Настав час для холодного душу. Дорогий читачу, я, автор цієї книги, ввів вас в оману. Занадто часто я використовував слово «просто» і бурмотів про дивовижну простоту генетики щось на кшталт «ген - це лише пропис у «книзі рецептів» білків, написаної на диво простою мовою», пишаючись вдалою метафорою. Такий простий ген на хромосомі 3 у разі поломки викликає алкаптонурію, а інший простий ген на хромосомі 4, якщо він надто довгий - хорею Хантінгтона. Якщо в людини є мутація, вона занедужує, якщо її немає - людина здорова. Жодних дискусій, статистики та інших дурниць. І життя людини здалося нудним і накресленим. Вона, як горошини, - або гладка, або зморшкувата.
Насправді світ влаштований негаразд. Він сповнений півтонів, нюансів, специфікаторів та залежностей. Мендельська генетика так само непридатна для розуміння всієї складності та різноманіття спадковості, як евклідова геометрія для опису різноманіття форм живого дерева. За рідкісними винятками важких генетичних захворювань, якими, дякувати Богу, більшість із нас не страждає, вплив генів на наше життя вплітається тонкими волокнами в різноманіття інших факторів. Ми не ділимося на велетнів та карликів, як мендельські рослини гороху, більшість із нас – десь посередині. Ми не ділимося, як горошини, на зморшкуватих та гладких. Зморшки є у всіх, але виявляються по-різному. І в цьому немає
нічого дивовижного. Як вода, що складається з молекул, є не просто жменею маленьких більярдних кульок, так і людина – це не просто сума генів. Здоровий глузд підказує нам, що вплив генів далеко не так передбачувано, як розв'язання математичних рівнянь. Цікаво спостерігати, як на вашому обличчі поєднуються риси батька та матері. Але картина виходить зовсім не та, як у випадку з вашим братом чи сестрою. Кожна дитина в сім'ї все одно буде унікальною.
Ласкаво просимо у світ плейотропності та плюралізму! Ваш зовнішній вигляд визначався не тільки генами, відповідальними за дану ознаку, але й роботою всіх інших генів, крім того - багатьма негенетичними факторами, включаючи моду, ваш смак та прийняті вами речення. Хромосома 5 - зручний об'єкт для ворожіння на кавовій гущі, щоб подивитися, як із різноманіття генів складається розмита, але багата на форми і напівтони картина спадковості. Але не стрімголов кидатися в цей світ напівтіней. Давайте рухатись крок за кроком. Я продовжу розповідь про захворювання, але цього разу йтиметься не про генетичну хворобу, та й не про хворобу зовсім, а про схильність до неї. Хромосома 5 є домівкою цілого сімейства генів, які розглядаються як головні кандидати на номінацію «генів астми». Але все, що пов'язано з ними, оповите мантією плейотропності -спеціальний термін для опису різноманітних проявів спадковості, пов'язаних із роботою численних генів. Астма – типовий приклад плейотропного захворювання. Вченим поки що не вдалося схопити за руку головний ген астми, хоч як вони намагалися.
Це захворювання у різній формі притаманне всім людям. Практично кожен з нас страждає на алергію на який-небудь подразник, якщо не з народження, то в певний період життя. Існує безліч суперечливих теорій про природу алергії. Ви можете приєднатися до будь-якої з воюючих партій. Ті, хто бореться за чистоту, звинувачують у всьому забруднення довкілля. Інші вважають, що загроза астми причаїлася в килимах, меблях та будівельних матеріалах. Хтось бачить причину астми у стресах та перевантаженнях на роботі чи у школі. Ті, хто не люблять мити руки, звинувачують у всьому нав'язливу гігієну. Іншими словами, астма – це відображення всієї складності нашого світу.
Астма – це вершина айсберга, званого атопією, -спадкової схильності до різноманітних алергій. Не дивно, що більшість астматиків ще мають алергію на продукти чи речовини. Астма, екзема, алергія та анафілаксія- це всі прояви одного синдрому, пов'язаного з роботою певних клітин організму, що активуються одними і тими ж молекулами імуноглобуліну-Е. Одна людина з десяти має клінічні прояви алергії – від легких нападів сінної лихоманки до анафілактичного шоку, який може розвинутись за лічені секунди від укусу бджоли чи горіха арахісу та призвести до смерті. Який би чинник не був причиною дедалі більшого числа астматиків, цей фактор впливає на частоту і гостроту проявів всіх інших атопійних захворювань. Відомо, що якщо у дитини була алергія, яку вона переросла, то у неї значно знижується шанс захворіти на астму у дорослому віці.
Слід зробити ще одне зауваження щодо причин астми та тверджень про стрімке зростання числа астматиків. В одних публікаціях можна прочитати, що кількість астматиків за останні 10 років зросла на 6%, а кількість людей, які страждають на алергію на арахіс, - на 7% за цей же час, причому смертність від астми вселяє побоювання. Усього кількома місяцями пізніше інші дослідники пишуть так само впевнено, що за їхніми даними приріст хворих на астму - це ілюзія. Просто люди стали більше приділяти уваги астмі, частіше звертатися до лікаря в тих випадках, в яких раніше ніколи не звернулися б і просто вважали, що застудилися. У 1870 Арман Труссо (Armand Trousseau) присвятив астмі главу своєї книги Clinique Medicate(Клінічна медицина). Він описав випадок астми у двох братів-близнюків, яких ця хвороба приковувала до ліжка у Марселі та інших містах, але повністю пройшла у Тулоні. Труссо знайшов це дуже дивним. Втім, те, що він виділив цей випадок, не свідчить про рідкість хвороби на той час. Хоча й не можна виключати, що кількість хворих на астму та алергії дійсно зростає і винна в цьому забруднення навколишнього середовища.
Але про яке забруднення ми говоримо? Більшість із нас вдихає набагато менше диму, ніж наші предки, які користувалися буржуйками та грубками. Тому здається сумнівним, що причиною зростання алергії став зміг. Відомі випадки гострих нападів астми, спричинених сучасною побутовою хімією. Розсипані на звалищах і широко використовуються в промисловості всілякі хімікалії, такі як ізоціанати, тримелітовий ангідрид і фталевий ангідрид, потрапляють у повітря, яким ми дихаємо, і можуть бути причиною астми. Було зафіксовано, що коли починається розвантаження танкера з ізоціанатом в американському порту, поліцейські, які керують рухом поблизу, незабаром потрапляють до лікарні з нападами астми, яка потім може повторюватися знову і знову до кінця життя. І все ж є різниця між астмою, що виникла під впливом високої концентрації подразнюючої слизову оболонку речовини, і побутовою астмою, яка виникає без видимих причин. Поки немає точних даних про те, що граничні домішки хімічних речовин у повітрі можуть підвищувати ризик захворіти на астму.
Непоодинокі випадки виробничої астми у людей, які працюють на застарілих, погано обладнаних підприємствах: у звірівницьких господарствах, перукарнях, кав'ярнях, ремонтних майстернях. Описано понад 250 різновидів виробничої астми. Але набагато частіше, приблизно в половині випадків, виникає алергія на послід маленьких невидимих оком пилових кліщів, які багато копошаться в наших килимах і меблів, користуючись разом з нами благами центрального опалення.
Список алергенів, наведений Американською асоціацією легеневих захворювань (American Lung Association), гарантує нашу зустріч з одним з них, де б ми не знаходилися: пилок, пір'я, суперечки грибів, їжа, холод, емоційний стрес, надмірні навантаження, морозне повітря, пластмаси, металева стружка, дерева, вихлопні гази, сигаретний дим, фарби, аерозолі, аспірин, серцеві краплі, а в одному випадку навіть сон. Незважаючи на те, що алергенами заповнений весь світ, астма - це все ж таки переважно міська проблема. Особливо бурхливе зростання кількості хворих реєструється у нових містах, що прийшли на зміну селищам та селам. Наприклад, на південному заході Ефіопії є невелике місто Джимма (Jimma), якому трохи більше 10 років. Епідемії астми у цьому районі теж виповнилося 10 років. Причина зростання кількості алергій у містах не зовсім зрозуміла. Справді, у містах більше вихлопних газів та озону, але антисанітарні умови життя притаманні скоріше селі.
Згідно з іншою теорією астма - це результат активності клітин імунної системи, відповідальних за боротьбу з глистами. У кам'яному віці (та й у середні віки) імуно-глобулін-Е-залежна система працювала день і ніч, ведучи нескінченну боротьбу з глистами всіх пологів та різновидів. У неї не було часу дбати про екскременти кліщів та котячої вовни. Сьогодні ця система нічим не зайнята та гіперсенсибілізована на будь-які подразники. Хоча ця теорія базується на кілька сумнівних уявлень про роботу імунної системи, є
спостереження, які свідчать її користь. Немає такої гострої форми сінної лихоманки, яку не міг би вилікувати один солітер, але важко сказати, з чим пацієнт хотів би залишитися.
Ще одна теорія пов'язує зростання захворюваності на алергію в містах з тим, що люди більше часу проводять у закритих приміщеннях серед килимів та пір'яних подушок, населених багатомільйонною армією пилових кліщів. Є також теорія, згідно з якою людина стає чутливою до астми завдяки помірним вірусам (наприклад, аденовірусам, що викликають легку застуду), що вражає міське населення через його скупченість і схильність до щоденних стресів. Теорій, що пояснюють засилля вірусів, ще більше, ніж теорій виникнення астми. Тут і надмірні навантаження дітей у школі разом із переохолодженням під час змін, що вони вискакують надвір без верхнього одягу. Перманентність інфекції пояснюється тим, що зараз легко і швидко переміщаються з міста до міста і навіть із країни у країну, збагачуючи своїх співгромадян новими штамами вірусів. Відомо понад 200 різних вірусів, здатних викликати те, що ми називаємо респіраторним захворюванням. Доведено зв'язок виникнення хронічних інфекцій у дітей, а також астми з частим інфікуванням синцитіальним вірусом. Ще за однією версією виникнення астми пов'язане з її особливим впливом на імунну систему урогенітальних бактерій, що викликають неспецифічні уретрити у жінок з такою самою частотою, як і виникає астма. Ви можете вибирати будь-яку теорію, яка вам сподобалася. Особисто мені найбільш переконливою здається версія про надмірне захоплення гігієною в наші дні, втім, задля зміцнення здоров'я я все одно не житиму в стійлі. Але єдине, у чому сходяться вчені, - те, що розвиток астми обумовлено генетичної схильністю. Але як тоді бути з фактами, що свідчать про зростання числа хворих на астму? Навряд чи гени змінилися останнім часом.
То чому ж учені вважають, що астма принаймні від частини є генетичним захворюванням? Що вони мають на увазі? Приступ астми виникає внаслідок набряку дихальних шляхів під впливом гістаміну, який рясно виділяють стовбурові клітини під впливом імуноглобуліну-Е, що переходить в активний стан у присутності молекул саме тієї речовини, на яку він сенсибілізований. Ланцюжок причинно-наслідкових взаємодій прямолінійний і добре вивчений. Те, що імуноглобулін-Е може активізуватися різними речовинами у різних людей, пояснюється особливою будовою цього білка. Його просторова конфігурація може легко змінюватись під час синтезу. Як трансформатор, імуноглобулін-Е можна скрутити таким чином, щоб він ідеально входив у контакт із будь-яким чужорідним білком-алергеном. Тому в однієї людини астма може викликатися екскрементами кліщів, в іншої - кавовими зернами, але механізм розвитку реакції буде той самий - за допомогою активізації певної форми імуноглобуліну-Е.
Якщо є ланцюг біохімічних реакцій, контрольованих білками, то є і гени, що кодують ці білки. Ми пам'ятаємо, кожен білок синтезується під контролем свого гена, але у випадку з імуноглобуліном-Е це відбувається під контролем двох генів. Те, що в деяких людей алергія розвивається саме на шерсть тварин, ймовірно, пов'язане з певними змінами генів імуноглобуліну-Е внаслідок мутацій.
Це стало зрозуміло, коли з'явилися статистичні підтвердження того, що астма є сімейним захворюванням. У деяких місцях мутації, що ведуть до астми, є надзвичайно поширеними. Одне з таких місць - відокремлений острів Трістан-да-Кунья (Tristan da Cunha), населений, ймовірно, нащадками людини, яка страждала на астму. Незважаючи на приємний помірний клімат, гострі прояви астми відзначені у 20% населення острова. У 1997 році група генетиків, що фінансується біотехнологічною компанією, вирушили в далеку заморську подорож на цей острів. Були взяті аналізи крові у 270 з 300 островитян, сподіваючись знайти мутацію, що веде до астми.
Виявлення мутації зможе пролити світло на причини астми, що допоможе у пошуку нових ефективних ліків. Санітарно-гігієнічні дослідження можуть пояснити причини загального зростання захворюваності, але щоб зрозуміти, чому в одного брата розвинулася хвороба, а в іншого немає, треба знати, в якому гені сталася мутація.
Але в даному випадку, на відміну від попередніх прикладів генетичних захворювань, досить складно сказати, що є норма, а що - мутація. Що стосується алкаптонурією було зрозуміло, який ген нормальний, і який - «ненормальний». Але з астмою все набагато складніше. У кам'яному віці імунна система, що гостро реагує на пилових кліщів, не створювала проблем, оскільки пилові кліщі не були настільки поширені в тимчасовому стійбищі первісних мисливців, що нишпорять по савані. І якщо ця ж імунна система ефективно боролася з глистами, то сьогоднішній астматик був би здоровішою людиною в кам'яному віці, ніж будь-хто інший. Одним із відкриттів генетики останнього десятиліття стало те, що між нормою та мутацією не завжди є чітка відмінність.
Наприкінці 1980-х років відразу кілька груп учених розпочали пошук гена астми. До середини 1998 року знайшли не один ген, а п'ятнадцять. Вісім генів-кандидатів знаходилися на хромосомі 5, по два - на хромосомах 6 і 12, і по одному - на хромосомах 11, 13 і 14. Це не враховуючи того, що два гени, що кодують імуноглобулін-Е-центрального гравця алергічної відповіді, знаходяться на хромосомі 1. Під книгою про генетику астми могли б підписатися кожен із цих генів, причому у довільному порядку. У кожного з них були свої затяті прихильники, які лобіюють важливу роль саме свого гена у розвитку астми. Генетик з Оксфорда Вільям Куксон (William Cookson) розповідав, як його конкуренти реагували на відкриття ним зв'язку між схильністю до астми і генетичним маркером на хромосомі 11: одні вітали, інші поспішили надрукувати спростування, публікуючи результати незавершених досліджень з яв або зарозуміло висміювали «логічні диз'юнкції» та «особливі гени графства Оксфордшир». Були сказані прилюдно їдкі шпильки, а також анонімне звинувачення в підтасовуванні фактів. (Цікаво, що обман у науці вважається найстрашнішим злочином, тоді як у політиці це невинна витівка.) Навколонаукова суперечка розвивалася по спіралі - від сенсаційної публікації в Sunday,гіперболізуючою відкриття Куксона, до телевізійної програми, що зрадила обструкції публікацію, після чого була хвиля взаємних звинувачень телевізійників і журналістів. "Через чотири роки скептицизму і взаємної недовіри, - писав Куксон примирливо, - ми всі почували себе дуже втомленими" (Cookson W. 1994). Gene hunters: adventures in the genome jungle. Aurum Press, London).
Така виворітна сторона наукових відкриттів. Втім, порівнювати вчених із золотошукачами, які нишпорять у пошуках лише грошей і слави, теж було б не вірно. Через численні публікації в жовтій пресі заголовки, які повідомляють про нові гени алкоголізму або шизофренію, вже здаються поганим тоном. Закрадаються сумніви щодо ефективності самих методів сучасної генетики. Критика не безпідставна. Справді, прості та помітні заголовки в популярних виданнях не відображають всієї складності наукової проблеми. Проте вчений, який виявив зв'язок між геном та захворюванням, зобов'язаний опублікувати ці дані, не побоюючись шквалу критики та глузувань. Навіть якщо потім виявиться, що зв'язок помилковий, шкоди буде небагато - набагато менше, ніж через те, що важливий ген буде відзначений у бік через невпевненість вченого в результатах.
Куксон з колегами зрештою виявили на хромосомі сам ген і мутацію в ньому, що веде до схильності до астми. Тепер ніхто не сумнівався, що це один із генів астми. Але ця мутація пояснює лише 15% випадків захворювання. Крім того, коли інші вчені намагалися знайти підтвердження цієї залежності у своїх пацієнтів, статистична достовірність результатів була на межі помилки. Така норовлива природа всіх генів астми. У 1994 році один із суперників Куксона, Давид Марш (David Marsh), опублікував відомості про взаємозв'язок між астмою та геном інтерлейкіну-4 на хромосомі 5, виявленим при вивченні випадків захворювання у одинадцяти амських сімей.
Амські меноніт - відгалуження секти меноніт в США.
Втім, це відкриття також важко підтвердити, проводячи незалежні дослідження. У 1997 році фінські вчені переконливо показали відсутність зв'язку між цим геном та захворюванням на астму. Але в тому ж році при вивченні астми в змішаних міжрасових американських сім'ях було виявлено одинадцять ділянок хромосом, які, ймовірно, впливають на схильність до алергій. Причому десять із них були специфічними для конкретних етнічних груп. Іншими словами, гени, що впливають на схильність до астми негрів, можуть відрізнятися від генів, пов'язаних з астмою у європейців, але їх гени, у свою чергу, цілком можуть не збігатися з генами астми у латиноамериканців (Marsh D. G. 1994). Linkage analysis of IL 4 та інші хромосоми 5q31.1 маркери і загальне серце імуноглобулін-E концентрації. Science 264: 1152-1156).
Відмінності між статями виявилися не менш разючими, ніж різницю між расами. За даними Американської асоціації легеневих захворювань, вихлопні гази карбюраторних машин на бензині частіше викликають напади астми у чоловіків, тоді як для жінок більш токсичними виявилися вихлопні гази дизелів. Як правило, алергії у чоловіків виявляються в дитинстві та у юнацькому віці, але потім проходять, а у жінок – у 25-30 років, і вже не проходять. («Як правило» означає, що з цього правила є багато винятків, втім, як і з будь-яких інших.) Це спостереження пояснює той факт, що люди часто пов'язують свою спадкову схильність до алергії із хворобою матері, а не батька. Просто в батька ця схильність вже реалізувалася в дитинстві, а потім пройшла, але могла передатися дітям у спадок.
Проблема в тому, що складний механізм розвитку імунної відповіді на алергени перебуває під впливом безлічі факторів, внаслідок чого можна знайти ще багато генів астми, але вони лише частково впливатимуть на розвиток захворювання. Візьмемо, наприклад, ген ADRB 2 ,який лежить на довгому плечі хромосоми 5. Він містить пропис білка бета-2-адренергічного рецептора, під контролем якого знаходяться бронходилатація (розслаблення гладком'язових клітин повітроносних шляхів) і бронхостеноз (звуження бронхів) - дві основні ознаки астми, що призводять до утрудненого. Ліки для зняття нападу астми націлені на цей рецептор. Не дивно, що ген ADRB 2розглядався як головний претендент на назву "гена астми". Вперше послідовність нуклеотидів цього гена довжиною 1239 букв була виділена з клітин китайського хом'ячка. Потім ген був знайдений у геномі людини і зазнав ретельного обстеження. Різниця була виявлена, коли порівняли гени хворих з тяжкою формою астми з частими нічними нападами та ген хворих на інші форми астми. Відмінність полягала в єдиному нуклеотиді під номером 46. У хворих на нічну форму астми в цьому місці стояла буква А замість G. Буква G на 46-й позиції виявлялася у 8% нічних астматиків і у 52% хворих на іншу форму астми. Відмінність виявилася статистично достовірною, але не однозначною (Martinez F. D. 1997. Association між genetic polymorphism of beta-2-adrenoceptor і відповідь до albuterol в дітей з або без історії wheezing. Journal of Clinical Investigation 100: 3184-3188).
Слід зазначити, що з нічними нападами астми щодо небагато, тобто. вплив гена ADRB 2виявилося незначним. Дані інших вчених зовсім заплутали справу. Виявилося, що та сама мутація в тому ж гені впливає на звикання хворих до ліків від астми. Відомі випадки, коли ліки, наприклад формотерол, переставали діяти через кілька тижнів або місяців його застосування. Було встановлено, що звикання розвивається швидше у хворих, у яких на 46-й позиції в гені ADRB 2стоїть G замість А. Вкотре виявилося неможливо відповісти на питання, де мутація, а де – норма.
«Швидше за все», «ймовірно», «у деяких випадках» - як це не схоже на той жорсткий детермінізм, як у випадку Хантінгтонової хвороби (див. розділ 4). Безумовно, що заміна А на G, і навпаки, впливає на схильність до астми, але зовсім не пояснює, чому в одних людей розвивається астма, а в інших - ні. Вплив того чи іншого «гена астми» завжди виявлявся лише у невеликої обмеженої групи людей, тоді як в іншій групі вплив цього гена виявлявся завуальованим через безліч інших факторів. Вам слід звикати до такої невизначеності. Чим глибше ми проникатимемо в геном, тим менше в ньому буде місця для фаталізму. Генетика - гра ймовірностей, можливостей та схильностей. Не суперечить уявленням Менделя про спадковість із його простими формулами розподілу рецесивних і домінантних ознак. Просто більшість ознак перебувають під прямим чи опосередкованим впливом сотень генів, що нівелює вплив мутації щодо одного з них. Геном також складний і багатогранний, як і саме життя, тому що він і є саме життя. Сподіваюся, після цього розділу вам уже не так сумно, як після попереднього. Прямолінійний детермінізм, чи то в генетиці, чи в суспільних відносинах, діє гнітюче на тих, хто цінує свободу життя.
Геном людини: Енциклопедія, написана чотирма літерами Тарантул В'ячеслав Залманович
Хромосома 5
Хромосома 5
Більшість генів цієї хромосоми сконцентровано у двох областях довгого плеча та одному районі короткого ближче до його кінця. Є два райони, розташовані навколо центроміри, збагачені сніпсами. C генами хромосоми 5 пов'язаний ряд важких захворювань: мегалопластична анемія, колоректальний рак, капілярна гемангіома, дистрофія рогівки, аутосомно-домінантна глухота, синдром Гарднера, хвороба Гіршспрунга, кетоацитоз, гостра промієлома .
З книги Геном людини: Енциклопедія, написана чотирма літерами автора Тарантул В'ячеслав ЗалмановичХромосома 2 Це друга за розмірами хромосома. Найбільша щільність сніпсів є в районі центроміру, а повтори тут практично відсутні. На одиницю довжини у ній міститься помітно менше генів, ніж у хромосомі 1 та інших хромосом. Тим не менш, число
З книги автораЦе ще одна досить велика хромосома. На відміну від хромосоми 2 в неї в області центроміру міститься мало як сніпсів, так і повторів. Найбільша кількість сніпсів розташована ближче до кінців цієї хромосоми, а найбільше генів - на короткому плечі.
З книги автораХромосома 4 Гени, повтори та сніпси розподілені в хромосомі 4 досить рівномірно (за винятком району центроміру, де всі вони представлені малою кількістю). Підраховано, що загальна кількість генів тут менша, ніж у середньому на одиницю довжини геному. Серед захворювань,
З книги автораХромосома 5 Більшість генів цієї хромосоми сконцентровано у двох областях довгого плеча та одному районі короткого ближче до його кінця. Є два райони, розташовані навколо центроміри, збагачені сніпсами. C генами хромосоми 5 пов'язаний ряд важких захворювань:
З книги автораХромосома 6 Щільність генів і сніпсів найбільша в декількох районах на короткому плечі цієї хромосоми, а ось повтори розподілені вздовж хромосоми досить рівномірно (їх мало тільки в області центроміри). C генами хромосоми 6 пов'язаний ряд патологій людини: діабет,
З книги автораХромосома 7 Щільність сніпсів найбільша у прицентромірній ділянці довгого плеча цієї хромосоми. А ось гени розташовані досить рівномірно вздовж хромосоми, за винятком однієї ділянки в середині довгого плеча, де міститься їх найбільша кількість. Серед
З книги автораХромосома 8 Більшість сніпсів у цій хромосомі сконцентровано на кінці короткого плеча, а на кінці довгого плеча є область сильно збагачена генами. Число генів, асоційованих із захворюваннями, у хромосомі 8 відносно невелике. Серед них є гени,
З книги автораХромосома 9 Тут і сніпси, і повтори, і гени розподілені дуже нерівномірно вздовж хромосоми. Крім того, хромосома 9 збагачена сніпс у порівнянні з іншими хромосомами (при розрахунку їх числа на одиницю довжини). При цьому найбільша їх кількість сконцентрована в
З книги автораХромосома 10 Ця хромосома є середньою за кількістю генів, що містяться в ній, повторюваних ділянок і сніпсів на одиницю довжини, але розподіл їх по хромосомі далеко не рівномірний: кілька ділянок на довгому плечі сильно збагачені генами і сніпсами. Серед
З книги автораХромосома 11 На кінці короткого плеча та в прицентромірному районі довгого плеча цієї хромосоми має місце концентрація генів. Зміст сніпсів підвищено лише в районі кінця короткого плеча, а вздовж хромосоми він є однаковим. Від загальної кількості генів цієї
З книги автораХромосома 12 Ця хромосома є середньою за більшістю параметрів. Гени розподілені у ній дуже нерівномірно. З ними асоційований ряд захворювань: адренолейкодистрофія, амілоїдозіс, злоякісна неходжкінська лімфома, рак прямої кишки, емфізема, енурез,
З книги автораХромосома 13 Коротке плече цієї хромосоми поки що погано секвеновано. Є концентрація сніпсів у районі центроміру на довгому плечі. Хромосома 13 щодо інших хромосом збіднена генами (на 1 млн. букв у ній у середньому припадає лише близько 5 генів). Найбільше їх
З книги автораХромосома 20 стала третьою за часом повністю секвенованою хромосомою людини. За розміром ця хромосома становить близько двох відсотків генетичного коду геному людини. Гени, повтори та сніпси розподілені вздовж хромосоми дуже нерівномірно.
З книги автораХромосома 21 Ця хромосома є найменшою за розмірами та інформаційною ємністю (на її частку припадає не більше 1,5% від усього геному людини). Але секвенована вона була лише за хромосомою 22. Число генів у хромосомі 21 відносно невелике. При розмірі близько
З книги автораХромосома 22 ДНК цієї хромосоми була секвенована першою (грудень 1999), тому вона і описана повніше. У хромосомі 22 залишилися нерозшифрованими лише кілька ділянок (менше 3% довжини ДНК). Вона містить близько 500 генів та 134 псевдогени. Всі ці генні послідовності
З книги автораХромосома X Це жіноча статева хромосома. Наявність двох хромосом X визначає жіноча стать. Пара для хромосоми X у чоловіків - омертвіла та коротка Y-хромосома. У жінок на одній із двох хромосом X відбувається інактивація всіх генів, які мають пари на хромосомі Y.
В даний час виділено кілька клінічно окреслених синдромів, пов'язаних з аномаліями хромосоми 5, один з яких носить назву синдром котячого крику (моносомія по короткому плечу хромосоми 5).
1963 року J.Lejen et al. , обстежуючи дітей зі специфічними черепно-лицьовими дисморфіями і незвичайним плачем, що нагадує котяче нявкання, виявили скорочення однієї з хромосом групи В. Згодом, при застосуванні методів диференціального фарбування, було встановлено, що у хворих є делеція короткого плеча. враховуючи основну його ознаку – специфічний дитячий крик, пов'язаний із змінами гортані (звуження, м'якість хрящів, набряклість або незвичайна складчастість слизової оболонки, зменшення надгортанника), стали називати синдромом «котячого крику». Цей синдром зустрічається найчастіше інших синдромів, пов'язаних із делеціями аутосом. Його частота становить 1 на 45 000-50 ТОВ народжень, а серед розумово відсталих дітей – 1,5 на 10ОО. Цитогенетичні дослідження виявляють виражений поліморфізм: від втрати третини до половини довжини короткого плеча хромосоми 5. Втрати всього короткого плеча або невеликого його фрагмента зустрічаються рідко. ). Кореляція частоти народження дітей із синдромом та віком батьків не виявлена. Дівчатка зустрічаються дещо частіше за хлопчиків. Тривалість життя хворих точно не встановлена. У більшості випадків смерть настає від інфекції, що приєдналася, пневмонії та дихальної недостатності. Діти народжуються з дещо зниженою масою тіла - 2500 г. Характерними ознаками є: специфічний плач, відставання розумового та фізичного розвитку, мікроцефалія, низькорозташовані деформовані вушні раковини, мікрогенія, луноподібне обличчя, гіпертелоризм та антимонголоїдний розріз очних щілин, епіген. У третини хворих виявляють атрофію зорового нерва. Такі діагностичні ознаки, як місячноподібна форма обличчя, «котячий крик», м'язова гіпотонія з віком поступово зникають, а мікроцефалія, косоокість, відставання розумового та фізичного розвитку прогресують. З вад внутрішніх органів найчастіше зустрічаються вади серця (дефекти перегородок, незарощення баталова протока). В окремих випадках при аутопсії виявляють аріненцефалію, мікрогірію великих півкуль, гіпоплазію мозочка, внутрішню гідроцефалію. Зустрічаються вади розвитку нирок та шлунково-кишкового тракту.
5.2.4. Трисомія хромосоми 8
Трисомія хромосоми 8, вперше описана в кінці 60-х років, досить добре вивчена. В даний час описано понад 200 випадків. На відміну від усіх аутосомних трисомій (синдромів Дауна, Едвардса, Патау), за яких, в основному, зустрічаються повні форми захворювання, - при трисомії 8 переважають мозаїчні форми. Поки не встановлені мінімальна частка аномальних клітин та кореляція між вираженістю фенотипових проявів та співвідношенням трисомних та нормальних клітин в організмі ураженої дитини. Більше того, клінічних відмінностей у повній та мозаїчній формі захворювання не виявлено, що дозволяє об'єднати цих хворих в одну групу. Популяційна частота трисомії 8 точно не відома. Серед хворих частіше зустрічаються діти чоловічої статі (приблизне співвідношення осіб чоловічої та жіночої статі – 5:2). Діти народжуються доношеними, із нормальною масою тіла. При народженні й надалі вони не відстають у зростанні. Спостерігається помірна затримка розумового розвитку. Вочевидь, це з тим, що близько 90% випадків трисомії 8 представлені мозаїчними формами. Часта ознака цієї трисомії – ураження головного мозку. В основному спостерігають агенезію мозолистого тіла, гідроцефалію. Діти при трисомії 8 з вадами мозку (особливо при мозаїчних формах) доживають до 12-17 років. Визначено специфічні ознаки для даного синдрому, до яких належать опуклий лоб, вивернута нижня губа, аплазія надколінка, контрактури, глибокі борозни між подушечками між пальцями, вади сечової системи (в основному, гідронефроз). З інших ознак спостерігають косоокість, епікант, високе піднебіння, мікрогнатію, деформовані вушні раковини з аномальними мочками, коротку складчасту шию, камптодактилію, клинодактилію, сколіоз, аномалії тазостегнових суглобів, крисолапок, пахові (Атрезія ануса та стравоходу). Рідше зустрічаються макроцефалія, широка спинка носа, атрофія зорового нерва, колобома райдужної оболонки, катаракта, помутніння рогівки, додаткові ребра, закриті спинно-мозкові грижі. Трисомію 8 вважають клінічно розпізнаваним хромосомним синдромом.
5.2.5. Трисомія хромосоми 9
У літературі є опис кількох десятків випадків трисомії 9. Розрізняють три форми цієї патології: повну, мозаїчну та трисомію по всій хромосомі за винятком термінального сегмента довгого плеча - 9q32 33->qter, тобто трисомна хромосома представлена у вигляді Найбільш виражена клінічна картина спостерігається при повної формі трисомії 9 Діти при цій формі синдрому народжуються з пренатальною гіпоплазією (маса тіла при народженні менше 2000 г) Характерні наступні ознаки затримка розумового та фізичного розвитку, мікроцефалія, широкі шви та джерельця, енофтальм (рідше мікро-фтальм), м'ясистий бульб , мікрогенія, ретромікрогнатія, деформовані низькорозташовані вушні раковини, вивих стегон, аномальне положення пальців рук, камптодак- тилія, клишоногість, контрактура великих суглобів, у хлопчиків - гіпоплазія статевого члена і мошонки, крипторхізм рідше, розщеплення, рогівки, гіпоплазія дистальних фаланг, вивих головки променевих кісток, подвоєння матки. , шлунково-кишкового тракту (аномальний поворот кишечника, атрезія жовчних проходів та анусу), головного мозку (дефекти мозолистого тіла та мікрогірія) - їй ділянки форми легше в клінічному перебігу порівняно з повною формою
5.2.6. Синдром Патау (трісомія хромосоми 13)
Синдром трисомії хромосоми 13 вперше описаний американським педіатром і генетиком К Patau, на честь якого і названий цей синдром У популяції зустрічається з частотою -1 на 6000-12 000 народжень, співвідношення полов 1 1, середній вік батьків становить у матерів - 3 - 34 роки Діти з синдромом Патау народжуються з пренатальною гіпоплазією (маса тіла до 2600 г) при терміні вагітності 38-39 тижнів, характерним ускладненням вагітності є багатоводдя. низький скошений лоб, широкий ніс із запалим перенесенням, вузькі щілини, гіпертелоризм, мікрофтальмія (рідше анофгальмія), колобома райдужної оболонки, помутніння кришталика, ущелини верхньої губи і неба, полідактилія кистей і стоп, флексорне положення , крипторхізм, гіпоспадія, гіпоплазія статевого члена, подвоєння матки та піхви На рис 5 2 а представлений фенотип дитини з синдромом Патау, а на рис 5 3 а (на кольоровій вкладці) показаний результат молекулярно-цитогенетичної діагностики мозаїчної форми синдрому Патау часто відзначають вади центральної нервової системи (ариненцефалія, голопрозенцефалія, аплазія та гіпоплазія мозолистого тіла, гіпоплазія мозочка, аплазія та гіпоплазія зорових нервів), серцево-судинної системи (дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної пересудок кишка, гетеротопія фрагментів селезінки в підшлункову залозу), сечової системи (ниркові кісти, підвищена їх дольчастість, гідронефроз, гідро- та мегало-уретер, атрезія та стеноз сечоводу, подвоєння сечоводу)
Основними ознаками синдрому Патау є ущелини верхньої губи та
Рис 5 2 а 6 е Фенотипи дітей із синдромами (а) Патау (трисомія хромосоми 13), (б) Едвардса (трнсомня хромосоми 18), (в) Дауна (трисомія хромосоми 21).
неба, дефекти скальпу, які мають круглу форму до 1-1,5 см в діаметрі з гладким дном, представленим апоневро- тичним шоломом [ЗО] Центральна нервова система уражена у всіх випадках, при цьому найбільш постійна аріненцефалія, часто зустрічаються аплазія і гіпоплазія черв'яка мозочка. У ряді випадків спостерігають такі грубі вади, як циклопію, етмоцефалію (вроджене недорозвинення носа), цебоцефалію (особа мавпи), пов'язані з голопрозенцефалією. Діти із синдромом Патау зазвичай помирають до року від важких, несумісних із життям вад розвитку. Діти, які живуть від 2-3-х років і вище, страждають на глибоку ідіотію.
5.2.7. Моносомія короткого плеча хромосоми 17 (17р-)
У дітей з моносомією (делецією) короткого плеча хромосоми 17, що зачіпає ділянки p11-13-pter спостерігають важкі вади розвитку головного мозку (лісенцефалію і гіпоплазію мозолистого тіла), а також вади серця. Відзначають також брахіцефалію, широке обличчя та перенесення, гіпоплазію середньої частини обличчя, короткі руки, краніосиностоз; розумову відсталість, що асоціює з гіперактивністю поведінки Ефективна діагностика тіломірних і субтіломірних делецій короткого плеча хромосоми 17 проводиться за допомогою FISH методу (Miller-Dieker syndrome) або за основною ознакою - синдром Ліссенцефалія. Як правило, клінічний діагноз синдрому встановлюють у перші дні життя дитини, а в окремих випадках і пренатально.
5.2.8. Моносомія короткого плеча хромосоми 18 (18р-)
Характеристиці моносомії (делеції) короткого плеча хромосоми 18 із втратою хромосомного матеріалу в ділянці р 11 H>pter присвячені описи близько 200 випадків цього захворювання. Існує два основні фенотипові варіанти моносомії 18р: (1) - більш рідкісний з грубими вадами ариненцефалічної серії (від циклопії до аріненцефалії), (2) - без цих вад. У другому випадку спостерігають розумову відсталість, мікроцефалію, гіпертелоризм, птоз, епікант, широку спинку носа, мікроретрогенію, великі диспластичні вушні раковини, ущелину неба, коротку складчасту шию, клінодактилію мізинців, вдавлену. алопецію, вивихи кульшового суглоба, аномалії хребта. Життєвий прогноз залежить від наявності грубих вад аріненцефалічної серії: діти з такими вадами гинуть у перші дні та місяці життя. Якщо грубі вади мозку відсутні, то тривалість життя звичайна - описані хворі віком понад 60-65 років. Клінічні ознаки часткової моносомії короткого плеча хромосоми виявляються в перші роки життя дитини. На рис. 5.4 представлена дитина, у якої після проведення молекулярно-цитогенетичної діагностики встановлено діагноз синдрому делеції короткого плеча хромосоми 18, перший фенотипічний варіант з каріотипом 46, XY.ish del (18) (p11.1) (pBRHS13-).
5.2.9. Моносомія довгого плеча хромосоми 18 (18q-)
Менш детально, порівняно з синдромом 18р-, описані моносомії (часткові делеції) довгого плеча хромосоми 18(18q-) з втратою хромосомного матеріалу в районі q21-23^qter , В даний час описано більше 100 випадків синдрому. При цьому критичними точками для певної клінічної картини є q21-23. Для дітей з моносомією 18q характерні розумова відсталість, затримка росту, епікант, косоокість, ністагм, колобома райдужної оболонки, гіпертелоризм, атрофія зорового нерва, ущелина м'якого неба, деформовані вушні раковини («вуха сатира») з вузьким слухом , гіпоплазія мошонки, вроджені вади серця. Відзначають своєрідну форму обличчя зі сплощеною спинкою маленького носа, глибокопосадженими очними яблуками, тонкою верхньою губою та опущеними донизу кутами (рот «карпа»). Пороки ЦНС та нирок малоспецифічні. Моносомію 18q з перших випадків її опису називають клінічно розпізнаваним синдромом.
5.2.10. Синдром Едвардса (трисомія хромосоми 18)
У 1960 р. JH Edwards et al. при цитогенетичному дослідженні клітин хворих з множинними ВПР виявив в каріотипі додаткову аутосому. Надалі цю хромосому визначили як 18 і трисомії стали називати синдромом Едвардса. Частота цього захворювання у популяції – 1 випадок на 7000 народжень. Дівчата страждають значно частіше за хлопчиків. Діти народжуються з пренатальною гіпоплазією (маса тіла при народженні не більше 2300 г) при доношеній або переношеній вагітності (43-45 тижнів), ускладненій, як правило, багатоводдям. Фенотипові прояви характерні і різноманітні. До них відносяться доліхоцефалія, мікроф-
Рис 5 4 a 6 (а) Фенетин дитини із синдромом делеції короткого плеча хромосоми 18; (6/ каріотип 46,XY,ish del (18)(pBRS13-) після FISH діагностики з нснельзеванням ДНК проби па центромірнин уча- стек хромосоми 18.
тальмія, низькорозташовані деформовані вушні раковини, високе небо, ущелина неба, мікрогенія, мікростомія, гіпертрофія клітора, гіпоспадія, крипторхізм, аномалії кінцівок (флексорне положення кистей, корот-
Рис 5 5 з 6 в (а) Преміальний випадок синдрому Едвзрдса (плід на 21-му тижні вагітності після її переривання); (6) каріотип плода з трисомією за хремосомою 18 - 47, XX, +18; (в) інтерфазна FISH діагностика мозаїчного випадку синдрому Едвардса (видні інтерфазні клітини з двома та трьома хромосомами*18).
кий і широкий великий палець стопи, «стопа-гойдалка», шкірна синдактилія стоп, клишоногість) (рис. 5.2 б). З пороків внутрішніх органів спостерігають аномалії серця (дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородок), травлення (атрезія стравоходу та жовчного міхура, незавершений поворот кишечника, ектопія тканини підшлункової залози), сечової системи (зрощення та подвоєння нирок та сечоводів, мегалоуретер), ЦНС (гіпоплазія мозочка і мозолистого тіла). З інших аномалій відомі спинно-мозкові грижі, гіпоплазія легень, помутніння рогівки та кришталика, глаукома, атрофія зорового нерва та мікрокорнею. Порушення розвитку мозку виявляють у всіх випадках. В основному, зустрічають гіпоплазію мозочка і гіпоплазію (аплазію) мозолистого тіла. При аутопсії постійно виявляють зміну структури олив довгастого мозку: вони асиметричні, потовщені та зменшена звивистість заднього коліна зубчастих ядер. Діти помирають на першому році життя від пневмонії та інфекції сечових шляхів. 5 5 а, б, представлено спостереження пренатального мозаїчного випадку синдрому Едвардса (фенотип) з каріотипом 47, XX, +18 (результати цитогенетичної діагностики), а також результат молекулярно-цитогенетичної діагностики
5.2.11. Синдром Дауна
Монголоїдна ідіопатія, вперше клінічно описана англійським лікарем Дауном (J Down) в 1866 р. і повторно Ваарденбургом (P. Waardenburg) в 1932 р., які висловили припущення про її зв'язок з хромосомною аномалією, є найвідомішою і добре вивченою нозолог. Вперше трисомію хромосоми 21 виявили Лежен (J.Lejenne) з колегами в 1959 р. Вони навели цитогенетичний та клінічний опис 9 дітей з цим синдромом Синдрому Дауна присвячено безліч монографій і статей Частота синдрому Дауна в середньому 1-2 випадки на 1 З введенням методів пренатальної діагностики в генетичну практику частота синдрому за останні роки в цивілізованих країнах знизилася на 15% Тенденція до зниження частоти у всіх розвинених країнах пов'язана зі зменшенням числа пологів у жінок старших вікових груп ), транслокаційна (5%) і мозаїчна (2%) Показано, що критичний сегмент, що відповідає за фенотипічні прояви синдрому Дауна, розташований в ділянці 21q22, при трисомії якого розвивається типова клінічна картина. 5 2 представлений фенотип дитини з синдромом Дауна, а на рис 5 3 б (на кольоровій вкладці) наводяться результати молекулярно-цитогенетичної діагностики До основних клінічних ознак синдрому відносяться розумова відсталість, м'язова гіпотонія, брахіцефалія, епікант і монголоїдний розріз очних плями Брушфільда (на межі зовнішньої та середньої третини райдужки осередку білого кольору), косоокість, рідше помутніння рогівки та кришталика, товсті губи, потовщена мова з борознами («складчаста мова»), плоска спинка носа, вузьке небо, деформовані на шиї, розбовтаність суглобів, поперечна лінія долоні («мавп'яча борозна»), клинодактилія мізинців Діти народжуються в термін з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (маса тіла при народженні до 3000 г). великих судин), шлунково-кишкового тракту (атрезія або стеноз дванадцятипалої кишки, рідше атрезія прямої кишки, заднього проходу, стравоходу), сечової системи (гіпоплазія або дисплазія нирок, кортикальні кісти, гідроуретер, гідронефроз), мозку (гіпоплазія) зміщення мозочка) У дітей з синдромом Дауна відзначають глибоку розумову відсталість у ступені імбецильності У різному ступені страждають окремі види психічної діяльності Вербальні завдання двті виконують гірше невербальних обстеження цих дітей успішно розробляють принципи лікувальної корекції, що дозволяють адаптувати їх до життя
5.2.12. Синдром «котячого ока» (трисомія хромосоми 22)
Синдром трисомії хромосоми 22 докладно описаний в 70-х роках і названий синдромом «котячого глузу» через вертикальну локалізації колобоми райдужної оболонки у цих хворих, яка створює враження котячих очей Цитогенетично синдром був охарактеризований зайвою додатковою хромосомою в карі. Раніше показано, що повна клінічна форма синдрому обумовлена трисомією ділянки 22pter-»22q11 і невеликим зухроматиновим районом довгого плеча хромосоми 13 (13q32->q34), причому критичні сегменти пов'язані з точками розриву в 22q11. його досі не визначено. Часто зустрічаються мозаїчні форми захворювання, коли нвсхождіння хромосом відбувається в мітозі, а не в мвйозі Діти народжуються з пренатальною гіпоплазією (маса тіла до 2800 г) при нормальній тривалості вагітності. Найбільш постійними ознаками захворювання є розумова відсталість (глибока олігофренія), затримка фізичного розвитку, мікроцефалія, екзофтальм, колобома райдужної оболонки, косоокість, подовжений фільтр, ущелина верхнього неба, мікроретрогенія, клювовидний ніс, низькорозташовані вушні раковини, , гіпоспадія, гіпотонія м'язів З аномалій внутрішніх органів зустрічаються вади серця, нирок (одностороння аплазія або гіпоплазія), шлунково-кишкового тракту (атрезія ануса) Пороки головного мозку (крім мікроцефалії) не характерні
Діагноз синдрому вимагає цитогенетичного підтвердження З моменту його опису обговорюється участь усієї хромосоми 22 та матеріалу інших аутосом у клінічному поліморфізмі
Хромосомні мутації (інакше їх називають абераціями, перебудовами) - це непередбачувані зміни у структурі хромосом. Найчастіше вони викликаються проблемами, що виникають у процесі поділу клітини. Вплив факторів середовища, що ініціюють, - це ще одна можлива причина хромосомних мутацій. Давайте розберемося, якими можуть бути прояви такого роду змін у структурі хромосом і які наслідки вони несуть для клітини і всього організму.
Мутації. Загальні положення
У біології мутація окреслюється стійке зміна структури генетичного матеріалу. Що означає «стійке»? Воно передається у спадок нащадкам організму, що має мутантну ДНК. Відбувається це в такий спосіб. Одна клітина одержує неправильну ДНК. Вона ділиться, а дві дочірні копіюють її будову повністю, тобто вони також містять змінений генетичний матеріал. Далі таких клітин стає все більше, і якщо організм переходить до розмноження, його нащадки отримують подібний мутантний генотип.
Мутації зазвичай не проходять безвісти. Деякі з них змінюють організм настільки, що результатом цих змін стає смерть. Частина з них змушує організм функціонувати по-новому, знижуючи його здатність до адаптації та призводячи до серйозних патологій. І дуже мала кількість мутацій приносить організму користь, підвищуючи цим його здатність адаптуватися до умов навколишнього середовища.
Виділяють мутації генні, хромосомні та геномні. Така класифікація ґрунтується на відмінностях, що відбуваються у різних структурах генетичного матеріалу. Хромосомні мутації, таким чином, зачіпають будову хромосом, генні - послідовність нуклеотидів у генах, а геномні вносять зміни до геному всього організму, додаючи або забираючи цілий набір хромосом.
Поговоримо про хромосомні мутації докладніше.
Які можуть бути хромосомні перебудови?
Залежно від того, як локалізовані зміни, що відбуваються, розрізняють такі типи хромосомних мутацій.
- Внутрішньохромосомні – перетворення генетичного матеріалу в межах однієї хромосоми.
- Міжхромосомні – перебудови, внаслідок яких дві негомологічні хромосоми обмінюються своїми ділянками. Негомологічні хромосоми містять різні гени і не зустрічаються у процесі мейозу.
Кожному з цих типів аберацій відповідають деякі види хромосомних мутацій.
Делеції
Делеція - це відділення чи випадання будь-якої ділянки хромосоми. Неважко здогадатися, що цей тип мутації відноситься до внутрішньохромосомних.
Якщо відділяється крайня ділянка хромосоми, то делеція називається кінцевою. Якщо ж відбувається випадання генетичного матеріалу ближче до центру хромосоми, така делеція називається інтерстиціальною.
Цей тип мутацій може впливати на життєздатність організму. Наприклад, випадання ділянки хромосоми, що кодує певний ген, забезпечує людині несприйнятливість до вірусу імунодефіциту. Ця адаптаційна мутація виникла приблизно 2000 років тому і деяким людям, які захворіли на СНІД, вдалося вижити тільки завдяки тому, що їм пощастило мати хромосоми зі зміненою структурою.
Дуплікації
Ще один вид внутрішньохромосомних мутацій – дуплікації. Це копіювання ділянки хромосоми, яке відбувається внаслідок помилки при так званому перехресті, або кросинговері в процесі поділу клітини.
Скопійована таким чином ділянка може зберігати своє положення, повертатися на 180 °, або навіть повторюватися кілька разів, і тоді така мутація називається ампліфікацією.
У рослин кількість генетичного матеріалу може збільшуватись саме шляхом багаторазових дуплікацій. У такому разі зазвичай змінюються здібності цілого виду до адаптації, а це означає, що такі мутації мають велике еволюційне значення.
Інверсії
Також відносяться до внутрішньохромосомних мутацій. Інверсія – це поворот певної ділянки хромосоми на 180°.
Перевернута в результаті інверсії частина хромосоми може перебувати по один бік від центроміру (парацентрична інверсія) або по її сторони (перицентрична). Центромер - це так звана область первинної перетяжки хромосоми.
Зазвичай інверсії не впливають на зовнішні ознаки організму та не призводять до патологій. Існує, проте, припущення, що з жінок з інверсією певної ділянки дев'ятої хромосоми ймовірність викидня при вагітності зростає на 30 %.
Транслокації
Транслокація – це переміщення ділянки однієї хромосоми на іншу. Ці мутації належать до типу міжхромосомних. Виділяють два види транслокацій.
- Реципрокні – це обмін двох хромосом певними ділянками.
- Робертсонівські - злиття двох хромосом з коротким плечем (акроцентричним). У процесі робертсонівської транслокації короткі ділянки обох хромосом втрачаються.
Реципрокні транслокації призводять у людей до проблем із дітонародженням. Іноді такі мутації стають причиною невиношування вагітності або ведуть до появи дітей з вродженими патологіями розвитку.
Робертсонівські транслокації досить часто трапляються у людини. Зокрема, якщо транслокація відбувається за участю хромосоми 21, у плода розвивається синдром Дауна, одна з найчастіше зареєстрованих уроджених патологій.
Ізохромосоми
Ізохромосоми - це хромосоми, що втратили одне плече, але замінили його на точну копію іншого свого плеча. Тобто, по суті, такий процес можна вважати делецією та інверсією в одному флаконі. У дуже поодиноких випадках такі хромосоми мають дві центроміри.
Ізохромосоми присутні в генотипі жінок, які страждають на синдром Шерешевського - Тернера.
Усі описані вище види хромосомних мутацій притаманні різним живим організмам, зокрема й людині. Які ж вони проявляються?
Хромосомні мутації. Приклади
Мутації можуть відбуватися в статевих хромосомах та в аутосомах (всіх інших парних хромосомах клітини). Якщо мутагенез торкається статевих хромосом, наслідки для організму, як правило, виявляються важкими. Виникають вроджені патології, які торкаються розумового розвитку індивіда і зазвичай виражаються у змінах фенотипу. Тобто зовні мутантні організми від нормальних.
Геномні та хромосомні мутації частіше виникають у рослин. Проте трапляються вони і в тварин, і в людини. Хромосомні мутації, приклади яких ми розглянемо нижче, виявляється у виникненні важких спадкових патологій. Це синдром Вольфа-Хіршхорна, синдром котячого крику, хвороба часткової трисомії по короткому плечу хромосоми 9, а також деякі інші.
Синдром «котячого крику»
Це захворювання було відкрито 1963 року. Виникає воно через часткову моносомію по короткому плечу хромосоми 5, обумовленої делецією. Один із 45 000 дітей народжується із цим синдромом.
Чому це захворювання отримало таку назву? Діти, які страждають на цю хворобу, мають характерний плач, який нагадує котяче нявкання.
При делеції короткого плеча п'ятої хромосоми можуть втрачатися різні ділянки. Клінічні прояви захворювання безпосередньо залежить від того, які гени були втрачені під час цієї мутації.
Будова гортані змінюється у всіх хворих, а отже «котячий крик» характерний для всіх без винятку. Більшість страждають цим синдромом відзначається зміна будови черепа: зменшення мозкового відділу, луноподібна форма обличчя. Вушні раковини при синдромі "котячого крику" зазвичай розташовані низько. Іноді у хворих спостерігаються вроджені патології серця чи інших органів. Характерною ознакою стає розумова відсталість.
Зазвичай хворі з цим синдромом помирають у ранньому дитинстві, лише 10% їх доживає до десятирічного віку. Проте зафіксовано й випадки довгожительства при синдромі "котячого крику" – до 50 років.
Синдром Вольфа-Хіршхорна
Цей синдром зустрічається значно рідше – 1 випадок на 100 000 народжень. Зумовлений він делецією одного із сегментів короткого плеча четвертої хромосоми.
Прояви цього захворювання різноманітні: затримка розвитку фізичної та психічної сфери, мікроцефалія, характерна клювоподібна форма носа, косоокість, ущелини піднебіння або верхньої губи, маленький рот, вади внутрішніх органів.
Як і багато інших хромосомних мутацій людини, хвороба Вольфа-Хіршхорна відноситься до категорії напівлетальних. Це означає, що життєздатність організму за такої хвороби суттєво знижена. Діти з діагностованим синдромом Вольфа-Хіршхорна зазвичай не доживають до 1 року, проте зафіксовано один випадок, коли хворий прожив 26 років.
Синдром часткової трисомії за коротким плечем хромосоми 9
Виникає це захворювання через незбалансовані дуплікації в дев'ятій хромосомі, внаслідок чого генетичного матеріалу в цій хромосомі стає більше. Загалом відомо понад 200 випадків таких мутацій у людини.
Клінічна картина описується затримкою фізичного розвитку, легкою розумовою відсталістю, характерним виразом обличчя. Пороки серця виявляються у четвертій частині всіх хворих.
При синдромі часткової трисомії короткого плеча хромосоми 9 прогноз все ж таки відносно сприятливий: більшість хворих доживають до літнього віку.
Інші синдроми
Іноді навіть у дуже маленьких ділянках ДНК відбуваються хромосомні мутації. Хвороби в таких випадках зазвичай обумовлені дуплікаціями або делеціями, і їх називають мікродуплікаційними або мікроделеційними.
Найпоширенішим таким синдромом вважається хвороба Прадера-Віллі. Виникає вона через мікроделецію ділянки хромосоми 15. Що цікаво, ця хромосома має бути обов'язково отримана організмом від батька. Через війну мікроделеції порушеними виявляються 12 генів. У хворих із цим синдромом відзначаються розумова відсталість, ожиріння, а також у них зазвичай маленькі стопи та кисті рук.
Ще одним прикладом таких хромосомних хвороб може бути синдром Сотоса. Відбувається мікроделеція на ділянці довгого плеча хромосоми 5. Клінічна картина цього спадкового захворювання характеризується швидким зростанням, збільшенням розмірів кистей рук і стоп, наявністю опуклого чола, деякою затримкою психічного розвитку. Частота народження цього синдрому не встановлена.
Хромосомні мутації, точніше, мікроделеції на ділянках 13 та 15 хромосом, викликають відповідно пухлину Вільмса та ретинбластому. Пухлина Вільмса – це рак нирок, який виникає переважно у дітей. Ретинобластома – це злоякісна пухлина сітківки, яка також трапляється у дітей. Ці захворювання лікуються, якщо їх діагностика проведена на ранніх стадіях. У деяких випадках лікарі вдаються до оєративного втручання.
Сучасна медицина позбавляє багатьох хвороб, але вилікувати або хоча б запобігти хромосомним мутаціям поки не можна. Їх можна лише виявити на початку внутрішньоутробного розвитку плода. Проте генна інженерія не стоїть дома. Можливо, незабаром спосіб запобігання хворобам, викликаним хромосомними мутаціями, буде знайдено.