Distúrbios do metabolismo dos pigmentos. Métodos para determinação da bilirrubina e seus metabólitos Esquema da patogênese da icterícia hemolítica

A determinação de distúrbios do metabolismo pigmentar tem interesse diagnóstico sob dois pontos de vista: avaliar o estado funcional das células hepáticas e diferenciar os diferentes tipos de icterícia (hepática, supra-hepática e sub-hepática).

Os estudos de Talafant (1956) e Schmidt (1956) e os trabalhos de Billing, Lathe (1958) e Bollman (1959), que utilizaram o método cromatográfico para estudar a bilirrubina, permitiram elucidar as etapas individuais do metabolismo do pigmento. Usando cromatografia em papel, são determinadas 3 formas diferentes de bilirrubina no sangue: bilirrubina livre (não associada ao ácido glicurônico), monoglicuronídeo de bilirrubina e diglucuronídeo de bilirrubina*. Os termos bilirrubina “direta” e “indireta” devem ser deixados, pois não refletem a essência do processo de alteração da bilirrubina. De acordo com os conceitos modernos, a bilirrubina livre formada no RES combina-se com a albumina e circula no sangue na forma de um complexo albumina-bilirrubina e entra no fígado. Nas células de Kupffer, o complexo se desintegra e a bilirrubina livre insolúvel entra nas células do fígado - os hepatócitos. Nos hepatócitos, com a participação dos sistemas transferase, a bilirrubina é combinada com o ácido glucurônico. Os di e monoglicuronídeos solúveis em água resultantes entram nos capilares biliares a partir das células do fígado. O aumento da bilirrubinemia - icterícia - pode ser causado por: 1) aumento da formação de bilirrubina livre no reticuloendotélio (icterícia hemolítica ou supra-hepática); 2) obstrução das vias biliares (icterícia sub-hepática obstrutiva); 3) danos às células do fígado com formação prejudicada de glicuronídeos de bilirrubina e sua liberação no lúmen dos capilares biliares (icterícia hepática); 4) deficiência congênita do sistema transferase das células do fígado com formação prejudicada de glicuronídeos de bilirrubina (icterícia não hemolítica congênita).

Em indivíduos saudáveis, apenas a fração da bilirrubina livre é determinada nos cromatogramas. Quando o parênquima hepático é danificado, juntamente com um aumento na quantidade de bilirrubina livre, aparecem frações de glicuronídeos de bilirrubina. Isto indica a presença de síntese de glicuronídeos no fígado e entrada retrógrada dos compostos resultantes na corrente sanguínea. A pesquisa de Z. D. Shvartsman (1961) mostrou uma relação entre o grau de dano ao parênquima hepático e as alterações no conteúdo de frações individuais de bilirrubina no sangue.

A icterícia hemolítica é caracterizada por um aumento na quantidade total de bilirrubina, principalmente devido à bilirrubina livre. Às vezes, com icterícia hemolítica, aparece uma pequena quantidade de monoglicuronídeo de bilirrubina, o que indica disfunção das células do fígado. Alterações semelhantes estão presentes na icterícia congênita não hemolítica e em alguns outros tipos de icterícia associada à formação prejudicada de glicuronídeos devido à insuficiência dos sistemas de transferase.

Na icterícia obstrutiva, um estudo cromatográfico revela um aumento na quantidade de todas as três frações de bilirrubina, mas, ao contrário da doença de Botkin, não há ciclicidade característica desta doença no aparecimento e desaparecimento da fração di e monoglicuronídeo. O aparecimento dessas frações na icterícia obstrutiva é explicado por uma violação do fluxo biliar com a síntese contínua de glicuronídeos.

Como testes para avaliar a função do fígado no campo do metabolismo do pigmento, juntamente com a determinação da quantidade de bilirrubina total e suas frações no sangue, são determinadas a bilirrubina na bile, a urobilina na urina e a estercobilina nas fezes.

A bile contém bilirrubina na forma de glicuronídeos. Sua quantidade no conteúdo duodenal flutua acentuadamente em porções individuais da bile, a concentração diminui com o aumento na quantidade de bile. A proporção da quantidade de mono e diglucuronídeo na bile de indivíduos saudáveis ​​é determinada como 1:3. O exame cromatográfico do conteúdo duodenal de pacientes com doença de Botkin revela uma diminuição uniforme em ambas as frações da bilirrubina, mantendo sua proporção habitual; à medida que a recuperação avança, a liberação de mono e diglucuronídeo aumenta (Z. G. Bezkorovaynaya, 1964).

O próximo estágio na alteração da bilirrubina é a formação de corpos de urobilina, que são determinados na urina na forma de I-urobilinogênio (mesobilirrubinogênio), D-urobilinogênio e L-urobilinogênio (o produto final da alteração da bilirrubina). Os urobilinogênios na urina fresca são rapidamente oxidados nas urobilinas correspondentes.

Sobre a questão do local e mecanismo de formação dos corpos de urobilina a partir da bilirrubina, existem atualmente duas teorias: intestinal clássica e dualista. De acordo com a teoria clássica, a conversão do glicuronídeo de bilirrubina em mesobilirrubinogênio e urobilinogênio ocorre no cólon sob a influência de bactérias. Uma pequena quantidade é absorvida, entra no fígado através do sistema da veia porta e é novamente excretada pela bile e parcialmente destruída. O urobilinogênio não absorvido sofre novas alterações sob a influência de micróbios e se transforma em estercobilinogênio. Uma pequena parte do estercobilinogênio é absorvida nas partes superiores do cólon e entra na veia porta até o fígado (e ali é destruída pelas partes distais do cólon, o estercobilinogênio, sendo absorvido, entra na circulação sistêmica através das veias hemorroidais); e é excretado na urina. A maior parte do estercobilinogênio é excretada nas fezes, transformando-se em estercobilina.

Segundo a teoria dualística de Baumgartel, a conversão da bilirrubina em urobilinogênio ocorre tanto no intestino quanto nas vias biliares: o processo de conversão começa nas partes inferiores das vias biliares e na vesícula biliar sob a influência de enzimas celulares. Assim, tanto a bilirrubina quanto o urobilinogênio entram no intestino delgado, este último é absorvido, entra no fígado através do sistema da veia porta e ali se decompõe. A bilirrubina, sob a influência da microflora do cólon, é convertida em mesobilirrubina e depois em estercobilinogênio. A maior parte do estercobilinogênio é excretada nas fezes, uma pequena parte é absorvida e entra na circulação sistêmica pelas veias hemorroidais e é excretada na urina.

A determinação de corpos de urobilina e estercobilinogênio na urina e nas fezes é de grande importância diagnóstica não apenas para identificar danos ao parênquima hepático, mas também para esclarecer a natureza da icterícia.

Na clínica, são mais utilizados métodos que determinam a quantidade total de estercobilina, estercobilinogênio, todas as formas de urobilinogênio e urobilina. O termo “urobilina” refere-se a substâncias contidas na urina, e o termo “estercobilina” refere-se a substâncias contidas nas fezes**.

Quando o parênquima hepático é danificado, um dos primeiros sintomas da doença é o aumento da quantidade de urobilina na urina.

Na icterícia obstrutiva, a presença de certa quantidade de urobilina na urina em caso de bloqueio completo do ducto biliar comum é explicada pela sua formação na vesícula biliar e nos ductos intra-hepáticos. A possibilidade disso é reconhecida nesta situação pelos defensores da teoria clássica, que explicam esse fato pelo aparecimento de microflora nas vias biliares durante a estagnação da bile. Com o bloqueio prolongado do trato biliar, a urobilinúria pode aumentar devido ao desenvolvimento de danos às células do fígado.

Para um diagnóstico diferencial da natureza da icterícia, um método diagnóstico valioso e geralmente disponível é determinar a proporção entre a quantidade de urobilina na urina e estercobilina nas fezes.

Normalmente, a excreção diária de estercobilina nas fezes varia de 100 a 300 mg, excedendo a quantidade de urobilina na urina em 10 a 30 vezes.

Na icterícia hepática, devido à diminuição da excreção de bilirrubina com a bile, a quantidade de estercobilina nas fezes diminui; ao mesmo tempo, a urobilinúria aumenta devido à interrupção da transformação dos corpos de urobilina e do estercobilinogênio nos hepatócitos. A relação urobilina/estercobilina, normalmente igual a 1:10-1:30, passa para 1:5-1:1; com lesão hepática grave, o coeficiente de urobilina fica distorcido, chegando a 3: 1, ou seja, a excreção diária de urobilina na urina excede a quantidade de estercobilina nas fezes.

Na icterícia hemolítica por pleiocromia biliar, a quantidade de estercobilina aumenta em alguns casos para 10.000 mg. A proporção entre a quantidade de urobilina e estercobilina pode chegar a 1:300-1:1000.

A determinação do coeficiente de urobilina é um método valioso no diagnóstico de icterícia hemolítica, mas as alterações características no coeficiente são determinadas apenas durante o início de uma crise hemolítica.

* Para a metodologia, ver: 3. G. Bezkorovaynaya e 3. D. Shvartsman. Anais do LSGMI, vol.
** A determinação separada de frações de corpos de urobilina também é possível, ver N. S. Mukhacheva - no livro: “Métodos físicos e químicos em experimento e clínica”, Gorky, 1967.

Médicos de diversas especialidades devem ter conhecimentos sobre o metabolismo da bilirrubina no corpo humano em condições normais e em distúrbios patológicos. Quando o processo normal do metabolismo da bilirrubina é perturbado, aparece um sintoma como icterícia. Nos estágios iniciais, apenas exames laboratoriais podem revelar uma violação do metabolismo do pigmento. Um dos principais estudos é a análise bioquímica do soro sanguíneo.

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Metabolismo normal da bilirrubina

A bilirrubina é um pigmento biliar. É um produto da degradação de compostos contendo heme no corpo, que através de múltiplas transformações é excretado do corpo humano pelos rins e pelo trato gastrointestinal.

Um adulto produz cerca de 250-400 mg de bilirrubina por dia. Normalmente, a bilirrubina é formada a partir do heme nos órgãos do RES (sistema reticuloendotelial), principalmente no baço e na medula óssea, por hemólise. Mais de 80% do pigmento é formado a partir da hemoglobina e os 20% restantes a partir de outros compostos contendo heme (mioglobina, citocromos).

O anel porfirínico do heme é oxidado sob a ação da enzima heme oxigenase, perdendo um átomo de ferro, e se transforma em verdoglobina. E depois em biliverdina, que é reduzida (usando a enzima biliverdina redutase) a bilirrubina indireta (NB), que é um composto insolúvel em água (sinônimo: bilirrubina não conjugada, ou seja, não associada ao ácido glucurônico).

No plasma sanguíneo, a bilirrubina indireta liga-se em um forte complexo com a albumina, que a transporta para o fígado. No fígado, o NB é convertido em bilirrubina direta (DB). Isso pode ser visto claramente na Figura 2. Todo esse processo ocorre em 3 etapas:

1. 1. A bilirrubina indireta é capturada pelo hepatócito (célula do fígado) após ser separada da albumina.
2. 2. Em seguida ocorre a conjugação do NB com conversão em glicuronídeo de bilirrubina (bilirrubina direta ou conjugada).
3. 3. E no final, a excreção da bilirrubina direta resultante do hepatócito para os canalículos biliares (de lá para o trato biliar).

A segunda etapa ocorre com o auxílio da enzima UDPGT (uridina difosfato glucuroniltransferase ou, em termos simples, glucuroniltransferase).

Uma vez no duodeno, como parte da bile, o ácido 2-UDP-glucurônico é separado da bilirrubina direta e a mesobilirrubina é formada. Nas seções finais do intestino delgado, a mesobilirrubina é reduzida a urobilinogênio sob a influência da microflora.

20% deste último é absorvido pelos vasos mesentéricos e volta ao fígado, onde é completamente destruído em compostos de pirrol. E o restante do urobilinogênio no intestino grosso é reduzido a estercobilinogênio.

80% do estercobilinogênio é excretado nas fezes, que é convertido em estercobilina pela exposição ao ar. E 20% do estercobilinogênio é absorvido pelas veias hemorrágicas médias e inferiores para a corrente sanguínea. A partir daí, o composto sai do corpo na urina e na forma de estercobilina.

Características comparativas da bilirrubina indireta e direta:





Icterícia obstrutiva

Metabolismo da bilirrubina em diversas condições patológicas

Na prática clínica, quase todos os especialistas encontraram uma perturbação no processo de metabolismo da bilirrubina, que se manifesta como sintoma de icterícia.

A icterícia é uma síndrome de descoloração amarela das membranas mucosas, esclera e pele, que se baseia na violação da troca de bilirrubina com seu excesso no sangue.



Os especialistas distinguem 3 tipos de icterícia - supra-hepática, hepática e sub-hepática.



Icterícia pré-hepática (hemolítica)

Desenvolve-se em doenças associadas ao aumento da hemólise dos glóbulos vermelhos:

1. 1. Corpuscular (a hemólise está associada a uma violação da estrutura e função do próprio eritrócito; congênita e adquirida) - anemia autoimune, talassemia, anemia falciforme, microesferocitose (doença de Minskowski-Choffard), anemia megaloblástica (eritropoiese ineficaz), etc. .
2. 2. Extracorpuscular (a hemólise está associada à influência de vários fatores sobre os glóbulos vermelhos, levando à sua morte) - transfusão de sangue incompatível, conflito Rh da mãe e do feto, infecções virais, sepse, malária, rubéola, picadas de cobras venenosas, exposição a arsênico, fósforo, sulfonamidas e etc.
3. 3. Icterícia hemolítica causada por aumento da hemólise extravascular - reabsorção de hematomas maciços, infartos pulmonares e outros órgãos internos, hemorragia na cavidade abdominal e pleural.



Características da icterícia

O fígado está saudável com icterícia hemolítica. Ela tenta converter o excesso de bilirrubina indireta, que se forma durante o aumento da hemólise, em bilirrubina direta e enviá-la para o intestino. Portanto, a quantidade de estercobilina nas fezes e na urina aumenta, e a quantidade de bilirrubina indireta no sangue aumenta, porque os hepatócitos não têm tempo para neutralizá-la.



A pele adquire uma cor amarelo limão (os pacientes ficam mais pálidos do que amarelos devido à morte dos glóbulos vermelhos). As fezes ficam pretas ou marrom-escuras (como chocolate amargo) e a urina fica marrom. A análise bioquímica do soro sanguíneo, urina e fezes ajuda a detectar alterações nas concentrações de pigmentos biliares.

Ao decifrar um hemograma completo (CBC), é detectada anemia (diminuição da hemoglobina e dos glóbulos vermelhos), reticulocitose e, possivelmente, glóbulos vermelhos patológicos (por exemplo, microesferócitos), bem como outros indicadores que indicam um tipo específico de anemia hemolítica hereditária.

Tudo depende de onde ocorre a hemólise dos glóbulos vermelhos - intravascular ou intracelularmente (no baço). Com a hemólise intracelular, são detectados aumento da concentração de bilirrubina indireta no sangue e aumento do nível de estercobilina na urina e nas fezes. Com a hemólise intravascular, observa-se aumento do nível de hemoglobina livre no plasma sanguíneo, hemoglobinúria, hemossiderinúria e diminuição do nível de haptoglobina no plasma sanguíneo.



Icterícia hepática (parenquimatosa)

Este tipo de icterícia ocorre quando os hepatócitos são danificados ou mortos, o que faz com que o fígado não possa participar do metabolismo da bilirrubina. Hepatite (aguda e crônica) de natureza viral ou autoimune, hepatose, cirrose hepática, leptospirose, danos hepáticos tóxicos (chumbo, mercúrio, arsênico, benzeno e seus derivados, cogumelos venenosos), danos hepáticos por drogas ou álcool, amiloidose, sarcoidose, hepatocelular câncer (carcinoma) são a causa disso. Estes incluem distúrbios enzimáticos no hepatócito - síndrome de Gilbert, Rotor, Dabin-Johnson, Crigler-Nayyar.

O fígado está doente, por isso podemos tirar as seguintes conclusões:

1. 1. Como os hepatócitos são afetados, eles não têm tempo para converter a bilirrubina indireta em bilirrubina direta. O nível de NB no sangue aumenta.
2. 2. O urobilinogênio não é completamente destruído no fígado, entra na corrente sanguínea e na urina e sua concentração aumenta.
3. 3. A bilirrubina direta não é excretada de forma eficaz no intestino, mas começa a entrar no sangue. É observada difusão reversa de PB do intestino para o sangue. A concentração deste último aumenta acentuadamente no sangue e aparece na urina.
4. 4. Como há pouca bilirrubina direta no intestino, isso significa que o conteúdo de estercobilina nas fezes e na urina é insignificante.

A pele adquire uma cor amarelo açafrão ou avermelhada (amarelo avermelhado). As fezes tornam-se marrom-claras (como chocolate ao leite) e a urina adquire uma cor marrom-amarelada. São observados sintomas da doença que causou danos ao fígado e sinais de danos aos órgãos. A análise bioquímica do soro sanguíneo, urina e fezes ajuda a detectar alterações nas concentrações de pigmentos biliares.



Icterícia sub-hepática (mecânica, obstrutiva)

A base da icterícia é a obstrução do trato biliar - compressão do ducto por um tumor na cabeça do pâncreas, aumento dos gânglios linfáticos. Possível câncer da vesícula biliar ou ductos, tumor da papila de Vater, colelitíase (GSD).



Grandes danos são causados ​​​​por helmintos (uma bola de vermes), atresia ou hipoplasia dos ductos biliares, estreitamentos cicatriciais (após operações ou processo inflamatório), colangite (por exemplo, colangite esclerosante primária).

Como a bilirrubina direta não consegue entrar no intestino, ela é absorvida pelo sangue porque os capilares biliares se rompem devido ao aumento da pressão. A concentração de bilirrubina no sangue e na urina aumenta.

Devido ao excesso deste último, a atividade enzimática diminui segundo o princípio do feedback e a bilirrubina indireta não tem tempo para ser metabolizada. Portanto, sua concentração no sangue aumenta. Como o PB não entra no intestino, não há estercobilina nas fezes e na urina.

A pele dos pacientes fica verde ou verde-oliva escura. As fezes tornam-se acólicas (como o chocolate branco) e a urina adquire uma cor verde-amarelada. A análise bioquímica do soro sanguíneo, urina e fezes ajuda a detectar alterações na concentração dos pigmentos biliares.



Ocorre icterícia:

• verdadeiro é devido à hiperbilirrubinemia;
• falso - é uma coloração ictérica da pele resultante do uso de medicamentos (icterícia okrichina) ou corantes naturais (caroteno).

Você pode encontrar diferentes características de cor da pele, urina e fezes. A descrição dos diferentes tipos de icterícia é subjetiva e pode variar. No diagnóstico diferencial da icterícia, o primeiro passo é resolver a questão: icterícia verdadeira ou falsa.

E um pouco sobre segredos...

Um fígado saudável é a chave para a sua longevidade. Este órgão desempenha um grande número de funções vitais. Se forem notados os primeiros sintomas de uma doença gastrointestinal ou hepática, nomeadamente: amarelecimento da esclera dos olhos, náuseas, evacuações raras ou frequentes, basta agir.

As situações em que a bilirrubina se acumula no sangue são divididas em três tipos, dependendo da causa:

1. Hemolítico - como resultado de hemólise com conversão excessiva de hemoglobina em bilirrubina,
2. Hepatocelular– quando o fígado não consegue neutralizar a bilirrubina,
3. Mecânico - se a bilirrubina não conseguir passar do fígado para o intestino devido ao bloqueio mecânico do trato biliar.

Os hepatócitos convertem intensamente o excesso de bilirrubina indireta em uma forma ligada, secretam-na na bile e, como resultado, o conteúdo nas fezes aumenta estercobilina, colorindo-o intensamente.

Esquema da patogênese da icterícia hemolítica

As condições hemolíticas, independentemente da causa, apresentam manifestações características - síndrome de hemólise. Os marcadores bioquímicos da síndrome são:

1. Hiperbilirrubinemia devido ao aumento dos níveis sanguíneos livre(indireta) bilirrubina.
2. Coloração intensa da urina devido ao acúmulo de pigmento nela estercobilina(sem bilirrubina e urobilina).
3. Cor rica das fezes devido ao aumento do conteúdo nelas estercobilina.
4. Nível baixo haptoglobina no sangue.
5. Aumento da atividade sérica lactato desidrogenase-5(de glóbulos vermelhos).

Icterícia obstrutiva

Mecânico A icterícia (sub-hepática) se desenvolve devido a uma diminuição no fluxo de saída da bile devido à obstrução do ducto biliar (bloqueio do ducto biliar por tumores, cálculos biliares). Nesse caso, os capilares biliares são alongados, a permeabilidade de suas paredes aumenta e não há saída para o intestino. bilirrubina direta entra no sangue e se desenvolve hiperbilirrubinemia.

Esquema da patogênese da icterícia obstrutiva

Marcadores bioquímicos síndrome de colestase(V "limpar" forma, sem danos aos hepatócitos) são:

1. Hiperbilirrubinemia devido a relacionado(direta) bilirrubina.
2. Alto nível na urina bilirrubina(cor marrom, cor de cerveja escura) e a quantidade de estercobilina é reduzida, não há urobilina.
3. Quase ausente nas fezes estercobilina(descoloração, cor branco acinzentada).
4. Um aumento na atividade de enzimas específicas dos canalículos biliares no soro sanguíneo - fosfatase alcalina(isoenzima biliar), 5'-nucleotidases UM, γ-glutamil transpeptidase.
5. Diminuição da concentração de albumina e aumentar contente α2-, β- e γ-globulinas no soro sanguíneo ( proteinograma para icterícia obstrutiva).

Icterícia parenquimatosa

Parenquimatoso icterícia (hepatocelular) - a causa pode ser uma violação em todos os três estágios da conversão da bilirrubina no fígado:

• extração de bilirrubina do sangue pelas células do fígado,
• conjugação de bilirrubina,
• Secreção dependente de ATP na bile.

É observada em várias formas de hepatite (viral, tóxica) e outras lesões hepáticas.

Esquema da patogênese da icterícia parenquimatosa

Você bebês variantes da icterícia parenquimatosa são icterícia fisiológica de recém-nascidos e prematuro:

• icterícia fisiológica,
• icterícia causada pelo leite materno, etc.

Icterícia hereditária de origem hepática são síndromes Gilbert-Meulengracht, Dubin-Johnson, Crigler-Nayyar.

Marcadores bioquímicos síndrome de citólise são:

1. Hiperbilirrubinemia devido a ambas as frações de bilirrubina - direto E indireto. Sua concentração no sangue aumenta devido à violação simultânea da secreção na bile e ao aumento da permeabilidade das membranas das células do fígado.
2. Disponível na urina bilirrubina(marrom, cor de chá preto), aparece urobilina.
3. Nas fezes estercobilina reduzido ou normal.
4. Aumento da atividade de enzimas específicas para hepatócitos no soro sanguíneo – LDG-5, Alt., AST, γ-glutamil transpeptidase,glutamato desidrogenase.
5. Concentração diminuída albumina e aumento de conteúdo β- E γ-globulinas no soro sanguíneo ( proteinograma para hepatite).

Em condições fisiológicas, o corpo (pesando 70 kg) terá aproximadamente 250-300 mg de bilirrubina por dia. 70-80% dessa quantidade é hemoglobina nos glóbulos vermelhos, que é destruída no baço. Cerca de 1% dos glóbulos vermelhos ou 6-7 g de hemoglobina são destruídos diariamente. Cada grama de hemoglobina produz aproximadamente 35 mg de bilirrubina. 10-20% da bilirrubina é liberada durante a degradação de certas hemoproteínas contendo heme (mioglobina, citocromos, catalase, etc.). Uma pequena porção de bilirrubina é liberada da medula óssea pela lise de células eritróides imaturas na medula óssea. O principal produto da degradação das hemoproteínas é a bilirrubina IX, cuja duração de circulação no sangue é de 90 minutos. A bilirrubina é um produto de etapas sucessivas de conversão da hemoglobina e normalmente seu conteúdo no sangue não excede 2 mg% ou 20 µmol/l.

Distúrbios do metabolismo do pigmento podem ocorrer como resultado da formação excessiva de bilirrubina ou quando sua excreção através do shunt biliar é prejudicada. Em ambos os casos, o conteúdo de bilirrubina no plasma sanguíneo aumenta acima de 20,5 µmol/l e ocorre icterícia na esclera e nas membranas mucosas. Quando a bilirrubinemia excede 34 µmol/l, surge icterícia cutânea.

Devido à oxidação autocatalítica, o ferro divalente do heme é convertido em ferro trivalente, e o próprio heme é convertido em oxiporfirina e depois em verdoglobina. Em seguida, o ferro é decomposto da verdoglobina e, sob a ação da enzima microssomal heme oxigenase, a verdoglobina é convertida em biliverdina, que, com a participação da biliverdina redutase, é convertida em bilirrubina. A bilirrubina assim formada é chamada indireto ou gratuito, ou, mais claramente, - não conjugado. É insolúvel em água, mas altamente solúvel em gordura e, portanto, tóxico para o cérebro. Isto é especialmente verdadeiro para a forma de bilirrubina que não está associada à albumina. Uma vez no fígado, a bilirrubina livre, sob a ação da enzima glucuroniltransferase, forma compostos emparelhados com o ácido glucurônico e é convertida em conjugado, direto, ou conectado bilirrubina – monoglicuronídeo de bilirrubina ou diglucuronídeo de bilirrubina. A bilirrubina direta é solúvel em água e menos tóxica para os neurônios cerebrais.

O diglucuronídeo de bilirrubina entra no intestino com a bile, onde, sob a influência da microflora, o ácido glicurônico é eliminado e a mesobilirrubina e o mesobilinogênio, ou urobilinogênio, são formados. Parte do urobilinogênio é absorvido pelo intestino e entra no fígado pela veia porta, onde é completamente decomposto. A urobilina pode entrar na corrente sanguínea geral, de onde entra na urina. Parte do mesobilinogênio encontrado no cólon é reduzido a estercobilinogênio sob a influência da microflora anaeróbica. Este último é excretado nas fezes na forma oxidada de estercobilina. Não há diferença fundamental entre estercobilinas e urobilinas. Portanto, na clínica são chamados de corpos de urobilina e estercobilina. Assim, a bilirrubina total normal no sangue é de 8-20 µmol/l, ou 0,5-1,2 mg%, dos quais 75% é bilirrubina não conjugada, 5% é bilirrubina-monoglucuronídeo, 25% é bilirrubina-diglucuronídeo. Até 25 mg/l por dia de corpos de urobilinogênio são encontrados na urina.

A capacidade do tecido hepático de formar compostos emparelhados de bilirrubina com ácido glucurônico é muito alta. Portanto, se a formação de bilirrubina direta não estiver prejudicada, mas houver distúrbio da função exócrina dos hepatócitos, o nível de bilirrubinemia pode atingir valores de 50 a 70 µmol/l. Quando o parênquima hepático é danificado, o conteúdo de bilirrubina no plasma aumenta para 500 µmol/l ou mais. Dependendo da causa (icterícia pré-hepática, hepática, sub-hepática), a bilirrubina direta e indireta pode aumentar no sangue (Tabela 3).

A bilirrubina é pouco solúvel em água e plasma sanguíneo. Forma um composto específico com a albumina em um centro de alta afinidade (bilirrubina livre ou indireta) e é transportado para o fígado. A bilirrubina em quantidades excessivas liga-se fracamente à albumina, por isso é facilmente separada da proteína e difunde-se nos tecidos. Alguns antibióticos e outros medicamentos que competem com a bilirrubina pelo centro de alta afinidade da albumina são capazes de deslocar a bilirrubina do complexo com a albumina.

Icterícia(icterícia) - uma síndrome caracterizada por coloração ictérica da pele, membranas mucosas, esclera, urina, fluido das cavidades corporais como resultado da deposição e conteúdo de pigmentos biliares - bilirrubina em distúrbios da formação e excreção biliar.

De acordo com o mecanismo de desenvolvimento, existem três tipos de icterícia:

• Supra-hepático, ou icterícia hemolítica associada ao aumento da formação de bile devido ao aumento da degradação de glóbulos vermelhos e hemoglobina contendo eritrocariócitos (por exemplo, com Às 12, anemia por deficiência de folato);

· Hepático, ou icterícia parenquimatosa, causada por violação da formação e secreção de bile pelos hepatócitos quando danificados, colestase e enzimopatias;

· Sub-hepático ou icterícia obstrutiva, resultante de uma obstrução mecânica à secreção de bile através do trato biliar.

Icterícia pré-hepática ou hemolítica. Etiologia: as razões devem estar associadas ao aumento da hemólise dos eritrócitos e à destruição dos eritrocariócitos contendo hemoglobina como resultado da eritropoiese ineficaz (hemólise aguda causada por vários fatores, anemia hemolítica congênita e adquirida, anemia diseritropoiética, etc.).

Patogênese. O aumento da degradação dos eritrócitos contra a norma leva ao aumento da formação de bilirrubina livre, indireta e não conjugada, que é tóxica para o sistema nervoso central e outros tecidos, incl. para células hematopoiéticas da medula óssea (desenvolvimento de leucocitose, mudança da fórmula leucocitária para a esquerda). Embora o fígado tenha capacidades significativas de ligação e produção de bilirrubina não conjugada, em condições hemolíticas é possível sua falha funcional ou mesmo dano. Isto leva a uma diminuição na capacidade dos hepatócitos de se ligarem à bilirrubina não conjugada e convertê-la posteriormente em bilirrubina conjugada. O teor de bilirrubina na bile aumenta, o que é um fator de risco para a formação de cálculos pigmentares.

Assim, nem toda a bilirrubina livre é convertida em bilirrubina conjugada, de modo que uma parte dela circula em excesso no sangue.

• Isto é chamado (1) hiperbilirrubinemia (mais de 2 mg%) devido à bilirrubina não conjugada.
• (2) vários tecidos do corpo sofrem o efeito tóxico da bilirrubina direta (o próprio fígado, o sistema nervoso central).
• (3) devido à hiperbilirrubinemia, uma quantidade excessiva de pigmentos biliares é formada no fígado e em outros órgãos excretores:
• (a) glicuronídeos de bilirrubina,
• (b) urobilinogênio,
• (c) estercobilinogênio (que leva ao aumento da excreção),
• (4) excreção de quantidades excessivas de corpos de urobilina e estercobilina nas fezes e na urina.
• (5) ao mesmo tempo, há hipercolia – coloração escura das fezes.

Assim, com icterícia hemolítica observa-se o seguinte:

Hiperbilirrubinemia devido à bilirrubina não conjugada; educação avançada urobilina; educação avançada estercobilina; hipercólico fezes; Ó ausência de colemia, ou seja Não há aumento do conteúdo de ácidos biliares no sangue.

Icterícia hepática ou parenquimatosa. Etiologia . As causas da icterícia hepática são variadas

• Infecções (vírus da hepatite A, B, C, sepse, etc.);

· Intoxicação (envenenamento por veneno de cogumelo, álcool, arsênico, drogas, etc.). Acredita-se, por exemplo, que cerca de 2% de todos os casos de icterícia em pacientes hospitalizados sejam de origem medicamentosa;

• Colestase (hepatite colestática);
• Defeito genético de enzimas que garantem o transporte da bilirrubina não conjugada, enzimas que proporcionam a conjugação da bilirrubina - glucuronil transferase.
• Em doenças geneticamente determinadas (por exemplo, síndrome de Crigler-Nayyar, síndrome de Dubin-Johnson, etc.) existe um defeito enzimático na reação de conjugação e secreção. Os recém-nascidos podem apresentar deficiência enzimática transitória, manifestada em hiperbilirrubinemia.

Patogênese. Quando os hepatócitos são danificados, como acontece com a hepatite ou com a ingestão de substâncias hepatotrópicas, os processos de biotransformação e secreção são interrompidos em graus variados, o que se reflete na proporção de bilirrubina direta e indireta. Entretanto, geralmente predomina a bilirrubina direta. Com danos inflamatórios e outros danos aos hepatócitos, surgem comunicações entre os ductos biliares, vasos sanguíneos e linfáticos, através dos quais a bile entra no sangue (e na linfa) e parcialmente nos ductos biliares. O edema dos espaços periportais também pode contribuir para isso. Os hepatócitos inchados comprimem os ductos biliares, o que cria dificuldades mecânicas na saída da bile. O metabolismo e as funções das células do fígado são perturbados, o que é acompanhado pelos seguintes sintomas:

· Hiperbilirrubinemia devido à bilirrubina conjugada e, em menor grau, indireta. O aumento no conteúdo de bilirrubina não conjugada é devido à diminuição da atividade da glucuronil transferase nos hepatócitos danificados e à formação prejudicada de glicuronídeos.

• Colalemia– presença de ácidos biliares no sangue.
• Um aumento na bilirrubina conjugada solúvel em água no sangue leva ao aparecimento de bilirrubina na urina - bilirrubinúria, e deficiência de bile na luz intestinal – diminuição gradual do conteúdo de urobilina na urina até sua completa ausência. A bilirrubina direta é um composto solúvel em água. Portanto, é filtrado pelo filtro renal e excretado na urina
• Quantidade reduzida de estercobilina devido à sua formação limitada nos intestinos, onde uma quantidade reduzida de glicuronídeos de bilirrubina entra na bile.
• Ácidos biliares reduzidos no quimo intestinal e nas fezes devido à hipocolia. A redução do fluxo de bile nos intestinos (hipocolia) causa distúrbios digestivos.
• De maior importância são os distúrbios no metabolismo intersticial de proteínas, gorduras e carboidratos, bem como a deficiência de vitaminas. A função protetora do fígado diminui e a função de coagulação do sangue é prejudicada.

Tabela 3

Mecanismos patogenéticos da hiperbilirrubinemia