☰

Stany niedoboru odporności spowodowane śmiercią immunocytów. Wtórne niedobory odporności

Wstęp

2 PRZEGLĄD LITERATUR 10

2.1 Stan niedoboru odporności zwierząt. Przyczyny pierwotnych i wtórnych niedoborów odporności 10

2.2 Immunomodulatory do korygowania niedoborów odporności 23

2.3 Wpływ immunomodulatorów na tle stanu niedoboru odporności podczas uodparniania zwierząt przeciwko chorobom zakaźnym 40

3 BADANIA WŁASNE 48

3.1 Materiały i metody 48

3.1.1 Materiały 48

3.1.2 Metody określania stanu naturalnej odporności zwierząt 51

3.1.3 Metody określania specyficznego statusu odpornościowego zwierząt 54

3.2 Wyniki badań własnych 57

3.2.1 Powstawanie eksperymentalnego niedoboru odporności u białych szczurów 57

3.2.2 Wyniki parametrów klinicznych i hematologicznych krwi białych szczurów na tle eksperymentalnych niedoborów odporności... 57

3.2.3 Parametry immunologiczne krwi białych szczurów na tle eksperymentalnego niedoboru odporności 59

3.2.4 Prowadzenie badań przesiewowych leków immunotropowych w terapii immunoorientowanej w eksperymentalnych niedoborach odporności 63

3.2.5 Szczepienie szczurów na tle indukowanego niedoboru odporności 77

3.2.5.1 Odpowiedź immunologiczna podczas szczepienia białych szczurów przeciwko chorobie Aujeszkyego po leczeniu eksperymentalnego niedoboru odporności 77

3.2.5.2 Badanie wpływu fosprenilu i ronkoleukiny na parametry kliniczne, hematologiczne i immunologiczne krwi białych szczurów w skojarzeniu ze szczepionką przeciwko chorobie Aujeszkyego na tle eksperymentalnego niedoboru odporności 91

3.2.6 Wpływ skojarzonego stosowania szczepionki i immunomodulatorów na odporność poszczepienną prosiąt z niedoborem odporności 94

3.2.6.1 Wyniki selekcji i oznaczania stanu niedoborów odporności prosiąt ssących 94

3.2.6.2 Wyniki wpływu fosprenilu i ronkoleukiny na parametry krwi prosiąt z obniżoną odpornością szczepionych przeciwko chorobie Aujeszkyego 97

4 WNIOSKI 111

5 PRAKTYCZNYCH PROPOZYCJI 112

6 BIBLIOGRAFIA 113

7 ZASTOSOWANIA 146

Wprowadzenie do pracy

Trafność tematu. Obecnie jednym z najważniejszych problemów nauki i praktyki weterynaryjnej jest opracowanie skutecznych środków zapobiegania i leczenia stanów niedoborów odporności u zwierząt.

Zainteresowanie badaczy i praktyków problemem niedoborów odporności u zwierząt wynika z faktu, że towarzyszą im różne procesy patologiczne, w tym choroby zakaźne wywoływane przez wirusy, bakterie, grzyby i pierwotniaki (Fedorov Yu.N., 2006; Bochkarev V.Y. , 2003). Zarówno antybiotyki, jak i klasyczne leki immunosupresyjne i cytostatyczne działają immunosupresyjnie na organizm. (Shubina N.G. i in., 1998; współautor Ratnikov V.Ya., 1999).

Problem stosowania leków immunomodulujących w leczeniu i profilaktyce wtórnych niedoborów odporności zwierząt pozostaje aktualny, mimo że w praktyce weterynaryjnej stosuje się wiele różnych immunomodulatorów o wąskim spektrum działania, pochodzenia naturalnego i syntetycznego. Obecnie znana jest stosunkowo niewielka gama leków o szerokim spektrum działania. (Ozherelkov SV i in., 2004). Wynika to z szeregu okoliczności. Najważniejszym z nich jest brak informacji na temat charakterystyki odpowiedzi immunologicznej w wielu infekcjach wirusowych, stosunkowo niewielka liczba znanych związków naturalnych i syntetycznych, które mają właściwość zwiększania aktywności odpornościowej i nie są toksyczne (Ershov F.I., 1997; Savateeva T.N., 1998), alergenność lub inne skutki uboczne (Ershov F.I., 2006). W związku z tym wydaje się istotne zidentyfikowanie naukowo uzasadnionych podejść do stosowania niektórych immunomodulatorów w profilaktyce i leczeniu stanów niedoboru odporności (Khaitov P.M. i in., 1999).

Wiąże się to z niezwykłym zainteresowaniem lekarzy niemal wszystkich specjalności problematyką immunoterapii (Slabnov Yu.D. i in., 1997; Pinegin B.V., 2000; Deeva A.V. i in., 2007).

Różnorodność efektów immunologicznych immunomodulatorów pochodzenia naturalnego i syntetycznego sugeruje, że lek ma mechanizmy wpływu na uniwersalne powiązania regulacji komórkowej i humoralnej. Taki mechanizm działania może prowadzić do przywrócenia upośledzonej aktywności funkcjonalnej komórek i narządów immunokompetentnych i może uzasadniać ich zastosowanie zarówno w immunoterapii, jak i w profilaktyce szczepionek (Ilyasova G.F., 2000; Tsibulkin A.P. i in., Obecnie z powodzeniem zapobieganie wielu chorobom zakaźnym jest kontrolowane poprzez masowe szczepienia. Duże znaczenie praktyczne ma wyjaśnienie możliwości i skuteczności jednoczesnego stosowania szczepionek i leków o działaniu immunostymulującym (Pavlishin V.V. i in., 1984; Ilyasova G. X. i in., 2001; Yusupov). R. Kh. i in., 2004; Ezdakova i in., 2004; Shakhov A. G., 2006; z drugiej strony poszukiwanie niedrogich i skutecznych leków stymulujących immunogenezę.

W związku z powyższym bardzo istotne wydaje się znalezienie sposobów skutecznej immunoprofilaktyki i terapii immunologicznej w celu przywrócenia zaburzonych funkcji układu odpornościowego i zapewnienia odporności zwierząt na negatywne, wieloczynnikowe działanie środowiska.

Cel i zadanie badań. Celem pracy było zbadanie wpływu immunomodulatorów na parametry hematologiczne i immunologiczne krwi zwierząt z obniżoną odpornością zaszczepionych przeciwko chorobie Aujeszkyego.

Zgodnie z celem pracy postawiono następujące zadania:
1. Eksperymentalnie stwórz niedobór odporności u szczurów, zbadaj kliniczne parametry hematologiczne i immunologiczne krwi.

2. Prowadzić immunoterapię i badania przesiewowe leków immunotropowych w kierunku eksperymentalnych niedoborów odporności.

3. Badanie odpowiedzi immunologicznej podczas szczepienia przeciwko chorobie Aujeszky'ego po immunoterapii eksperymentalnego niedoboru odporności u szczurów.

4. Badanie wpływu fosprenilu i roncoleukiny na kliniczne parametry hematologiczne i immunologiczne krwi szczurów białych i prosiąt ssących w skojarzeniu ze szczepionką wirusową przeciwko chorobie Aujeszky'ego na tle eksperymentalnych i naturalnych niedoborów odporności.

Nowość naukowa. Stworzono eksperymentalny model niedoborów odporności u szczurów, podając lek cyklofosfamid w dawce 50 mg/kg trzy razy w odstępie trzech dni.

W badaniu porównawczym rybotanu, fosprenilu, roncoleukiny, cykloferonu stwierdzono wysoką skuteczność terapeutyczną fosprenilu i roncoleukiny w eksperymentalnym niedoborze odporności szczurów.

Immunizacja szczurów leczonych fosprenilem i roncoleukiną zwiększa poziom humoralnych i komórkowych czynników odporności.

Po raz pierwszy wykazano, że jednoczesne podanie szczepionki przeciwko chorobie Aujeszkyego zarówno z fosprenylem, jak i roncoleukiną, zwiększa wytwarzanie specyficznych czynników obronnych u zwierząt z niedoborem odporności.

Wartość praktyczna pracy. Eksperymentalny niedobór odporności wywołany maksymalną dawką cyklofosfamidu (50 mg/kg trzy razy na trzy dni) pozwala na stworzenie i przebadanie w laboratorium najlepszych leków immunoterapeutycznych.

Badanie zmian parametrów immunologicznych charakterystycznych dla stanu niedoborów odporności pozwala rekomendować fosprenil i roncoleukinę jako wysoce skuteczne immunomodulatory o długotrwałym działaniu immunotropowym, stymulujące układ odpornościowy i chroniące liczebność zwierząt, a także środek zwiększający odporność skuteczność szczepionek w profilaktyce choroby Aujeszky’ego.

Zatwierdzenie pracy. Główne postanowienia rozprawy zostały omówione i omówione na Ogólnorosyjskich Konferencjach Naukowo-Praktycznych w Kazaniu (2007, 2008); Konferencje międzynarodowe, Kazań (2008), Pokrov (2008); Konferencja naukowo-praktyczna młodych naukowców, Kazań (2007).

Główne postanowienia przedstawione do obrony:
. Ocena wpływu cyklofosfamidu na parametry organizmu i krwi szczurów rasy białej w warunkach symulowanego niedoboru odporności;
. Mechanizm powstawania odporności swoistej eliminującej niedobory odporności zwierząt poprzez immunoterapię i szczepienia przeciwko chorobie Aujeszkyego z użyciem immunomodulatorów takich jak: rybotan, fosprenil, roncoleukina i cykloferon;
. Zastosowanie fosprenilu i roncoleukiny razem ze szczepionką przeciwko chorobie Aujeszky'ego w eksperymentalnym i naturalnym niedoborze odporności białych szczurów i prosiąt.

Struktura i zakres rozprawy doktorskiej. Rozprawa zaprezentowana jest na 146 stronach tekstu drukowanego i zawiera: wstęp, przegląd literatury, materiały i metody, wyniki badań własnych, omówienie wyników badań, wnioski, sugestie praktyczne, wykaz literatury i zastosowań. Bibliografia zawiera 264 źródła (219 krajowych i 45 zagranicznych). Rozprawę ilustrują 10 tabel i 22 ryciny.

Stan niedoboru odporności zwierząt. Przyczyny pierwotnych i wtórnych niedoborów odporności

Ze względu na powszechną liczbę zwierząt z obniżoną odpornością, określenie statusu odpornościowego ma ogromne znaczenie.

Stany niedoborów odporności lub niedobory odporności spowodowane są jakościowymi zmianami czynników ochronnych lub ich składników. Mogą być skutkiem wad genetycznych w rozwoju niektórych części układu odpornościowego lub konsekwencją różnych wpływów na organizm: nieodpowiedniego żywienia, wpływu leków immunosupresyjnych, promieniowania jonizującego itp. Wrodzone, uwarunkowane genetycznie zaburzenia obrony organizmu Ze względu na podłoże genetyczne klasyfikuje się je jako pierwotne niedobory odporności, zaburzenia nabyte – jako wtórne niedobory odporności. Pierwotne niedobory odporności mogą zależeć od niedoboru układu odpornościowego T i B oraz komórek pomocniczych i mogą być łączone.

W przypadku niedoboru odporności humoralnej dominują infekcje bakteryjne, a w przypadku niedoboru odporności komórkowej dominują infekcje wirusowe i grzybicze (Bogdanova E.I., 1980; Karput I.M., 1999; Zharov A.V., 2002). Niedobór odporności humoralnej wiąże się z naruszeniem limfocytów B i objawia się tendencją do chorób ropno-zapalnych. Niektóre organizmy w ogóle nie są w stanie wytwarzać gammaglobulin i wytwarzają głównie niekompletne przeciwciała.

Wyróżnia się trzy rodzaje niedoborów przeciwciał: fizjologiczny, dziedziczny (pierwotny) i nabyty.

Niedobory fizjologiczne obserwuje się u młodych zwierząt do 3 miesiąca życia. W zdrowym ciele po urodzeniu krew zawiera matczyną IgG i niewielką ilość własnych IgG, IgM, IgA (Yarilin A.A., 1997).

Częściej występuje dziedziczny niedobór – hipo- lub agammaglobulinemia. Młode zwierzęta z agammaglobulinemią zwykle umierają z powodu infekcji w młodym wieku (Guling E.V. 1989; Kostina M.A., 1999).

Nabyty niedobór przeciwciał jest następstwem zmian patologicznych w okresie poporodowym i występuje częściej niż niedobór dziedziczny. U zwierząt hodowlanych najczęstszy jest związany z wiekiem i nabyty niedobór odporności (Kryzhanovsky G.N., 1985; Kulberg A.Ya., 1986; Shakhov A.G., 2006).

Wszystkie rodzaje nabytych niedoborów przeciwciał dzielą się na 5 kategorii: zaburzenia fizjologiczne, kataboliczne, szpiku kostnego; niewydolność zależna od czynnika toksycznego i pierwotna neoplazja siateczkowo-śródbłonkowa. Gdy naruszone zostaną pierwsze trzy kategorie, poziom IgG spada głównie, a gdy naruszone zostaną dwie ostatnie, spada poziom IgA, a następnie IgG (Wood, S., 1977; Gorbatenko S.K., 2006).

W przypadku niedoboru odporności komórkowej, reakcje immunologiczne typu powolnego są nieobecne lub zmniejszone, obserwuje się powtarzające się choroby z infekcjami wirusowymi itp. Z reguły zespół niewydolności odporności komórkowej łączy się z uszkodzeniem grasicy i gruczołu styloidalnego. (Osoba D., 1965; Vagralik M.V., 1982; Deschaux R., 1987). Młode zwierzęta z niedoborem układu odpornościowego T są trudne do tolerowania infekcji wirusowych. Infekcje z niedoboru T rozwijają się wkrótce po urodzeniu. Przy jednoczesnej niewydolności odporności komórkowej i humoralnej śmierć następuje w pierwszych tygodniach życia z powodu infekcji wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej (Fomichev Yu.P., 1979; Golikov A.M., 1985).

Podczas hodowli i opracowywania środków leczniczych i zapobiegawczych w gospodarstwie należy brać pod uwagę stany niedoborów odporności. Defekt układu odpornościowego identyfikuje się za pomocą obiektywnych i czułych metod oceny stanu układu odpornościowego (Kolychev N.M., Gosmanov R.G., 2006).

W ostatnich latach w wielu gospodarstwach problem niedoborów odporności zwierząt, zwłaszcza nowonarodzonych cieląt i prosiąt, stał się palący, co wiąże się z niską jakością paszy, brakiem witamin i mikroelementów oraz środków zapobiegających chorobom. Prowadzi to do wzrostu liczby zwierząt osłabionych, które znacznie poważniej zapadają na choroby zakaźne (Meerson F.Z., 1986; Kalinichenko L.A. i in., 1998; Kabirov G.F. i in., 2002).

We współczesnych warunkach hodowli zwierząt niedobory odporności odgrywają ważną rolę w rozwoju chorób zwierząt. Obecnie szczególne znaczenie ma badanie charakterystyki stanu zwierząt na obszarach niekorzystnych ekologicznie. Zakres patogennego wpływu środowiska na organizm zwierzęcia jest niezwykle szeroki (Selivanov A.V., 1984; Yusupov R.Kh., 2002).

Zmiany te zmniejszają ogólną odporność organizmu i powodują powszechne, niespecyficzne choroby. Generalnie nie ma stanu patologicznego czy choroby, w której układ odpornościowy nie byłby zaangażowany w proces bolesny czy ochronny, a poza tym sam mógłby „zachorować”. Procesy i choroby immunopatologiczne powstają na skutek konfliktu immunologicznego i zaburzeń homeostazy immunologicznej. Toksyczne wpływy o małej intensywności powodują zjawisko pseudoadaptacji, w którym tymczasowo kompensują się ukryte procesy patologiczne (Shkuratova I.A., 1997).

Immunomodulatory do korygowania niedoborów odporności

Obecnie jednym z podstawowych kierunków współczesnej biologii i medycyny jest poszukiwanie substancji wykazujących działanie immunokorekcyjne. Mogą działać jako potencjalne wysoce aktywne korektory zaburzeń funkcji odpornościowych organizmu (Prokopenko N.V., 2005).

Niedobory odporności, odporność siary, niesystematyczne stosowanie antybiotyków itp. wskazują na potrzebę immunostymulacji organizmu cieląt podczas szczepień (Stepanov G.V., 1991). Potrzebę immunostymulacji tłumaczy się obecnością powszechnych niedoborów odporności o różnym stopniu nasilenia, szczególnie u młodych zwierząt hodowlanych (Apatenko V. M., 1991).

Rozwój ochrony immunologicznej przebiega w dwóch głównych kierunkach: trwają i rozszerzają się wysiłki w dziedzinie tradycyjnych szczepionek, a jednocześnie szybko rozwija się nowa dziedzina immunologii - regulacja reaktywności immunologicznej za pomocą niespecyficznych leków - immunomodulatorów.

Specyficzne leczenie i profilaktyka oparta na szczepieniach są skuteczne, gdy liczba zakażeń jest ograniczona. Same szczepionki, w pewnych fazach uodporniania, są w stanie osłabić odporność organizmu na infekcje (Gavrilov E.D. i in. 2005; Grinenko T.S., 2005).

Ostatnio, ze względu na rosnącą rolę patologii zakaźnej w zachorowalności, wzrosło zainteresowanie środkami mającymi na celu zwiększenie nieswoistej odporności organizmu za pomocą immunomodulatorów. Termin „immunomodulatory” odnosi się do leków, które w zakresie powszechnie stosowanych dawek i schematów leczenia stale wykazują niezawodne działanie depresyjne lub pobudzające.

Arsenał immunomodulatorów jest dość szeroki, dlatego o ich wyborze w każdym indywidualnym przypadku decyduje ogniwo immunogenezy, na które powinno być skierowane jego działanie (układ odpornościowy T, B). Charakterystyczną cechą stosowania immunomodulatorów w patologii zakaźnej jest trudność w określeniu układu (specyficznego i nieswoistego), do którego skierowane są określone immunomodulatory.

Za pomocą immunomodulatorów można wpływać na poszczególne populacje komórek układu odpornościowego, stymulując w ten sposób immunologiczne mechanizmy zdrowienia. Dane literaturowe przekonująco wskazują na kluczową rolę podłoża immunosupresyjnego w realizacji działania immunomodulatorów (Tsibulkin A.P. i wsp. 1989; 1999). Immunomodulatory stanowią dużą grupę substancji o niejednorodnym charakterze, właściwościach i mechanizmie działania. Szczepionki mogą również działać jako immunomodulatory (Zemskov A.M., 1996).

Immunomodulatory pochodzenia mikrobiologicznego są bardzo obiecujące w kontekście wzmacniania szczepionek. Największym zainteresowaniem praktycznym cieszą się peptydoglikany i glukany ekstrahowane z różnych typów bakterii, drożdży i grzybów (Ermolyeva E.V., 1976; Sklyar L.F. i in., 2002; Molchanov O.E. i in., 2002).

W immunoterapii nowotworów złośliwych wykorzystuje się wiele immunomodulatorów. Im większa jest dawka zastosowanego immunomodulatora i im krótszy jest odstęp pomiędzy jego podaniem a zakażeniem, tym wyraźniejsza jest negatywna faza działania, która w większości przypadków prowadzi do przedwczesnej śmierci zwierząt.

Jeżeli w celu stymulacji odpowiedzi immunologicznej na antygen stosuje się immunomodulator, należy go podać razem z antygenem (tzn. w tym przypadku immunomodulatory będą działać jako adiuwanty). Największą aktywność immunostymulującą polielektrolitów stwierdzono właśnie wtedy, gdy podawano je łącznie z antygenem w postaci kowalencyjnego koniugatu (Vorobiev V.G. i in., 1969; Khaitov R.M. i in., 1986; Pridybaylo N.D., 1991).

Jednoczesne stosowanie immunomodulatorów i antygenów zapewnia najlepsze warunki do ujawnienia się warunków tworzenia przeciwciał. Jeśli immunomodulator i antygen zostaną podane w różnym czasie, odpowiedź immunologiczna nie zostanie wzmocniona, ale osłabiona (Ignatov P.E., 1997; Ilyasova G.F. i in., 1999).

Materiały i metody

Prace prowadzono w latach 2005-2008. na Katedrze Mikrobiologii, Wirusologii i Immunologii Federalnej Państwowej Instytucji Edukacyjnej Wyższego Szkolnictwa Zawodowego „Kazańska Państwowa Akademia Medycyny Weterynaryjnej im. NE Baumana” i laboratorium immunologicznego w Federalnej Instytucji Państwowej „Federalne Centrum Bezpieczeństwa Toksykologicznego i Radiacyjnego Zwierząt” / stan nr 1. rejestracja 01200202602/ (Kazań) oraz w hodowli trzody chlewnej KT „VAMIN TATARSTAN and COMPANY”, zlokalizowanej w rejonie Laishevsky w Republice Tatarstanu.

Aby rozwiązać te problemy, w doświadczeniach wykorzystano białe szczury, białe myszy i duże białe prosięta.

Charakter badań i ilość wykonanej pracy, ze wskazaniem serii doświadczeń, rodzaju i liczby wykorzystanych zwierząt, przedstawiono w tabeli 1.

Zwierzęta doświadczalne dobrano ze względu na wiek, żywą masę ciała, płeć, zachowując zasady analogów. We wszystkich seriach doświadczeń zwierzęta przed rozpoczęciem doświadczenia i badaniami hematologicznymi były ważone. W trakcie doświadczeń prowadzono obserwację kliniczną ogólnego stanu zwierząt (otłuszczenie, ruchliwość, pobudliwość pokarmowa, rodzaj sierści).

Do badania parametrów hematologicznych i immunobiochemicznych od zwierząt pobierano krew z serca szczurów i żyły ogonowej prosiąt.

Aby wywołać eksperymentalny niedobór odporności u laboratoryjnych białych szczurów, stosowaliśmy lek cyklofosfamid w różnych dawkach i częstotliwości podawania.

Cyklofosfamid (cyklofosfamid) jest alkilującym lekiem cytostatycznym. Producent: JSC Biokhimik, Sarańsk. Lek ten został użyty do wywołania eksperymentalnego niedoboru odporności u szczurów.

Przy uodparnianiu zwierząt zastosowaliśmy szczepionkę wirusową przeciwko chorobie Aujeszky'ego świń i owiec, wyhodowaną z oznaczonego szczepu „VK”. Producent: FSI „ARRIAH”, Vladimir, seria nr 12, nr kontrolny 149, data ważności marzec 2009.

Aby pobudzić układ odpornościowy szczurów i prosiąt, zastosowaliśmy immunomodulatory:

Ribotan jest złożonym immunomodulatorem składającym się z mieszaniny polipeptydów o niskiej masie cząsteczkowej (0,5 - 1,0 kDa) i fragmentów RNA o niskiej masie cząsteczkowej. Producent: VETZVEROCENTR CJSC

Roncoleukin to postać dawkowania rekombinowanej ludzkiej interleukiny-2 (rIL-2), wyizolowanej i oczyszczonej z komórek drożdży Saccharomyces cerevisiae, solubilizatora – dodecylosiarczanu sodu (SDS), stabilizatora – D-manitolu i środka redukującego – ditiotreitolu (DTT). Producent: BIOTECH LLC, St.Petersburg.

Fosprenil to 0,4% roztwór produktu fosforylacji poliprenoli – alkoholi poliizoprenoidowych należących do klasy terpenoidów, izolowany z igieł sosny. Stosowana postać dawkowania to 0,25% koloidalny roztwór dipodstawionego poliprenylu fosforanu sodu w złożonym rozpuszczalniku; fosprenyl nie wpływa negatywnie na funkcje rozrodcze zwierząt, nie ma właściwości mutagennych, embriotoksycznych i immunotoksycznych. Zgodnie z klasyfikacją toksyczności substancji przyjętą w Federacji Rosyjskiej fosprenil jest lekiem praktycznie nieszkodliwym. To nie jest ksenobiotyk. Produkcja i surowce do niej są bezpieczne dla środowiska i powszechnie dostępne. Producent: JSC Micro-Plus, Moskwa.

Zolotarewa N.A.

Ogólnorosyjska patologia, farmakologia i terapia NIVI

U zwierząt hodowlanych najczęstszą przyczyną wtórnych niedoborów odporności jest naruszenie przekazywania przeciwciał matczynych potomstwu z siarą. Stan odporności humoralnej zwierząt w pierwszych miesiącach życia zależy prawie całkowicie od jakości, ilości i terminowości podawania siary (Karput I.M. i in., 1990; Bondarenko G.U., 1995 i in.). Dlatego odporność humoralna u młodych zwierząt hodowlanych w pierwszych 3-4 miesiącach życia, a zwłaszcza po urodzeniu, nie jest funkcjonalnie rozwinięta.

Odporność nieswoista, w przeciwieństwie do odporności humoralnej, u młodych zwierząt gospodarskich charakteryzuje się większą dojrzałością fizjologiczną i nie różni się tak istotnie od wskaźników zwierząt dorosłych. Dzieje się tak dlatego, że synteza wszystkich jego składników jest uwarunkowana genetycznie i są one obecne w organizmie już w momencie narodzin. W pierwszych miesiącach życia stan nieswoistej odporności odgrywa kluczową rolę w ochronie organizmu zwierzęcia przed czynnikami zakaźnymi (Emelyanenko P.A., 1976 itd.)

Organizm zwierzęcia jest szczególnie wrażliwy na stres w pierwszych 3-4 miesiącach życia, natomiast organizm matki jest szczególnie wrażliwy na stres w ostatnim okresie ciąży i pierwszych 2-3 miesiącach po porodzie. Wykazano bezpośredni związek pomiędzy poziomem nieswoistej odporności organizmu matki z jednej strony, a wewnątrzmacicznym rozwojem zarodka, stanem zdrowia i bezpieczeństwa noworodków z drugiej. Przykładowo cielęta pozyskane od krów z subkliniczną patologią wykazują oznaki niedożywienia wewnątrzmacicznego, zwiększoną zachorowalność i obniżone bezpieczeństwo, a u matek wydłuża się czas oddzielenia łożyska, zwiększa się poziom chorób ginekologicznych, pogarszają się wskaźniki zdolności rozrodczych. zmniejszona, zawartość laktoglobulin w siarze ulega zmniejszeniu i zwiększa się odstrzał macicy w stadzie przed okresem maksymalnej produktywności. Przyczyn tego typu zaburzeń jest wiele, ale głównymi są sytuacje stresowe, wiek zwierząt, choroby zakaźne i niezakaźne, a także problemy środowiskowe, które powodują pogorszenie funkcji układu odpornościowego, prowadząc do zaburzeń w działaniu układu nerwowego, hormonalnego i innych.

Jeśli chodzi o ekspresowe metody wykrywania wtórnych niedoborów odporności u dorosłych zwierząt, kwestia ta pozostaje nadal problematyczna. Wielu badaczy uważa, że ​​poprzez oznaczenie zawartości limfocytów T i B, immunoglobulin, neutrofili i aktywności dopełniacza można ocenić obecność lub brak niedoborów odporności. Liczne badania krwi przeprowadzane u świń i prosiąt, krów i cieląt nie dają jednak podstaw do twierdzenia, że ​​pojedyncze badanie krwi w kierunku tych wskaźników wystarczy do stwierdzenia obecności lub braku niedoborów odporności u tych zwierząt. W tym zakresie przetestowaliśmy metodę oznaczania naturalnego czynnika hamującego (NIF) przeciwciał wielkocząsteczkowych (IgM), których obecność wskazuje na wtórny niedobór odporności. Co więcej, według N.K. (2001) wartość EIF wynosząca 1,2 lub więcej wskazuje na obecność niedoboru odporności, niezależnie od etiologii, która go spowodowała.

Przeprowadzono badania surowicy krwi krów w okresie zasuszenia oraz cieląt w wieku 1-105 dni uzyskanych od tych samych zwierząt. Stwierdzono, że podczas wstępnych badań ciężarnych krów jedynie 11,1% miało dodatni wskaźnik EIF (1,2 – 1,25), a reszta zareagowała negatywnie. Analizując surowicę krów po 21 dniach, 30% zwierząt zareagowało pozytywnie (indeks EIF 1,37). Kolejne wielokrotne badania surowicy krwi krów i cieląt w odstępie 7 dni wykazały, że EIF wykrywa się nie później niż 14 dni od momentu jego pojawienia się. Stwierdzono korelację pomiędzy przebiegiem choroby u cieląt a wykryciem EIF. Jednakże nie udowodniliśmy jeszcze związku między niedoborem odporności matki i płodu.

Przedstawione dane wskazują zatem, że w przypadku terminowego i wiarygodnego rozpoznania niedoborów odporności nieswoistej, humoralnej lub komórkowej organizmu, możliwa jest korekta stanu immunologicznego i naturalnej odporności zwierząt.

W praktyce do stymulacji aktywności fagocytarnej, lizozymowej i komplementarnej surowicy krwi stosuje się preparaty immunoglobulin, surowicę krwi i krew, adaptogeny, preparaty tkankowe itp. Ponadto leki stosowane w celu stymulacji odporności nieswoistej działają selektywnie na poszczególne jej części, a choroby często powodują specyficzne zmiany odporności organizmu. Dlatego też praktycy stają przed problemem wyboru środków stymulujących niespecyficzną oporność w profilaktyce i leczeniu określonej patologii.

W związku z tym musisz wiedzieć:

– podanie immunomodulatorów chorym zwierzętom może prowadzić do zaostrzenia choroby i możliwej śmierci;

– wprowadzenie aktywatorów odpowiedzi zapalnej, takich jak lipopolisacharydy, adiuwanty, niektóre mediatory itp. może także nasilać objawy choroby i przyspieszać śmierć w przypadku niektórych infekcji;

– wprowadzenie inhibitorów reakcji zapalnej może prowadzić do ustąpienia objawów choroby, ale nie zapobiega utrzymywaniu się wirusów.

W konsekwencji powszechne stosowanie immunomodulatorów i szczepionek z adiuwantem może prowadzić do działań niepożądanych.

– są to choroby układu odpornościowego występujące u dzieci i dorosłych, niezwiązane z defektami genetycznymi i charakteryzujące się rozwojem nawracających, długotrwałych procesów patologicznych infekcyjnych i zapalnych, trudnych do leczenia etiotropowego. Wyróżnia się nabyte, indukowane i samoistne formy wtórnych niedoborów odporności. Objawy są spowodowane obniżoną odpornością i odzwierciedlają specyficzne uszkodzenie konkretnego narządu (układu). Rozpoznanie opiera się na analizie obrazu klinicznego i danych z badań immunologicznych. W leczeniu stosuje się szczepienia, terapię zastępczą i immunomodulatory.

Informacje ogólne

Wtórne niedobory odporności to zaburzenia odporności, które rozwijają się w późnym okresie poporodowym i nie są związane z wadami genetycznymi, powstają na tle początkowo prawidłowej reaktywności organizmu i są spowodowane specyficznym czynnikiem sprawczym, który spowodował rozwój wady układu odpornościowego.

Czynniki powodujące upośledzenie odporności są różnorodne. Należą do nich długotrwałe niekorzystne działanie czynników zewnętrznych (środowiskowych, zakaźnych), zatrucia, toksyczne działanie leków, przewlekłe przeciążenie psycho-emocjonalne, niedożywienie, urazy, interwencje chirurgiczne i ciężkie choroby somatyczne, prowadzące do zaburzeń układu odpornościowego, obniżone odporność organizmu oraz rozwój chorób autoimmunologicznych i nowotworów.

Przebieg choroby może być utajony (brak dolegliwości i objawów klinicznych, obecność niedoborów odporności stwierdza się dopiero w badaniach laboratoryjnych) lub aktywny z objawami procesu zapalnego na skórze i tkance podskórnej, górnych drogach oddechowych, płucach, układzie moczowo-płciowym , przewód pokarmowy i inne narządy. W przeciwieństwie do przejściowych zmian odporności, przy wtórnym niedoborze odporności, zmiany patologiczne utrzymują się nawet po wyeliminowaniu czynnika wywołującego chorobę i ustąpieniu stanu zapalnego.

Powoduje

Szeroka gama czynników etiologicznych, zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych, może prowadzić do wyraźnego i trwałego osłabienia obrony immunologicznej organizmu. Wtórny niedobór odporności często rozwija się wraz z ogólnym wyczerpaniem organizmu. Długotrwałe niedożywienie objawiające się niedoborami w diecie białka, kwasów tłuszczowych, witamin i mikroelementów, upośledzonym wchłanianiem i rozkładem składników odżywczych w przewodzie pokarmowym prowadzą do zaburzenia dojrzewania limfocytów i zmniejszenia odporności organizmu.

Ciężkim urazom układu mięśniowo-szkieletowego i narządów wewnętrznych, rozległym oparzeniom, poważnym zabiegom chirurgicznym towarzyszy zwykle utrata krwi (wraz z osoczem, utratą białek układu dopełniacza, immunoglobulin, neutrofili i limfocytów) oraz uwolnienie hormonów kortykosteroidowych zamierzonych w celu utrzymania funkcji życiowych (krążenie krwi, oddychanie itp.) dodatkowo utrudnia funkcjonowanie układu odpornościowego.

Wyraźne zaburzenie procesów metabolicznych w organizmie w chorobach somatycznych (przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, niewydolność nerek) i endokrynologicznych (cukrzyca, niedoczynność i nadczynność tarczycy) prowadzi do zahamowania chemotaksji i aktywności fagocytarnej neutrofili, a w konsekwencji do wtórnego niedoboru odporności z pojawienie się ognisk zapalnych o różnej lokalizacji (częściej są to ropne zapalenie skóry, ropnie i ropowica).

Odporność zmniejsza się przy długotrwałym stosowaniu niektórych leków, które działają hamująco na szpik kostny i hematopoezę, zaburzając tworzenie i aktywność funkcjonalną limfocytów (cytostatyki, glukokortykoidy itp.). Narażenie na promieniowanie ma podobny efekt.

W nowotworach złośliwych guz wytwarza czynniki immunomodulujące i cytokiny, w wyniku czego zmniejsza się liczba limfocytów T, wzrasta aktywność komórek supresorowych i hamowana jest fagocytoza. Sytuacja ulega pogorszeniu, gdy proces nowotworowy uogólnia się i daje przerzuty do szpiku kostnego. Wtórne niedobory odporności często rozwijają się przy chorobach autoimmunologicznych, ostrych i przewlekłych zatruciach, u osób starszych oraz przy długotrwałym przeciążeniu fizycznym i psycho-emocjonalnym.

Objawy wtórnych niedoborów odporności

Objawy kliniczne charakteryzują się obecnością w organizmie przewlekłej, opornej na terapię etiotropową, przewlekłej zakaźnej choroby ropno-zapalnej na tle obniżonej obrony immunologicznej. W takim przypadku zmiany mogą być przejściowe, tymczasowe lub nieodwracalne. Wyróżnia się indukowane, samoistne i nabyte formy wtórnych niedoborów odporności.

Postać indukowana obejmuje zaburzenia, które powstają w wyniku określonych czynników sprawczych (promieniowanie rentgenowskie, długotrwałe stosowanie cytostatyków, hormonów kortykosteroidowych, ciężkie urazy i rozległe operacje chirurgiczne z zatruciem, utratą krwi), a także ciężką patologię somatyczną ( cukrzyca, zapalenie wątroby, marskość wątroby, przewlekła choroba nerek) i nowotwory złośliwe.

W postaci spontanicznej nie określa się widocznego czynnika etiologicznego, który spowodował zaburzenie obrony immunologicznej. Klinicznie postać ta charakteryzuje się obecnością przewlekłych, trudnych w leczeniu i często zaostrzających się chorób górnych dróg oddechowych i płuc (zapalenie zatok, rozstrzenie oskrzeli, zapalenie płuc, ropnie płuc), przewodu pokarmowego i dróg moczowych, skóry i tkanki podskórnej (czyraki, karbunkuły, ropnie i flegmy), które są wywoływane przez mikroorganizmy oportunistyczne. Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), wywołany zakażeniem wirusem HIV, jest klasyfikowany jako odrębna postać nabyta.

Obecność wtórnego niedoboru odporności na wszystkich etapach można ocenić na podstawie ogólnych objawów klinicznych procesu zakaźnego i zapalnego. Może to być przedłużająca się niska gorączka lub gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i ich zapalenie, bóle mięśni i stawów, ogólne osłabienie i zmęczenie, obniżona wydajność, częste przeziębienia, powtarzające się bóle gardła, często nawracające przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, powtarzające się zapalenie płuc, stany septyczne itp. n. Jednocześnie skuteczność standardowej terapii przeciwbakteryjnej i przeciwzapalnej jest niska.

Diagnostyka

Identyfikacja wtórnych niedoborów odporności wymaga zintegrowanego podejścia i udziału w procesie diagnostycznym różnych specjalistów medycznych - alergologa-immunologa, hematologa, onkologa, specjalisty chorób zakaźnych, otolaryngologa, urologa, ginekologa itp. Uwzględnia to obraz kliniczny choroby, wskazanie obecności infekcji przewlekłej, trudnej do wyleczenia, a także identyfikacja infekcji oportunistycznych wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne.

Konieczne jest badanie stanu odporności organizmu wszystkimi dostępnymi technikami stosowanymi w alergologii i immunologii. Diagnostyka opiera się na badaniu wszystkich części układu odpornościowego zaangażowanych w ochronę organizmu przed czynnikami zakaźnymi. W tym przypadku bada się układ fagocytarny, układ dopełniacza i subpopulacje limfocytów T i B. Badania przeprowadza się poprzez przeprowadzenie badań pierwszego poziomu (wskaźnikowego), który pozwala na identyfikację rażących ogólnych zaburzeń układu odpornościowego, oraz drugiego (dodatkowego) poziomu, identyfikującego konkretną wadę.

Prowadząc badania przesiewowe (badania I stopnia, które można wykonać w dowolnym klinicznym laboratorium diagnostycznym) można uzyskać informacje na temat bezwzględnej liczby leukocytów, neutrofili, limfocytów i płytek krwi (zarówno leukopenii, jak i leukocytozy, limfocytozy względnej, podwyższonej ESR), białka poziomy i immunoglobuliny G, A, M i E w surowicy, aktywność hemolityczna dopełniacza. Dodatkowo można wykonać niezbędne badania skórne w celu wykrycia nadwrażliwości typu opóźnionego.

Dogłębna analiza wtórnych niedoborów odporności (testy poziomu 2) pozwala określić intensywność chemotaksji fagocytów, stopień fagocytozy, podklasy immunoglobulin i swoistych przeciwciał przeciwko określonym antygenom, produkcję cytokin, induktorów limfocytów T i inne wskaźniki. Analizę uzyskanych danych należy przeprowadzić wyłącznie z uwzględnieniem specyficznego stanu pacjenta, chorób współistniejących, wieku, obecności reakcji alergicznych, chorób autoimmunologicznych i innych czynników.

Leczenie wtórnych niedoborów odporności

Skuteczność leczenia wtórnych niedoborów odporności zależy od prawidłowości i terminowości identyfikacji czynnika etiologicznego, który spowodował pojawienie się defektu układu odpornościowego oraz możliwości jego eliminacji. Jeśli na tle przewlekłej infekcji nastąpi naruszenie układu odpornościowego, podejmuje się działania mające na celu wyeliminowanie ognisk zapalnych za pomocą leków przeciwbakteryjnych, biorąc pod uwagę wrażliwość patogenu na nie, przeprowadzając odpowiednią terapię przeciwwirusową, stosując interferony itp. Jeżeli przyczyną jest niedożywienie i niedobór witamin, podejmuje się działania mające na celu opracowanie właściwej diety o zbilansowanej kombinacji białek, tłuszczów, węglowodanów, mikroelementów i wymaganej zawartości kalorii. Eliminuje się także istniejące zaburzenia metaboliczne, przywraca normalny stan hormonalny, przeprowadza się leczenie zachowawcze i chirurgiczne choroby podstawowej (endokrynnej, patologii somatycznej, nowotworów).

Istotnym elementem leczenia pacjentów z wtórnymi niedoborami odporności jest terapia immunotropowa z wykorzystaniem czynnej immunizacji (szczepienia), leczenie zastępcze preparatami krwiopochodnymi (dożylne podanie osocza, masy leukocytów, immunoglobuliny ludzkiej), a także stosowanie leków immunotropowych (immunostymulatorów). . O celowości przepisania konkretnego produktu leczniczego i doborze dawkowania decyduje alergolog-immunolog, biorąc pod uwagę konkretną sytuację. Ze względu na przemijający charakter zaburzeń odporności, wczesne wykrycie wtórnych niedoborów odporności i wybór odpowiedniego leczenia, rokowanie choroby może być korzystne.

Niedobór odporności nazywa się wtórnym, jeśli występuje w wyniku choroby o charakterze nieimmunologicznym lub działania określonego czynnika na organizm - promieniowania, leków itp.

Na świecie najczęstszą przyczyną wtórnych niedoborów odporności jest niedostateczne i niezdrowe odżywianie. W krajach rozwiniętych wtórne niedobory odporności mogą być spowodowane lekami stosowanymi w terapii przeciwnowotworowej oraz lekami immunosupresyjnymi stosowanymi przy przeszczepianiu narządów i chorobach autoimmunologicznych. Często obserwuje się występowanie wtórnych niedoborów odporności w następstwie rozwoju chorób autoimmunologicznych, z ciężkimi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Niedobory odporności spowodowane brakiem odżywiania. Niedobory białka i energii są powszechne w krajach rozwijających się i są związane z upośledzoną odpornością komórkową i humoralną w odpowiedzi na mikroorganizmy. Główną przyczyną zachorowalności i umieralności osób niedożywionych są choroby zakaźne. Przyczyny tych niedoborów odporności nie zostały jeszcze dokładnie ustalone, ale sugeruje się, że poważne zaburzenia metaboliczne u osób dotkniętych tą chorobą, pośrednio spowodowane nieprawidłowym spożyciem białek, tłuszczów, witamin i minerałów, wpływają na dojrzewanie i funkcjonowanie komórek układu odpornościowego.

Jednym z objawów niedożywienia jest zanik tkanki limfatycznej. U niedożywionych dzieci często rozwija się tzw. „tymektomia żywieniowa”, która charakteryzuje się zaburzeniem struktury grasicy, ogólnym zmniejszeniem liczby w niej limfocytów oraz zanikiem grasicowych obszarów okołotętniczych śledziony i obszarów przykorowych śledziony. węzły chłonne.

Niedostateczna podaż białka i spożywanie pokarmów niskoenergetycznych często skutkuje tłumieniem odporności komórkowej, o czym świadczy spadek liczby limfocytów T CD4. Limfocyty mają zmniejszoną zdolność reagowania proliferacją na mitogeny. Takie zmiany w liczbie i funkcji limfocytów T mogą wynikać ze zmniejszenia aktywności hormonów grasicy. Niedostateczne zaopatrzenie pożywienia w białko i energię u osobników osłabionych prowadzi do zmian w funkcji fagocytarnej makrofagów, tj. zakłócić zdolność tych komórek do niszczenia wchłoniętych drobnoustrojów. Następuje spadek poziomu składników dopełniacza C3, C5 i czynnika B, zmniejszenie produkcji cytokin IL-2, TNF, IFN.

Niedobory odporności wywołane lekami. Leki immunomodulujące mogą znacząco tłumić funkcje układu odpornościowego.

Glukokortykoidy są dość silnymi naturalnymi modulatorami układu odpornościowego. po pierwsze, wpływają na skład krążących leukocytów. Działanie glikokortykosteroidów wywołuje limfopenię, a komórki CD4 ^ są wrażliwe, a ich liczba zmniejsza się w większym stopniu niż limfocytów T innych subpopulacji. Ponadto w ludzkiej krwi zauważono markizy

monocyty, eozynofile i bazofile. Wstrzykiwanie leków steroidowych> do

neutrofilia w wyniku uwolnienia dojrzałych komórek ze szpiku kostnego i ich zatrzymania w krążeniu. Leki steroidowe wpływają również na niektóre funkcje komórek układu odpornościowego. Wykazano, że steroidy hamują aktywację i proliferację limfocytów T oraz hamują wytwarzanie TNF i IL-1 przez monocyty. Zauważono, że po podaniu leków steroidowych zmniejsza się produkcja szeregu cytokin: IFN-Y, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10.

Przyczyną powstawania stanów niedoborów odporności mogą być leki stosowane w celu immunosupresji podczas allotransplantacji. Na przykład cyklosporyna A i jej analog takrolimus, które hamują przewodzenie sygnałów aktywacyjnych z receptorów cytokin, działają hamująco nie tylko na komórki limfoidalne, ale także na komórki pochodzenia nielimfoidalnego, ponieważ cele molekularne tych leków są szeroko reprezentowane w różnych tkankach. Leki takie jak syrolimus i ewerolimus: sygnał aktywacji z cząsteczek kostymulujących i receptorów cytokin.

Hamują syntezę kwasów nukleinowych w stymulowanych komórkach. Skutki uboczne tych. „Erigate w różnych typach komórek. Ponadto u pacjentów leczonych nimi

Obserwuje się wzrost zachorowań na zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących

n zahamowanie dojrzewania komórek szpiku kostnego, dysfunkcja układu trawiennego

zakażenia kanałowe i powikłane wywołane przez grzyby.

Różne leki stosowane w terapii przeciwnowotworowej mogą znacząco tłumić funkcje układu odpornościowego. Tłumienie odpowiedzi immunologicznej może być spowodowane antymetabolitami, takimi jak azatiopryna i merkaptopuryna, które zakłócają syntezę RNA i DNA w wyniku hamowania kwasu inozynowego, prekursora syntezy adeniny i guaniny. Metotreksat, analog kwasu foliowego, blokuje procesy metaboliczne zachodzące z jego udziałem i niezbędne do syntezy DNA. Po zastosowaniu metotreksatu następuje długotrwałe obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas we krwi. DNA chlorambucylu i alkilatu cyklofosfamidu zostały po raz pierwszy zastosowane w leczeniu pacjentów chorych na raka. Jednakże badania ich cytotoksycznego działania na limfocyty doprowadziły do ​​zastosowania tych leków jako immunosupresyjnych środków terapeutycznych.

Zakaźne niedobory odporności. Różne rodzaje infekcji mogą prowadzić do rozwoju immunosupresji. Jednym z najbardziej znanych wirusów bezpośrednio atakujących komórki układu odpornościowego jest ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).

Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) wywoływany jest przez wirus HIV i charakteryzuje się różnymi objawami klinicznymi, w tym głęboką immunosupresją związaną z szeregiem infekcji i nowotworów oportunistycznych oraz zaburzeniami układu nerwowego.

Ludzki wirus niedoboru odporności został opisany w 1983 roku jednocześnie przez naukowców francuskich i amerykańskich. Wirus jest retrowirusem, którego materiał genetyczny ma postać RNA i jest przekształcany w DNA przy użyciu odwrotnej transkryptazy.

Istnieją dwa typy wirusa HIV-HIV 1 i VIL2. Są w 40–60% podobne na poziomie genomu, ale VIL2 jest mniej zaraźliwy i patogenny niż HIV1.

Cząsteczki wirusa inicjujące infekcję można znaleźć w różnych płynach ustrojowych, w tym we krwi, płynie nasiennym, a także przedostać się do organizmu innej osoby podczas kontaktu seksualnego lub zabiegów medycznych (transfuzja krwi, użycie niesterylnych igieł). Udowodniono, że 75% zakażeń wirusem HIV1 następuje w wyniku związków heteroseksualnych.

Cząstka wirusa składa się z dwóch identycznych łańcuchów wirusowego RNA, każdy o długości 9,2 kb, upakowanych w rdzeniu białek wirusowych i otoczonych dwulipidową warstwą błony komórkowej komórki gospodarza. Na powierzchni błony znajdują się wirusowe glikoproteiny niezbędne do adsorpcji cząsteczki wirusa na wrażliwych komórkach i przedostania się do tych ostatnich.

Genom HIV ma strukturę charakterystyczną dla retrowirusów. Do integracji z genomem gospodarza i replikacji genów wirusowych wymagane są długie powtórzenia końcowe (LTR). Region gag genomu koduje krowie białka strukturalne, a env koduje glikoproteiny powierzchniowe gp120 i gp41. Sekwencja Roya koduje odwrotną transkryptazę, proteazę i integrazy, białka niezbędne do replikacji wirusa. Genom wirusa zawiera także szereg genów regulatorowych rev, tat, vif, nef vpr i vpu, których produkty regulują powstawanie cząstek wirusa. Adsorpcja wirusa na wrażliwych komórkach następuje w wyniku oddziaływania powierzchniowego kompleksu glikoproteinowego wirionu gp120/gp41 z komplementarnymi strukturami CD4 i receptorem wiążącym G (GCR), czyli, jak to się nazywa, koreceptorami na powierzchni wrażliwych komórek gospodarza. Proces przenikania wirusa HIV do komórki nie został jeszcze w pełni zbadany. Interakcja gp120 z CD4 indukuje zmiany konformacyjne w gp120, powodując ekspozycję wcześniej tajemniczych domen, które oddziałują z koreceptorami. W tym przypadku tworzy się potrójny kompleks gp120-CD4-koreceptor. Tworzenie trójskładnikowego kompleksu gp120-CD4-koreceptor prowadzi do dodatkowych zmian konformacyjnych w gp120, które są przekazywane do wirusowej transbłonowej glikoproteiny gp41 i indukują zmiany w jej strukturze. W rezultacie N-końcowa sekwencja fuzyjna gp41 jest kierowana do błony komórkowej, gdzie wchodzi do dwuwarstwy lipidowej i inicjuje fuzję błony wirusowej i komórkowej.

Większość GCR wykorzystywanych przez wirus HIV do wnikania do komórek to receptory dla chemokin. Pierwszy zidentyfikowany koreceptor, CXCR4, jest wykorzystywany przez szczepy HIV indukujące T-klitynotron i syncytium (SI). Inny koreceptor, CCR5, jest wykorzystywany przez wirusy makrofagów nie tworzących syncytium (NSI). Uważa się, że te dwa typy koreceptorów są najczęściej wykorzystywane przez wirusa i dlatego odgrywają główną rolę w utrzymaniu zakażenia wirusem HIV in vivo. Istnieją również inne GCR, które, jak wykazano in vitro, sprzyjają zakażaniu komórek niektórymi szczepami HIV: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 itp. Na przykład CCR3 sprzyja zakażaniu makrofagów i mikrogleju. Głównym celem infekcji jest w tym przypadku układ nerwowy. Po przedostaniu się wirusa do komórki krowy białka wirionu ulegają rozerwaniu, a genom RNA wirusa HIV za pomocą odwrotnej transkryptazy przekształca się w DNA subwirionu, które przedostaje się do jądra zakażonej komórki. Integraza wirusowa sprzyja włączaniu wirusowego DNA do genomu komórki gospodarza. W tym stanie nieaktywnym transkrypcyjnie wirus może istnieć przez miesiące, a nawet lata. W takich warunkach następuje słaba produkcja białek wirusowych. Ten okres infekcji nazywa się utajonym.

Ekspresję niektórych genów HIV można podzielić na dwa okresy. We wczesnym okresie ulegają ekspresji wczesne geny regulatorowe nef, tat i rev. Późne geny obejmują roje gag i env, których produkty są składnikami strukturalnymi cząsteczki wirusa. mRNA kodujący różne białka wirusa HIV wytwarza się poprzez alternatywne składanie wspólnego transkryptu całego genomu wirusa. Niektóre białka wirusowe powstają w wyniku rozszczepienia wspólnego prekursora białka przez proteazy komórkowe. Na przykład produkt genu env wspólnego prekursora gp160 jest rozszczepiany na dwa składniki, gp120 i gp41, które są połączone niekowalencyjnie i tworzą kompleks w błonie komórkowej komórki. Skład cząstek wirusa rozpoczyna się od upakowania transkryptów RNA wirusa w kompleksy nukleoproteinowe z białkami rdzeniowymi i enzymami niezbędnymi do następnej rundy integracji wirusa. Kompleks nukleoproteinowy jest następnie otoczony błoną plazmatyczną komórki z eksponowanymi na niej białkami wirusowymi gp120/gp41 i jest uwalniany z komórki. Proces ten staje się spontaniczny, a komórka docelowa umiera.

Miejsca lokalizacji wirusa w organizmie można podzielić na komórkowe i anatomiczne. Węzły chłonne są aktywnymi anatomicznymi miejscami replikacji wirusa. Głównymi komórkami dotkniętymi podczas zakażenia HIV są komórki OT4-dodatnie, które są głównie komórkami pomocniczymi T, które zawierają około 99% replikującego się wirusa w gospodarzu. Działanie wirusa powoduje uszczuplenie populacji limfocytów T pomocniczych, co prowadzi do zaburzenia homeostazy całego układu odpornościowego. Antygen OT4 jest także przenoszony przez makrofagi, komórki dendrytyczne i pewną populację aktywowanych limfocytów T CD8. Nadal nie ma pewności, które komórki są najważniejszymi celami podczas pierwotnego zakażenia wirusem HIV. Zainfekowane makrofagi, które stanowią mniej niż 1% wszystkich zakażonych komórek, mają kluczowe znaczenie dla rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie. Liczba zakażonych makrofagów jest niewielka, ale makrofagi są odporne na cytopatyczne działanie wirusa HIV i żyją stosunkowo długo, uwalniając w tym czasie cząsteczki wirusa. Komórki Langerhansa i komórki dendrytyczne błony śluzowej są ważnymi celami wirusa HIV w przypadku przenoszenia się drogą płciową. Niedawno wykazano, że receptor komórek dendrytycznych (DC-SIGN) jest rekrutowany do skutecznego wiązania wirusa HIV i przenoszenia wirusa do limfocytów T. DC-SIGN – homolog – dC-SIGnR – ulegający ekspresji na komórkach śródbłonka zatok wątrobowych, komórkach śródbłonka węzłów chłonnych i mikrokosmkach łożyska może odgrywać rolę w przenoszeniu wirusa HIV do komórek węzłów chłonnych lub w przenoszeniu wertykalnym wirusa. + Przebieg AIDS zależy od liczby cząstek wirusa w osoczu krwi i liczby limfocytów T CD4. Kilka dni po przedostaniu się wirusa do organizmu rozwija się wiremia. W węzłach chłonnych obserwuje się intensywną replikację wirusa. Uważa się, że to właśnie dotknięte komórki dendrytyczne, które nie są wrażliwe na cytopatyczne działanie wirusa, transportują wirusa do węzłów chłonnych i przyczyniają się do uszkodzenia limfocytów poprzez bezpośrednie kontakty międzykomórkowe. Wiremia sprzyja rozprzestrzenianiu się wirusa po całym organizmie i infekcjom limfocytów T, makrofagów i komórek dendrytycznych obwodowych narządów limfatycznych. Układ odpornościowy, który rozpoznał już antygeny wirusowe, zaczyna na nie reagować wzmacniając odpowiedź humoralną i zależną od klitoryny. Układ odpornościowy na tym etapie częściowo kontroluje infekcję i produkcję wirusa. Kontrola ta skutkuje zmniejszeniem liczby cząstek wirusa we krwi do niskiego poziomu w ciągu około 12 miesięcy. W tej fazie choroby układ odpornościowy pozostaje kompetentny i skutecznie neutralizuje czynniki zakaźne o różnym charakterze. Nie odnotowano żadnych klinicznych objawów zakażenia wirusem HIV. W surowicy krwi obserwuje się niewielką ilość wirionów, ale większość limfocytów OT4T we krwi obwodowej jest wolna od wirusa. Jednakże upośledzenie limfocytów CD4T w tkankach limfatycznych stopniowo postępuje, a liczba limfocytów CD4T na obwodzie stale maleje, pomimo ciągłego odnawiania się tej populacji limfocytów.

W miarę postępu AIDS odpowiedź immunologiczna pacjenta na inne czynniki zakaźne może stymulować rozprzestrzenianie się wirusa i jego uszkodzenie tkanki limfatycznej. Aktywacja transkrypcji genu HIV w limfocytach może nastąpić w odpowiedzi na cytokiny aktywacyjne. AIDS osiąga fazę końcową, gdy następuje znaczny spadek liczby limfocytów T CD4 we krwi obwodowej i tkanki limfatycznej. Liczba cząstek wirusa we krwi ponownie wzrasta. Osoby dotknięte tą chorobą cierpią na różne infekcje oportunistyczne i nowotwory, ponieważ aktywność limfocytów T CD4, niezbędnych dla odpowiedzi immunologicznej komórkowej i humoralnej, jest znacznie zmniejszona. Pacjenci doświadczają problemów z funkcjonowaniem nerek i układu nerwowego.

Drugą postacią niedoboru odporności jest karcynogeneza popromienna, jeden z najczęstszych i najniebezpieczniejszych objawów odległej patologii, rozwijający się po ekspozycji na promieniowanie jonizujące.

W każdym konkretnym przypadku prawie niemożliwe jest dokładne określenie, ze względu na kombinację czynników, jakie tworzą się tzw. Samoistne defekty DNA, które często prowadzą z wiekiem do rozwoju nowotworów. Wykazano, że nowotwory pod wpływem promieniowania częściej obserwuje się po napromieniowaniu dawką 2–2,5 Gy. Skala dawek promieniowania o działaniu rakotwórczym jest jednak znacznie szersza. Istnieją doniesienia, że ​​nawet niektóre małe (wytworzone przez człowieka) dawki, które wcześniej uważano za bezpieczne, są rakotwórcze. Może to wynikać z połączenia skutków promieniowania z innymi czynnikami. Ustalono, że prawdopodobieństwo wystąpienia procesu onkologicznego (w długotrwałym okresie popromiennej) zwiększa się po dawce 1 Gy i wyższej. Statystycznie prawdopodobieństwo zachorowania na raka wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki. Przy podwójnej dawce ryzyko podwaja się. Typowe dla ludzi jest to, że ryzyko nowotworu po 30 latach podwaja się co 9–10 lat.

Proces rakotwórczy zachodzi na poziomie molekularnym w postaci mutacji genów, ale dalszy rozwój tych zdegenerowanych komórek zależy od tego, czy przejdą one nadzór immunologiczny limfocytów.

Szybka nawigacja strony

Niedobór odporności – co to jest?

Lekarze zauważają, że u pacjentów coraz częściej diagnozuje się poważne choroby, trudne do wyleczenia. Niedobór odporności, zwany naukowo niedoborem odporności, to stan patologiczny, w którym układ odpornościowy nie działa prawidłowo. Zarówno dorośli, jak i dzieci doświadczają opisanych zaburzeń. Co to jest za warunek? Jak niebezpieczne jest to?

Niedobór odporności charakteryzuje się spadkiem aktywności lub niezdolnością organizmu do wywołania reakcji ochronnej z powodu utraty komórkowego lub humoralnego składnika odporności.

Stan ten może być wrodzony lub nabyty. W wielu przypadkach IDS (szczególnie nieleczony) jest nieodwracalny, jednak choroba może mieć również postać przejściową (tymczasową).

Przyczyny niedoborów odporności u ludzi

Czynniki wywołujące IDS nie zostały jeszcze w pełni zbadane. Jednak naukowcy stale badają tę kwestię, aby zapobiec wystąpieniu i postępowi niedoborów odporności.

Niedobór odporności, przyczyny:

Przyczynę można ustalić jedynie poprzez kompleksową diagnostykę hematologiczną. W pierwszej kolejności pacjent kierowany jest w celu oddania krwi w celu oceny wskaźników odporności komórkowej. Podczas analizy obliczana jest względna i bezwzględna liczba komórek ochronnych.

Niedobory odporności mogą być pierwotne, wtórne i złożone. Każda choroba związana z IDS ma specyficzne i indywidualne nasilenie.

W przypadku wystąpienia objawów patologicznych ważne jest, aby niezwłocznie skonsultować się z lekarzem w celu uzyskania zaleceń dotyczących dalszego leczenia.

Pierwotny niedobór odporności (PID), cechy

Jest to złożona choroba genetyczna, która objawia się w pierwszych miesiącach po urodzeniu (40% przypadków), we wczesnym niemowlęctwie (do dwóch lat – 30%), w dzieciństwie i okresie dojrzewania (20%), rzadziej – po 20. roku życia. lat (10%).

Należy rozumieć, że pacjenci nie cierpią na IDS, ale na te zakaźne i współistniejące patologie, których układ odpornościowy nie jest w stanie stłumić. W związku z tym u pacjentów mogą wystąpić następujące objawy:

  • Proces politopowy. Jest to wielokrotne uszkodzenie tkanek i narządów. Tym samym u pacjenta mogą jednocześnie wystąpić zmiany patologiczne, na przykład w skórze i układzie moczowym.
  • Trudność w leczeniu konkretnej choroby. Patologia często staje się przewlekła z częstymi nawrotami (powtórzeniami). Choroby są szybkie i postępujące.
  • Wysoka podatność na wszelkie infekcje, prowadząca do polietiologii. Innymi słowy, jedną chorobę może wywołać kilka patogenów jednocześnie.
  • Zwykły przebieg terapeutyczny nie daje pełnego efektu, dlatego dawkowanie leku dobierane jest indywidualnie, często w dawkach nasycających. Oczyszczenie organizmu z patogenu jest jednak bardzo trudne, dlatego często obserwuje się nosicielstwo i utajony przebieg choroby.

Pierwotny niedobór odporności jest chorobą wrodzoną, której początki powstały w życiu płodowym. Niestety badania przesiewowe w czasie ciąży nie pozwalają wykryć w początkowej fazie poważnych nieprawidłowości.

Stan ten rozwija się pod wpływem czynnika zewnętrznego. Wtórny niedobór odporności nie jest chorobą genetyczną; diagnozuje się go po raz pierwszy z taką samą częstotliwością zarówno w dzieciństwie, jak i w wieku dorosłym.

Czynniki powodujące nabyty niedobór odporności:

  • pogorszenie środowiska ekologicznego;
  • promieniowanie mikrofalowe i jonizujące;
  • ostre lub przewlekłe zatrucie substancjami chemicznymi, metalami ciężkimi, pestycydami, żywnością niskiej jakości lub przeterminowaną;
  • długotrwałe leczenie lekami wpływającymi na funkcjonowanie układu odpornościowego;
  • częsty i nadmierny stres psychiczny, stres psycho-emocjonalny, stany lękowe.

Powyższe czynniki negatywnie wpływają na odporność immunologiczną, dlatego tacy pacjenci, w porównaniu ze zdrowymi, częściej będą cierpieć na patologie zakaźne i onkologiczne.

Główne powody, które mogą powodować wtórne niedobory odporności, wymieniono poniżej.

Błędy w żywieniu - Organizm ludzki jest bardzo wrażliwy na brak witamin, minerałów, białek, aminokwasów, tłuszczów i węglowodanów. Elementy te są niezbędne do utworzenia krwinki i utrzymania jej funkcji. Ponadto normalne funkcjonowanie układu odpornościowego wymaga dużej ilości energii, która pochodzi z pożywienia.

Wszystkie choroby przewlekłe wpływają negatywnie na obronę immunologiczną, pogarszając odporność na czynniki obce przedostające się do organizmu ze środowiska zewnętrznego. W przewlekłym przebiegu patologii zakaźnej funkcja krwiotwórcza jest hamowana, dlatego znacznie zmniejsza się wytwarzanie młodych komórek ochronnych.

Hormony nadnerczy. Nadmierny wzrost hormonów hamuje działanie odporności immunologicznej. Awaria występuje, gdy metabolizm materiału zostaje zakłócony.

Stan krótkotrwały, jako reakcja obronna, obserwuje się z powodu ciężkich zabiegów chirurgicznych lub poważnych obrażeń. Z tego powodu pacjenci poddawani operacjom przez kilka miesięcy są podatni na choroby zakaźne.

Fizjologiczne cechy organizmu:

  • wcześniactwo;
  • dzieci od 1 roku do 5 lat;
  • okres ciąży i laktacji;
  • podeszły wiek

Cechy osób z tych kategorii charakteryzują się tłumieniem funkcji odpornościowych. Faktem jest, że organizm zaczyna intensywnie pracować, aby unieść dodatkowe obciążenie, aby spełnić swoją funkcję lub przeżyć.

Nowotwory złośliwe. Przede wszystkim mówimy o raku krwi - białaczce. W przypadku tej choroby następuje aktywna produkcja niefunkcjonalnych komórek ochronnych, które nie są w stanie zapewnić pełnej odporności.

Niebezpieczną patologią jest także uszkodzenie czerwonego szpiku kostnego, który odpowiada za hematopoezę i zastąpienie jego struktury ogniskiem złośliwym lub przerzutami.

Wraz z tym wszystkie inne choroby onkologiczne powodują znaczny cios w funkcję ochronną, ale zaburzenia pojawiają się znacznie później i mają mniej wyraźne objawy.

HIV – ludzki wirus niedoboru odporności. Tłumiąc układ odpornościowy, prowadzi do niebezpiecznej choroby – AIDS. Wszystkie węzły chłonne pacjenta są powiększone, często nawracają owrzodzenia jamy ustnej, rozpoznaje się kandydozę, biegunkę, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, ropne zapalenie mięśni i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Wirus niedoboru odporności wpływa na reakcję obronną, dlatego pacjenci umierają z powodu chorób, którym zdrowy organizm nie jest w stanie się oprzeć, a tym bardziej, gdy jest osłabiony zakażeniem wirusem HIV (gruźlica, onkologia, sepsa itp.).

Mieszany niedobór odporności (CID)

Jest to najcięższa i najrzadsza choroba, którą bardzo trudno wyleczyć. CID to grupa dziedzicznych patologii, które prowadzą do złożonych zaburzeń odporności immunologicznej.

Z reguły zmiany zachodzą w kilku typach limfocytów (na przykład T i B), podczas gdy w przypadku PID dotyczy to tylko jednego typu limfocytów.

CID objawia się we wczesnym dzieciństwie. Dziecko nie przybiera dobrze na wadze, ma opóźniony wzrost i rozwój. Dzieci te są bardzo podatne na infekcje: pierwsze ataki mogą rozpocząć się zaraz po urodzeniu (na przykład zapalenie płuc, biegunka, kandydoza, zapalenie mózgu).

Z reguły po wyzdrowieniu nawrót następuje po kilku dniach lub na organizm wpływa inna patologia o charakterze wirusowym, bakteryjnym lub grzybiczym.

Leczenie pierwotnych niedoborów odporności

Dziś medycyna nie wynalazła jeszcze leku uniwersalnego, który pomógłby całkowicie przezwyciężyć wszystkie rodzaje niedoborów odporności. Proponuje się jednak terapię mającą na celu złagodzenie i wyeliminowanie objawów negatywnych, zwiększenie obrony limfocytów i poprawę jakości życia.

Jest to terapia kompleksowa, dobierana indywidualnie. Oczekiwana długość życia pacjenta z reguły zależy całkowicie od terminowego i regularnego stosowania leków.

Leczenie pierwotnych niedoborów odporności polega na:

  • zapobieganie i jednoczesne leczenie chorób zakaźnych we wczesnych stadiach;
  • poprawa ochrony poprzez przeszczep szpiku kostnego, wymianę immunoglobulin, transfuzję masy neutrofilowej;
  • zwiększenie funkcji limfocytów w formie leczenia cytokinami;
    wprowadzenie kwasów nukleinowych (terapia genowa) w celu zapobiegania lub zatrzymania rozwoju procesu patologicznego na poziomie chromosomów;
  • terapia witaminowa wspierająca odporność.

Jeżeli przebieg choroby ulegnie pogorszeniu, należy poinformować o tym lekarza.

Leczenie wtórnych niedoborów odporności

Z reguły agresywność wtórnych niedoborów odporności nie jest ciężka. Leczenie ma na celu wyeliminowanie przyczyny IDS.

Cel terapeutyczny:

  • w przypadku infekcji - eliminacja źródła stanu zapalnego (za pomocą leków przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych);
  • w celu zwiększenia obrony immunologicznej - immunostymulanty;
  • jeśli IDS był spowodowany brakiem witamin, zalecany jest długi cykl leczenia witaminami i minerałami;
  • ludzki wirus niedoboru odporności – leczenie polega na wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej;
  • w przypadku nowotworów złośliwych – chirurgiczne usunięcie ogniska o nietypowej budowie (o ile to możliwe), chemioterapia, radioterapia,
  • tomoterapia i inne nowoczesne metody leczenia.

Ponadto, jeśli chorujesz na cukrzycę, powinieneś uważnie monitorować swój stan zdrowia: przestrzegaj diety niskowęglowodanowej, regularnie mierz poziom cukru w ​​domu, przyjmuj tabletki insuliny lub terminowo podawaj zastrzyki podskórne.

Leczenie CID

Leczenie pierwotnych i złożonych postaci niedoborów odporności jest bardzo podobne. Za najskuteczniejszą metodę leczenia uważa się przeszczep szpiku kostnego (w przypadku uszkodzenia limfocytów T).

  • Obecnie w wielu krajach z powodzeniem przeprowadza się przeszczepy, które pomagają pokonać agresywną chorobę genetyczną.

Rokowanie: co czeka pacjenta

Pacjentowi należy zapewnić wysokiej jakości opiekę medyczną we wczesnych stadiach choroby. Jeśli mówimy o patologii genetycznej, należy ją zidentyfikować jak najwcześniej, wykonując wiele testów i poddając się kompleksowemu badaniu.

Dzieci cierpiące na PID lub CID od urodzenia i nieotrzymujące odpowiedniego leczenia mają niski wskaźnik przeżycia do dwóch lat.

W przypadku zakażenia wirusem HIV ważne jest regularne wykonywanie badań na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności, aby kontrolować przebieg choroby i zapobiec nagłemu postępowi.