Obecna koncepcja uszkodzenia płuc w CF sugeruje rolę nadmiernej odpowiedzi immunologicznej organizmu w uszkodzeniu tkanki płucnej. Zaburzenia immunologiczne znacznie nasilają się wraz z przedłużającą się kolonizacją przez Pseudomonas aeruginosa, który na powierzchni komórek dróg oddechowych ma zdolność tworzenia mikrokolonii, które tworzą wokół siebie biofilm (śluz), chroniąc je przed działaniem czynników ochronnych makroorganizmu i antybiotyków. Podczas rozmnażania mikrokolonie wytwarzają czynniki zjadliwości, które uszkadzają komórki makroorganizmu, stymulują produkcję mediatorów stanu zapalnego, zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych i powodują naciek leukocytów. W takiej sytuacji leczenie antybiotykami prowadzi jedynie do poprawy klinicznej i zmniejszenia stopnia skażenia mikrobiologicznego, ale nie jest w stanie stłumić nadmiernej odpowiedzi immunologicznej organizmu pacjenta.

Wraz z antybiotykoterapią u chorych na mukowiscydozę wskazane jest stosowanie leków korygujących nadmierną odpowiedź immunologiczną organizmu. Obecnie w terapii przeciwzapalnej mukowiscydozy stosuje się wiele leków.

Do najważniejszych z nich należą miejscowe i ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a ostatnio makrolidy. Nie osiągnięto jeszcze konsensusu w sprawie schematu leczenia przeciwzapalnego w leczeniu mukowiscydozy.

Glukokortykoidy. Obecnie w naszym ośrodku ponad 50 dzieci chorych na mukowiscydozę w wieku od 2 do 18 lat otrzymuje naprzemienne kursy prednizolonu (0,3-0,5 mg/kg/dzień co drugi dzień). Przy długotrwałym stosowaniu (wiele dzieci otrzymuje prednizolon przez ponad 12 lat) możliwa była stabilizacja, a w niektórych przypadkach poprawa parametrów funkcjonalnych i klinicznych pacjentów. Jednak doustne podawanie glikokortykosteroidów, nawet w małych dawkach, może prowadzić do działań niepożądanych, dlatego zrozumiałe jest zainteresowanie sterydami wziewnymi. Przy wziewnym podawaniu glikokortykosteroidów nie obserwuje się zmian w stężeniu kortyzolu i ACTH, co wskazuje na brak jego wpływu na układ podwzgórzowo-przysadkowy. Podczas leczenia wziewnymi steroidami uwalnianie neutrofili do płynu oskrzelowo-pęcherzykowego było mniejsze, a poziom markerów stanu zapalnego (elastaza, interleukina-8) uległ zmniejszeniu.

Obecnie kontynuujemy badania skuteczności i bezpieczeństwa szeregu wziewnych kortykosteroidów (BEKOTID firmy GlaxoSmithKline; zawiesina Pulmicort i turbohaler PULMICORT firmy AstraZeneka).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne(NLPZ). Mechanizm ich działania polega na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy (COX) kwasu arachidonowego, który z kolei katalizuje syntezę prostaglandyn i tromboksanu (izoforma COX-1) oraz mediatorów stanu zapalnego (izoforma COX-2).

Nieselektywne NLPZ (hamują CTC-1 i CTC-2), takie jak indometacyna, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen itp., Mają wyraźne działanie przeciwzapalne. Ale ich stosowanie jest obarczone rozwojem poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym rozwoju wrzodów trawiennych, z układu krwiotwórczego, możliwa jest niedokrwistość, małopłytkowość, agranulocytoza z nerek - zespół nerczycowy, śródmiąższowe zapalenie nerek. Te działania niepożądane są związane z hamowaniem izoformy COC-1, która bierze udział w syntezie prostaglandyn tkanki ochronnej.

Selektywne NLPZ, działając selektywnie na CTC-2, wykazują działanie przeciwzapalne na poziomie klasycznych NLPZ przy braku wyżej wymienionych skutków ubocznych.

Nise (nimesulid), Dr. Reddy's Laboratories (Indie) to środek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy, przeciwbólowy, którego głównym mechanizmem działania jest selektywne hamowanie cyklooksygenazy wywołanej stanem zapalnym (COX-2), hamowanie syntezy prostaglandyny i szereg enzymów prozapalnych oraz hamowanie powstawania wolnych rodników. Nimesulid ma działanie ochronne, chroniąc tkanki przed wolnymi rodnikami i proteazami oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych.

Zbadaliśmy skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leku Nise w leczeniu przewlekłego stanu zapalnego u dzieci chorych na mukowiscydozę.

Nise stosowano w dawce 3 mg/kg/dobę w 2-3 dawkach podzielonych u 16 dzieci chorych na mukowiscydozę w wieku od 5 do 18 lat. Ze względu na możliwe powikłania ze strony przewodu pokarmowego do grupy tej nie włączono dzieci z marskością wątroby, czynnym zapaleniem wątroby, wrzodem trawiennym, nadżerkowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem przełyku, potwierdzonym danymi FEGDS. Działanie przeciwzapalne oceniano na podstawie zmian w poziomie markerów stanu zapalnego w próbkach plwociny i krwi obwodowej. Aby scharakteryzować stopień zaawansowania wyrostka płucnego, badano główne wskaźniki czynności oddechowej (FVC i FEV1) na rok przed rozpoczęciem stosowania Nise i w ciągu 6 miesięcy od jego stosowania. Wskaźniki FEV1 w ciągu roku poprzedzającego rozpoczęcie stosowania Nise spadły istotnie u wszystkich dzieci – p = 0,028 (dla FVC) i p = 0,04 (dla FEV1). Najbardziej wyraźny spadek wskaźników EF zaobserwowano u dzieci z cięższą mukowiscydozą. Nie zaobserwowano ujemnej dynamiki wskaźników funkcji oddechowych na tle stosowania Nise. Świadczy to o tym, że zastosowanie Nise umożliwiło zatrzymanie postępu wyrostka oskrzelowo-płucnego. W okresie objętym badaniem wszyscy pacjenci wykazali tendencję do poprawy stosunku masy ciała do wzrostu (p = 0,07). Wyniki pomiaru poziomu czynnika martwicy nowotworu (TNF) pokazują, że nimesulid ma działanie przeciwzapalne. Jednocześnie u większości pacjentów występowała tendencja do zwiększenia aktywności elastazy neutrofilowej w plwocinie. Wzrost poziomu elastazy można uznać za marker śmierci neutrofili w warunkach pozbawienia ich czynników wzrostu. Dla jaśniejszej interpretacji powstałych zmian immunologicznych konieczne są dalsze dynamiczne badania.

Makrolidy (w szczególności półsyntetyczne 14-członowe (klarytromycyna, roksytromycyna) i 15-członowe (azytromycyna) pochodne erytromycyny A.) są uważane we współczesnych badaniach za potencjalne immunomodulatory. Ich działanie przeciwzapalne i immunomodulujące wiąże się ze zdolnością oddziaływania na chemotaksję neutrofilów, wpływem na produkcję cytokin prozapalnych, zwiększeniem endogennej produkcji glukokortykoidów oraz właściwościami przeciwutleniającymi.

Makrolidy hamują tworzenie biofilmów alginianowych poprzez hamowanie dehydrogenazy guanozyno-D-mannozowej, jednego z enzymów niezbędnych do syntezy alginianu. Przyjmuje się, że makrolidy, oprócz zapobiegania adhezji P. aeruginosa, hamują tworzenie biofilmu przez Pseudomonas aeruginosa, ułatwiając fagocytozę bakterii przez neutrofile i zwiększając wrażliwość drobnoustrojów na bakteriobójcze działanie surowicy.

W naszym badaniu grupa dzieci chorych na mukowiscydozę została włączona do indywidualnie dobranej terapii podstawowej azytromycyną (Sumamed®) w dawce 250 mg co dwa dni lub klarytromycyną w dawce 250 mg co drugi dzień przez 6 miesięcy lub dłużej. Azytromycyna i klarytromycyna są półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny A. Azytromycyna jest pierwszym przedstawicielem podklasy azalidów, opracowanej przez firmę farmaceutyczną Pliva (Chorwacja) poprzez włączenie atomu azotu do 14-członowego pierścienia laktonowego zawierającego od 9 do 10 atomów węgla , przekształcając pierścień w 15-członowy. Klarytromycyna – 6-o-metyloerytromycyna – różni się od erytromycyny obecnością grupy metoksylowej w pozycji 6 pierścienia laktonowego i jest 14-członowym makrolidem. Obydwa leki mają podobny charakter cukrów (desozaminozy i kladynozy), które tworzą łańcuchy boczne determinujące działanie makrolidów na Pseudomonas aeruginosa.

Grupę badaną stanowiło 25 dzieci w wieku od 6 do 16 lat. Jednym z głównych kryteriów selekcji pacjentów była obecność Pseudomonas aeruginosa w plwocinie. U 12 pacjentów stwierdzono przewlekłą kolonizację P.aeruginosa muc., u pozostałych występowały nieregularne wysiewy P.aeruginosa w połączeniu z inną florą Gram-ujemną (gatunki Pseudomonas, Stenothrohamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoksydans) lub Staphylococcus aureus (Staphyloccocus aureus). ).

Wyniki oceniano kwartalnie według obrazu klinicznego, biorąc pod uwagę liczbę i nasilenie zaostrzeń przewlekłego procesu oskrzelowo-płucnego, liczbę epizodów ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych, przebieg terapii przeciwbakteryjnej, wskaźniki zewnętrznej funkcji oddechowej (RF) - FVC i FEV1, markery stanu zapalnego w plwocinie – aktywność elastazy neutrofilowej, interleukina-8 (IL-8), interleukina-4 (IL-4), interferon-g (IF-g), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-a) oraz we krwi - wrażliwość limfocytów na antyproliferacyjne działanie deksametazonu, a także stopień zanieczyszczenia plwociny P. aeruginosa, z określeniem jej wrażliwości na antybiotyki (antybiotogram).

Analiza wykazała, że ​​w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania u większości pacjentów zaobserwowano postępujący spadek wskaźników FVC: średnia sześciomiesięczna zmiana FVC wyniosła (-3,3±2% w całej grupie), a FEV1 wynosiła (-3,3±2% w całej grupie). -2,0 ± 1,5%). W ciągu 6 miesięcy badania średnia sześciomiesięczna zmiana FVC i FEV1 uległa istotnej poprawie (odpowiednio 7,0±2,1% i 7,1±2,1%; p=0,02 dla obu wskaźników). Efekt był bardziej wyraźny u pacjentów z FVD< 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.

Porównując średnie wartości po trzech i sześciu miesiącach uzyskano istotne obniżenie poziomu TNF-a w plwocinie (odpowiednio 15,38 i 11,8; p1,3 = 0,02). W grupie pacjentów z FVC<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.

Długotrwałe stosowanie małych dawek makrolidów spowalnia postęp przewlekłego wyrostka oskrzelowo-płucnego u chorych na mukowiscydozę. Analiza markerów stanu zapalnego (obniżenie poziomu TNF-a w plwocinie, wzrost wrażliwości limfocytów na antyproliferacyjne działanie deksametazonu) wskazuje na ich działanie przeciwzapalne. Uzyskane wyniki pozwalają rekomendować długotrwałe stosowanie małych dawek makrolidów u chorych na mukowiscydozę, zwłaszcza z przewlekłą kolonizacją Pseudomonas aeruginosa i obniżoną wydolnością oddechową.

Inhibitory proteazy. Zwykle powierzchnia nabłonka jest chroniona przed działaniem proteaz przez antyproteazy. Głównym inhibitorem elastazy neutrofilowej jest a1-antytrypsyna (a1-antyproteaza). To białko ostrej fazy produkowane jest przez hepatocyty. W płucach pokrywa oskrzeliki i pęcherzyki płucne i zapewnia ponad 90% ochrony elastazą przeciwneutrofilową. Chociaż u chorych na mukowiscydozę produkcja a1-antyproteazy jest zachowana, jej aktywność jest niewystarczająca ze względu na nadmierną zawartość elastazy neutrofilowej w plwocinie chorych na mukowiscydozę.

Rekombinowana a1-antytrypsyna w aerozolu może neutralizować nadmierne uwalnianie elastazy neutrofilowej (zawartość a1-antytrypsyny w płynie oskrzelowo-pęcherzykowym wzrasta 2-3 razy). Jednocześnie zwiększa się pojemność elastazy przeciwneutrofilowej i ułatwia się działanie bakteriobójcze neutrofili.

Wydzielniczy inhibitor proteazy leukocytowej (SLPI) – antyproteaza, którą można wytworzyć przy użyciu technologii rekombinacji DNA, jest wydzielana przez nabłonek oddechowy oskrzeli i oskrzelików, ale działa jako środek antyproteazowy głównie w górnych drogach oddechowych, tchawicy i dużych oskrzelach. Praca z SLPI wykazała, że ​​zwiększa on poziom glutationu w płynie oskrzelowo-pęcherzykowym, co zwiększa zdolność antyoksydacyjną płuc. Jest to bardzo ważne dla pacjentów z mukowiscydozą, ponieważ chroni a1-antyproteazę płuc przed inaktywacją przez wolne rodniki.

Pentoksyfilina, lek rozszerzający naczynia wieńcowe, może być przydatna w mukowiscydozie, gdyż zauważono jej wpływ na neutrofile poprzez blokowanie TNFα – czynnika martwicy nowotworu (TNF) i interleukiny 1-b (IL-1b) (cytokiny makrofagów, są chemoatraktantami neutrofili i induktorami IŁ-1 8).

Ostre choroby układu oddechowego (ARI) pozostają najczęstszą przyczyną szukania pomocy medycznej przez ludność. Dzieci chorują częściej, średnio 4-6 razy w roku, a czasami nawet 8-12. Jednak w wielu przypadkach młodzież i dorośli są leczeni samodzielnie w przypadku łagodnych, a nawet umiarkowanych postaci choroby, wzywając lekarza dopiero w przypadku wystąpienia powikłań. W rezultacie rzeczywista częstość występowania jest trudna do oszacowania. Oczywiście znaczna część epizodów ostrych infekcji dróg oddechowych o łagodnym przebiegu może być skutecznie leczona środkami dostępnymi bez recepty i pozostaje niewyjaśniona.

Oprócz ostrych infekcji dróg oddechowych, gdy objawy zatrucia łączą się z nieżytem nosa i zapaleniem gardła, lekarze często diagnozują pacjentów z ostrą wirusową infekcją dróg oddechowych (ARVI). Jednak przy braku wyników diagnostyki laboratoryjnej różnicowanie etiologii wirusowej i bakteryjnej nie jest łatwe, a w niektórych przypadkach niemożliwe, szczególnie w pierwszej dobie od zachorowania lub w przypadku etiologii nietypowej (mykoplazma, chlamydia ). Często występuje taka lub inna kombinacja wirusów i bakterii. Dlatego w praktyce najwygodniejszym pozostaje określenie ORZ.

Wiele badań przeprowadzonych na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat wykazało, że w większości przypadków czynnikiem etiologicznym ostrych infekcji dróg oddechowych są wirusy. Wśród nich często występują wirusy paragrypy, grypy A i B, rinowirusy, adenowirusy, syncytialne wirusy oddechowe i wirusy z grupy opryszczki. Rzadziej wykrywane są metapneumowirusy, bokawirusy, koronawirusy, reowirusy i enterowirusy, co w dużej mierze wynika z małej częstości ich diagnostyki laboratoryjnej oraz braku świadomości lekarzy na temat ich znaczenia. Ostatnio wykazano, że rotawirusy mogą powodować rozwój objawów ostrych infekcji dróg oddechowych nawet przy braku wymiotów i biegunki. Flora bakteryjna ( Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis i inne) występuje znacznie rzadziej. Badania wykazały, że można je wykryć u osób zdrowych, ale stają się przyczyną chorób u osób z osłabioną odpornością, częściej u dzieci w wieku wczesnoszkolnym i przedszkolnym, u osób starszych i cierpiących na ciężką, przewlekłą patologię. Prawie tak samo jak typowe patogeny bakteryjne (około 10-15%), w strukturze etiologicznej ostrych infekcji dróg oddechowych występuje flora atypowa - Mycoplasma pneumoniae I Chlamydophila pneumoniae. Oczywiście udział tego czy innego mikroorganizmu będzie się zmieniać z roku na rok, w zależności od terytorium, pory roku i badanej populacji. W wielu przypadkach kompleksowe badanie laboratoryjne nie pozwala na ustalenie czynnika etiologicznego. Może to wynikać z naruszenia techniki pobierania materiału do analizy, nieprzestrzegania warunków transportu, braku odpowiednich odczynników diagnostycznych, nieznanego wariantu lub mutacji patogenu.

Główne objawy kliniczne ostrych infekcji dróg oddechowych wywołanych różnymi czynnikami zakaźnymi są takie same: gorączka, nieżyt nosa, zapalenie gardła, a czasami zapalenie migdałków, zapalenie krtani i tchawicy. Za powikłania uważa się zapalenie zatok, zapalenie ucha, zapalenie jamy ustnej, zapalenie nagłośni, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc. Częstotliwość i nasilenie jednego lub drugiego objawu choroby zależy zarówno od patogenu, jak i cech ciała pacjenta.

Lekarz powinien przepisać terapię natychmiast po pierwszym badaniu pacjenta, nie czekając na wyniki badania laboratoryjnego. W większości przypadków praktyki ambulatoryjnej nie wydaje się to absolutnie konieczne, z wyjątkiem diagnostyki grypy i zakażeń paciorkowcami, ponieważ obecnie nie ma leków działających specyficznie na jeden patogen poza lekami przeciwgrypowymi. Podczas szpitalnego leczenia powikłań, postaci ciężkich i zagrażających życiu konieczna jest diagnostyka etiologiczna, aby ocenić rokowanie i wybrać najskuteczniejszy schemat leczenia, biorąc pod uwagę właściwości patogenu.

Brak możliwości przepisania niezawodnej terapii etiotropowej dyktuje przede wszystkim konieczność wyboru aktywnej terapii patogenetycznej. Oczywiście zmniejsza nasilenie objawów i przyspiesza powrót do zdrowia zarówno przy leczeniu lekami przeciwgrypowymi, jak i przy przepisywaniu leków przeciwbakteryjnych. Kluczowym elementem w patogenezie ostrych infekcji dróg oddechowych jest zespół zapalny. Z tego powodu rozwija się obrzęk struktur biorących udział w procesie zakaźnym, nadmierne wytwarzanie śluzu, upośledzenie oczyszczania śluzowo-rzęskowego i zwężenie światła dróg oddechowych. Zapalenie jest reakcją ochronną rozwiniętą w trakcie ewolucji, mającą na celu zlokalizowanie i późniejszą eliminację patogenu. Jednak nadmiar składników zapalnych może prowadzić do znacznego pogorszenia stanu, wydłużenia czasu trwania choroby, a czasami do poważnej dysfunkcji układu oddechowego i innych narządów. Może to nastąpić na skutek indywidualnej nadreaktywności samego organizmu, pobudzenia receptorów α-adrenergicznych przez wirusy układu oddechowego, czemu towarzyszy wzmożenie wydzielania lepkiego śluzu oraz działania patogenu na receptory H1, co powoduje zwiększenie w przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych z gromadzeniem się wydzieliny i obrzękiem tkanek. Uwalnianie mediatorów prozapalnych sprzyja migracji nowych komórek do zmiany chorobowej, której zniszczenie powoduje uwolnienie nowych substancji czynnych, które zwiększają obrzęk i gromadzenie się śluzu.

We współczesnych warunkach życia zanieczyszczenie powietrza w połączeniu z wysokim stężeniem mikroorganizmów w miejscach publicznych tworzy niemal ciągłą reakcję błon śluzowych dróg oddechowych, której nasilenie zależy od indywidualnych cech organizmu. Naturalne reakcje na kontakt z patogenem łączą się z wcześniej powstałymi, co prowadzi do silnego obrzęku, zwężenia światła i intensywnego wydzielania lepkiego śluzu. Utrudniony odpływ przyczynia się do rozwoju powikłań: zapalenia zatok, zapalenia ucha, zapalenia oskrzeli, zapalenia płuc. Na tym tle wzrasta ryzyko rozwoju stanów zagrażających życiu: obturacyjnego zapalenia krtani i stanu astmatycznego.

Liczne badania wykazały, że ograniczenie aktywności procesu zapalnego korzystnie wpływa na przebieg ostrych infekcji dróg oddechowych: zmniejsza nasilenie objawów, łagodząc stan pacjenta, skraca czas trwania choroby i zapobiega rozwojowi powikłań. Glikokortykosteroidy są stosowane od wielu lat jako aktywne leki przeciwzapalne. Jednak ich skutki uboczne występują dość często: podwyższone ciśnienie krwi, nasilone objawy niewydolności serca, hipokaliemia z towarzyszącymi zaburzeniami rytmu serca i drgawkami, hiperglikemia, długotrwałe lub nawracające choroby zakaźne, zmiany żołądkowo-jelitowe, otyłość i wiele innych. Liczne zdarzenia niepożądane znacznie ograniczyły częstotliwość ich stosowania. W przypadku ostrych infekcji dróg oddechowych coraz częściej zaleca się niesteroidowe leki przeciwzapalne – głównie jako leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Znany jest ich hamujący wpływ na stany zapalne. Jednakże wzrost ilości leukotrienów w wyniku redystrybucji szlaków metabolicznych kwasu arachidonowego często prowadzi do uszkodzenia przewodu pokarmowego, skurczu oskrzeli i innych skutków ubocznych.

Poszukiwanie leków o działaniu przeciwzapalnym, bezpiecznych do stosowania przez pacjentów w każdym wieku, doprowadziło do pojawienia się pod koniec ubiegłego wieku nowej grupy leków – inhibitorów metabolizmu kwasu arachidonowego, które nie są ani glikokortykosteroidami, ani nie -steroidowe leki przeciwzapalne. Pierwszą taką substancją był fenspiryd. Mechanizm jego działania polega na ograniczeniu napływu wapnia do leukocytów, co aktywuje fosfolipazę A2. W efekcie zmniejsza się ilość wytwarzanego kwasu arachidonowego i jego metabolitów: prostaglandyn, tromboksanu, leukotrienów, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia obrzęków na wszystkich poziomach dróg oddechowych. Jego skuteczność została potwierdzona w doświadczeniach na zwierzętach.

Od czasu pojawienia się fenspirydu na rynku farmaceutycznym pod koniec ubiegłego wieku przeprowadzono wiele badań nad jego wpływem na przebieg ostrych infekcji dróg oddechowych u dzieci i dorosłych. Łączna liczba uczestników wyniosła ponad 6 tysięcy. Wyniki były w dużej mierze podobne. Wykazali, że lek działa na prawie wszystkie objawy ostrych infekcji dróg oddechowych, skraca czas trwania choroby o 2-3 dni i zapewnia powrót do zdrowia u 71% dzieci do 7. dnia, a pozostałych do 10. dnia. Jednocześnie w grupie porównawczej u 50% pacjentów zaobserwowano ustąpienie objawów do końca pierwszego tygodnia, a u drugiej połowy – w drugim tygodniu. Lek ma wpływ na zapalenie nosogardzieli, zapalenie krtani, zapalenie tchawicy, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok i zapalenie ucha. Przepisanie takiego leku okazuje się najkorzystniejsze w stanach, w których nie da się przewidzieć dynamiki rozwoju procesu infekcyjno-zapalnego. Na początku z reguły martwisz się zatkaniem nosa z pewną wydzieliną (objawy nieżytu nosa), bólem lub bólem gardła i kaszlem. Przekrwienie jest określane wizualnie, czasami - ziarnistość i/lub obrzęk tylnej ściany gardła, co charakteryzuje zapalenie gardła. Praktykujący lekarze doskonale zdają sobie sprawę, że w przypadku niektórych infekcji (na przykład paragrypy) z nosogardzieli objawy szybko rozprzestrzeniają się na krtań, tchawicę i oskrzela. Zapalenie krtani rozwija się z kaszlem i chrypką, zapalenie tchawicy z częstym, głównie suchym kaszlem, a następnie zapalenie oskrzeli. U pacjentów, którzy często chorują lub mają przewlekłą patologię tej lub innej części dróg oddechowych, ryzyko rozprzestrzenienia się procesu zakaźnego gwałtownie wzrasta. Fenspiryd przepisywany na objawy zapalenia nosogardła będzie miał działanie przeciwzapalne, obkurczające i hamujące nadmierne wydzielanie w zapaleniu krtani, tchawicy, zapaleniu oskrzeli, zapaleniu oskrzelików i zapaleniu płuc.

Obserwowaliśmy 140 pacjentów z ostrymi infekcjami dróg oddechowych w wieku od urodzenia do 90 lat (w tym 64 dzieci i młodzież, 76 dorosłych), którzy otrzymywali fenspiryd w zalecanych dawkach dostosowanych do wieku. Głównym wskazaniem do przepisania tego leku był kaszel, który rozwinął się w wyniku procesu zapalnego w nosogardzieli (u wszystkich 140 pacjentów zdiagnozowano ostre zapalenie błony śluzowej nosa i gardła). U wielu pacjentów zdiagnozowano także zmiany w podstawowych narządach dróg oddechowych: krtani (ostre zapalenie krtani u 25), tchawicy i oskrzeli (ostre zapalenie tchawicy u 8, ostre zapalenie oskrzeli u 29, zapalenie oskrzelików u 6). W tym samym czasie u 54 pacjentów w momencie przepisywania fenspirydu występowała kombinacja dwóch lub trzech postaci klinicznych. Leczenie podstawowe w większości przypadków polegało na płukaniu nosogardzieli roztworami soli fizjologicznej lub środkami antyseptycznymi (118 pacjentów), w razie potrzeby lekami przeciwgorączkowymi. Terapię przeciwwirusową zastosowano u 43 pacjentów, terapię przeciwbakteryjną u 38.

Trzeciego dnia po rozpoczęciu leczenia fenspirydem u 132 pacjentów (94%) zaobserwowano poprawę: częstotliwość kaszlu i napadów kaszlu znacznie spadła, szczególnie podczas nocnego snu, zmniejszyło się natężenie bólu gardła i wydzieliny z nosa. Do 7. dnia wyzdrowienie odnotowano u 103 pacjentów (74%), do 10. u kolejnych 21. U 13 pacjentów w wieku od 36 do 90 lat odnotowano poprawę do tego czasu, ale kaszel utrzymywał się, co wiązało się z zaostrzeniem objawów. przewlekłe zapalenie oskrzeli przy braku objawów ostrej infekcji dróg oddechowych. Do 21. doby, w związku z przedłużaniem terapii fenspirydem, w tej grupie chorych zaostrzenie zostało zahamowane. U trzech chorych znajdujących się pod naszą opieką zmieniono lek ze względu na wystąpienie działań niepożądanych, prawdopodobnie związanych z zaleconym leczeniem.

Należy podkreślić, że dobre wyniki terapii odnotowali zarówno pacjenci, jak i ich rodzice w przypadku obserwacji dzieci w wieku wczesnoszkolnym i przedszkolnym. Potwierdza to fakt, że podczas kolejnych epizodów ostrych infekcji dróg oddechowych nalegali na przepisanie fenspirydu lub rozpoczynali jego przyjmowanie samodzielnie przed badaniem lekarskim.

Wyniki naszych obserwacji pacjentów potwierdzają opublikowane wcześniej dane dotyczące skuteczności fenspirydu w różnych postaciach ostrych infekcji dróg oddechowych, w tym na tle przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Przepisany w odpowiednim czasie, zapewnia zapobieganie powikłaniom: zapaleniu oskrzeli, zapaleniu oskrzelików, zapaleniu płuc, zapaleniu zatok, zapaleniu ucha. W przypadku rozpoczęcia leczenia z istniejącymi objawami rozwoju procesu infekcyjnego poza nosogardłem, który często występuje przy zakażeniu paragrypą, syncytialnymi wirusami oddechowymi, adenowirusami, metapneumowirusem (częsty rozwój zapalenia krtani, zapalenia oskrzelików, zapalenia oskrzeli, zwłaszcza u dzieci), należy lek pomaga złagodzić objawy i skrócić okres rekonwalescencji. Wraz z rozwojem ostrych infekcji dróg oddechowych na tle przewlekłych zmian w tej lub innej części dróg oddechowych, fenspiryd ma również działanie terapeutyczne.

Badania wykazały, że lek znacznie zmniejsza intensywność suchego obsesyjnego kaszlu, sprzyja jego przejściu w mokry, a następnie przyspiesza jego złagodzenie. Jednocześnie fenspiryd w odróżnieniu od glikokortykosteroidów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych znacznie rzadziej powoduje działania niepożądane. Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany: nie wpływa negatywnie na przewód pokarmowy, ciśnienie krwi, poziom glukozy i potasu.

Spośród 140 znajdujących się pod naszą opieką pacjentów, podczas leczenia fenspirydem ostrych infekcji dróg oddechowych, działania niepożądane odnotowano jedynie u trzech (2%): dwie (kobiety w wieku 38 i 54 lata) skarżyły się na tachykardię, a u jednego (dziecko w wieku 11 lat) ) skarżył się na tachykardię z powodu nudności. Należy zaznaczyć, że kołatanie serca pojawiało się na tle zmian stwierdzonych w elektrokardiogramie (u jednego pacjenta całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, u drugiego zespół Wolffa-Parkinsona-White'a) oraz w przypadku rozpoznania przewlekłego zapalenia żołądka i dwunastnicy dziecko. Wskazuje to na możliwe zaostrzenie istniejącej przewlekłej patologii w związku z ostrymi infekcjami dróg oddechowych, a związek z przyjmowaniem leku wydaje się wątpliwy. Inne badania również wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych podczas przyjmowania fenspirydu jest niewielka: 2,4%, według N. A. Geppe i wsp. .

Dlatego fenspiryd jest zalecany w leczeniu ostrych infekcji dróg oddechowych u pacjentów w każdym wieku. Jego działanie przeciwzapalne pomaga złagodzić główne objawy, skrócić okres choroby i zapobiec powikłaniom, w tym u pacjentów z przewlekłą patologią układu oddechowego.

Literatura

1. Pediatria. Przywództwo narodowe. Wydanie krótkie / wyd. Baranova A. A. M.: GEOTAR-Media 2015. 768 s.
2. Trukhan D.I., Mazurova A.L., Rechapova L.A. Ostre wirusowe infekcje dróg oddechowych: aktualne zagadnienia diagnostyki, profilaktyki i leczenia w praktyce lekarza pierwszego kontaktu // Archiwum terapeutyczne. 2016; 11: 76-82.
3. Usenko D. V., Gorelova E. A., Kanner E. V. Racjonalne podejście do leczenia ARVI i grypy w praktyce klinicznej pediatry // Russian Medical Journal. 2015; 3: 174-177.
4. Ploskireva A. A., Gorelov A. V. Czy możliwa jest postać oddechowa zakażenia rotawirusem? // Choroba zakaźna. 2016; 14 (3): 22-31.
5. Lwów N. I., Lichopoenko V. P. Ostre choroby układu oddechowego. Przewodnik po chorobach zakaźnych: w 2 książkach. wyd. 4, St.Petersburg: Foliant, 2011; 2(III): 7-122.
6. Blasi F. Patogeny atypowe i infekcje dróg oddechowych // Eur. Oddychanie. J. 2004; 24: 171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Rola Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae u dzieci z pozaszpitalnymi infekcjami dolnych dróg oddechowych // Clin. Infekować. Dis. 2001; 32: 1281-1289.
8. Savenkova M. S. Zakażenia chlamydiami i mykoplazmami w praktyce pediatrycznej // Consilium Medicum (Załącznik 1). Pediatria. 2005; 1: 10-17.
9. Kupczenko A. N., Ponieżewa Zh. Współczesne zasady diagnostyki i leczenia ARVI // Archiwum Chorób Wewnętrznych. 2016; 1 (27): 6-12.
10. Kozlov V. S. Rola stanu zapalnego w patogenezie chorób układu oddechowego // Consilium medicum. 2003; 5 (10): 213-225.
11. Spichak T.V. Miejsce terapii przeciwzapalnej ostrych chorób układu oddechowego u dzieci // Pediatria. 2012, 91 (5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelean B. Fenspirydyd i zapalenie w farmakologii eksperymentalnej // Eur. Oddychanie. Obrót silnika. 1991; 1 (2): 93-100.
13. Geppe N.A. Program „Elf”: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Erespal w leczeniu ostrych chorób układu oddechowego u dzieci // Consilium Medicum (Załącznik 1). Pediatria. 2005; 1:29-32.
14. Korovina N. A., Ovsyannikova E. M., Dalilova I. E. Kompleksowa terapia obturacyjnego zapalenia oskrzeli z zastosowaniem leku Erespal (fenspiryd) u małych dzieci // Klin. farmakologia i terapia. 2001; 5:1-4.
15. Samsygina G. A., Fitilev S. B., Levin A. M. Wyniki wieloośrodkowego badania skuteczności chlorowodorku fenspirydu (Erespal) w leczeniu ostrych infekcji dróg oddechowych u małych dzieci // Pediatria. 2002; 2: 81-85.
16. Soroka N. D., Korshunova E. V., Gomozova S. P., Vlasova T., Kotelnikova V. N. Doświadczenia ze stosowaniem fenspirydu we wczesnym okresie rehabilitacji zapalenia płuc u dzieci // Pulmonologia. 2010; 1:93-98.
17. Grigorieva N. Yu., Mayorova M. V. Terapia przeciwzapalna chorób układu oddechowego fenspirydem // Russian Medical Journal. 2015; 4:216-219.

T. A. Ruzhentsova, Doktor nauk medycznych

FBUN TsNIIE Rospotrebnadzor, Moskwa

Strona 6 z 13

ROZDZIAŁ V
TERAPIA PRZECIWZAPALNA ROZPROSZONYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ
Leki stosowane w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej i reumatoidalnego zapalenia stawów stanowią grupę bardzo niejednorodną. Dobierano je głównie empirycznie i dopiero niedawno postęp w badaniu mechanizmów rozwoju tych chorób umożliwił bardziej ukierunkowane poszukiwania metod terapii patogenetycznej. Korektę lekową zaburzeń immunologicznych rozwijających się w tych chorobach można przeprowadzić poprzez tłumienie odpowiedzi immunologicznej lub eliminowanie zaburzeń równowagi immunoregulacyjnej za pomocą immunomodulatorów. W praktyce klinicznej szeroko stosuje się leki immunosupresyjne za pomocą glikokortykosteroidów.

NIESTERYDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE

W leczeniu chorób reumatycznych stosuje się różne leki, wśród których pierwsze miejsce zajmują niesteroidowe leki przeciwzapalne. Są wielorybem reumatologii. Historycznie jest to najstarsza grupa leków. Ich liczba stale rośnie. Leki te zajmują ogromne miejsce w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pod względem działania przeciwzapalnego niewątpliwie ustępują lekom immunosupresyjnym, dlatego ich rola w leczeniu układowych chorób reumatycznych jest znacznie skromniejsza.
Grupa niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest niejednorodna zarówno pod względem budowy chemicznej, jak i działania przeciwzapalnego. Mapowanie wartości
M. X. Taova, E. X. Taota średnie, skuteczne dawki charakteryzujące działanie przeciwzapalne w modelach ostrego wysiękowego zapalenia, pozwalają na ich uporządkowanie według siły działania w następującej kolejności: indometacyna > flurbiprofen > ortofen pirksykam > naproksen > butadion > ibuprofen > analgin
amidopiryna > aspiryna.
Ich działanie przeciwzapalne wynika z mechanizmu hamowania enzymu cyklooksygenazy, który uruchamia syntezę prostaglandyn z kwasu arachidonowego. To jednak nie wyczerpuje ich działania. NLPZ wykazują efekt terapeutyczny w chorobie adiuwantowej – jednym z najbardziej adekwatnych modeli ludzkiej kolagenozy, uznawanej za odpowiednik zapalenia immunologicznego. Podczas leczenia szczurów z zapaleniem stawów wywołanym adiuwantem Freunda z ortofenem, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia zapalenia stawów. W badaniu histochemicznym tkanek błony maziowej stawów zaobserwowano zmniejszenie proliferacji komórek maziowych, obrzęk i naciek plazmocytowy tkanek okołostawowych oraz zahamowanie rozwoju osteogenezy okostnej.
Do najważniejszych mechanizmów przeciwzapalnego działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych zalicza się: zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych, zmniejszenie wysiękowych objawów zapalenia, stabilizacja błon lizosomalnych, zapobieganie przedostawaniu się hydropaz lizosomalnych do komórki i poza nią, hamowanie wytwarzanie związków wysokoenergetycznych (głównie ATP) w procesach fosforylacji oksydacyjnej i glikolitycznej. Dochodzi także do modyfikacji substratu zapalnego, czyli zmiany w konfiguracji molekularnej składników tkanek, która uniemożliwia im reakcję z czynnikami uszkadzającymi. Leki te wykazują także działanie cytostatyczne, co prowadzi do hamowania fazy proliferacyjnej stanu zapalnego i ograniczenia pozapalnego procesu sklerotycznego, gdyż kolagen jest syntetyzowany przez fibroblasty. Sugerowana wcześniej sugestia, że ​​niesteroidowe leki przeciwzapalne stymulują wytwarzanie endogennych glikokortykosteroidów, nie znalazła potwierdzenia.
NLPZ nie działają bezpośrednio na układ odpornościowy, ale mogą mieć wtórne działanie immunosupresyjne, ponieważ zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych utrudnia kontakt komórek immunokompetentnych z antygenem, a przeciwciałom kontakt z substratem.
Szczególnie istotne jest hamowanie syntezy lub inaktywacja mediatorów stanu zapalnego wywołane przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, do których należą: lekotrien, histamina, serotonina, bradykinina oraz produkty reakcji immunologicznych.
Zmniejszenie syntezy prostaglandyn osiąga się poprzez blokowanie cyklooksygenazy. To działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych ma również negatywne strony, w szczególności jest przyczyną gastropatii. Obecnie odkryto, że istnieją 2 izoenzymy cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2. COX-1 występuje w wielu strukturach zdrowego organizmu i bierze udział w fizjologicznej syntezie prostaglandyn. Hamowanie tego izoenzymu wiąże się z występowaniem działań niepożądanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wręcz przeciwnie, COX-2 jest zwykle wykrywany w małych ilościach, ale jego wysokie stężenie stwierdza się w miejscu zapalenia. Najbardziej znane leki to nieselektywne inhibitory cyklooksygenazy. Optymalne jest natomiast osiągnięcie maksymalnego efektu przy minimalnej liczbie skutków ubocznych.
Powikłania w postaci gastropatii od dawna ograniczają stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z zapaleniem żołądka i wrzodem trawiennym żołądka i dwunastnicy. Zapotrzebowanie na leki, które nie powodują gastropatii, doprowadziło do opracowania selektywnych inhibitorów COX-2, takich jak movalis (meloksykam).
Sposobem na zmniejszenie skutków ubocznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest stosowanie artroteki składającej się z diklofenaku sodu otoczonego mizoprostolem. Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1, która po dostaniu się do żołądka ma działanie ochronne na żołądek, po czym zaczyna działać diklofenak sodowy.
Skutki uboczne obejmują upośledzoną hematopoezę. W większym stopniu dotyczy to pochodnych pirazolonu, które obecnie w wielu krajach są zakazane do stosowania klinicznego. Jednak nawet po zastosowaniu indometacyny opisano przypadki agranulocytozy. Możliwy jest rozwój toksycznej nefropatii i uszkodzenia wątroby.
Podobne reakcje toksyczne można zaobserwować u noworodków, których matki przyjmowały w czasie ciąży niesteroidowe leki przeciwzapalne. Indometacyna znajduje się na liście leków niezalecanych kobietom w ciąży, ponieważ może powodować nadciśnienie płucne u płodu.
Opisano przypadki indukowanego tocznia podczas przyjmowania fenylobutazonu i salicylanów.
Kierunkiem otwierającym nowe perspektywy w leczeniu rozsianych chorób tkanki łącznej jest ogólnoustrojowa terapia enzymatyczna. Jego istotą jest wspólne działanie terapeutyczne mieszaniny enzymów hydrolitycznych pochodzenia roślinnego i zwierzęcego. Działają przeciwzapalnie, przeciwobrzękowo, fibrynolitycznie i wtórnie przeciwbólowo.
Metoda opiera się na fakcie obecności niedoboru układów enzymatycznych w miejscu zapalenia, co jest przyczyną utrzymywania się stanu zapalnego z powstawaniem „błędnego koła”, wypaczanego przez układ odpornościowy. Uzupełnianie niedoborów układów enzymatycznych przerywa reakcje patologiczne. Istnieje hipoteza, że ​​punktem wyzwalającym rozwój chorób autoimmunologicznych jest endogenny niedobór niektórych układów enzymatycznych – czyli jest to terapia zastępcza. Szczególnie istotna jest możliwość ich stosowania w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Wiadomo, że leki immunosupresyjne mają dużą liczbę działań niepożądanych. Stosowanie enzymów może zmniejszyć ich dawkowanie, a tym samym zmniejszyć liczbę powikłań lekowych. Takie leki to Wobenzym i Phlogenzyme. Ograniczeniem ich stosowania jest cena tych leków. Ich wysoka cena wynika z zastosowania przy ich produkcji drogich technologii zapewniających wchłanianie enzymów hydrolitycznych w przewodzie pokarmowym.
Nową erą w reumatologii jest rozwój leków, których działanie opiera się na znajomości poszczególnych elementów patogenezy. Należą do nich leki wiążące czynnik martwicy nowotworu alfa – enbrel (Immunex, etanercept) i infliksymab (Centocor, Remicade). Rezultatem jest działanie immunosupresyjne przewyższające złoty standard w reumatologii, jakim jest metotreksat. Jednakże powikłania infekcyjne są obserwowane jako skutki uboczne, ponieważ czynnik martwicy nowotworu alfa jest składnikiem obrony przeciwinfekcyjnej.
W poszukiwaniu skuteczniejszych sposobów leczenia chorób reumatologicznych japońscy naukowcy przeprowadzili przeszczep szpiku kostnego w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów. Niepowodzenia w tym przypadku wiązały się z wiekiem grasicy. Sugeruje się, że sukces można osiągnąć łącząc przeszczep szpiku kostnego z przeszczepieniem grasicy płodu.
W przypadku tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej i reumatoidalnego zapalenia stawów efekt cytostatyczny można uzyskać bez stosowania leków immunosupresyjnych, stosując limfocytoferezę przy użyciu specjalnych sorbentów (cellsorba).
Istnieją doniesienia o możliwości terapii genowej tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów (Sekigama J., 1999).

Catad_tema Astma oskrzelowa i POChP - artykuły

Terapia przeciwzapalna przewlekłej obturacyjnej choroby płuc: teraźniejszość i przyszłość

S.N. Avdeev, Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa „Instytut Badawczy Pulmonologii” FMBA Rosji

Obecnie przewlekła obturacyjna choroba płuc stanowi istotny problem gospodarczy i społeczny oraz jest jedyną chorobą, w przypadku której śmiertelność stale rośnie. Według szeregu najnowszych badań, ogólnoświatowa częstość występowania przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u osób powyżej 40. roku życia wynosi 10,1% (11,8% u mężczyzn i 8,5% u kobiet).
Słowa kluczowe: przewlekła obturacyjna choroba płuc, limfocyty T, plwocina, roflumilast

Znaczenie stanu zapalnego w patogenezie POChP
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to choroba charakteryzująca się ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe z rozwojem niecałkowicie odwracalnej obturacji oskrzeli; ograniczenie przepływu powietrza ma charakter postępujący i wiąże się ze zwiększoną patologiczną odpowiedzią zapalną dróg oddechowych na szkodliwe cząstki lub gazy. Palenie i inne wdychane substancje drażniące inicjują rozwój reakcji zapalnej w drogach oddechowych i miąższu płuc. Pod względem składu elementów komórkowych, mediatorów i proteaz stan zapalny u „zdrowych” palaczy jest bardzo podobny do stanu zapalnego u chorych na POChP, ale jest mniej wyraźny. Dlatego uważa się, że zapalenie dróg oddechowych i miąższu w POChP oznacza nasiloną przewlekłą reakcję zapalną na czynniki drażniące (takie jak dym tytoniowy). Mechanizm takiego wzmocnienia lub amplifikacji nie jest jeszcze w pełni poznany; można go określić na podstawie czynników genetycznych, utajonych infekcji wirusowych i upośledzonej aktywności deacetylazy histonowej.

Główną lokalizacją niedrożności dróg oddechowych charakterystyczną dla POChP są małe drogi oddechowe (SA) o średnicy mniejszej niż 2 mm. Natomiast obraz nacieku zapalnego w dużych i małych drogach oddechowych, a także w miąższu płucnym i ścianie naczyń płucnych jest na ogół dość podobny. Zapalenie to może ustąpić lub prowadzić do zwłóknienia, proteolizy i przebudowy. Hogg i in. wykazali, że wraz ze wzrostem ciężkości POChP następuje postępujące pogrubienie ściany oskrzeli spowodowane gromadzeniem się komórek zapalnych, a także gromadzeniem się nadmiaru śluzu w świetle oskrzeli. Naciek zapalny składa się z neutrofili, makrofagów i limfocytów T (CD4+ i CD8+) oraz innych komórek (ryc. 1).

Obrazek 1. Patogeneza POChP (Martin i wsp. Int J COPD 2013)

Neutrofile odgrywają jedną z głównych ról w procesie zapalnym w POChP. O'Donnell i wsp. wykazali, że liczba neutrofili w indukowanej plwocinie dobrze koreluje z ciężkością uszkodzenia małych dróg oddechowych według HRCT (stosunek średniej gęstości płuc podczas wydechu i wdechu), ale nie z ciężkością rozedma płuc Neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych wiąże się z nadmierną produkcją wydzieliny podczas prowadzenia DP.

U pacjentów z POChP występuje podwyższony poziom makrofagów w DP, które mogą wykazywać różne cechy fenotypowe. Frankenberger i kol. wykazali, że wśród makrofagów wyizolowanych z indukowanej plwociny pacjentów z POChP 46% stanowiły małe makrofagi, podczas gdy u zdrowych ochotników tylko 1% to małe makrofagi.

Zwiększoną zawartość limfocytów T w POChP stwierdza się w proksymalnym DP, w małym DP i w pęcherzykach płucnych. Saetta i kol. zidentyfikowali limfocyty T CD8+ wyrażające CXCR3, receptor chemokin i jego ligand indukowane interferonem białko 10/CXCL10 u pacjentów z POChP w nabłonku małego DP. Nagromadzenie aktywowanych limfocytów T CD8+ w dystalnym DP u chorych na POChP wiąże się z różnymi zmianami strukturalnymi, co wskazuje na ważną rolę tych komórek w patogenezie POChP.

Rola komórek, takich jak komórki tuczne i eozynofile, w reakcji zapalnej DP nie została jeszcze dostatecznie zbadana. Grashoff i in. wykazali istotny wzrost liczby śródnabłonkowych komórek tucznych u chorych na POChP, co nie wyklucza ich roli w patogenezie zmian strukturalnych prowadzących do niedrożności oskrzeli. Naciek eozynofilowy proksymalnego DP stwierdza się u chorych na POChP w okresie zaostrzeń, zwłaszcza spowodowanych infekcją wirusową, w tym u chorych na POChP z przewlekłym kaszlem i nasilonym wydzielaniem plwociny.

Analiza biopsji oskrzeli i indukowanej plwociny u pacjentów, którzy rzucili palenie, wskazuje na podobny proces zapalny, co sugeruje utrzymywanie się stanu zapalnego nawet po zaprzestaniu wdychania czynników drażniących (palenie).

Biorąc pod uwagę tak ważną rolę zapalenia DP w patogenezie POChP, nie jest zaskakujące, że terapia przeciwzapalna tej choroby cieszy się obecnie dużym zainteresowaniem. Lekami przeciwzapalnymi stosowanymi obecnie w leczeniu POChP są wziewne glikokortykosteroidy (ICS), a nowe perspektywy w terapii przeciwzapalnej POChP wiążą się z lekami z klasy inhibitorów fosfodiesterazy-4 (roflumilast) z nowymi makrolidami i statynami.

Wziewne glikokortykosteroidy
Według współczesnych wytycznych terapię ICS zaleca się u chorych na POChP w ciężkich i skrajnie ciężkich stadiach, w których występują częste zaostrzenia; Terapię ICS dodaje się do terapii długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela (LA). Ważne miejsce wśród leków stosowanych w długotrwałej terapii podtrzymującej POChP zajmują leki skojarzone – ICS z długo działającymi β2-agonistami (LABA). Podobnie jak ICS, obecnie zaleca się terapię skojarzoną z ICS/LABA u chorych w III-IV stopniu zaawansowania (klasyfikacja GOLD) i z częstymi zaostrzeniami. Naukowe uzasadnienie połączenia ICS/LABA wynika z uzupełniającego się działania leków: ICS zwiększają ekspresję genów receptora β2 i zmniejszają ryzyko rozwoju odczulania receptora β2, podczas gdy agoniści β2 aktywują nieaktywne receptory GC, czyniąc je bardziej wrażliwymi do aktywacji zależnej od steroidów.

Dane dotyczące skuteczności ICS u chorych na POChP są dość sprzeczne. W niektórych krótkotrwałych badaniach terapia ICS nie doprowadziła do istotnej modyfikacji odpowiedzi zapalnej u chorych na POChP (ryc. 2). Jednakże wiele badań wykazało, że terapia ICS w skojarzeniu z LABA lub bez LABA może nie mieć wpływu na markery stanu zapalnego w plwocinie, ale może wpływać na stan zapalny ściany oskrzeli, co stwierdzono w biopsjach. Krótkotrwała terapia ICS (przez 2-3 miesiące) u chorych na umiarkowaną POChP doprowadziła do zmniejszenia liczby komórek tucznych i nie miała wpływu na limfocyty CD8+, neutrofile i makrofagi. Terapia skojarzona z ICS/LABA przez 3 miesiące skuteczniej wpływała na stan zapalny oskrzeli w porównaniu z placebo i w porównaniu z ICS prowadziła do zmniejszenia liczby komórek CD8+ i makrofagów. Według badania GLUCOLD terapia flutykazonem przez 30 miesięcy powodowała utrzymujący się spadek liczby limfocytów T i komórek tucznych w błonie śluzowej oskrzeli, jednak po zaprzestaniu terapii ICS na 6 miesięcy ponownie nastąpiło nasilenie odpowiedzi zapalnej. zaobserwowano, tj. dane z tego badania wskazują, że przeciwzapalne działanie terapii ICS nie utrzymuje się przez długi czas.

Rysunek 2. Wpływ terapii ICS i ICS/LABA na komórki zapalne w drogach oddechowych chorych na POChP (wg bronchobiopsji) (Bourbeau J. i wsp. Thorax 2007)

Jen i kol. przeprowadzili metaanalizę opartą na 8 randomizowanych badaniach oceniających wpływ ICS na markery zapalenia dróg oddechowych na podstawie płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) (n = 102) i biopsji wewnątrzoskrzelowej (n = 309). W porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, u pacjentów przyjmujących ICS średnia standaryzowana różnica (SMD) w liczbie neutrofili w płynie BAL wyniosła -0,64 jednostki. (p = 0,003). ICS zmniejszył także liczbę limfocytów w płynie BAL (SMR -0,64 jednostki, p = 0,01). Terapia ICS nie miała wpływu na eozynofile BAL, natomiast prowadziła do wzrostu liczby makrofagów pęcherzykowych (SMR 0,68 jednostki, p = 0,002). ICS nie wpływał na liczbę neutrofili w biopsjach oskrzeli (SMR 0,61 jednostki, p = 0,10). Jednakże leczenie ICS spowodowało istotne zmniejszenie liczby limfocytów CD8 (CMR -0,66 jednostki, p = 0,002) i limfocytów CD4 (CMR -0,52 jednostki, p = 0,001) w próbkach biopsyjnych wewnątrzoskrzelowych. ICS nie miał wpływu na liczbę makrofagów i eozynofilów CD68 w tkankach. Główne wyniki metaanalizy przedstawiono schematycznie w tabeli.

Tabela.

Wpływ terapii ICS na markery zapalenia dróg oddechowych według BAL (n = 102) i biopsji wewnątrzoskrzelowych (n = 309)

Mniej wyraźną skuteczność ICS w POChP w porównaniu z astmą oskrzelową można wytłumaczyć zmniejszeniem ekspresji i aktywności jednego z kluczowych enzymów jądrowych, deacetylazy histonowej-2 (HDAC-2), która jest niezbędna do „wyłączenia ” aktywowane geny zapalne. Spadek aktywności HDAC-2 i względna oporność stanu zapalnego w POChP na ICS są konsekwencją znacznego stresu oksydacyjnego i nitracyjnego w drogach oddechowych chorych na POChP.

Według szeregu badań regularna terapia przeciwzapalna wziewnymi wziewnymi lekami przeciwzapalnymi u chorych na POChP poprawia objawy, wskaźniki funkcjonalne, jakość życia i zmniejsza liczbę zaostrzeń u chorych na POChP. Anulowanie ICS (pod przykrywką LABA) prowadzi do zmniejszenia FEV 1, nasilenia objawów, pogorszenia jakości życia i zwiększenia liczby zaostrzeń.

W jednym z największych badań przeprowadzonych w ostatnim czasie (obserwującym 6000 pacjentów z POChP przez 3 lata) – TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), wykazano, że długotrwałe leczenie podtrzymujące ICS (flutykazon), LABA (salmeterol) i ICS /LABA (salmeterol/flutykazon) powoduje spowolnienie tempa spadku FB1 odpowiednio o 13,13 i 16 ml/rok. Według wyników najnowszej metaanalizy opartej na 27 badaniach (30 495 chorych na POChP) terapia skojarzona z ICS/DCBA prowadzi do 20% zmniejszenia ogólnej śmiertelności pacjentów (RR 0,80; p = 0,005).

Lecząc chorych na POChP, należy pamiętać o możliwych działaniach niepożądanych leków wziewnych. Jak wynika z badań kohortowych, stosowaniu WKS towarzyszy pewne ryzyko rozwoju osteoporozy i zaćmy. Zapalenie płuc częściej wikła leczenie ICS i ICS/DCBA w porównaniu z CC lekami rozszerzającymi oskrzela i placebo, ale jednocześnie podczas terapii ICS/DCBA obserwowano mniejszą śmiertelność i mniej zaostrzeń POChP. Według dużego badania kohortowego leczenie wziewnymi wodorowęglanami wiązało się z 34% wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy i ryzyka progresji cukrzycy.

Inhibitory fosfodiesterazy-4
Inhibitory fosfodiesterazy-4 (PDE-4) reprezentowane są dotychczas tylko przez jeden lek – roflumilast, który ma różnorodne działanie przeciwzapalne i specyficznie wpływa na główne mechanizmy zapalenia w POChP. Prawie wszystkie komórki zaangażowane w zapalenie dróg oddechowych w POChP zawierają izoenzym PDE4.

Działanie przeciwzapalne roflumilastu w mysim modelu astmy oraz in vitro w fibroblastach płuc ludzkiego płodu wykazano poprzez zmniejszenie przebudowy dróg oddechowych i działanie przeciwfibrotyczne porównywalne z działaniem deksametazonu w przewlekłym alergicznym zapaleniu. W zwierzęcych modelach POChP roflumilast zmniejszał liczbę neutrofili w płynie BAL i nadmierne wydzielanie śluzu, jednak przy przewlekłej ekspozycji na dym tytoniowy działanie przeciwzapalne roflumilastu objawiało się jedynie przy dużych dawkach leku i polegało na zmniejszeniu w stanach zapalnych makrofagów i zmniejszeniu obszaru rozedmy płuc bez wpływu na rozrost komórek kubkowych. Dane uzyskane z różnych modeli zwierzęcych wskazują na zdolność roflumilastu do zmniejszania zawartości neutrofili w drogach oddechowych, ale jednocześnie na nieskuteczność leków takich jak metyloprednizolon i deksametazon.

Grootendorst i coc. w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym oceniano wpływ roflumilastu na profil cytologiczny indukowanej plwociny u pacjentów z POChP. Leczenie roflumilastem przez 4 tygodnie spowodowało poprawę parametrów funkcjonalnych, a także zmniejszenie liczby komórek zapalnych w plwocinie, takich jak neutrofile (ryc. 3), limfocyty i eozynofile. Dodatkowo podczas terapii roflumilastem odnotowano spadek stężenia markerów stanu zapalnego – elastazy neutrofilowej, IL-8, eozynofilowego białka kationowego oraz α2-makroglobuliny – markera przepuszczalności mikronaczyń.

Rysunek 3. Roflumilast zmniejsza poziom markerów stanu zapalnego w plwocinie pacjentów z POChP (Grootendorst i wsp. Thorax 2007)

Skuteczność kliniczną roflumilastu u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP wykazano w serii dużych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Roflumilast nie ma bezpośredniego działania rozszerzającego oskrzela, jednak dzięki działaniu przeciwzapalnemu może poprawiać parametry czynnościowe u chorych na POChP. W badaniu Rabe i in. roflumilast poprawiał FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela o 74 ml przy dawce minimalnej (250 mg/dobę) i o 97 ml przy dawce maksymalnej (500 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

W dwóch badaniach średnia liczba ciężkich i umiarkowanych zaostrzeń POChP na pacjenta rocznie była znacząco zmniejszona u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu z placebo: współczynnik ryzyka (RR; 0,83), niezależnie od jednoczesnego stosowania LABA.

Rennarda i in. przeprowadzili zbiorczą analizę post-hoc badań oceniających skuteczność roflumilastu u chorych na ciężką i bardzo ciężką POChP (stadia III i IV GOLD) i wykazali istotne zmniejszenie liczby zaostrzeń POChP w podgrupie chorych na POChP z zapaleniem oskrzeli ( tj. przewlekły kaszel i plwocina) – o 26,2% (p = 0,001), podczas gdy w całej grupie chorych na POChP zmniejszenie liczby zaostrzeń wyniosło 14,3% (p = 0,026) (ryc. 4). Bateman i kol. Na podstawie dwóch innych badań przeanalizowaliśmy wpływ roflumilastu na liczbę zaostrzeń u chorych na POChP z częstymi (≥ 2 rocznie) i rzadkimi (< 2 в год) обострениями (рис. 5) . У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0,006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным - 22,3% (р = 0,002).

Rysunek 4. Terapia roflumilastem prowadzi do największego zmniejszenia liczby zaostrzeń u chorych na zapalenie oskrzeli typu POChP

Rysunek 5. Terapia roflumilastem prowadzi do największego zmniejszenia liczby zaostrzeń u chorych na POChP z częstymi zaostrzeniami

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi GOLD roflumilast jest uważany za lek przepisywany jako dodatek do skojarzenia ICS i LABA lub do stosowania leku przeciwcholinergicznego DD u pacjentów z ciężkimi objawami, ciężką lub bardzo ciężką obturacją oskrzeli i wysokim ryzykiem zaostrzeń.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą biegunka, nudności, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała i ból głowy. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego. Działania niepożądane podczas stosowania roflumilastu pojawiały się najczęściej w pierwszych tygodniach stosowania leku i ustępowały w miarę dalszego stosowania. U pacjentów z POChP leczonych roflumilastem utrata masy ciała występowała częściej w porównaniu z placebo. Po odstawieniu roflumilastu u większości pacjentów masa ciała powróciła w ciągu 3 miesięcy.

Długotrwała terapia makrolidami
Obecnie gromadzi się coraz więcej dowodów (nie tylko w badaniach eksperymentalnych, ale także klinicznych), że antybiotyki makrolidowe mają ważne właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne, które można wykorzystać do kontrolowania stanu zapalnego w przewlekłych chorobach układu oddechowego.

Właściwości przeciwzapalne makrolidów są ściśle związane z ich strukturą strukturalną – działanie immunomodulujące wykryto jedynie w makrolidach 14-członowych (erytromycyna, klarytromycyna i rotroksymycyna) i 15-członowych (azytromycyna), natomiast nie wykryto ich w makrolidach 16-członowych (spiramycyna, jozamycyna). Obecnie w praktyce klinicznej w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych oskrzeli i płuc stosuje się głównie makrolidy nowej generacji – azytromycynę lub klarytromycynę.

Potencjalne mechanizmy działania makrolidów w przewlekłych zapalnych chorobach oskrzelowo-płucnych mogą obejmować działanie hamujące na wydzielinę dróg oddechowych, gromadzenie się neutrofili i limfocytów w drogach oddechowych oraz działanie antyproliferacyjne na aktywnie dzielące się komórki (ryc. 6).

Rysunek 6. Potencjalne mechanizmy działania makrolidów w przewlekłych zapalnych chorobach oskrzelowo-płucnych

Skuteczność terapii makrolidami w chorobach zapalnych małych dróg oddechowych, wykazano już w wielu badaniach, można wiązać ze zdolnością makrolidów do hamowania zapalenia neutrofilowego. Zasadnicza różnica pomiędzy terapią GCS/immunosupresantami a makrolidami polega na hamowaniu różnych kinaz białkowych aktywowanych mitogenami, takich jak p38-MAPK, kinaza regulowana zewnątrzkomórkowo i kinaza Janus-N-końcowa, a także redukcja stresu oksydacyjnego poprzez makrolidy, ale nie GCS/leki immunosupresyjne.

Możliwym mechanizmem pozytywnego wpływu makrolidów na proces zapalny w patologii dróg oddechowych jest ich zdolność do modulowania zjadliwości bakterii. Ponadto makrolidy mogą zmniejszać tworzenie się biofilmu.

Stosunkowo niedawno opublikowano największe jak dotąd badanie oceniające wpływ długotrwałego leczenia azytromycyną na rozwój zaostrzeń POChP. Do badania włączono 1142 pacjentów z POChP (średnia FEV1 40 ± 16%), którzy otrzymywali azytromycynę w dawce 250 mg/dobę na dobę (570 pacjentów) lub placebo (572 pacjentów) przez 1 rok. Liczba zaostrzeń POChP była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących azytromycynę: 741 w porównaniu z 900 w grupie placebo, tj. ryzyko zaostrzeń wyniosło 0,73 (p< 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения - 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис.7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 на одного пациента в год (р = 0,048).

Rysunek 7. Rozwój zaostrzeń POChP podczas leczenia azytromycyną i placebo (Alberts i wsp. N Engl J Med, 2011) zaostrzenia POChP. Badanie obejmowało

Pomimo zachęcających danych na temat możliwości stosowania makrolidów u pacjentów z przewlekłymi zapalnymi chorobami płuc, nie sposób nie poruszyć problemu bezpieczeństwa długotrwałej terapii tymi lekami. Długotrwała terapia makrolidami może prowadzić do wyselekcjonowania szczepów drobnoustrojów opornych na tę klasę antybiotyków, co szczególnie dotyczy S. pneumoniae. Ponadto zdarzają się przypadki, gdy terapia makrolidami prowadziła do rozwoju działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, działania kardiotoksycznego (zaburzenie przewodzenia wewnątrzsercowego) i ototoksycznego.

Statyny
Dość nieoczekiwanie w ostatnim czasie uwagę z punktu widzenia terapii POChP zwróciły dobrze zbadane leki „nieoddechowe” – statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA). Statyny mają uniwersalne działanie przeciwzapalne, w tym zdolność do zmniejszania nasilenia zapalenia dróg oddechowych wywołanego dymem tytoniowym. Statyny zmniejszają ekspresję cząsteczek adhezji powierzchniowej na komórkach śródbłonka, makrofagach i eozynofilach, a także receptorach chemokin, co powoduje zmniejszenie rekrutacji i migracji komórek zapalnych, takich jak neutrofile. Ponadto statyny hamują wytwarzanie cytokin prozapalnych.

Wyniki badań kohortowych wykazały, że statyny mogą zmniejszać liczbę zaostrzeń i śmiertelność u chorych na POChP. Również w trakcie przyjmowania statyn obserwowano zmniejszenie nasilenia zaostrzeń, liczby intubacji dotchawiczych oraz konieczności stosowania wspomagania oddechowego w okresie zaostrzeń. Według dwóch badań statyny mogą spowolnić postęp POChP. Lee i in. wykazali, że u chorych na POChP podczas przyjmowania statyn następuje obniżenie poziomu CRP w surowicy i wzrost wytrzymałości fizycznej.

Antagoniści mediatorów
W powstawaniu odpowiedzi zapalnej w POChP bierze udział wiele mediatorów, a antagonistów niektórych z nich teoretycznie można by zastosować do kontrolowania stanu zapalnego u chorych na POChP. Dziś możemy podać kilka przykładów zastosowania takich leków w badaniach pilotażowych.

Czynnik martwicy nowotworu (TNF-α) jest uniwersalną cytokiną biorącą udział w chemotaksji i aktywacji makrofagów i neutrofili. Podwyższony poziom TNF-a sprzyja rozwojowi apoptozy miocytów mięśni poprzecznie prążkowanych i ich zanikowi. Rennarda i in. przeprowadzili wieloośrodkowe RCP, w którym badali skuteczność terapii infliksymabem, ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko TNF-a, u pacjentów z POChP. Lek był dobrze tolerowany przez pacjentów, nie zmniejszał jednak liczby zaostrzeń ani nie poprawiał jakości życia chorych. W tym badaniu zaobserwowano nieistotną tendencję w kierunku zwiększenia liczby nowotworów i zapalenia płuc podczas przyjmowania infliksymabu.

Cytokina IL-8 odgrywa również dużą rolę w kaskadzie zapalnej, prowadząc do zwiększonej migracji i aktywacji neutrofili. W jedynym jak dotąd RCT, ludzkim monoklonalnym IgG2 anty-IL-8 (ABX-IL8) podawano pacjentom z POChP w 3 infuzjach przez 3 miesiące. W porównaniu z placebo, leczenie ABX-IL8 spowodowało statystycznie istotną poprawę w zakresie duszności (wskaźnik przejściowej duszności), ale nie różniło się w innych miarach skuteczności (parametry funkcjonalne, jakość życia i test 6-minutowy). Lek był dobrze tolerowany.

Leukotrien B4 (LTB4), pochodna kwasu arachidonowego, jest chemoatraktantem i aktywatorem neutrofili. Skuteczność inhibitora syntezy leukotrienów BAYx1005 badano w małym badaniu II fazy z udziałem pacjentów z POChP. Leczenie lekiem przez 14 dni spowodowało istotne zmniejszenie stężenia LTB4 w plwocinie w porównaniu z placebo. Ponieważ hamowanie syntezy leukotrienów może być ważną metodą wpływania na zapalenie neutrofilowe, dyskutuje się dalsze badania z podobnymi lekami w POChP.

Wniosek
Pod względem składu elementów komórkowych, mediatorów i proteaz stan zapalny u „zdrowych” palaczy jest bardzo podobny do stanu zapalnego u chorych na POChP, ale jest mniej wyraźny. Dlatego uważa się, że zapalenie dróg oddechowych i miąższu w POChP oznacza nasiloną przewlekłą reakcję zapalną na czynniki drażniące (takie jak dym tytoniowy). Do powszechnie stosowanych leków przeciwzapalnych w leczeniu POChP należą ICS, zwykle w połączeniu z LABA. Nowe perspektywy terapii przeciwzapalnej POChP wiążą się z lekami z klasy inhibitorów fosfodiesterazy-4 (roflumilast), makrolidami, statynami i nowymi antagonistami neuroprzekaźników.

LITERATURA

1. Globalna Inicjatywa na rzecz Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (GOLD). Globalna strategia diagnostyki, leczenia i zapobiegania przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Sprawozdanie z warsztatów NHLBI/WHO. Ostatnia aktualizacja 2011.
2. Celli B.R., MacNee W. Grupa zadaniowa ATS/ERS. Standardy diagnostyki i leczenia pacjentów z POChP: podsumowanie stanowiska ATS/ERS. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. i in. Międzynarodowe zróżnicowanie częstości występowania POChP (badanie BOLD): badanie populacyjne dotyczące częstości występowania. Lancet 2007; 370: 741-50.
4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L. i in. Nadzór nad przewlekłą obturacyjną chorobą płuc – Stany Zjednoczone, 1971-2000. Podsumowanie Przeglądu MMWR 2002; 51:1-16.
5. Murray C.J., Lopez A.D. Alternatywne prognozy śmiertelności i niepełnosprawności według przyczyny na lata 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1498-504.
6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Przewlekła obturacyjna choroba płuc: mechanizmy molekularne i komórkowe. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
7. HoggJ.C. Patofizjologia ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Lancet 2004; 364:709-21.
8. Barnes P.J. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. N Engl J Med 2000; 343: 269-80.
9. Barnes P.J. Genetyka molekularna przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Klatka piersiowa 1999; 54: 245-52.
10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu S., Wang X.D. i in. Rozedma płuc, zniszczenie płuc przez dym papierosowy. Wpływ utajonej infekcji adenowirusowej na odpowiedź zapalną płuc. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26:52-7.
11. Ito K., Barnes PJ., Adcock I.M. Rekrutacja deacetylazy histonowej 2 do receptora glukokortykoidowego hamuje indukowaną przez interleukinę lb acetylację histonu H4 na lizynach 8 i 12. Mol Cell Biol 2000; 20: 6891-903.
12. Hogg J.C., Macklem P.T., Thurlbeck W.M. Miejsce i charakter niedrożności dróg oddechowych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360.
13. O'Donnell R.A., Peebles S., Ward J.A. i in. Związek między dysfunkcją obwodowych dróg oddechowych, niedrożnością dróg oddechowych i zapaleniem neutrofilowym w POChP. Klatka piersiowa 2004; 59: 837-842.
14. Nadel J.A. Rola elastazy neutrofilowej w nadmiernym wydzielaniu podczas zaostrzeń POChP i proponowane terapie. Skrzynia 2000; 117: Dodatek 2, 386S-389S.
15. Finkelstein R, Ma HD, Ghezzo H. i in. Morfometria małych dróg oddechowych u palaczy i jej związek z rodzajem rozedmy płuc i nadreaktywnością. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 267-276.
16. Frankenberger M., Menzel M., Betz R. i in. Charakterystyka populacji małych makrofagów w indukowanej plwocinie pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i zdrowych ochotników. Clin Exp Immunol 2004; 138: 507-516.
17. Saetta M., Mariani M., Panina-Bordignon P. i in. Zwiększona ekspresja receptora chemokin CXCR3 i jego liganda CXCL10 w obwodowych drogach oddechowych palaczy z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409.
18. Fairclough L„ Urbanowicz R.A., Corne J., et al. Komórki zabójcze w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Clin Sci (Londyn) 2008; 114:533-541.
19. Grashoff W.F., Sont J.K., Sterk P.J. i in. Przewlekła obturacyjna choroba płuc: rola mastocytów i makrofagów oskrzelików. Am J. Pathol 1997; 151: 1785-1790.
20. Saetta M., Di Stefano A., Maestrelli P. i in. Eozynofilia dróg oddechowych w przewlekłym zapaleniu oskrzeli w czasie zaostrzeń. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646-1652.
21. Papi A., Bellettato C. M., Braccioni F. i in. Zakażenia i stany zapalne dróg oddechowych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc z ciężkimi zaostrzeniami. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-1121.
22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM i in. Podfenotyp przewlekłego zapalenia oskrzeli w obrębie POChP: zapalenie plwociny i biopsje. Eur Respir J 2008; 31: 70-77.
23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH i in. Trwające zapalenie dróg oddechowych u pacjentów z POChP, którzy aktualnie nie palą. Klatka piersiowa 2000; 55: 12-18.
24. Antoniu S.A. Nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu POChP – skupienie się na roflumilastu. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: 147-155.
25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Wpływ makrolidu na zapobieganie zaostrzeniom POChP. Eur Respir J 2012; 40:485-494.
26. Młody RP, Hopkins R., Eaton TE. Farmakologiczne działanie statyn: potencjalne zastosowanie w POChP. Eur Respir Rev 2009; 18:1-11.
27. Cazzola M, Dahl R. Wziewna terapia skojarzona z długo działającymi β2-mimetykami i kortykosteroidami w stabilnej POChP. Skrzynia 2004; 126: 220-237.