolisme ubat. Hanya ubat percuma boleh diambil oleh hepatosit hati. Oleh itu, semakin tinggi peratusan ubat terikat protein, semakin rendah penyerapan hepatik dan kadar metabolisme dadah. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, tahap pengikatan ubat kepada albumin plasma juga boleh diubah dengan ketara oleh pemberian ubat lain yang menggantikan ubat utama, dengan itu meningkatkan kepekatan ubat bebas dalam plasma.
Protein plasma lain ialah fibrinogen, globulin (γ- dan β 1 -globulin - transferrin), ceruloplasmin dan α- dan β-lipoprotein. Fibrinogen dan fibrin bentuk terpolimernya terlibat dalam pembentukan bekuan darah. Globulin, iaitu γ-globulin, adalah antibodi yang berinteraksi dengan antigen tertentu. Transferin terlibat dalam pengangkutan besi, ceruloplasmin terlibat dalam pemindahan tembaga, dan α- dan β-lipoprotein adalah penghantar komponen larut lemak.
Anggaran parameter pengikat protein
Pengikatan ubat kepada protein plasma biasanya ditentukan secara in vitro di bawah keadaan fisiologi pH dan suhu badan. Kaedah penentuan - dialisis keseimbangan, dialisis dinamik, ultraturasan, kromatografi penapisan gel, ultracentri-
fugasi, mikrodialisis dan beberapa metodologi baharu dan berkembang pesat untuk eksperimen hasil tinggi. Matlamatnya adalah untuk menganggarkan kepekatan ubat bebas dalam keseimbangan dengan kompleks protein-ubat. Metodologi dan keadaan eksperimen yang dipilih mestilah sedemikian supaya kestabilan dan keseimbangan kompleks dikekalkan dan kepekatan ubat bebas tidak dianggarkan terlalu tinggi kerana pecahan kompleks yang terlalu cepat semasa pengukuran. Selepas ini, kebanyakan kompleks dadah-protein disatukan oleh interaksi kimia yang lemah, jenis elektrostatik (daya van der Wals), dan ikatan hidrogen cenderung untuk memisahkan pada suhu tinggi, tekanan osmotik dan pH bukan fisiologi.
Kaedah biasa dialisis plasma, atau larutan protein dengan pH 7.2-7.4, tidak berkesan pada pelbagai kepekatan ubat. Campuran selepas pendailan menjadi isotonik dengan NaCl [pada 37°C melalui membran dialisis dengan pengecutan molekul kira-kira 12,000-14,000 Da terhadap isipadu penimbal fosfat yang setara (≈67, pH 7.2-7.4)]. Membran dialisis berbentuk beg yang mengandungi protein dan ubat diletakkan dalam larutan penimbal. Versi ubah suai buatan kilang mempunyai dua petak yang dipisahkan oleh membran dialisis. Keseimbangan ubat bebas yang melalui membran biasanya dicapai dalam kira-kira 2-3 jam Kepekatan ubat bebas diukur pada bahagian penampan, i.e. di luar beg atau petak yang dipisahkan oleh membran yang mesti sama dengan kepekatan ubat bebas di dalam beg atau petak; kepekatan ubat bebas dalam beg mestilah dalam keseimbangan dengan ubat yang melekat pada protein. Dalam dialisis, larutan albumin atau sampel plasma tulen yang mengandungi albumin digunakan. Parameter pengikat dadah - pecahan bebas atau pemalar yang berkaitan, yang boleh ditentukan menggunakan undang-undang tindakan jisim:
di mana K a- pemalar persatuan; C D- kepekatan ubat bebas dalam molekul; C Pr- kepekatan protein dengan tapak lampiran bebas; C DP- kepekatan kompleks ubat dengan protein; k 1 dan k 2 - pemalar aras bagi tindak balas hadapan dan belakang,
masing-masing. Sambungan timbal balik adalah malar dan dikenali sebagai pemalar pemisahan (4-14):
Nilai pemalar yang berkaitan K a mewakili tahap pengikatan ubat kepada protein. Dadah yang mengikat secara meluas kepada protein plasma biasanya mempunyai pemalar perkaitan yang besar. Berdasarkan persamaan (4-14), kepekatan kompleks dadah-protein boleh ditentukan:
Jika kepekatan jumlah protein (C) pada permulaan eksperimen tabung uji diketahui, dan kepekatan kompleks dadah-protein (C) dianggarkan secara eksperimen, maka kepekatan protein bebas boleh ditentukan. (Dengan Pr), dalam keseimbangan dengan kompleks:
Menggantikan persamaan (4-15) dengan persamaan (4-16) untuk Bersama Pr membawa:
Mari kita tukar persamaan (4-18):
Apabila dipasang C DP/ Bersama PT(bilangan mol ubat yang melekat setiap mol protein untuk keseimbangan) adalah sama dengan r, i.e. r = CDP/ C PT, maka persamaan (4-19) akan berubah:
Apabila mendarab persamaan (4-20) dengan n(n- bilangan tapak lampiran setiap mol protein) kita memperoleh persamaan Langmoor:
Persamaan Langmuir (4-21) dan graf r terhadap C D membawa kepada isoterm hiperbolik (Rajah 4-1). Mari kita permudahkan persamaan (4-21). Mari kita ambil persamaan Langmoor (4-21) dalam bentuk songsang. Persamaan salingan berganda (4-22) menunjukkan bahawa plot 1/r lawan 1/C D adalah linear dengan cerun sama dengan 1/nKa dan titik persilangan di sepanjang paksi ordinat 1/ n(Gamb. 4-2):
nasi. 4-1. Isoterm Langmoor. Paksi-y ialah bilangan mol ubat yang melekat setiap mol protein; paksi x - kepekatan ubat bebas
Dengan mengubah persamaan (4-21), dua versi persamaan linear boleh diperolehi:
Graf Scatchard menerangkan hubungan antara r/C D Dan r sebagai garis lurus dengan kecerunan yang sama dengan pemalar bersekutu K a(Rajah 4-3). Titik persilangan paksi X sama dengan bilangan keratan bersambung n, titik persilangan dengan paksi di sama dengan pK a..
Selain itu, Persamaan (4-21) boleh disusun semula untuk menyediakan hubungan garis lurus dari segi kepekatan bebas dan terikat ubat:
nasi. 4-2. Plot Klotz timbal balik berganda
Persamaan (4-21) menunjukkan hubungan antara timbal balik r(mol ubat terikat per mol protein) dan C D
nasi. 4-3. Plot baris CDP/CD (nisbah tapak terikat kepada ubat bebas) berbanding CDP (kepekatan ubat terikat)
(kepekatan dadah bebas). Titik persilangan paksi di adalah timbal balik bilangan tapak terikat setiap mol protein, dan nisbah cerun kepada pintasan di- pemalar keseimbangan bersekutu.
Jadual c dp/c d terhadap c dp -
garisan dengan kecerunan sama dengan -K a dan pintasan-y nKC PT . Persamaan ini digunakan jika kepekatan protein tidak diketahui. Anggaran K a adalah berdasarkan kepekatan ubat yang diukur dalam petak penimbal. Penentuan ubat terikat protein adalah berdasarkan penilaian pecahan bebas
Plot Scatchard (Rajah 4-4) - garis lurus (untuk satu jenis bahagian yang disambungkan).
Persamaan Langmoor untuk beberapa jenis bahagian bersambung:
di mana n 1 dan K a1 ialah parameter bagi satu jenis bahagian yang disambungkan secara identik; n 2 dan K a2 ialah parameter jenis kedua bahagian yang disambungkan secara identik, dan seterusnya. Sebagai contoh, sisa asid aspartik atau glutamat, -COO - , mungkin satu jenis tapak terikat, dan -S - sisa sistein atau -NH 2 ± sisa histidin ialah jenis tapak terikat kedua. Apabila ubat mempunyai pertalian untuk dua jenis tapak terikat, maka graf
nasi. 4-4. Carta Scatchard
Scatchard r/D terhadap r mewakili bukan garis lurus, tetapi lengkung (Gamb. 4-5). Ekstrapolasi segmen linear awal dan akhir lengkung menghasilkan garis lurus yang sepadan dengan persamaan:
nasi. 4-5. Carta Scatchard
Plot Scatchard mewakili pengikatan dua kelas tapak yang berbeza kepada protein. Lengkung mewakili dua elemen pertama
persamaan (4-26), yang ditakrifkan sebagai garis lurus - kesinambungan segmen linear bahagian awal dan akhir lengkung. Baris 1 mewakili tapak pengikatan tinggi dan kapasiti rendah, dan baris 2 mewakili tapak pengikatan rendah dan kapasiti tinggi.
Apabila pertalian dan kapasiti dua tapak penghubung adalah berbeza, maka garisan dengan titik persilangan yang lebih besar di dan titik persilangan yang lebih kecil X mentakrifkan kawasan pertalian tinggi dan kapasiti rendah, manakala garisan dengan pintasan yang lebih rendah di dan titik persilangan yang lebih besar X menentukan pertalian rendah dan kapasiti tinggi tapak pengikat.
4.2. PENEBUSAN DADAH MELALUI PENGHALANG HISTOGEMATIK
Kebanyakan ubat, selepas penyerapan dan kemasukan ke dalam darah, diagihkan secara tidak sekata ke dalam organ dan tisu yang berbeza dan tidak selalu mungkin untuk mencapai kepekatan ubat yang diingini dalam organ sasaran. Sifat pengedaran dadah sangat dipengaruhi oleh halangan histohematik yang berlaku di sepanjang laluan pengedarannya. Pada tahun 1929, ahli akademik L.S. Stern melaporkan buat kali pertama di Kongres Fisiologi Antarabangsa di Boston tentang kewujudan
badan mempunyai pelindung fisiologi dan mengawal selia histohematologi (HGB). Telah terbukti bahawa halangan histohematik fisiologi adalah kompleks proses fisiologi kompleks yang berlaku antara darah dan cecair tisu. GGB mengawal selia bekalan bahan yang diperlukan untuk aktivitinya daripada darah ke organ dan tisu dan penyingkiran produk akhir metabolisme selular tepat pada masanya, memastikan ketekalan komposisi optimum cecair tisu (ekstraselular). Pada masa yang sama, HGB menghalang kemasukan bahan asing daripada darah ke dalam organ dan tisu. Satu ciri HGB ialah kebolehtelapan terpilihnya, i.e. keupayaan untuk melepasi beberapa bahan dan mengekalkan yang lain. Kebanyakan penyelidik mengiktiraf kewujudan GGB fisiologi khusus, yang penting untuk fungsi normal organ individu dan struktur anatomi. Ini termasuk: hematoencephalic (antara darah dan sistem saraf pusat), hematoophthalmic (antara darah dan cecair intraokular), hematolabyrinthine (antara darah dan endolymph labirin), penghalang antara darah dan gonad (hematoovarian, hematotesticular) . Plasenta juga mempunyai sifat "penghalang" yang melindungi janin yang sedang berkembang. Unsur-unsur struktur utama penghalang histohematik ialah endothelium saluran darah, membran bawah tanah, yang merangkumi sejumlah besar mucopolysaccharides neutral, bahan amorf utama, serat, dll. Struktur HGB ditentukan sebahagian besarnya oleh ciri struktur organ dan berbeza-beza bergantung pada ciri morfologi dan fisiologi organ dan tisu.
Penembusan dadah melalui penghalang darah-otak
Antara muka utama antara sistem saraf pusat dan peredaran periferal ialah penghalang darah-otak (BBB) dan halangan darah-CSF. Luas permukaan BBB adalah kira-kira 20 m2, dan beribu-ribu kali lebih besar daripada kawasan penghalang darah-CSF, jadi BBB adalah penghalang utama antara sistem saraf pusat dan peredaran sistemik. Kehadiran BBB dalam struktur otak, memisahkan peredaran dari ruang interstisial dan menghalang kemasukan sejumlah sebatian polar terus ke dalam parenkim otak, menentukan ciri terapi dadah.
PI penyakit saraf. Kebolehtelapan BBB ditentukan oleh sel-sel endothelial kapilari otak, yang mempunyai persimpangan ketat seperti epitelium, sangat tahan, yang mengecualikan laluan paraselular turun naik bahan melalui BBB, dan penembusan dadah ke dalam otak bergantung kepada transselular. pengangkutan. Unsur-unsur glial yang melapisi permukaan luar endothelium dan, jelas sekali, memainkan peranan sebagai membran lipid tambahan juga mempunyai kepentingan tertentu. Ubat lipofilik umumnya meresap dengan mudah merentasi BBB, berbeza dengan ubat hidrofilik, pengangkutan pasif yang dihadkan oleh persimpangan ketat sel endothelial yang sangat tahan. Pekali keterlarutan dalam lemak adalah penting dalam penembusan melalui penghalang darah-otak. Contoh biasa ialah anestetik am - kelajuan kesan narkotiknya adalah berkadar terus dengan pekali keterlarutan dalam lemak. Karbon dioksida, oksigen dan bahan lipofilik (yang termasuk kebanyakan anestetik) mudah melalui BBB, manakala bagi kebanyakan ion, protein dan molekul besar (contohnya, manitol) ia boleh dikatakan tidak telap. Hampir tiada pinositosis dalam kapilari otak. Terdapat cara lain untuk sebatian menembusi BBB, secara tidak langsung melalui reseptor, dengan penyertaan pengangkut tertentu. Endothelium kapilari otak telah ditunjukkan untuk mengekspresikan reseptor khusus untuk beberapa peptida dan protein plasma yang beredar. Sistem reseptor peptida BBB termasuk reseptor untuk insulin, transferin, lipoprotein, dll. Pengangkutan molekul protein besar dipastikan oleh pengambilan aktifnya. Telah ditetapkan bahawa penembusan dadah dan sebatian ke dalam otak boleh dilakukan melalui pengangkutan aktif dengan penyertaan sistem pengangkutan "mengepam" dan "mengepam keluar" aktif (Rajah 4.6). Ini memungkinkan untuk mengawal pengangkutan terpilih ubat merentasi BBB dan mengehadkan pengedaran bukan selektifnya. Penemuan pengangkut efflux - glikoprotein-P (MDR1), pengangkut keluarga protein berkaitan rintangan multidrug (MRP) dan protein rintangan kanser payudara (BCRP) - telah memberikan sumbangan yang besar kepada pemahaman pengangkutan dadah merentasi BBB. P-glikoprotein telah ditunjukkan untuk mengehadkan pengangkutan beberapa bahan ke dalam otak. Ia terletak di bahagian apikal sel endothelial dan menjalankan perkumuhan sebatian kationik yang kebanyakannya hidrofilik dari otak ke dalam lumen saluran darah.
nasi. 4.6. Pengangkut yang terlibat dalam pengangkutan dadah merentasi BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
ubat baru, contohnya, sitostatik, ubat antiretroviral, dll. Kepentingan glikoprotein-P dalam mengehadkan pengangkutan ubat merentasi BBB boleh ditunjukkan dengan contoh loperamide, yang, melalui mekanisme tindakannya pada reseptor gastrointestinal. saluran, adalah ubat opioid yang berpotensi. Walau bagaimanapun, tiada kesan pada sistem saraf pusat (euforia, kemurungan pernafasan), kerana loperamide, sebagai substrat glikoprotein-P, tidak menembusi sistem saraf pusat. Dengan kehadiran perencat mdrl quinidine, kesan pusat peningkatan loperamide. Pengangkut dari keluarga MRP terletak sama ada pada bahagian basal atau apikal sel endothelial. Pengangkut ini mengeluarkan konjugat ubat glukuronidasi, sulfat atau glutation. Eksperimen membuktikan bahawa protein rintangan multidrug MRP2 terlibat dalam fungsi BBB dan mengehadkan aktiviti ubat antiepileptik.
Sel endothelial kapilari otak mengekspresikan beberapa ahli keluarga pengangkut anion organik (OAT3), yang juga memainkan peranan penting dalam pengedaran beberapa ubat dalam sistem saraf pusat. Substrat ubat pengangkut ini adalah, contohnya, fexofenadine dan indomethacin. Ekspresi isoform polipeptida yang mengangkut anion organik (OATP1A2) ke BBB adalah penting untuk penembusan ubat ke dalam otak. Walau bagaimanapun, adalah dipercayai bahawa ekspresi pengangkut pam keluar (MDR1, MRP, BCRP) adalah sebab akses farmakologi terhad ubat ke dalam otak dan tisu lain, apabila kepekatan mungkin lebih rendah daripada yang diperlukan untuk mencapai yang diingini. kesan. Ketara
bilangan mitokondria dalam endothelium kapilari otak menunjukkan keupayaan untuk mengekalkan proses yang bergantung kepada tenaga dan metabolik yang tersedia untuk pengangkutan aktif ubat merentasi BBB. Dalam sel endothelial kapilari otak, enzim telah ditemui yang mampu mengoksida dan mengkonjugat sebatian untuk melindungi sel itu sendiri dan, dengan itu, otak daripada kemungkinan kesan toksik. Oleh itu, terdapat sekurang-kurangnya dua sebab yang mengehadkan kemasukan dadah ke dalam sistem saraf pusat. Pertama, ini adalah ciri-ciri struktur BBB. Kedua, BBB termasuk sistem enzim metabolik aktif dan sistem pengangkut pam keluar, yang membentuk penghalang biokimia kepada kebanyakan xenobiotik. Gabungan sifat fizikal dan biokimia endothelium BBB ini menghalang lebih daripada 98% ubat neurotropik yang berpotensi daripada memasuki otak.
Faktor-faktor yang mempengaruhi pengangkutan dadah ke otak
Kesan farmakodinamik bahan dan penyakit endogen menjejaskan fungsi BBB, yang membawa kepada perubahan dalam pengangkutan ubat ke dalam otak. Pelbagai keadaan patologi boleh mengganggu kebolehtelapan penghalang darah-otak, contohnya, dengan meningoencephalitis, kebolehtelapan penghalang darah-otak meningkat dengan mendadak, yang menyebabkan pelbagai jenis pelanggaran integriti tisu sekeliling. Peningkatan kebolehtelapan BBB diperhatikan dalam pelbagai sklerosis, penyakit Alzheimer, demensia pada pesakit yang dijangkiti HIV, ensefalitis dan meningitis, tekanan darah tinggi dan gangguan mental. Sebilangan besar neurotransmitter, sitokin, kemokin, hormon periferal, dan kesan bentuk aktif O2 boleh mengubah fungsi dan kebolehtelapan BBB. Sebagai contoh, histamin, bertindak pada reseptor H2 yang menghadap lumen sel endothelial, meningkatkan kebolehtelapan penghalang kepada bahan berat molekul rendah, yang dikaitkan dengan gangguan persimpangan ketat antara sel epitelium. Kebolehtelapan halangan histohematik boleh diubah mengikut cara yang disasarkan, yang digunakan di klinik (contohnya, untuk meningkatkan keberkesanan ubat kemoterapi). Mengurangkan fungsi penghalang BBB akibat gangguan struktur persimpangan ketat digunakan untuk menghantar ubat ke otak, contohnya, penggunaan manitol, urea. "Pembukaan" osmotik BBB memungkinkan untuk menyediakan
otak dan glioblastoma, peningkatan pengangkutan ke dalam otak untuk tempoh masa terhad sitostatik (contohnya, methotrexate, procarbazine). Kaedah yang lebih lembut untuk mempengaruhi BBB adalah pembukaan "biokimia", berdasarkan keupayaan prostaglandin, mediator radang, untuk meningkatkan keliangan saluran otak. Kemungkinan asas yang berbeza untuk meningkatkan penghantaran ubat ke otak adalah penggunaan prodrugs. Kehadiran dalam otak sistem pengangkutan khusus untuk penghantaran komponen sokongan hayatnya (asid amino, glukosa, amina, peptida) membolehkan mereka digunakan untuk tujuan pengangkutan sasaran ubat hidrofilik ke otak. Pencarian cara untuk mengangkut sebatian polar yang dicirikan oleh kebolehtelapan rendah merentasi BBB sentiasa berkembang. Penciptaan sistem pengangkutan berdasarkan protein kationik semulajadi, histon, mungkin menjanjikan dalam hal ini. Adalah dipercayai bahawa kemajuan dalam pembangunan ubat baru yang berkesan boleh dicapai dengan menambah baik kaedah untuk memilih sebatian kimia yang menjanjikan dan mengoptimumkan laluan penghantaran untuk ubat-ubatan yang bersifat peptida dan protein, serta bahan genetik. Kajian telah menunjukkan bahawa nanopartikel tertentu mampu mengangkut ke dalam sebatian otak struktur peptida (delargin), bahan hidrofilik (tubocurarine), dan ubat-ubatan yang "dipam keluar" dari otak oleh glikoprotein-P (loperamide, doxorubicin). Salah satu arahan yang menjanjikan dalam penciptaan ubat-ubatan yang menembusi halangan histagma ialah pembangunan nanosfera berdasarkan silikon dioksida yang diubah suai, yang mampu memastikan penghantaran bahan genetik yang berkesan ke sel sasaran.
Pengangkutan ubat merentasi halangan hematoplasenta
Andaian sedia ada sebelum ini bahawa halangan plasenta memberikan perlindungan semula jadi bagi janin daripada kesan bahan eksogen, termasuk ubat-ubatan, adalah benar hanya pada tahap yang terhad. Plasenta manusia adalah sistem pengangkutan kompleks yang bertindak sebagai penghalang separa telap yang memisahkan badan ibu daripada janin. Semasa kehamilan, plasenta mengawal metabolisme bahan, gas, molekul endogen dan eksogen, termasuk ubat-ubatan, dalam kompleks janin-ibu. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa plasenta secara morfologi dan berfungsi memainkan peranan sebagai organ yang bertanggungjawab untuk pengangkutan dadah.
Plasenta manusia terdiri daripada tisu janin (plat chorionic dan chorionic villus) dan tisu ibu (decidua). Septa desidua membahagikan organ kepada 20-40 kotiledon, yang mewakili unit struktur dan fungsi vaskular plasenta. Setiap kotiledon diwakili oleh pokok vili, yang terdiri daripada endothelium kapilari janin, stroma vili dan lapisan trofoblastik, dibasuh oleh darah ibu yang terletak di ruang intervillous. Lapisan luar setiap pokok villous dibentuk oleh syncytiotrophoblast multinucleated. Lapisan syncytiotrophoblast terpolarisasi, yang terdiri daripada membran apikal mikrovillous yang menghadap ke darah ibu dan membran basal (janin), mewakili penghalang hemoplacental untuk pengangkutan transplasenta kebanyakan bahan. Semasa kehamilan, ketebalan halangan plasenta berkurangan, terutamanya disebabkan oleh kehilangan lapisan sitotrofoblastik.
Fungsi pengangkutan plasenta ditentukan terutamanya oleh membran plasenta (penghalang darah-plasenta), yang mempunyai ketebalan kira-kira 0.025 mm, yang memisahkan sistem peredaran darah ibu dan sistem peredaran janin.
Di bawah keadaan fisiologi dan patologi, metabolisme plasenta harus dianggap sebagai fungsi aktif membran plasenta, yang menjalankan kawalan terpilih ke atas laluan xenobiotik melaluinya. Pemindahan ubat merentasi plasenta boleh dipertimbangkan berdasarkan kajian mekanisme yang sama yang berfungsi semasa laluan bahan melalui membran biologi lain.
Telah diketahui umum bahawa plasenta melakukan pelbagai fungsi, seperti pertukaran gas, pengangkutan nutrien dan bahan buangan, dan pengeluaran hormon, berfungsi sebagai organ endokrin aktif yang penting untuk kehamilan yang berjaya. Nutrien seperti glukosa, asid amino dan vitamin melalui plasenta melalui mekanisme pengangkutan khas yang berlaku di bahagian ibu membran apikal dan bahagian janin membran bawah tanah syncytiotrophoblast. Pada masa yang sama, penyingkiran produk metabolik dari sistem peredaran janin melalui plasenta ke dalam sistem peredaran ibu juga berlaku melalui mekanisme pengangkutan khas. Bagi sesetengah sebatian, plasenta berfungsi sebagai penghalang pelindung untuk janin yang sedang berkembang, menghalang kemasukan
xenobiotik peribadi dari ibu kepada janin, manakala bagi yang lain ia memudahkan laluan mereka ke janin dan dari petak janin.
Pengangkutan dadah dalam plasenta
Terdapat lima mekanisme pertukaran transplasenta yang diketahui: resapan pasif, resapan dipermudah, pengangkutan aktif, fagositosis dan pinositosis. Dua mekanisme terakhir mempunyai kepentingan relatif dalam pengangkutan ubat dalam plasenta, dan kebanyakan ubat dicirikan oleh pengangkutan aktif.
Resapan pasif ialah bentuk metabolisme yang dominan dalam plasenta, yang membolehkan molekul bergerak ke bawah kecerunan kepekatan. Jumlah ubat yang bergerak merentasi plasenta melalui resapan pasif pada bila-bila masa bergantung pada kepekatannya dalam plasma darah ibu, sifat fizikokimia dan sifat plasenta, yang menentukan seberapa cepat ini berlaku.
Proses penyebaran ini dikawal oleh undang-undang Fick.
Walau bagaimanapun, kadar resapan pasif adalah sangat rendah sehingga kepekatan keseimbangan dalam darah ibu dan janin tidak ditetapkan.
Plasenta adalah serupa dengan membran lipid dua lapisan dan, oleh itu, hanya pecahan ubat yang tidak terikat kepada protein boleh meresap dengan bebas melaluinya.
Resapan pasif adalah ciri-ciri ubat-ubatan yang bermolekul rendah, larut lemak, kebanyakannya tidak terion. Bahan lipofilik dalam bentuk tidak terion mudah meresap melalui plasenta ke dalam darah janin (antipyrine, thiopental). Kadar pemindahan merentasi plasenta bergantung terutamanya pada kepekatan bentuk bukan terion ubat tertentu pada nilai pH darah tertentu, keterlarutan lemak dan saiz molekul. Dadah dengan berat molekul > 500 Da selalunya tidak melepasi plasenta sepenuhnya, dan ubat dengan berat molekul > 1000 Da merentasi membran plasenta dengan lebih perlahan. Sebagai contoh, pelbagai heparin (3000-15000 Da) tidak melepasi plasenta kerana berat molekulnya yang agak tinggi. Kebanyakan ubat mempunyai berat molekul > 500 Da, jadi saiz molekul jarang mengehadkan laluan mereka melalui plasenta.
Pada asasnya, ubat adalah asid atau bes lemah dan pemisahannya berlaku pada nilai pH fisiologi. Dalam bentuk terion, ubat biasanya tidak boleh melalui membran lipid
plasenta. Perbezaan antara pH janin dan ibu mempengaruhi nisbah kepekatan janin/ibu untuk pecahan ubat bebas. Dalam keadaan normal, pH janin boleh dikatakan tidak berbeza dengan pH ibu. Walau bagaimanapun, dalam keadaan tertentu, nilai pH janin boleh menurun dengan ketara, mengakibatkan pengurangan pengangkutan ubat penting dari janin ke ruang ibu. Sebagai contoh, kajian pemindahan plasenta lidokain menggunakan ujian MEGX menunjukkan bahawa kepekatan lidokain dalam janin adalah lebih tinggi daripada ibu semasa bersalin, yang boleh menyebabkan kesan buruk pada janin atau bayi baru lahir.
Penyebaran yang dipermudahkan
Mekanisme pengangkutan ini adalah tipikal untuk sejumlah kecil ubat. Selalunya mekanisme ini melengkapkan penyebaran pasif, sebagai contoh, dalam kes ganciclovir. Penyebaran terfasilitasi tidak memerlukan tenaga; Biasanya, hasil pengangkutan dadah jenis ini merentasi plasenta adalah kepekatan yang sama dalam plasma darah ibu dan janin. Mekanisme pengangkutan ini khusus terutamanya untuk substrat endogen (cth, hormon, asid nukleik).
Pengangkutan dadah secara aktif
Kajian tentang mekanisme molekul pengangkutan aktif ubat-ubatan merentasi membran plasenta telah menunjukkan peranan pentingnya dalam fungsi penghalang darah-plasenta. Mekanisme pengangkutan ini adalah tipikal untuk ubat-ubatan yang strukturnya serupa dengan bahan endogen. Dalam kes ini, proses pemindahan bahan bergantung bukan sahaja pada saiz molekul, tetapi juga pada kehadiran bahan pembawa (pengangkut).
Pengangkutan aktif ubat merentasi membran plasenta oleh pam protein memerlukan perbelanjaan tenaga, biasanya disebabkan oleh hidrolisis ATP atau tenaga kecerunan elektrokimia transmembran kation Na+, Cl+ atau H+. Semua pengangkut aktif boleh bekerja melawan kecerunan kepekatan, tetapi juga boleh menjadi neutral.
Pengangkut ubat aktif terletak sama ada pada bahagian ibu membran apikal atau pada bahagian janin membran bawah tanah, di mana mereka mengangkut dadah ke dalam syncytiotrophoblast.
atau daripadanya. Plasenta mengandungi pengangkut yang memudahkan pergerakan substrat dari plasenta ke dalam peredaran ibu atau janin ("pumper"), serta pengangkut yang memindahkan substrat ke dalam dan keluar dari plasenta, dengan itu memudahkan pengangkutan xenobiotik masuk dan keluar dari petak janin dan ibu ("pumpers"). Terdapat pengangkut yang mengawal pergerakan substrat hanya ke dalam plasenta ("mengepam").
Penyelidikan sepanjang dekad yang lalu telah ditumpukan kepada kajian "pengangkut efflux" sebagai "komponen aktif" "penghalang" plasenta. Ini ialah P-glycoprotein (MDR1), keluarga protein berkaitan rintangan multidrug (MRP) dan protein rintangan kanser payudara (BCRP). Penemuan pengangkut ini telah memberi sumbangan besar kepada pemahaman farmakokinetik transplacental.
Glycoprotein-P ialah glikoprotein transmembran yang dikodkan oleh gen rintangan multidrug manusia MDR1, dinyatakan pada bahagian ibu membran plasenta syncytiotrophoblast, di mana ia secara aktif mengeluarkan ubat lipofilik dari petak janin disebabkan tenaga hidrolisis ATP. Glycoprotein-P ialah pengangkut pam keluar, secara aktif mengeluarkan xenobiotik daripada sistem peredaran janin ke dalam sistem peredaran ibu. Glycoprotein-P mempunyai spektrum substrat yang luas, mengangkut ubat lipofilik, kation neutral dan bercas yang tergolong dalam pelbagai kumpulan farmakologi, termasuk antimikrobial (contohnya, rifampicin), antivirus (contohnya, perencat protease HIV), ubat antiarrhythmic (contohnya, verapamil). ), antitumor (contohnya, vincristine).
Dalam membran apikal syncytiotrophoblast, ekspresi tiga jenis pengangkut "mengepam" dari keluarga MRP (MRP1-MRP3) telah dikesan, yang terlibat dalam pengangkutan banyak substrat ubat dan metabolitnya: metatrexate, vincristine, vinblastine, cisplatin , ubat antivirus, parasetamol, ampicillin, dsb.
Aktiviti tinggi protein rintangan kanser payudara (BCRP) yang bergantung kepada ATP dikesan dalam plasenta. BCRP boleh mengaktifkan rintangan sel tumor terhadap ubat antitumor - topotecan, doxorubicin, dll. Telah ditunjukkan bahawa
BCRP plasenta mengehadkan pengangkutan topotecan dan mitoxantrone ke janin dalam tikus hamil.
Pengangkut kation organik
Pengangkut kation organik (OCT2) dinyatakan dalam membran bawah tanah syncytiotrophoblast dan mengangkut karnitin dari peredaran ibu ke peredaran janin merentasi plasenta. Substrat ubat OCT2 plasenta ialah methamphetamine, quinidine, verapamil dan pyrilamine, yang bersaing dengan karnitin, mengehadkan laluannya melalui plasenta.
Pengangkut monokarboksilat dan dikarboksilat
Monokarboksilat (laktat) dan dikarboksilat (suksinat) diangkut secara aktif dalam plasenta. Pengangkut monokarboksilat (MCT) dan pengangkut dikarboksilat (NaDC3) dinyatakan dalam membran apikal plasenta, walaupun MCT juga mungkin terdapat dalam membran bawah tanah. Pengangkut ini bergerak melalui kecerunan elektrokimia; MCT dikaitkan dengan pergerakan kation H +, dan NaDC3 - dengan Na + .
Walau bagaimanapun, terdapat maklumat terhad tentang potensi pengaruh pengangkut ini terhadap pergerakan ubat-ubatan merentasi plasenta. Oleh itu, asid valproik, walaupun terdapat risiko kesan toksik yang jelas pada janin, termasuk teratogenisiti, sering digunakan untuk merawat epilepsi semasa kehamilan. Pada pH fisiologi, asid valproik mudah melepasi plasenta dan nisbah kepekatan janin/ibu ialah 1.71. Kajian oleh beberapa pengarang telah menunjukkan bahawa terdapat sistem pengangkutan aktif untuk asid valproik. Sistem pengangkutan ini termasuk kation MCT terikat H +, yang menyebabkan kadar pergerakan asid valproik yang tinggi ke janin melalui halangan plasenta. Walaupun asid valproik bersaing dengan laktat, ternyata ia juga merupakan substrat untuk pengangkut lain.
Oleh itu, bagi sesetengah sebatian, plasenta berfungsi sebagai penghalang pelindung untuk janin yang sedang berkembang, menghalang laluan pelbagai xenobiotik dari ibu kepada janin, manakala bagi yang lain ia memudahkan laluan mereka ke janin dan dari petak janin, secara amnya berfungsi. sebagai sistem detoksifikasi xenobiotik . Peranan utama dalam proses trans-
Pelabuhan ubat melalui plasenta dijalankan oleh pengangkut plasenta yang mempunyai kekhususan substrat.
Kini agak jelas bahawa pemahaman dan pengetahuan tentang peranan pelbagai pengangkut dalam pergerakan ubat merentasi penghalang darah-plasenta adalah perlu untuk menilai kemungkinan kesan ubat pada janin, serta untuk menilai nisbah manfaat/risiko untuk ibu dan janin semasa menjalankan farmakoterapi semasa kehamilan.
Penghalang darah-ophthalmic (BOB) melakukan fungsi penghalang berhubung dengan media telus mata, mengawal komposisi cecair intraokular, memastikan bekalan terpilih nutrien yang diperlukan kepada kanta dan kornea. Kajian klinikal telah memungkinkan untuk menjelaskan dan mengembangkan konsep penghalang darah-ophthalmic, termasuk sistem histagmatik, serta bercakap tentang kewujudan tiga komponennya dalam kesihatan dan patologi: iridosiliari, chorioretinal dan papillary (Jadual 4.1. ).
Jadual 4.1. Penghalang darah-oftalmik
Kapilari darah di mata tidak bersentuhan langsung dengan sel dan tisu. Keseluruhan pertukaran kompleks antara kapilari dan sel berlaku melalui cecair interstisial pada tahap ultrastruktur dan dicirikan sebagai mekanisme kebolehtelapan kapilari, selular dan membran.
Pengangkutan dadah merentasi penghalang darah-testis
Fungsi normal sel spermatogenik hanya mungkin disebabkan oleh kehadiran penghalang testis darah (BTB) khas yang telap terpilih antara darah dan kandungan tubul seminiferus. GTB dibentuk oleh sel endothelial kapilari, membran bawah tanah, tunika propria tubulus seminiferus, sitoplasma sel Sertoli, tisu interstisial dan tunika albuginea testis. Ubat lipofilik menembusi GTB melalui penyebaran. Kajian terbaru menunjukkan bahawa penembusan ubat dan sebatian ke dalam testis boleh dilakukan melalui pengangkutan aktif dengan penyertaan glikoprotein-P (MDR1), pengangkut keluarga protein yang berkaitan dengan rintangan multidrug (MRP1, MRP2), kanser payudara protein rintangan BCRP (ABCG2), yang menjalankan peranan efluks dalam testis untuk beberapa ubat, termasuk yang toksik (contohnya, siklosporin).
Penembusan ubat melalui halangan hematofollicular ovari
Unsur-unsur struktur utama penghalang darah-folikel ovari (HFB) ialah sel-sel theca folikel yang matang, epitelium folikel dan membran bawah tanahnya, yang menentukan kebolehtelapan dan sifat selektifnya berhubung dengan sebatian hidrofilik. Pada masa ini, peranan glikoprotein-P (MDR1) telah ditunjukkan sebagai komponen aktif GFB, yang memainkan peranan perlindungan dengan menghalang penembusan xenobiotik ke dalam ovari.
kesusasteraan
Alyaudin R.N. Mekanisme molekul pengangkutan dadah yang disasarkan ke dalam otak // RMJ. - 2001. - ? 2. - ms 3-7.
Bradbury M. Konsep penghalang darah-otak: Trans. daripada bahasa Inggeris - M., 1983.
Goryukhina O.A. Prospek untuk penggunaan protein kationik untuk pengangkutan dadah ke dalam tisu otak. Asas biologi biokimia dan molekul bagi fungsi fisiologi: Sat. Seni. - St Petersburg, 2004. - ms 168-175.
Kukes V.G. Metabolisme ubat: aspek klinikal dan farmakologi. - M., 2004.
Morozov V.I., Yakovlev A.A. Penghalang darah-ophthalmic (pemerhatian klinikal dan berfungsi) // Pembedahan Oftalmo. -
2002. - ? 2. - ms 45-49.
Stern L. Fisiologi dan patologi halangan histohematik. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Gen Bcrp1/Mxr/Abcp tetikus: penguatan dan ekspresi berlebihan dalam garisan sel yang dipilih untuk rintangan kepada topotecan, mitoxantrone, atau doxorubicin // Cancer Res. - 1999. - Jld. 59. -
Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Gen kaset pengikat ATP khusus plasenta manusia (ABCP) pada kromosom 4q22 yang terlibat dalam rintangan multidrug // Cancer Res. - 1998. - Jld. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Kecerunan proton ialah daya penggerak untuk pengangkutan laktat yang menanjak dalam vesikel membran sempadan berus plasenta manusia // J. Biol. Kimia. - 1988. - Jld. 263. -
Hitam K.L. Pembukaan biokimia penghalang darah-otak // Adv. Dadah Deliv. Rev. - 1995. - Jld. 15. - P. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Perubahan yang disebabkan oleh Interleukin-1beta dalam kebolehtelapan penghalang darah-otak, pekali resapan yang jelas, dan isipadu darah serebrum dalam otak tikus: kajian resonans magnetik // J. Neurosci. - 2000. - Jld. 20. - ? 21. - P. 8153-8159.
Borst P., Evers R, Kool M. et al. Keluarga protein rintangan pelbagai ubat //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Jld. 1461. - ? 2. - P. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Phrmacokinetics dan pemindahan transplacental lidokain dan metobolitnya untuk bantuan analgesik perineal kepada wanita hamil // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Jld. - 60. - ? 8. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Kaedah mikroplat pendarfluor yang sangat sensitif untuk penentuan aktiviti UDP-glucuronosyl transferase dalam tisu dan saluran sel plasenta // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Penghalang darah-otak dan pengangkutan dadah ke otak // STP Pharmasci. - 2002. - Jld. 12. - ? 4. - P. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Pengangkutan aktif merentas plasenta manusia: kesan ke atas keberkesanan dan ketoksikan dadah // Exp. Pendapat. Metab. Toksik. - 2006. - Jld. 2. - ? 1. - P. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparin berat molekul rendah (PK 10169) tidak melepasi plasenta semasa kajian kehamilan trimester kedua melalui pensampelan darah janin secara langsung di bawah ultrasound // Thromb.
Res. - 1984. - Jld. 34. - P. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparin berat molekul rendah (CY 216) tidak melepasi plasenta semasa trimester ketiga kehamilan // Thromb. Haemost. - 1987. - Jld. 57. - Hlm. 234.
Fromm M.F. Kepentingan P-glikoprotein pada halangan tisu darah //
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Didorong natrium, pertalian tinggi, pengangkutan suksinat mendaki bukit dalam vesikel membran sempadan berus plasenta manusia // Biokim. J. - 1988. - Jld. 249. - Hlm 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Pengangkut plasenta yang berkaitan dengan pengedaran ubat merentasi antara muka ibu-janin // J. Pharmacol.
Exp. Di sana. - 2000. - Jld. 294. - P. 413-420.
Garland M. Farmakologi pemindahan ubat merentasi plasenta // Obstet. Gynecol. Clin. Am Utara. - 1998. - Jld. 25. - P. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. Ramalan dalam silico penembusan penghalang darah-otak: pertimbangan untuk "Perlu diingat" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Jld. 315. - P. 477-483.
Gordon-Cardo C., O"Brien J.P., Casals D.et al. Gen rintangan multidrug (P-glycoprotein) dinyatakan oleh sel endothelial di tapak penghalang darah-otak // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Jld. 86. - P. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Pengangkutan dadah pada penghalang darah-otak dan
plexus koroid // Curr. Metab Dadah. - 2004. - Jld. 5. - P. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Ontogeni sistem pengangkutan glukosa dalam plasenta dan tisu progenitornya // Kehamilan Awal. - 1996. - Jld. 2. -
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Protein rintangan multidrug MRP2 menyumbang kepada fungsi penghalang darah-otak dan menyekat antiepileptik
aktiviti dadah // J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 2003. - Jld. 306. - ? 1. - Hlm 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Pemindahan ganciclovir oleh plasenta manusia dan kesannya pada sel janin tikus // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Vol. 306. - P. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Kepentingan pengikatan protein plasma pada pengedaran dadah janin / ibu pada keadaan mantap // Clin. Farmakokinet. -
1988. - Jld. 14. - P. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Pengangkut dan terapi ubat: implikasi untuk pelupusan dan penyakit ubat // Clin. Pharmacol. Di sana. - 2005. - Jld. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Peranan protein rintangan kanser payudara dalam bioavailabiliti dan penembusan janin topotecan // J. Natl
Kanser Inst. - 2000. - Jld. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Pam eksport konjugat keluarga protein rintangan berbilang ubat (MRP): penyetempatan, kekhususan substrat dan rintangan ubat pengantara MRP2 // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Vol. 1461. - P. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Perubahan kebolehtelapan transendothelial yang disebabkan oleh radikal bebas dalam dalam vitro model penghalang otak darah // Free Radic. biol. Med. - 1999. - Jld. 27, ? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Pengangkut dadah dalam sistem saraf pusat: halangan otak dan pertimbangan parenchyma otak // Pharmacol. Rev. - 2001. - Jld. 53. - ? 4. - P. 569-596.
Lehr C.-M. Pengangkutan ubat pada halangan biologi: Mekanisme, model dan kaedah dalam memajukan penghantaran ubat // Pharm. Res. - 2003. - Jld. 54. -
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Protein rintangan multidrug: peranan P-glikoprotein, MRP1, MRP2, dan BCRP (ABCG2) dalam pertahanan tisu // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1 Mei. - Jld. 204. - ? 3. -
Malone F.D., D"Alton M.E. Dadah semasa kehamilan: anticonvulsants // Semin. Perinatol. - 1997. - Jld. 21. - Hlm 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Mengubah fungsi penghalang darah-otak dalam penyakit Alzheimer?
Vol. 89. - Hlm 192-198.
Muller N. Psikoneuroimunologi: implikasi untuk rawatan dadah gangguan psikiatri // Ubat CNS. - 1995. - Jld. 4. - ? 2. - P. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. Pengangkutan asid valproik yang bergantung kepada kecerunan proton dalam vesikel membran sempadan berus plasenta manusia //
Pharm. Res. - 2002. - Jld. 19. - Hlm 154-161.
Nau H. Sifat fizikokimia dan struktur yang mengawal pemindahan ubat plasenta // Pemindahan ubat plasenta janin / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fisiologi janin dan neonatal / Eds R.A. Polin, W.W. Fox. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Pemindahan plasenta ubat-ubatan yang diberikan kepada
ibu//Clin. Farmakokinet. - 1995. - Jld. 28. - ? 3. - P. 235-269.
Pardridge W.M. Penghantaran penghalang darah-otak // Drug Discov. Hari ini. - 2007, Jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - Hlm 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. Produk PS dan dalam model silico otak dadah
penembusan // Drug Discov. Hari ini. - 2004. - Jld. 9. - P. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmakokinetik oxcarbazepine dan carbamazepine dalam plasenta manusia // Epilepsia. - 1997. -
Vol. 38. - P. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Peningkatan penghantaran ubat ke otak oleh perencatan P-glikoprotein // Clin. Pharmacol. Di sana. - 2000. - Jld. 68. -
Schinkel A.H., Borst P. Rintangan multidrug dimediasi oleh P-glikoprotein // Semin. Biol Kanser. - 1991. - Jld. 2. - P. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glikoprotein dalam penghalang otak darah tikus mempengaruhi penembusan otak dan aktiviti farmakologi banyak penggalian // J. Clin. melabur. - 1996. - Jld. 97. - P. 2517-2524.
Benih A.E. Pemindahan plasenta // Perkembangan Intrauterin / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea dan Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Laluan pengangkutan nutrien merentasi epitelium plasenta // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Jld. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Pemindahan dadah dan metabolisme oleh plasenta manusia // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Jld. 43. - ? 8. - P. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Peresapan ubat-ubatan yang dimediasi transporter merentasi
penghalang darah-otak // J. Pharm. Sci. - 2000. - Jld. 89. - ? 11. - P. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Pencirian pengangkutan methotrexate dan interaksi ubatnya dengan pengangkut anion organik manusia //
J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 2002. - Jld. 302. - P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Penyetempatan selular produk gen rintangan multidrug dalam tisu manusia biasa // Proc. Natl Acad. Sci. USA- 1987. - Jld. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Peranan pengangkut P-glikoprotein untuk pelupusan dan kesan ubat-ubatan yang bertindak secara berpusat dan untuk patogenesis penyakit CNS // Eur. Gerbang. Psikiatri Clin. Neurosci. - 2006, Ogos. -
Vol. 256. - ? 5. - P. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Faktor nekrosis tumor-alfa menyebabkan peningkatan kebolehtelapan penghalang darah-otak semasa sepsis // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Jld. 50. - ? 9. - P. 812-821.
Tsuji A. Penghalang darah-otak dan Penghantaran Ubat ke CNS // -
Tunkela A., Scheld W.M. Patogenesis dan patofisiologi meningitis bakteria // Ann. Rev. Med. - 1993. - Jld. 44. - P. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Mekanisme pengambilan asid valproik dalam sel sel choriocarcinoma plasenta manusia (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Jld. 417. - P. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Pengangkutan pengangkut asid valproik dalam sel BeWo, garis sel trofoblas manusia // Int. J. Pharm. - 2000. - Jld. 195. - Hlm 115-124.
Wad R.M. Terapi dadah janin // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - P. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Imunologi pelbagai sklerosis // Clin. Neurosci. - 1994. - Jld. 2. - P. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Ciri-ciri fungsian dan corak pengedaran tisu pengangkut kation organik 2 (OCT2), pengangkut kation/karnitin organik // J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 1999. - Jld. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ungkapan pelbagai homolog protein berkaitan rintangan pelbagai ubat (MRP) dalam endothelial saluran mikro otak
Bukan rahsia lagi bahawa badan mesti mengekalkan kestabilan persekitaran dalamannya, atau homeostasis, menghabiskan tenaga untuk ini, jika tidak, ia tidak akan berbeza dari alam semula jadi. Oleh itu, kulit melindungi tubuh kita dari dunia luar di peringkat organ.
Tetapi ternyata halangan lain yang terbentuk antara darah dan tisu tertentu juga penting. Mereka dipanggil histohematik. Halangan ini perlu atas pelbagai sebab. Kadang-kadang perlu untuk mengehadkan secara mekanikal penembusan darah ke dalam tisu. Contoh halangan tersebut ialah:
- penghalang darah-artikular - antara darah dan permukaan artikular;
- penghalang darah-ophthalmic - antara darah dan media pengalir cahaya bola mata.
Semua orang tahu dari pengalaman mereka sendiri bahawa apabila memotong daging adalah jelas bahawa permukaan sendi sentiasa dilucutkan sentuhan dengan darah. Jika darah mengalir ke dalam rongga sendi (hemarthrosis), ia menyumbang kepada pertumbuhan berlebihan, atau ankylosis. Adalah jelas mengapa penghalang darah-ophthalmic diperlukan: di dalam mata terdapat media telus, sebagai contoh, humor vitreous. Tugasnya adalah untuk menyerap cahaya yang berlalu sesedikit mungkin. Jika tidak ada penghalang ini, maka darah akan menembusi ke dalam badan vitreous, dan kita akan kehilangan keupayaan untuk melihat.
Apakah BBB itu?
Salah satu halangan histohematik yang paling menarik dan misteri ialah penghalang darah-otak, atau penghalang antara darah kapilari dan neuron sistem saraf pusat. Dalam bahasa maklumat moden, terdapat "sambungan selamat" sepenuhnya antara kapilari dan bahan otak.
Maksud penghalang darah-otak (singkatan - BBB) ialah neuron tidak bersentuhan langsung dengan rangkaian kapilari, tetapi berinteraksi dengan kapilari yang membekalkan melalui "perantara". Mediator ini adalah astrosit, atau sel neuroglial.
Neuroglia ialah tisu tambahan sistem saraf pusat yang menjalankan banyak fungsi, seperti menyokong, menyokong neuron, dan trofik, menyuburkannya. Dalam kes ini, astrosit secara langsung mengambil dari kapilari semua yang diperlukan oleh neuron dan memindahkannya kepada mereka. Pada masa yang sama, mereka mengawal bahawa bahan berbahaya dan asing tidak masuk ke dalam otak.
Oleh itu, bukan sahaja pelbagai toksin, tetapi juga banyak ubat tidak melalui penghalang darah-otak, dan ini adalah subjek penyelidikan dalam perubatan moden, kerana setiap hari bilangan ubat yang didaftarkan untuk rawatan penyakit otak, seperti serta ubat antibakteria dan antivirus, semakin meningkat.
Sedikit sejarah
Pakar perubatan dan ahli mikrobiologi terkenal, Paul Ehrlich, menjadi selebriti dunia berkat ciptaan salvarsan, atau ubat No. 606, yang menjadi ubat pertama, walaupun toksik, tetapi berkesan untuk rawatan sifilis kronik. Ubat ini mengandungi arsenik.
Tetapi Ehrlich juga banyak bereksperimen dengan pewarna. Dia yakin bahawa sama seperti pewarna melekat kuat pada fabrik (indigo, ungu, carmine), ia akan melekat pada mikroorganisma patogen, sebaik sahaja bahan tersebut ditemui. Sudah tentu, ia bukan sahaja mesti dipasang dengan kukuh pada sel mikrob, tetapi juga boleh membawa maut kepada mikrob. Tidak dinafikan, fakta bahawa dia berkahwin dengan anak perempuan pengeluar tekstil yang terkenal dan kaya "menambah bahan bakar kepada api."
Dan Ehrlich mula bereksperimen dengan pelbagai dan pewarna yang sangat beracun: aniline dan trypan.
Dengan membedah haiwan makmal, dia yakin bahawa pewarna itu menembusi semua organ dan tisu, tetapi tidak dapat meresap (menembus) ke dalam otak, yang kekal pucat.
Pada mulanya, kesimpulannya tidak betul: dia menganggap bahawa pewarna itu tidak mengotorkan otak kerana ia mengandungi banyak lemak, dan ia menangkis pewarna.
Dan kemudian penemuan sebelum penemuan penghalang darah-otak menghujani seolah-olah dari cornucopia, dan idea itu sendiri secara beransur-ansur mula terbentuk dalam minda saintis. Eksperimen berikut adalah yang paling penting:
- jika pewarna disuntik secara intravena, maksimum yang boleh dinodai ialah pleksus koroid koroid ventrikel otak. Kemudian "jalan itu tertutup" kepadanya;
- jika pewarna disuntik secara paksa ke dalam cecair serebrospinal dengan melakukan tusukan lumbar, otak telah bernoda. Walau bagaimanapun, pewarna tidak "keluar" dari cecair serebrospinal, dan tisu yang tinggal kekal tidak berwarna.
Selepas ini, adalah logik sepenuhnya untuk menganggap bahawa cecair serebrospinal adalah cecair yang terletak "di seberang" penghalang, tugas utamanya adalah untuk melindungi sistem saraf pusat.
Istilah BBB pertama kali muncul pada tahun 1900, seratus enam belas tahun yang lalu. Dalam kesusasteraan perubatan bahasa Inggeris ia dipanggil "penghalang darah-otak", dan dalam bahasa Rusia namanya telah berakar dalam bentuk "penghalang darah-otak".
Selepas itu, fenomena ini dikaji dengan cukup terperinci. Sebelum Perang Dunia Kedua, bukti muncul bahawa terdapat halangan darah-otak dan cecair serebrospinal darah, dan terdapat juga varian hematoneural, yang tidak berada dalam sistem saraf pusat, tetapi terletak di saraf periferi.
Struktur dan fungsi penghalang
Kehidupan kita bergantung pada operasi tanpa gangguan penghalang darah-otak. Lagipun, otak kita menggunakan satu perlima daripada jumlah oksigen dan glukosa, dan pada masa yang sama beratnya bukan 20% daripada jumlah berat badan, tetapi kira-kira 2%, iaitu, penggunaan nutrien dan oksigen otak adalah 10 kali lebih tinggi daripada purata aritmetik.
Tidak seperti, sebagai contoh, sel hati, otak hanya berfungsi "pada oksigen", dan glikolisis aerobik adalah satu-satunya pilihan yang mungkin untuk kewujudan semua neuron tanpa pengecualian. Sekiranya bekalan neuron berhenti dalam masa 10-12 saat, orang itu kehilangan kesedaran, dan selepas peredaran darah berhenti, berada dalam keadaan kematian klinikal, peluang pemulihan lengkap fungsi otak wujud hanya selama 5-6 minit.
Kali ini meningkat dengan penyejukan badan yang kuat, tetapi pada suhu badan normal, kematian terakhir otak berlaku selepas 8-10 minit, jadi hanya aktiviti sengit BBB yang membolehkan kita "berbentuk".
Adalah diketahui bahawa banyak penyakit neurologi berkembang hanya disebabkan oleh fakta bahawa kebolehtelapan penghalang darah-otak terjejas, ke arah peningkatannya.
Kami tidak akan menjelaskan secara terperinci tentang histologi dan biokimia struktur yang membentuk penghalang. Mari kita ambil perhatian bahawa struktur penghalang darah-otak termasuk struktur khas kapilari. Ciri-ciri berikut diketahui yang membawa kepada kemunculan penghalang:
- persimpangan ketat antara sel endothelial yang melapisi kapilari dari dalam.
Dalam organ dan tisu lain, endothelium kapilari dibuat "secara sembarangan", dan terdapat jurang besar antara sel-sel yang melaluinya terdapat pertukaran bebas cecair tisu dengan ruang perivaskular. Di mana kapilari membentuk penghalang darah-otak, sel-sel endothelial terletak sangat ketat, dan kekejangan tidak pecah;
- stesen tenaga - mitokondria dalam kapilari melebihi keperluan fisiologi untuk mereka di tempat lain, kerana penghalang darah-otak memerlukan sejumlah besar tenaga;
- ketinggian sel endothelial jauh lebih rendah daripada dalam kapal penyetempatan lain, dan bilangan enzim pengangkutan dalam sitoplasma sel jauh lebih tinggi. Ini membolehkan kita memberikan peranan yang besar kepada pengangkutan sitoplasma transmembran;
- endothelium vaskular dalam kedalamannya mengandungi membran bawah tanah yang padat, membentuk rangka, yang mana proses astrosit secara luaran bersebelahan;
Sebagai tambahan kepada ciri-ciri endothelium, di luar kapilari terdapat sel tambahan khas - pericytes. Apakah pericyte? Ini adalah sel yang boleh mengawal lumen kapilari dari luar, dan, jika perlu, boleh mempunyai fungsi makrofaj untuk menangkap dan memusnahkan sel-sel berbahaya.
Oleh itu, sebelum mencapai neuron, kita boleh perhatikan dua baris pertahanan penghalang darah-otak: Yang pertama ialah persimpangan ketat sel endothelial dan pengangkutan aktif, dan yang kedua ialah aktiviti makrofaj pericytes.
Selanjutnya, penghalang darah-otak termasuk sejumlah besar astrosit, yang membentuk jisim terbesar penghalang histohematik ini. Ini adalah sel-sel kecil yang mengelilingi neuron dan, mengikut definisi peranannya, boleh melakukan "hampir segala-galanya."
Mereka sentiasa menukar bahan dengan endothelium, mengawal keselamatan persimpangan ketat, aktiviti pericytes dan lumen kapilari. Di samping itu, otak memerlukan kolesterol, tetapi ia tidak boleh menembusi dari darah ke dalam cecair serebrospinal atau melalui penghalang darah-otak. Oleh itu, astrosit mengambil alih sintesisnya, sebagai tambahan kepada fungsi utama.
By the way, salah satu faktor dalam patogenesis pelbagai sklerosis adalah myelinasi terjejas dendrit dan akson. Dan untuk pembentukan myelin, kolesterol diperlukan. Oleh itu, peranan disfungsi BBB dalam perkembangan penyakit demielinasi ditubuhkan dan baru-baru ini dikaji.
Di mana tiada halangan
Adakah terdapat tempat dalam sistem saraf pusat di mana penghalang darah-otak tidak wujud? Nampaknya mustahil: begitu banyak usaha telah dilakukan untuk mencipta beberapa tahap perlindungan daripada bahan berbahaya luaran. Tetapi ternyata di beberapa tempat BBB tidak membentuk satu "dinding" perlindungan, tetapi terdapat lubang di dalamnya. Mereka diperlukan untuk bahan-bahan yang dihasilkan oleh otak dan dihantar ke pinggir sebagai arahan: ini adalah hormon pituitari. Oleh itu, terdapat kawasan bebas, hanya di zon kelenjar pituitari dan epifisis. Mereka wujud untuk membolehkan hormon dan neurotransmitter masuk dengan bebas ke dalam darah.
Terdapat satu lagi zon bebas daripada BBB, yang terletak di kawasan fossa rhomboid atau bahagian bawah ventrikel ke-4 otak. Pusat muntah terletak di sana. Adalah diketahui bahawa muntah boleh berlaku bukan sahaja disebabkan oleh kerengsaan mekanikal dinding belakang pharynx, tetapi juga dengan kehadiran toksin yang telah memasuki darah. Oleh itu, di kawasan ini terdapat neuron khas yang sentiasa "memantau" kualiti darah untuk kehadiran bahan berbahaya.
Sebaik sahaja kepekatannya mencapai nilai tertentu, neuron ini diaktifkan, menyebabkan rasa loya dan kemudian muntah. Untuk bersikap adil, mesti dikatakan bahawa muntah tidak selalu dikaitkan dengan kepekatan bahan berbahaya. Kadang-kadang, dengan peningkatan ketara dalam tekanan intrakranial (dengan hidrosefalus, meningitis), pusat muntah diaktifkan kerana tekanan berlebihan langsung semasa perkembangan sindrom
Penghalang histohematik - ia adalah satu set struktur morfologi, mekanisme fisiologi dan fizikokimia yang berfungsi secara keseluruhan dan mengawal aliran bahan antara darah dan organ.
Halangan histohematik terlibat dalam mengekalkan homeostasis badan dan organ individu. Oleh kerana kehadiran halangan histohematik, setiap organ hidup dalam persekitaran khasnya sendiri, yang boleh berbeza dengan ketara daripada komposisi bahan individu. Halangan yang sangat kuat wujud di antara otak, darah dan tisu gonad, darah dan kelembapan dalam bilik mata, dan darah ibu dan janin.
Halangan histohematik pelbagai organ mempunyai kedua-dua perbezaan dan beberapa ciri struktur biasa. Sentuhan langsung dengan darah dalam semua organ mempunyai lapisan penghalang yang dibentuk oleh endothelium kapilari darah. Selain itu, struktur HGB ialah membran bawah tanah (lapisan tengah) dan sel adventitial organ dan tisu (lapisan luar). Halangan histohematik, mengubah kebolehtelapannya kepada pelbagai bahan, boleh mengehadkan atau memudahkan penghantarannya ke organ. Mereka tidak telap kepada beberapa bahan toksik, yang menunjukkan fungsi perlindungannya.
Mekanisme yang paling penting yang memastikan fungsi penghalang histohematik dibincangkan dengan lebih lanjut menggunakan contoh penghalang darah-otak, kehadiran dan sifat-sifat yang sering perlu diambil kira oleh doktor apabila menggunakan ubat-ubatan dan pelbagai kesan pada badan.
Penghalang darah-otak
Penghalang darah-otak ialah satu set struktur morfologi, mekanisme fisiologi dan fizikokimia yang berfungsi secara keseluruhan dan mengawal aliran bahan antara darah dan tisu otak.
Asas morfologi penghalang darah-otak adalah endothelium dan membran bawah tanah kapilari otak, unsur interstisial dan glycocalyx, astrocytes neuroglia, meliputi seluruh permukaan kapilari dengan kaki mereka. Sistem pengangkutan endothelium dinding kapilari mengambil bahagian dalam pergerakan bahan merentasi penghalang darah-otak, termasuk pengangkutan vesikular bahan (pino- dan eksositosis), pengangkutan melalui saluran dengan atau tanpa penyertaan protein pembawa, sistem enzim yang mengubah suai atau memusnahkan bahan masuk. Telah disebutkan bahawa sistem pengangkutan air khusus beroperasi dalam tisu saraf menggunakan protein aquaporin AQP1 dan AQP4. Yang terakhir membentuk saluran air yang mengawal pembentukan cecair serebrospinal dan pertukaran air antara darah dan tisu otak.
Kapilari otak berbeza daripada kapilari di organ lain kerana sel endothelial membentuk dinding berterusan. Pada titik sentuhan, lapisan luar sel endothelial bersatu, membentuk apa yang dipanggil "simpang ketat".
Penghalang darah-otak melakukan fungsi perlindungan dan pengawalseliaan untuk otak. Ia melindungi otak daripada tindakan beberapa bahan yang terbentuk dalam tisu lain, bahan asing dan toksik, terlibat dalam pengangkutan bahan dari darah ke otak dan merupakan peserta penting dalam mekanisme homeostasis cecair antara sel. otak dan cecair serebrospinal.
Penghalang darah-otak secara terpilih telap kepada pelbagai bahan. Sesetengah bahan aktif secara biologi, seperti katekolamin, boleh dikatakan tidak melepasi halangan ini. Satu-satunya pengecualian adalah kawasan kecil penghalang di sempadan dengan kelenjar pituitari, kelenjar pineal dan beberapa kawasan di mana kebolehtelapan penghalang darah-otak untuk banyak bahan adalah tinggi. Di kawasan ini, saluran dan jurang interendothelial yang menembusi endothelium ditemui, di mana bahan menembusi dari darah ke dalam cecair ekstraselular tisu otak atau ke dalam otak itu sendiri. Kebolehtelapan penghalang darah-otak yang tinggi di kawasan ini membolehkan bahan aktif secara biologi (sitokin, dsb.) mencapai neuron hipotalamus dan sel kelenjar di mana litar pengawalseliaan sistem neuroendokrin badan ditutup.
Ciri ciri fungsi penghalang darah-otak adalah keupayaan untuk menukar kebolehtelapannya kepada beberapa bahan di bawah keadaan yang berbeza. Oleh itu, penghalang darah-otak mampu, dengan mengawal kebolehtelapan, untuk mengubah hubungan antara darah dan otak. Peraturan dijalankan dengan menukar bilangan kapilari terbuka, kelajuan aliran darah, perubahan dalam kebolehtelapan membran sel, keadaan bahan antara sel, aktiviti sistem enzim selular, pino- dan eksositosis. Kebolehtelapan BBB boleh terjejas dengan ketara dalam keadaan iskemia tisu otak, jangkitan, perkembangan proses keradangan dalam sistem saraf, dan kerosakan traumatiknya.
Adalah dipercayai bahawa penghalang darah-otak, sambil mewujudkan halangan yang ketara kepada penembusan banyak bahan dari darah ke dalam otak, pada masa yang sama membolehkan bahan-bahan yang sama terbentuk di dalam otak untuk lulus dengan baik dalam arah yang bertentangan - dari otak ke darah.
Kebolehtelapan penghalang darah-otak kepada bahan yang berbeza sangat berbeza. Bahan larut lemak, sebagai peraturan, menembusi BBB dengan lebih mudah daripada bahan larut air. Oksigen, karbon dioksida, nikotin, etil alkohol, heroin, dan antibiotik larut lemak mudah menembusi kloramfenikol dll.)
Glukosa tidak larut lipid dan beberapa asid amino penting tidak boleh masuk ke otak melalui resapan mudah. Karbohidrat diiktiraf dan diangkut oleh pengangkut khas GLUT1 dan GLUT3. Sistem pengangkutan ini sangat spesifik sehingga ia membezakan antara stereoisomer D- dan L-glukosa: D-glukosa diangkut, tetapi L-glukosa tidak. Pengangkutan glukosa ke dalam tisu otak tidak sensitif kepada insulin tetapi dihalang oleh cytochalasin B.
Pengangkut terlibat dalam pengangkutan asid amino neutral (contohnya, fenilalanin). Mekanisme pengangkutan aktif digunakan untuk mengangkut beberapa bahan. Sebagai contoh, disebabkan oleh pengangkutan aktif, ion Na +, K + dan asid amino glisin, yang bertindak sebagai perantara perencatan, dipindahkan terhadap kecerunan kepekatan.
Oleh itu, pemindahan bahan menggunakan pelbagai mekanisme berlaku bukan sahaja melalui membran plasma, tetapi juga melalui struktur halangan biologi. Kajian tentang mekanisme ini adalah perlu untuk memahami intipati proses pengawalseliaan dalam badan.
Penghalang darah-otak sangat penting untuk memastikan homeostasis otak, tetapi banyak persoalan mengenai pembentukannya masih belum difahami sepenuhnya. Tetapi sudah jelas bahawa BBB mewakili halangan histohematik yang paling ketara dari segi pembezaan, kerumitan dan ketumpatan. Unit struktur dan fungsi utamanya ialah sel endothelial kapilari otak.
Metabolisme otak, tidak seperti organ lain, bergantung kepada bahan yang memasuki aliran darah. Banyak saluran darah yang memastikan fungsi sistem saraf dibezakan oleh fakta bahawa proses penembusan bahan melalui dindingnya adalah selektif. Sel-sel endothelial kapilari otak disambungkan antara satu sama lain melalui persimpangan ketat yang berterusan, jadi bahan hanya boleh melalui sel itu sendiri, tetapi tidak di antara mereka. Bersebelahan dengan permukaan luar kapilari adalah sel glia, komponen kedua penghalang darah-otak. Dalam plexus choroid ventrikel otak, asas anatomi penghalang adalah sel epitelium, juga bersambung rapat antara satu sama lain. Pada masa ini, penghalang darah-otak dianggap bukan sebagai anatomi dan morfologi, tetapi sebagai pembentukan berfungsi yang mampu melalui selektif, dan dalam beberapa kes menghantar pelbagai molekul ke sel saraf menggunakan mekanisme pengangkutan aktif. Oleh itu, penghalang melaksanakan fungsi pengawalseliaan dan perlindungan
Terdapat struktur di dalam otak di mana penghalang darah-otak menjadi lemah. Ini adalah, pertama sekali, hipotalamus, serta beberapa formasi di bahagian bawah ventrikel ke-3 dan ke-4 - medan paling posterior (kawasan postrema), organ subfornik dan subcommissural, serta badan pineal. Integriti BBB terganggu semasa lesi iskemia dan radang otak.
Penghalang darah-otak dianggap terbentuk sepenuhnya apabila sifat sel-sel ini memenuhi dua syarat. Pertama, kadar endositosis fasa cecair (pinositosis) di dalamnya sepatutnya sangat rendah. Kedua, persimpangan ketat tertentu mesti dibentuk antara sel, yang dicirikan oleh rintangan elektrik yang sangat tinggi. Ia mencapai nilai 1000-3000 Ohm/cm2 untuk kapilari pia mater dan dari 2000 hingga 8000 m/cm2 untuk kapilari otak intraparenchymal. Sebagai perbandingan, purata rintangan elektrik transendothelial kapilari otot rangka adalah hanya 20 Ohm/cm2.
Kebolehtelapan penghalang darah-otak untuk kebanyakan bahan sebahagian besarnya ditentukan oleh sifatnya, serta keupayaan neuron untuk mensintesis bahan-bahan ini secara bebas. Bahan yang boleh mengatasi halangan ini termasuk, pertama sekali, oksigen dan karbon dioksida, serta pelbagai ion logam, glukosa, asid amino penting dan asid lemak yang diperlukan untuk fungsi normal otak. Pengangkutan glukosa dan vitamin dijalankan menggunakan pengangkut. Pada masa yang sama, D- dan L-glukosa mempunyai kadar penembusan yang berbeza melalui penghalang - untuk yang pertama ia lebih daripada 100 kali lebih tinggi. Glukosa memainkan peranan utama dalam metabolisme tenaga otak dan dalam sintesis sejumlah asid amino dan protein.
Faktor utama yang menentukan fungsi penghalang darah-otak adalah tahap metabolisme sel saraf.
Pembekalan neuron dengan bahan yang diperlukan dilakukan bukan sahaja dengan bantuan kapilari darah yang sesuai untuk mereka, tetapi juga terima kasih kepada proses membran lembut dan arachnoid, di mana cecair serebrospinal beredar. Cecair serebrospinal terdapat dalam rongga tengkorak, dalam ventrikel otak dan ruang antara membran otak. Pada manusia, jumlahnya adalah kira-kira 100-150 ml. Terima kasih kepada cecair serebrospinal, keseimbangan osmotik sel saraf dikekalkan dan produk metabolik yang toksik kepada tisu saraf dikeluarkan.
Laluan bahan melalui penghalang darah-otak bergantung bukan sahaja pada kebolehtelapan dinding vaskular kepada mereka (berat molekul, caj dan lipofilisitas bahan), tetapi juga pada kehadiran atau ketiadaan sistem pengangkutan aktif.
Sel endothelial kapilari otak kaya dengan pengangkut glukosa bebas insulin stereospesifik (GLUT-1), yang memastikan pengangkutan bahan ini merentasi penghalang darah-otak. Aktiviti pengangkut ini dapat memastikan penghantaran glukosa dalam jumlah 2-3 kali lebih tinggi daripada yang diperlukan oleh otak dalam keadaan normal.
Ciri-ciri sistem pengangkutan penghalang darah-otak (menurut: Pardridge, Oldendorf, 1977)
Kanak-kanak yang mengalami gangguan fungsi pengangkut ini mengalami penurunan ketara dalam paras glukosa dalam cecair serebrospinal dan gangguan dalam perkembangan dan fungsi otak.
Asid monokarboksilik (L-laktat, asetat, piruvat), serta badan keton, diangkut oleh sistem stereospesifik yang berasingan. Walaupun keamatan pengangkutan mereka lebih rendah daripada glukosa, mereka adalah substrat metabolik penting pada bayi baru lahir dan semasa berpuasa.
Pengangkutan kolin ke dalam sistem saraf pusat juga adalah pengantara pengangkut dan boleh dikawal oleh kadar sintesis asetilkolin dalam sistem saraf.
Vitamin tidak disintesis oleh otak dan dibekalkan daripada darah menggunakan sistem pengangkutan khas. Walaupun fakta bahawa sistem ini mempunyai aktiviti pengangkutan yang agak rendah, dalam keadaan normal mereka boleh mengangkut jumlah vitamin yang diperlukan untuk otak, tetapi kekurangan mereka dalam makanan boleh menyebabkan gangguan neurologi. Sesetengah protein plasma juga boleh melintasi penghalang darah-otak. Salah satu cara penembusannya ialah transcytosis pengantara reseptor. Ini adalah bagaimana insulin, transferin, vasopressin dan faktor pertumbuhan seperti insulin menembusi halangan. Sel endothelial kapilari otak mempunyai reseptor khusus untuk protein ini dan mampu endositosis kompleks reseptor protein. Adalah penting bahawa akibat daripada peristiwa berikutnya, kompleks itu hancur, protein utuh boleh dibebaskan pada bahagian bertentangan sel, dan reseptor boleh digabungkan semula ke dalam membran. Untuk protein polikasi dan lektin, kaedah penembusan melalui BBB juga adalah transcytosis, tetapi ia tidak dikaitkan dengan kerja reseptor tertentu.
Banyak neurotransmitter yang terdapat dalam darah tidak dapat menembusi BBB. Oleh itu, dopamin tidak mempunyai keupayaan ini, manakala L-DOPA menembusi BBB menggunakan sistem pengangkutan asid amino neutral. Di samping itu, sel kapilari mengandungi enzim yang memetabolismekan neurotransmitter (cholinesterase, GABA transaminase, aminopeptidases, dll.), Dadah dan bahan toksik, yang melindungi otak bukan sahaja daripada neurotransmitter yang beredar dalam darah, tetapi juga dari toksin.