Untuk rawatan penyakit reumatik kadangkala ubat sitostatik digunakan, khususnya azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide. Ubat-ubatan ini mempunyai kesan sitostatik yang agak cepat dan tidak spesifik, terutamanya yang ketara berkaitan dengan sel-sel yang berkembang pesat, termasuk sel limfoid.
Yang berikut telah diterima peraturan asas untuk terapi imunosupresif:
- kebolehpercayaan diagnosis;
- kehadiran bukti;
- tiada kontraindikasi;
- kelayakan doktor yang sesuai;
- persetujuan pesakit;
- pemantauan sistematik pesakit semasa rawatan.
Imunosupresan dianggap "ubat simpanan" dan antara ubat-ubatan terapi patogenetik secara tradisional digunakan terakhir. Sebab penggunaannya secara amnya sama seperti glukokortikosteroid pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, penyakit meresap tisu penghubung dan vaskulitis sistemik.
Petunjuk khusus untuk terapi imunosupresif penyakit ini ialah: berat mereka mengancam nyawa atau melumpuhkan kursus, terutamanya dengan kerosakan pada buah pinggang dan pusat sistem saraf, serta rintangan kepada berpanjangan terapi steroid, pergantungan steroid dengan keperluan penerimaan berterusan dos penyelenggaraan glukokortikosteroid yang terlalu tinggi, kontraindikasi terhadap penggunaannya, atau toleransi yang lemah dadah.
Terapi imunosupresif membolehkan mengurangkan dos harian glukokortikosteroid kepada 10-15 mg prednisolon atau berhenti menggunakannya. Dos imunosupresan hendaklah kecil atau sederhana, dan rawatan hendaklah berterusan dan jangka panjang. Apabila remisi penyakit itu dicapai, pesakit terus mengambil ubat pada dos penyelenggaraan minimum untuk masa yang lama (sehingga 2 tahun).
Kontraindikasi terhadap penggunaan imunosupresan termasuk: jangkitan bersamaan, termasuk jangkitan fokal terpendam dan kronik, kehamilan, penyusuan, gangguan hematopoietik (hemocytopenia).
Antara kesan sampingan yang buruk, biasa kepada semua imunosupresan, termasuk kemurungan fungsi sumsum tulang, perkembangan jangkitan, teratogenik, kekarsinogenan. Berdasarkan keterukan kesan sampingan, urutan penggunaan imunosupresan berikut disyorkan: azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide.
Azathioprine adalah analog purin dan tergolong dalam antimetabolit. Ubat ini ditetapkan secara lisan pada dos 2 mg setiap 1 kg berat badan setiap hari. Kesan terapeutik muncul 3-4 minggu selepas permulaan terapi. Sebaik sahaja peningkatan yang jelas dicapai, dos ubat dikurangkan kepada dos penyelenggaraan 25-75 mg / hari. Antara azathioprine-spesifik tindak balas buruk yang paling biasa ialah hepatitis, stomatitis, dispepsia, dan dermatitis.
Methotrexate- antagonis asid folik, yang, seperti azathioprine, tergolong dalam kumpulan antimetabolit. Ubat ini ditetapkan secara lisan atau parenteral pada dos 5-15 mg seminggu (dibahagikan kepada tiga dos). Kesan positif diperhatikan 3-6 minggu selepas permulaan rawatan. Untuk mengelakkan kerosakan buah pinggang, tidak digalakkan untuk menggabungkan methotrexate dengan ubat anti-radang bukan steroid. Peningkatan klinikal boleh dicapai dengan menggunakan methotrexate dos yang rendah, menyebabkan hampir tiada komplikasi yang serius, yang dianggap sebagai asas untuk preskripsinya kepada pesakit bukan sahaja dengan rheumatoid, tetapi juga arthritis psoriatik dalam bentuk penyakit yang teruk, progresif, tahan terhadap terapi dengan ubat anti-radang bukan steroid dan ubat asas. Antara kesan sampingan ciri-ciri metotreksat, ia harus diperhatikan stomatitis ulseratif, depigmentasi kulit, kebotakan, fibrosis hati, alveolitis.
Cyclophosphamide merujuk kepada agen pengalkilasi dan merupakan ubat yang sangat berkesan, tetapi paling berbahaya di kalangan imunosupresan. ubat ini ditunjukkan terutamanya untuk rawatan bentuk yang teruk vaskulitis sistemik, terutamanya granulomatosis Wegener dan polyarteritis nodosa dalam kes ketidakberkesanan glucocorticosteroids dan lain-lain ubat-ubatan. Biasanya, cyclophosphamide ditetapkan secara lisan pada 2 mg setiap 1 kg berat badan setiap hari, tetapi dalam beberapa hari pertama ia boleh diberikan secara intravena pada 3-4 mg setiap 1 kg berat badan. Tanda-tanda kesan terapeutik diperhatikan selepas 3-4 minggu. Selepas penstabilan gambaran klinikal dos harian dikurangkan secara beransur-ansur kepada dos penyelenggaraan -25-50 mg/hari. Kesan sampingan yang tipikal cyclophosphamide termasuk kebotakan boleh balik, kitaran haid, azoospermia, cystitis hemoragik, kanser pundi kencing. Untuk mengelakkan kerosakan pada pundi kencing, disyorkan, jika tiada tanda-tanda, untuk mengambil sehingga 3-4 liter cecair secara profilaktik setiap hari. Pada kegagalan buah pinggang dos harian cyclophosphamide dikurangkan.
Dadah dalam kumpulan ini harus digunakan dengan sangat berhati-hati memandangkan potensi kesan mutagenik dan onkogeniknya. Mereka pastinya tidak boleh dimasukkan dalam rawatan rutin arthritis kronik seronegatif aktif pada kanak-kanak. Mereka harus dipertimbangkan dalam kes amyloidosis, komplikasi yang berpotensi membawa maut bagi poliartritis kronik juvana, atau jika tindak balas buruk yang serius daripada rawatan lain diperhatikan.
Azathioprine digunakan pada dos harian 2.5 mg/kg, tetapi pemantauan berterusan keadaan darah adalah perlu, kerana terdapat bahaya tertentu untuk menindas fungsi sumsum tulang.
Penggunaan azathioprine mempunyai potensi yang kurang untuk kesan mutagenik yang serius daripada penggunaan agen pengalkilasi seperti chlorambucil atau cyclophosphamide dan oleh itu terutamanya disyorkan dalam kes di mana terdapat tanda-tanda untuk terapi imunosupresif akibat tindak balas buruk dadah yang serius.
Walaupun terdapat satu laporan yang menggalakkan mengenai penggunaan cyclophosphamide, pemerhatian lain tidak mengesahkan ini. Kami tidak akan mengesyorkan cyclophosphamide kerana kemungkinan mengalami kerosakan pundi kencing kekal dan keguguran rambut, yang sangat tidak menyenangkan.
Dadah alkilasi klorambucil amat berkesan dalam menyekat aktiviti penyakit sekiranya berlaku amiloidosis. Dari sudut hematologi, sangat sukar untuk mengawal terapi; komplikasi adalah jangkitan virus, khususnya herpes zoster dan, yang memaksa anda untuk menghentikan rawatan dan mentadbir γ-globulin secara profilaktik.
Dos yang digunakan pada mulanya adalah 0.15 mg/kg, tetapi perlu diselaraskan dengan sewajarnya kes tertentu, dipandu oleh ujian darah yang sistematik dan penurunan aktiviti penyakit. Dalam kes ini, bilangan leukosit hendaklah tidak lebih rendah daripada 3.0 * 10 9 / l (3000 dalam 1 mm 3), dan platelet - tidak lebih rendah daripada 120.0 * 10 9 / l (120,000 dalam 1 mm 3).
Dadah lain yang menjanjikan
Levamisole
Laporan pertama penggunaan ubat ini dalam arthritis kronik juvana menunjukkan bahawa jika manifestasi sistemik Levamisole sangat toksik. Oleh itu, Ruuskanen et al. (1976), yang menggunakan dos yang kecil(2.5 mg/kg 2 hari seminggu), 2 kes agranulositosis diperhatikan pada kanak-kanak yang aktif secara berterusan penyakit sistemik. Kedua-dua kes itu ternyata membawa maut.
Prieur et al. (1978), yang menggunakan lebih banyak dos yang tinggi(5 mg/kg), tindak balas buruk yang serius juga dilaporkan. Kejang umum telah diperhatikan, dan seterusnya agranulositosis berkembang pada sesetengah pesakit. Dalam salah satu pesakit yang mereka perhatikan, yang meninggal dunia, enterovirus dibiakkan dari kebanyakan organnya. Sebaliknya, Hodinka et al. (1979) melaporkan hasil positif rawatan dalam 3 remaja dengan polyarthritis: dalam satu kes - sero-positif, dalam selebihnya - seronegatif.
Hanya sebahagian kecil kanak-kanak dengan poliartritis kronik juvana mempunyai aktiviti yang tinggi penyakit untuk masa yang lama. Dalam keadaan sedemikian adalah perlu untuk digunakan secara serentak satu siri keseluruhan ubat-ubatan. Untuk mengelakkan tindak balas buruk daripada dos pecahan harian kortikosteroid, pesakit ditetapkan mereka setiap hari dan diberi analgesik anti-radang bukan steroid.
Terdapat penurunan hemoglobin dengan reaksi positif pada darah ghaib: Tahap hemoglobin pulih selepas menggantikan asid acetylsalicylic dengan ibuprofen. Prednison ditadbir setiap hari pada dos yang paling rendah diterima; Terdapat kesan lemah emas.
Dalam kes yang dibentangkan di sini adalah perlu untuk menggantikan asid acetylsalicylic, yang menyebabkan pendarahan gastrousus, ibuprofen; Ubat antirheumatik "khusus" telah ditambah dengan matlamat untuk menghapuskan kortikosteroid secara beransur-ansur apabila aktiviti penyakit ditindas.
Walau bagaimanapun, ini masih boleh berbulan-bulan atau bertahun-tahun lagi. Perkara yang sama berlaku untuk kes yang jarang berlaku apabila perlu menggunakan ubat imunosupresif. Hanya apabila ubat-ubatan ini menunjukkan kesannya tindakan yang berkesan, adalah dinasihatkan untuk mencuba terlebih dahulu untuk menarik balik kortikosteroid, dan kemudian, lama kemudian, analgesik anti-radang bukan steroid dan akhirnya semua ubat antirheumatik.
"Rawatan penyakit reumatik"
disunting oleh F.D
Terapi imunosupresif
1. kumpulan hormon glukokortikosteroid (GCS) (prednisolone, medrol, diprospan, dll.)
Tindakan:
Mereka meningkatkan tahap hormon kortikosteroid dalam darah, yang membawa kepada imunosupresi. Kesannya muncul pada peringkat yang berbeza imunogenesis:
Penghijrahan sel stem dari sumsum tulang;
Pengurangan sel NK;
Penghijrahan sel B;
Interaksi T- dan B-limfosit, mengalihkannya ke arah tidak seimbang peningkatan dalam T-h II.
Kesan ini sebahagian besarnya dikaitkan dengan perencatan pembebasan mediator radang - IL-1, IL-2, -IFN, TNF- dan penurunan dalam metabolisme asid araknoidonik.
Menghalang aktiviti faktor transkripsi (protein pengaktif-1, faktor nuklear κB) yang mengaktifkan gen pro-radang.
Mencegah pembiakan unsur glial.
Imunosupresi tidak dikaitkan dengan kesan mitostatik.
Kesan rawatan berlaku agak cepat dan dengan julat yang luas patologi, apa yang GCS lakukan
sangat berharga agen terapeutik, terutamanya apabila digunakan dengan betul.
Mengenai pelbagai sklerosis, ia menembusi dengan baik ke dalam cecair serebrospinal, mengurangkan kebolehtelapan BBB dan mengurangkan bengkak keradangan di zon demielinasi, yang menstabilkan perjalanan penyakit.
Rawatan tidak spesifik.
Menghalang perkembangan limfoid dan tisu penghubung, termasuk. retikuloendothelium. Secara ketara mengurangkan proses regeneratif dalam badan dan mempercepatkan pecahan protein.
Tidak menjejaskan ekspresi molekul lekatan pada limfosit. Tidak mengurangkan tahap antibodi anti-myelin, serta kekhususan klon lain pembentukan antibodi. Hanya dalam dos yang sangat besar menyekat pengeluaran antibodi oleh sel B.
Melanggar metabolisme mineral: pengekalan natrium, peningkatan perkumuhan kalium dan kalsium. Akibatnya, gangguan dalam aktiviti kardiovaskular berlaku (edema, hipertensi arteri, pembekuan darah berkurangan), serta sistem muskuloskeletal(osteoporosis, miopati).
keletihan selaput lendir dan tindak balas imun tempatan di dalamnya, termasuk. toleransi terhadap persekitaran sendiri. Ini membawa kepada patologi ciri V sistem penghadaman (ulser peptik, ulser saluran penghadaman, pankreatitis hemoragik).
Penggunaan jangka panjang GCS boleh menyebabkan kemurungan dan atrofi korteks adrenal, serta perencatan sintesis hormon gonadotropik dan merangsang tiroid kelenjar pituitari, yang akhirnya akan membawa kepada ketidakseimbangan yang ketara dalam fungsi endokrin. , gementar dan sistem imun. Ini membawa kepada pembentukan penyakit berbilang sistem dan polietiologi (contohnya, kencing manis, gangguan mental).
Kesan positif adalah jangka pendek, kerana perencatan pembebasan mediator radang tidak menjejaskan kemusnahan mereka, yang membawa kepada pengumpulan mereka dan, sebagai akibatnya, keterukan proses keradangan selepas tamat kursus penggunaan GCS.
2. kumpulan ubat sitostatik (siklosporin, methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine, cisplatin.)
Tindakan:
Ini adalah ubat dari kumpulan kimia dan farmakologi yang berbeza. Pada mulanya mereka mula digunakan dalam rawatan pesakit kanser. Dan sedikit kemudian - dengan pemindahan organ dan penyakit autoimun.
Pada dasarnya, kesannya bertujuan untuk mengubah sintesis sel stem dan arah klon seterusnya dalam sumsum tulang. Tetapi ini dicapai melalui mekanisme yang berbeza.
Untuk cyclophosphamide, ia mengganggu sintesis DNA (dan pada tahap yang lebih rendah RNA) kerana mengikat pusat nukleofilik molekul protein. Kesan imunosupresif ditujukan terutamanya pada limfosit B.
Untuk azathioprine - gangguan sintesis DNA dan RNA dengan menekan sintesis purn.
Untuk methotrexate, ia menyekat aktiviti enzim folat reduktase, yang menukar asid folik kepada bentuk aktifnya. Mekanisme ini juga membawa kepada gangguan sintesis asid nukleik (DNA, RNA).
Untuk cisplatin - alkilasi helai DNA, yang membawa kepada penindasan jangka panjang biosintesis asid nukleik.
Untuk siklosporin - penindasan pengeluaran faktor pertumbuhan IL-2 dan T-limfosit.
Aspek positif terapi ini
Kelebihan biasa ubat ini ialah kebolehpercayaan dan kelajuan kesan (biasanya disebabkan oleh pembentukan ikatan kovalen dengan bahan biologi sasaran).
Berbanding dengan GCS, sebagai peraturan, mereka bertindak lebih selektif pada proses autoimun.
Kelebihan cyclophosphamide berbanding yang lain ialah ia lebih banyak tindakan lembut, bertindak sebagai prodrug dengan fungsi "pengangkutan", menyampaikan bahan sitotoksik aktif secara selektif kepada sel yang membiak.
Aspek negatif terapi ini
Kesan perencatan yang kuat pada organ hematopoietik(terutamanya sumsum tulang) dengan perkembangan penindasan selanjutnya terhadap semua kuman sel.
Mengurangkan sifat regeneratif badan. Penindasan pertumbuhan tisu yang membiak.
Perkembangan komplikasi berjangkit.
Disfungsi saluran gastrousus(termasuk abses).
Perkembangan alopecia dan pening.
Perkembangan sindrom hepato- dan nefrotik.
3. imunosupresan khusus (Mitoxantrone, Cladribine)
Tindakan:
Ini adalah kumpulan farmakologi yang sangat "muda" yang matlamatnya adalah untuk menyekat sintesis atau fungsi garisan sel tertentu.
Oleh itu, mitoxantrone secara selektif menindas fungsi T- dan B-limfosit, dan juga menghalang sintesis DNA dan RNA. sel diaktifkan.
Cladribine menyebabkan apoptosis limfosit yang diaktifkan dan membahagikan.
Aspek positif terapi ini
Menstabilkan proses patologi.
Kurangkan fokus demielinasi.
Mereka mempunyai ketoksikan yang kurang dan keberkesanan yang lebih tinggi berbanding dengan ubat imunosupresif lain.
Aspek negatif terapi ini
Penggunaan ubat-ubatan ini terlalu tidak mencukupi untuk menilai secara objektif kedua-dua positif dan aspek negatif rawatan dengan mereka.
4. antibodi monoklonal (mAbs): (anti-CD-3, anti-CD-4, anti-CD-6, anti-CD-8, anti-CD-22, anti-CD-52, anti-TNF- dan dll.)
Tindakan:
Penggunaan mCAT adalah berdasarkan prinsip pengikatan khusus mereka kepada klon sel tertentu yang mengambil bahagian dalam perkembangan keradangan imun dan pemusnahan selanjutnya.
Untuk multiple sclerosis, mCAT telah digunakan sejak akhir 80-an, tetapi penggunaannya belum mencapai "kematangan", kerana menghadapi banyak kesulitan yang tidak dijangka.
Anti-CD-3: meningkatkan tahap faktor pro-radang - interferon dan TNF-.
Anti-CD-4: menyebabkan limfopenia dan menghalang sintesis interferon-β dan IL-1, tetapi tidak menjejaskan pengurangan fokus demielinasi.
Anti-CD-52: menyebabkan limfopenia berterusan, menghalang sitotoksisiti limfosit dan pelengkap pengaktifan, tetapi menstabilkan perjalanan penyakit walaupun dengan defisit neurologi yang berterusan.
Anti-TNF-: mengurangkan pengeluaran sitokin sistemik dan serantau, tetapi memburukkan perjalanan multiple sclerosis.
Aspek positif terapi ini
Rawatan sangat spesifik.
Penggunaan mCAT menindas proses imun penting lain pada tahap yang lebih rendah berbanding dengan imunosupresan lain.
Aspek negatif terapi ini
Keupayaan rendah untuk menembusi tisu dan halangan selular.
Disebabkan oleh keanehan teknologi untuk mendapatkan mCAT (hibrioma tetikus), mereka adalah antigen yang tinggi untuk manusia, yang meneutralkan kesan terapeutiknya. Selain itu, pengenalan mAbs menyebabkan tindak balas imun yang tinggi kepada mereka, yang menjadikan penggunaannya mustahil.
DALAM bentuk tulen- tidak mampu memberikan kesan merosakkan yang diperlukan, kerana Ini memerlukan sistem pelengkap atau jenis imunosit tertentu (sel sitotoksik atau fagositik).
Penggunaan MCAT membawa kepada pelanggaran sistemik dan komplikasi berjangkit.
Terapi imunomodulator
1. ubat imunostimulasi (Timogen, Timalin, T-activin, Myelopid, Lipomide)
Tindakan:
Proses imunostimulasi boleh dicapai pelbagai kumpulan farmaseutikal:
1) melalui perangsang sistem saraf (analeptik dan adaptogen);
2) vitamin;
3) asid nukleik dan nukleopeptida;
4) ubat yang termasuk myocroorganisms;
5) derivatif pirimidin;
6) limfokin - bahan yang disintesis oleh sel-sel sistem imun;
7) ekstrak biogenik dan peptida derivatifnya.
Kumpulan terakhir mampu meningkatkan baik umum dan tempatan tindak balas imun. Yang pertama termasuk wakil persediaan ekstraktif dari kelenjar timus(Timalin, T-activin, Timoptin, Timactid, Vilozen), limpa (Splenin), sumsum tulang (Myelopid, Rumalon), darah (Plasmol, Ceruloplasmin, Erythrophosphatide, Erigem, Glunate).
Untuk yang kedua, ekstrak organ "bukan imun": otak (Cerebrolysin, Epithalamin), tisu tulang(Rumalon), kornea (Kerakol), dll.
Penggunaannya mengawal aktiviti metabolik organ dari mana ia diperolehi dan hubungan antara sistem.
Dalam rawatan penyakit autoimun Ekstrak daripada kelenjar timus, sumsum tulang dan beberapa ubat sintetik (Levamisole, Lipomide, Isoprinasine, dll.) telah mendapat populariti tertentu.
Persediaan dari kelenjar timus mengawal nisbah limfosit T dan B, merangsang percambahan dan pembezaan sel T; meningkatkan phagycytosis dan sintesis limfokin (termasuk interferon). Menguatkan proses regeneratif dalam badan.
Levamisole (Dekaris) mempunyai kesan yang sama, tetapi lebih imunomodulator berhubung dengan T-limfosit.
Mengenai Myelopid, ubat itu memulihkan imuniti humoral ke tahap yang lebih besar daripada imuniti selular. Isoprinasine juga mempunyai kesan yang sama.
Lipomide mengaktifkan sel NK, mengaktifkan sel T percambahan sel, mengurangkan pengeluaran TNF-.
Aspek positif terapi ini
Kesan imunomodeling (penurunan dalam limfosit aktif dan peningkatan dalam sintesis klon yang tidak mencukupi). Spektrum luas kedua-dua kesan imuno dan neurotropik.
Kurangkan keterukan penyakit dalam mono- dan terapi kompleks dengan imunosupresan.
Render kesan yang baik dalam bentuk relapsing-remitting multiple sclerosis.
Secara amnya mempunyai tahap kesan sampingan negatif yang rendah.
Aspek negatif terapi ini
Penggunaan imunostimulan jangka panjang membawa kepada pengaktifan imunosit yang berlebihan, yang meningkatkan proses autoimun.
Penurunan dalam sintesis IL-2 (kesan positif) dan peningkatan dalam sintesisnya (hasil negatif) berkemungkinan sama.
Mereka lemah berkesan dalam merawat bentuk progresif penyakit autoimun.
Penggunaan beberapa imunostimulan (Lipomid) membawa kepada kesan sampingan negatif yang ketara
2. interferon: -Interferon (Intron A, Roferon A, Reaferon, dll.), -Interferon (Imukin), -Interferon (Betaferon, Rebif, Avonex)
Tindakan:
Diketahui jenis yang berbeza interferon. Jadi - (1, 2) interferon dihasilkan terutamanya oleh B-limfosit, -interferon - oleh fibroblas, -interferon - oleh T-limfosit.
Semua interferon mempunyai kesan merosakkan pada protein tertentu.
Mereka digunakan sebagai agen antivirus, antiproliferatif, anti-radang dan imunomodulator untuk pelbagai jenis patologi.
3. inducers interferon
4. peptida khusus (Copaxone, Myelin)
5. imunoglobulin
6. sitokin anti-radang
Menganalisis keberkesanan, keselamatan, kebolehlaksanaan dan syarat penggunaan ubat untuk multiple sclerosis, kedua-dua imunologi dan neurologi terdapat perasaan "palung patah", melihatnya melalui mata doktor demi kepentingan pesakit. Bukan kebetulan bahawa terdapat jenaka yang menyedihkan tentang perkara ini dalam kalangan perubatan: "Jika saya mengalami multiple sclerosis dan ditawarkan rawatan, saya akan memilih plasebo." Untuk memahaminya, anda perlu melihat secara objektif pengalaman menggunakannya. pelbagai ubat diambil dari amalan klinikal.
Sklerosis berbilang adalah penyakit di mana imunologi dan defisit neurologi. Ini adalah postulat yang tidak tergoyahkan oleh doktor dari semua kepakaran, sekolah dan negara. Dalam kes ini, piawaian yang diterima umum ialah penggunaan ubat-ubatan dengan kesan imunosupresif dan meningkatkan pengaliran neuron. Sebagai tambahan kepada percanggahan logik ini, penggunaan dadah dalam setiap kumpulan dikaitkan dengan pelbagai kesukaran.
Oleh itu, penggunaan hormon glukokortikosteroid dalam dos yang kecil hanya meningkatkan pembentukan antibodi, dan dalam dos yang besar menyebabkan jumlah imunosupresi, yang sangat penuh dengan perkembangan pelbagai fungsi dalam badan, termasuk. dan tindak balas penyesuaian. Selain itu, penggunaan jangka pendek mereka tidak menghasilkan remisi yang berpanjangan, dan penggunaan jangka panjang hormon glukokortikosteroid membawa kepada atrofi organ. sistem endokrin dan pelbagai pelanggaran hubungan selular-sistemik, yang tidak boleh tetapi menjejaskan kualiti dan jangka hayat pesakit.
Penggunaan sitostatik mempunyai masalah yang sama dengan penggunaannya dengan hormon glukokortikosteroid. Penggunaan jangka pendek mereka hampir tidak mempunyai kesan ke atas sifat penyakit, tetapi penggunaan jangka panjang memerlukan "medan terbakar" sistem imun. Ia bukan kebetulan bahawa risiko membangun penyakit onkologi apabila menggunakan ubat imunosupresif secara langsung berkaitan dengan tempoh penggunaannya.
Penggunaan interferon dalam rawatan MS adalah berdasarkan kenyataan yang tidak terbukti tentang etiologi virus penyakit ini. Pengalaman pertama dengan penggunaan interferon di klinik menunjukkan bahawa interferon mempercepatkan dan menjadikan tindak balas imunologi untuk multiple sclerosis, kerana ia bersifat pro-radang pengantara T-h I limfosit. Walaupun begitu, terdapat kes yang diketahui bahawa penggunaannya sangat berjaya. Isu preskripsi interferon juga masih menjadi kontroversi. Kelas utama interferon yang digunakan dalam rawatan multiple sclerosis ialah -interferon. Lebih-lebih lagi, dalam beberapa tahun kebelakangan ini syarikat yang menghasilkan ubat berdasarkan interferon (Betaferon, dari Schering; Rebif, dari Ares-Serano; Avonex, dari Biogen) mempunyai polisi: rawatan multiple sclerosis adalah interferon, dan tidak ada lagi yang berkesan dan tidak akan ada Mungkin. Ini, secara ringkasnya, tidak benar...
Terapi imunosupresif dalam perubatan moden diperlukan untuk penerima pemindahan alogenik, dalam kes yang teruk penyakit autoimun dan kronik keradangan imun. DALAM amalan klinikal Imunosupresi dijalankan hanya dengan bantuan kemoterapi.Glukokortikoid
GCS adalah pengawal selia ekspresi lebih daripada 1% gen, induktor apoptosis limfosit diaktifkan; di samping itu, mereka secara aktif mempengaruhi sel endothelial saluran darah. GCS dalam sel mast mendorong sintesis lipocortin - perencat metabolisme asid arakidonik - sumber perantara lipid pro-radang aktif (leukotrien dan prostaglandin). Secara umum, GCS mempunyai kesan anti-radang yang kompleks pada badan. Mereka digunakan secara meluas untuk merawat penyakit autoimun dan alahan.
Dalam transplantologi, penggunaannya adalah terhad, kerana penindasan penolakan yang ketara hanya boleh dicapai dengan sangat dos yang besar GCS dengan kesan sampingan.
Antimetabolit
Azathioprine sendiri tidak aktif, tetapi dalam hati pesakit ia ditukar menjadi sebatian aktif - 6-mercaptopurine. Yang terakhir menghalang biosintesis de novo asas nitrogen purin, yang membawa kepada penghentian biosintesis DNA dan RNA. Azathioprine menghalang fungsi T-limfosit dan granulosit dan mempunyai sedikit kesan pada B-limfosit. Ia digunakan terutamanya dalam transplantologi. Kesan sampingan utama ialah neutropenia, trombositopenia, anemia. Methotrexate menyekat penukaran asid folik kepada tetrafolat, yang diperlukan untuk sintesis asid thymidylic. Oleh itu, methotrexate hanya menghalang biosintesis DNA (bukan RNA) dan, akibatnya, percambahan sel (termasuk limfosit).
Ubat sitotoksik
Ini termasuk agen pengalkilasi yang menyekat sintesis DNA dalam fasa premitotik kitaran sel.
Cyclophosphamide ditukar kepada bahan aktif hanya di hati. Ia digunakan dalam kes vaskulitis yang teruk (SLE, granulomatosis Wegener, dll.) dan dalam pemindahan sumsum tulang. Chlorambucil adalah berbeza pengaruh aktif pada B-limfosit, ia digunakan terutamanya dalam rawatan limfoma malignan.
Imunosupresan kulat dan mikroorganisma
Cyclosporin A ialah peptida kitaran hidrofobik 11 AA, diasingkan daripada kulat tanah Tolypocladium inflatum/Cordyceps subsessilis. Dalam sel mamalia, RC untuk cyclosporin A ditemui - protein dari keluarga immunophilin (berat molekul 17 kDa) - cyclophilin. Cyclophilin terdapat dalam banyak sel badan, tetapi kesan kepekatan nanomolar cyclosporine A paling ketara dalam limfosit T, di mana kompleks siklosporin-cyclophilin berinteraksi dengan calmodulin, yang seterusnya mengikat calcineurin.
Interaksi dalam limfosit T ini membawa kepada gangguan konformasi (lipatan) faktor transkripsi; akibatnya, biosintesis banyak sitokin (IL-2, -3, -4, -5, IFN, dll.) menjadi mustahil dalam T-limfosit. Akibatnya, percambahan limfosit tidak berlaku di tempat pertama dan keradangan imun ditindas.
Cyclosporine digunakan sebagai ubat mandatori untuk imunosupresi semasa pemindahan organ. Ia juga digunakan untuk bentuk penyakit autoimun yang agresif dan tahan steroid (psoriasis, uveitis, anemia aplastik, artritis reumatoid), walau bagaimanapun, kambuhan berlaku serta-merta selepas pemberhentian ubat. Dengan latar belakang siklosporin A, potensi onkogenik virus (Epstein-Barr, sarkoma Kaposi, dll.) dipertingkatkan. Limfoma bukan Hodgkin berkembang dalam 1-10% pesakit yang menerima kursus panjang siklosporin A. Sarkoma Kaposi telah menjadi semakin biasa dalam penerima pemindahan organ.
Tacrolimus (FK 506) ialah makrolid yang diasingkan daripada bakteria berfilamen Streptomyces tsukabaensis. Makrolid ialah sebatian yang molekulnya mempunyai banyak kitaran lakton, dengan satu atau satu jumlah gula deoksi yang melekat padanya. Tacrolimus, seperti siklosporin A, mengganggu laluan isyarat intraselular di mana kalsineurin terlibat, menyekat percambahan limfosit dan pengeluaran banyak sitokin. Penerima intraselular untuk tacrolimus, FKBP (FK-Binding Proteins), juga dikelaskan sebagai immunophilin. Tacrolimus adalah 10-100 kali lebih kuat daripada siklosporin A dan menyekat biosintesis IL-2, -3, -4, -5, IFN, dll. Kesan sampingan sama seperti siklosporin.
Rapamycin (sirolimus), satu lagi imunosupresan daripada kumpulan makrolida, diasingkan daripada bakteria Streptomyces hygroscopicus. Penerima intraselular untuk rapamycin adalah molekul dari keluarga FKBP (iaitu, sama seperti untuk tacrolimus), tetapi kompleks rapamycin-immunophilin tidak menjejaskan aktiviti calcineurin, tetapi menyekat penghantaran isyarat ke dalam sel dengan Rc untuk IL- 2 dan dengan Rc untuk IL-2 IL-4 dan -6, mengikat kepada kinase protein yang dinamakan "untuk penghormatannya" mTOR (Sasaran Mamalia Rapamycin). Didapati bahawa kinase ini memfosforilasi sekurang-kurangnya dua protein - satu lagi kinase p70S6 dan molekul dipanggil PHAS-1, yang dikenali sebagai penindas terjemahan protein. Hakikat bahawa siklosporin A dan tacrolimus, dalam satu tangan, dan rapamycin, di sisi lain, mempunyai mekanisme tindakan intraselular yang berbeza, memungkinkan untuk menggunakan kombinasi mereka di klinik dengan pengurangan ketara dalam dos setiap ubat.
Mycophenolate mofetil menyekat sintesis purin (oleh itu, sintesis DNA), dan juga menghalang glikosilasi molekul lekatan (oleh itu, interaksi sel, termasuk tindak balas imun) dan percambahan sel otot licin. 15-Deoxyspergualin menyekat pembiakan limfosit B dan sintesis Ig. Natrium brequinar - perencat dehidrogenase dihydroorotate - menyekat sintesis pirimidin, dan oleh itu DNA. Pimecrolimus digunakan sebagai ubat anti-radang untuk neurodermatitis.
Salah satu daripada ciri ciri pengurusan pesakit selepas pemindahan buah pinggang adalah preskripsi rawatan imunosupresif, pelaksanaan yang betul adalah kunci kepada hasil yang berjaya allotransplantation buah pinggang. Pada masa ini, doktor pemindahan mempunyai beberapa cara untuk menekan imuniti pemindahan, termasuk kaedah fizikal- penyinaran tempatan kawasan buah pinggang yang dipindahkan, penyinaran darah yang mengalir melalui arteriovenous shunt, kemoterapi - kortikosteroid (prednisolone, methylprednisolone), sitostatik (imuran atau azathioprine, cyclophosphamide, actinomycin D atau dactinomycin) dan kaedah biologi- globulin antilimfosit, saliran saluran toraks limfa.
Di samping itu, kompleks rawatan imunosupresif juga termasuk antikoagulan (heparin), agen antiplatelet (dipyridamole, lonceng) dan beberapa antihistamin(suprastin).
Apabila memindahkan buah pinggang daripada penderma yang hidup, rawatan imunosupresif bermula 2 hari sebelum pembedahan dan terdiri daripada azathioprine (3-4 mg setiap 1 kg berat pesakit) dan prednisolon (1 mg/kg). Dalam pemindahan buah pinggang kadaver, imunosupresi bermula semasa pembedahan. Pesakit diberikan secara intravena Imuran (2-3 mg/kg) dan metilprednisolone (10-15 mg/kg).
Persoalan tentang keperluan dan kesesuaian pentadbiran intraoperatif prednisolone adalah kontroversi, kerana kajian oleh beberapa penulis telah menunjukkan bahawa kekerapan krisis penolakan berikutnya dalam kumpulan pesakit yang menerima prednisolone semasa pembedahan dan dalam kumpulan pesakit yang tidak diberikan ini. dadah adalah hampir sama. Walau bagaimanapun, pentadbiran prednisolon semasa pembedahan harus dianggap wajar, kerana risiko perkembangan intraoperatif penolakan hiperakut dikurangkan.
Dari hari pertama selepas pembedahan, kortikosteroid ditetapkan secara lisan pada dos 1.5-2 mg setiap 1 kg berat badan pesakit. Sekiranya tiada krisis penolakan dan kursus yang tidak rumit tempoh selepas operasi dos prednisolon dikurangkan secara beransur-ansur pada akhir bulan pertama kepada 0.5 mg/kg.
Azathioprine ditetapkan pada dos 2-4 mg/kg pada hari pertama selepas pembedahan; dos kemudian diselaraskan bergantung kepada bilangan leukosit darah periferal. Dos azathioprine harus dipilih supaya bilangan leukosit darah kekal dalam julat 4000-6000 setiap 1 mm³. Penggunaan azathioprine harus didekati dengan sangat berhati-hati pada pesakit dengan anuria selepas pembedahan. Oleh kerana ubat ini disingkirkan terutamanya oleh buah pinggang, kekurangan fungsi buah pinggang menyumbang kepada pengumpulan azathioprine dalam badan dan penindasan aktiviti sumsum tulang. Perkembangan komplikasi sedemikian adalah petunjuk untuk pemberhentian ubat dan preskripsi ubat yang merangsang leukopoiesis (leukogen, natrium nukleinat).
DALAM kes khas Apabila kiraan leukosit darah periferal di bawah 1000, pemindahan leukosit perlu dilakukan.
Satu lagi komplikasi yang boleh berlaku dengan azathioprine ialah hepatitis toksik, terapi yang terdiri terutamanya daripada menghentikan azathioprine dan menetapkan terapi hepatotropik (sirepar, asid askorbik, lipamide). Pada masa ini adalah mungkin untuk situasi yang serupa gantikan azathioprine dengan batridene (disintesis dalam Kesatuan Soviet), yang mempunyai sifat sitostatik yang jelas, tetapi tidak hepatotoksik.
Julat komplikasi terapi kortikosteroid adalah lebih luas dan termasuk komplikasi berjangkit, pembentukan ulser gastrousus dan pendarahan gastrousus, kencing manis steroid, pankreatitis, sindrom Cushingoid, hipertensi, osteonekrosis aseptik, infarksi miokardium. Bahaya komplikasi ini amat besar pada tempoh awal selepas operasi, apabila pesakit menerima dos prednisolon yang besar. Dalam hal ini, adalah perlu untuk berhati-hati dengan penampilan aduan dyspeptik, sentiasa memantau tahap gula dan diastase dalam darah dan air kencing, dan kerap memeriksa najis untuk darah ghaib.
Hipertensi, sering diperhatikan dalam tempoh selepas pemindahan, boleh disebabkan oleh banyak sebab. Dalam kes di mana mekanisme lain telah dikecualikan dan genesis steroid telah ditubuhkan, dos prednisolon harus dikurangkan dengan lebih intensif.
Komplikasi asal steroid adalah rangsangan berterusan untuk mencari rejimen prednisolon baru, dan kaedah bergantian yang dipanggil kini semakin digunakan. Intipatinya terletak pada hakikat bahawa tujuan ubat secara beransur-ansur berubah: pesakit menerima prednisolone setiap hari dalam bentuk satu dos pada waktu pagi.
Pembebasan hormon dari sistem adrenal berubah-ubah sepanjang hari, mencapai maksimum pada waktu pagi, jadi adalah dinasihatkan untuk menetapkan hormon eksogen sedemikian rupa sehingga turun naik dalam kepekatannya bertepatan dengan turun naik. hormon endogen. Biasanya, pesakit dipindahkan ke rejimen prednisolon yang sama 4-6 bulan selepas pembedahan, apabila fungsi cantuman stabil dan dos harian ubat tidak melebihi 15-24 mg / hari.
Selepas itu, jika tempoh pasca operasi adalah bebas krisis, dos kortikosteroid dibiarkan pada 10 mg/hari sepanjang tempoh pemerhatian.
Nefrologi Klinikal
disunting oleh E.M. Tareeva