Хвороба Брутона - явище досить рідкісне, проте зустрічається. Це захворювання засноване на генетичній схильності, тобто при нестачі вироблення організмом антитіл, здатних чинити опір вірусам.
Трохи про патологію
Ця патологія – імунодефіцит, переданий у спадок і викликаний мутаційними змінами в генах для кодування тирозинкінази Брутона або обміну внутрішньоклітинного сигналу. Ця хвороба свого часу правильно сформульована вченим у 52 році минулого століття, а сам ген і був названий на його честь.
Молекули беруть участь у дозріванні та обміні енергії на міжклітинному рівні. Ген був знайдений на Х-хромосомі, що кодує понад 500 амінокислот, необхідних для остаточного формування тирозинкінази.
Мутаційні зміни хвороби не дають можливості розвиватися і надалі функціонувати В-лімфоцитів, призначення яких – це вироблення антитіл та клітин пам'яті. Здорову людину відрізняє те, що ці клітини переростають у B-лімфоцити, а у хворих людей їхня кількість невелика і вони менш активні.
Такі органи, як селезінка, аденоїди, кишечник, лімфовузли та мигдалики у хворих на цю патологію мають невеликі параметри розмірів або відсутні можуть повністю. Гіпогаммаглобулінемія – ця патологія викликана нестачею клітин B-лімфоцитів у співвідношенні із зменшенням розміру та кількості антитіл.
Симптоми захворювання
Інфекції, які провокують це захворювання, можуть розпочати свій розвиток з раннього віку та зберігатися на колишньому рівні все життя. Агамаглобулінемія Брутона проявляється у вразливості організму до вірусних захворювань, у тому числі гнійні запальні процеси, гемофілія та синьогнійна паличка.
Поразки шкірних покривів спровоковано стрептококами групи A та стафілококами. Прояви на епідермісі можуть бути у вигляді абсцесу, фурункул та целюліту. Екзема нагадує алергічні висипання на шкірі.
Інші інфекційні захворювання охоплюють такі прояви, як бактеріальна діарея, менінгіт та сепсис. Хворі можуть бути уражені аутоімунними спадковими патологіями, артритами та тромбоцитопенією.
Регулярна схильність пацієнта до інфікування може призвести до менінгоенцефаліту або енцефаліту, який згодом призводять до летального результату. А також на тілі з'являється набряклість та шкірні висипання у місцях розгинання суглобів.
Симптоматика за віком
У чоловіків можуть розвиватися такі захворювання:
- остання стадія отиту;
- запалення легенів;
- вірус грипу B;
- менінгококи та стафілококи.
У дітей у віковій категорії до 12 років через цю патологію розвивається бактеріоз, укладений в окремі капсули. Інфікування, отримане від зовнішніх негативних факторів, розвиває середній отит, пневмонію, синусит та вірус грипу В. Усі ці одержані захворювання погано піддаються лікуванню.
У дорослому віці проблеми, пов'язані з висипаннями на шкірі, залишаються надовго через постійне харчування стафілококовою або стрептококовою інфекціями, а середній отит поступово переростає в хронічний синусит.
І маленькі діти та люди у будь-якому віці можуть бути уражені аутоімунними захворюваннями.
Дані на підставі огляду фахівцями показують, що малюки чоловічої статі мають невеликі параметри ваги та зростання через те, що вони не можуть розвиватися через хворобу Брутона. Лімфовузли або мигдалики під час огляду можуть не визначатися взагалі, або дуже маленькими.
Сама патологія може бути виявлена тільки тоді, коли настане погіршення самопочуття дитини, тобто вона захворіє на вірусне захворювання і ніякі медичні препарати, в тому числі антибіотики, не зможуть допомогти. Але також не виключено і розвиток гангрени у вигляді виразок на шкірі та наявності целюліту на нижніх кінцівках.
Клінічна картина захворювання
Після народження у дитини патологія ні в чому не проявляється, оскільки вміст імуноглобуліну знаходиться на нормальному рівні. Але на 3–5 місяці життя можливо виникнення сепсису або піодермії, які не піддаються лікуванню антибіотиками. Далі, хвороба вражає легені, середнє вухо та шлунково-кишковий тракт. Відзначається наявність таких патологій, як менінгіт, остеомієліт та пансинусит.
Діагностика патології
Раніше виявлення хвороби Брутона допоможе уникнути її подальшого розвитку та летальних наслідків від інфекцій та легеневих захворювань. Сам факт патології підтверджується відсутністю або дуже низьким рівнем лімфоцитів B, при цьому високим рівнем лімфоцитів T.
Усе це визначається виходячи з молекулярного аналізу, який можна зробити на стадії вагітності у матері – носія такого гена. Аналіз на імуноглобуліни, що показує менше 100 одиниць, вказує на підтвердження цього захворювання. Іноді хвороба Брутона виявляється після 20 років, тому що у білку відбулася мутація.
Лабораторні аналізи включають:
- Проведення вимірювань кількісних показників імуноглобуліну Е та А, тестування на антитіла, причому останні найкраще вимірювати по досягненню 6 місяців у період зниження материнських антитіл. У разі виявлення менше 100 одиниць цих показників, це означає, що хвороба Брутона є.
- Після визначення занадто низького рівня антитіл необхідно виконати підтвердження такого виявлення значення. Якщо білок, розташований на поверхні В-лімфоцитів теж нижче 100 одиниць, але значення з аналізу лімфоцитів Т-клітин збільшуються.
- Далі, слід аналіз, необхідний визначення чутливості до вакцин, наприклад, пневмококовой.
Такими способами можна впевнитись про наявність захворювання Брутона.
Поряд з основними проведеними дослідженнями, слід постійно контролювати стан легень, як правило, це виконується для дітей віком від 5 років.
Лікування хвороби
Для підтримки життєвих функцій організму необхідна терапія протягом усього життя. Як правило, застосовується внутрішньовенна вакцинація імуноглобуліном або нативною плазмою, взятою від здорових донорів.
При визнанні патології вперше проводитися замісне лікування для насичення до нормального рівня імуноглобуліну понад 400 одиниць. Якщо в цей час у хворого не спостерігається запальних та гнійних процесів, то можна далі продовжувати ставити цю вакцину як профілактику.
Якщо є таке захворювання, як гнійний абсцес, незалежно від місця його розташування, потрібне проведення лікування за допомогою антибіотиків.
При лікуванні симптоматики захворювання виконується промивання носових пазух знезаражуючими засобами, вібраційний масаж грудної клітки та постуральний дренаж легень.
Прогнози патології
Якщо хвороба Брутона виявлена у людини в ранньому віці, до настання більш тяжкого її прояву, то правильно призначена і терапія, що своєчасно виконується, допоможе зберегти нормальну життєдіяльність.
Проте статистикою підтверджується, що безліч випадків захворювання виявляються пізно в період запальних процесів, то така обставина загрожує несприятливому подальшому розвитку патології.
Профілактичні заходи
Це захворювання має генетичне походження, тому будь-які профілактичні заходи тут безсилі. Щоб не допустити прояву патології, сімейним парам перед народженням дитини слід перевіритись та отримати консультацію фахівця. Якщо ж у новонародженого є ознаки цього захворювання, слід виконувати наступне:
- проведення терапевтичних заходів;
- грамотно призначена терапія;
- проведення вакцинації інактивованими препаратами
Генетичні патології – це рідкісні вроджені захворювання, які важко передбачити заздалегідь. Вони виникають ще тоді, коли відбувається формування ембріона. Найчастіше вони передаються від батьків, але так не завжди. У деяких випадках порушення у генах виникають самостійно. Однією з таких патологій є хвороба Брутона. Вона належить до первинних імунодефіцитних станів. Дане захворювання відкрито нещодавно, у середині 20 століття. Тому воно не повністю вивчене лікарями. Зустрічається воно досить рідко, лише в хлопчиків.
Хвороба Брутона: історія вивчення
Ця патологія відноситься до Х-зчеплених хромосомних аномалій, що передається на генетичному рівні. Хвороба Брутона характеризується порушеннями у гуморальному імунітеті. Основним симптомом є сприйнятливість до інфекційних процесів. Перша згадка про цю патологію посідає 1952 рік. На той час американський вчений Брутон вивчав анамнез дитини, що хворіє понад 10 разів у 4-річному віці. Серед інфекційних процесів цього хлопчика зустрічалися сепсис, пневмонія, менінгіт, запалення верхніх дихальних шляхів. Під час обстеження дитини було встановлено, що антитіла до цих захворювань відсутні. Інакше кажучи, після перенесених інфекцій імунної відповіді немає. Пізніше, наприкінці ХХ століття, хвороба Брутона знову вивчалася лікарями. В 1993 лікарям вдалося визначити дефектний ген, який викликає порушення імунітету.
Причини виникнення хвороби Брутона
Агамаглобулінемія (хвороба Брутона) часто носить спадковий характер. Дефект вважається рецесивною ознакою, тому ймовірність народження дитини із патологією становить 25 %. Носіями мутантного гена є жінки. Це пов'язано з тим, що дефект локалізується у Х-хромосомі. Проте захворювання передається лише чоловічої статі. Основною причиною агаммаглобулінемії є дефектний білок, що входить до складу гена, що кодує тирозинкіназу. Крім цього, хвороба Брутона може бути і ідіопатичною. Це означає, що причина появи залишається нез'ясованою. Серед факторів ризику, що впливають на генетичний код дитини, виділяють:
патогенез захворювання?
Механізм розвитку хвороби пов'язаний із дефектним білком. У нормі ген, який відповідає за кодування тирозинкінази, бере участь у процесі утворення В-лімфоцитів. Вони є імунними клітинами, які відповідають за гуморальний захист організму. Через неспроможність тирозинкінази В-лімфоцити не дозрівають повністю. Внаслідок цього вони не здатні виробляти імуноглобуліни – антитіла. Патогенез хвороби Брутона полягає у повному блокуванні гуморального захисту. Внаслідок цього при попаданні інфекційних агентів в організм антитіла до них не виробляються. Особливістю цього захворювання є те, що імунітет здатний боротися з вірусами, незважаючи на відсутність В-лімфоцитів. Характер порушення гуморального захисту залежить від рівня вираженості дефекту.
Хвороба Брутона: симптоми патології
Патологія вперше дається взнаки у грудному віці. Найчастіше хвороба проявляється до 3-4 місяця життя. Це тим, що у цьому віці організм дитини перестають захищати материнські антитіла. Першими ознаками патології можуть стати хвороблива реакція після вакцинації, висипання на шкірі, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Проте грудне вигодовування захищає малюка від запальних процесів, оскільки материнське молоко має у своєму складі імуноглобуліни. Хвороба Брутона маніфестує приблизно до 4 років. У цей час дитина починає контактувати з іншими дітьми, відвідує дитячий садок. Серед інфекційних уражень переважає менінго-, стрепто- та стафілококова мікрофлора. Внаслідок цього діти можуть бути піддані гнійним запаленням. До найпоширеніших захворювань відносять запалення легень, синусит, отит, гайморит, менінгіт, кон'юнктивіт. При несвоєчасному лікуванні ці процеси можуть перейти в сепсис. Також виявом хвороби Брутона можуть бути дерматологічні патології. Через знижену імунну відповідь мікроорганізми швидко розмножуються на місці ран і подряпин. Крім цього до проявів захворювання належать бронхоектази – патологічні зміни у легенях. Симптомами є задишка, біль у грудях, іноді кровохаркання. Також можлива поява запальних осередків в органах травлення, сечостатевої системи, на слизових оболонках. Періодично спостерігаються припухлість та болючість у суглобах.
Діагностичні критерії захворювання
До першого діагностичного критерію слід віднести часту захворюваність. Діти, які страждають на патологію Брутона, переносять більше 10 інфекцій на рік, а також кілька разів протягом місяця. Захворювання можуть повторюватися або змінювати одне одного (отит, тонзиліт, пневмонія). При огляді зіва відзначається відсутність гіпертрофії мигдаликів. Те саме стосується і пальпації периферичних лімфатичних вузлів. Також слід звернути увагу на реакцію малюка після вакцинації. Істотні зміни спостерігаються у лабораторних аналізах. В ОАК відзначаються ознаки запальної реакції (підвищена кількість лейкоцитів, прискорена ШОЕ). При цьому кількість імунних клітин знижено. Це відображається в лейкоцитарній формулі: невелика кількість лімфоцитів і підвищений вміст нейтрофілів. Важливим дослідженням є иммунограмма. У ній відбивається зниження чи відсутність антитіл. Ця ознака дозволяє поставити діагноз. Якщо лікар має сумніви, можна провести генетичне обстеження.
Відмінності хвороби Брутона від подібних патологій
Цю патологію диференціюють з іншими первинними та вторинними імунодефіцитами. Серед них – агаммаглобулінемія швейцарського типу, синдром Ді Джорджі, ВІЛ. На відміну від цих патологій для хвороби Брутона характерне порушення лише гуморального імунітету. Це проявляється тим, що організм здатний боротися із вірусними агентами. Даний фактор відрізняється від агаммаглобулінемії швейцарського типу, при якій порушується як гуморальна, так і клітинна імунна відповідь. Щоб провести диференціальну діагностику з синдромом Ді Джорджі, необхідно зробити рентген грудної клітки (аплазія тимусу) та визначити вміст кальцію. Для виключення ВІЛ-інфекції проводиться пальпація лімфатичних вузлів ІФА.
Методи лікування агаммаглобулінемії
На жаль, повністю перемогти хворобу Брутона неможливо. До методів лікування агаммаглобулінемії відносять замісну та симптоматичну терапію. Головною метою вважається досягнення нормального рівня імуноглобулінів у крові. Кількість антитіл має бути наближена до 3 г/л. Для цього використовують гамма-глобулін із розрахунку 400 мг/кг маси тіла. Концентрація антитіл має бути збільшена в період гострих інфекційних захворювань, оскільки організм не може впоратися з ними самостійно. Окрім цього, проводиться симптоматичне лікування. Найчастіше призначають антибактеріальні препарати "Цефтріаксон", "Пеніцилін", "Ципрофлоксацин". При шкірних проявах потрібне місцеве лікування. Також рекомендується промивання слизових оболонок антисептичними розчинами (зрошення горла та носа).
Прогноз при агаммаглобулінемії Брутона
Незважаючи на довічну замісну терапію, прогноз при агаммаглобулінемії сприятливий. Постійне лікування та профілактика інфекційних процесів зводять до мінімуму захворюваність. Зазвичай пацієнти залишаються працездатними та активними. При неправильному підході до лікування можливий розвиток ускладнень до сепсису. У разі занедбаних інфекцій прогноз несприятливий.
Профілактика хвороби Брутона
За наявності патології у родичів чи підозрі її необхідно провести генетичне обстеження ще під час першого триместру вагітності. Також до профілактичних заходів слід віднести перебування на повітрі, відсутність хронічних інфекцій та шкідливого впливу. Під час вагітності протипоказані стрес. До вторинної профілактики належать вітамінотерапія, введення гамма-глобуліну, здоровий спосіб життя. Також важливо уникати контактів із інфікованими людьми.
Ви дізнаєтеся, що таке хвороба Брутона (агаммаглобулінемія), її діагностика та лікування. Також розберемо генетичний профіль, основні ознаки та симптоми проблеми.
Агамаглобулінемія (хвороба Брутона)- це X-пов'язане генетичне захворювання, викликане аномалією в ключовому ферменті, необхідному для правильної роботи імунної системи.
Люди, які мають цей розлад, мають низькі рівні захисних антитіл. Крім цього, вони вразливі до повторних та потенційно смертельних інфекцій.
Одними із спеціалізованих клітин, що використовуються для боротьби з інфекцією, є В-клітини. Вони циркулюють у кровотоку і продукують білки, що викликають боротьбу з організмом, які називають антитілами.
Антитіла складаються з різних класів імуноглобулінів, які продукуються у В-клітині і потім вивільняються в кровотік. Там вони прикріплюються до мікроорганізмів, що вторгаються.
Є антитіла, спеціально призначені для поєднання з кожним мікроорганізмом, дуже схожим на замок та ключ.
Як тільки антитіла приєднуються до мікроорганізму, він запускає інші спеціалізовані клітини імунної системи, щоб атакувати та знищувати загарбника. Тим самим точиться боротьба з існуючою інфекцією.
Для того, щоб антитіла вироблялися організмом, В-клітини повинні розвиватися та дозрівати. Так можуть продукувати протиінфекційні антитіла.
Коли цей процес не відбувається нормально, імунна система не може працювати добре, щоб боротися з інфекцією. У результаті з'являється такий стан, відомий як імунодефіцит.
також звана Х-зчепленою агаммаглобулінемією або вродженою агаммаглобулінемією) є спадковим імунодефіцитом. Він характеризується нездатністю продукувати зрілі В-клітини і таким чином продукувати антитіла, необхідні для боротьби з інфекціями.
Аномалія в цьому розладі знаходиться в тирозинкіназі. Фермент, необхідний для дозрівання В-клітин. В результаті люди з цим станом мають низький рівень зрілих В-клітин та антитіл, які вони продукують, роблячи їх уразливими для частих та іноді небезпечних інфекцій.
Агамаглобулінемія була першим захворюванням, викликаним імунодефіцитом, про яке повідомив лікар Огден К. Брутон 1952 року.
Пацієнта Брутона, чотирирічного хлопчика, вперше госпіталізували до військового госпіталю Уолтера Ріда через інфіковане коліно. Дитина одужала, коли Брутон дав їй антибіотики. Проте протягом наступних чотирьох років він мав кілька інфекцій.
Генетичний профіль агаммаглобулінемії Брутона
Агамаглобулінемія Брутона успадковується Х-зчепленим рецесивним чином. Якщо у жінки є один змінений ген BTK, вона буде носієм і наражатися на ризик передачі зміненого гена своїм дітям.
Оскільки батьки передають лише Y-хромосому своїм синам та Х-хромосому своїм дочкам, жоден із синів порушеного чоловіка не розвиває розлад. Але всі дочки будуть носіями.
За мутацію відповідають мутації в гені для BTK (розташовані Xq21.3-22).
Було ідентифіковано понад 250 різних мутацій у BTK. Вони розподілені майже поступово по всьому гену BTK.
Хоча цей аномальний ген може передаватися від батька до дитини, у половині випадків дитина показуватиме хворобу, не маючи батька з мутантним геном. Це з тим, що можуть бути нові зміни у гені BTK. Ця нова зміна може бути передана дітям постраждалої людини.
Демографія
Агамаглобулінемія зустрічається у всіх расових групах із частотою від одного до п'яти тисяч осіб до одного на 100 000 осіб.
Ознаки та симптоми хвороби Брутона
Агамаглобулінемія є дефектом у В-клітинах. Це призводить до зниження антитіл у крові та підвищеної вразливості до інфекції деякими типами бактерій та вірусами.
Діти із такою хворобою Брутона народжуються здоровими. Але вони починають виявляти ознаки інфекції у перші три-дев'ять місяців життя. Тобто в той час, коли зникають антитіла, які приходять від матері під час вагітності та раннього годування груддю.
У 20-30% випадків пацієнти можуть мати вищі рівні присутніх антитіл. Тоді симптоми можуть виявлятися пізніше.
Пацієнти можуть мати інфекції, пов'язані з:
- шкірою
- кістками
- мозком
- шлунково-кишковим трактом
- пазухами
- очима
- вухами
- носом
- дихальними шляхами у легені
- найлегшим
Крім того, бактерії можуть мігрувати з початкового місця інфекції та потрапляти у кровотік. Це призводить до значного зараження організму, що потенційно смертельно.
Крім ознак рецидивуючих інфекцій, у пацієнтів із агаммаглобулінемією можуть бути фізичні прояви:
- повільне зростання
- задишку
- невеликі мигдалики
- ненормальний рівень карієсу
У дітей можуть розвиватися такі незвичайні симптоми, як:
- захворювання суглобів
- руйнування еритроцитів
- пошкодження нирок
- запалення шкіри та м'язів
Збільшення захворюваності на рак, таким як лейкемія, лімфома і, можливо, рак товстої кишки, було пов'язане у невеликого відсотка людей.
Інфекції при агаммаглобулінемії Брутона
Інфекції при агаммаглобулінемії Брутона спричинені бактеріями, які легко руйнуються від нормального функціонування імунної системи.
Поширені види бактерій:
- пневмокок
- стрептокок
- золотистий стафілокок
У хворих із хворобою Брутона організм може успішно захищати себе від вірусів та грибків, тому що інші аспекти імунної системи все ще функціонують.
Однак, є деякі помітні винятки!
Люди з цим розладом залишаються вразливими для вірусу гепатиту та вірусу поліомієліту. Віруси викликають особливу тривогу, оскільки це може призвести до прогресуючої та смертельної інфекції мозку, суглобів та шкіри.
Діагностика рецидивуючих інфекцій або інфекцій, які не вдається повністю та швидко реагувати на антибіотики, мають стати приводом для діагностичного пошуку для пацієнтів.
Ще один ключ до діагностики агаммаглобулінемії є наявність незвичайно дрібних лімфатичних вузлів та мигдаликів.
Крім того, багато пацієнтів із цим розладом мають історію тривалої хвороби. Тобто вони не мають періоди благополуччя між нападами хвороби.
Коли пацієнт приходить із підозрою на хворобу Брутона, то діагноз встановлюється за допомогою кількох тестів.
Кількість імуноглобулінів вимірюється методом імуноелектрофореза. При агаммаглобулінемії всі імуноглобуліни будуть помітно знижені або відсутні.
Слід зазначити, що є деякі труднощі у діагностиці захворювання у немовляти чи новонароджених. Адже імуноглобуліни від матері будуть із дитиною протягом перших кількох місяців життя.
Хворі також не здатні реагувати з утворенням антитіл після імунізації. Підтвердження діагнозу може бути зроблено шляхом демонстрації аномально низької кількості зрілих в-лімфоцитів у крові та генетичного дослідження, яке шукають мутації в гені БТК.
Коли діагноз цієї хвороби підозрюється дитині, може бути запропоновано генетичне дослідження гена БТК. Це потрібно, щоб визначити, чи є певні зміни генів, які можуть бути ідентифіковані.
Якщо зміни виявлено, тестування може бути запропоноване для матері та родичок.
Пренатальна діагностикапроводиться на клітинах, отриманих шляхом амніоцентезу (виведення рідини, що оточує плід у матці за допомогою голки) приблизно на 16 - 18 тижнях вагітності або з ворсин хоріону (частини плаценти).
У деяких сім'ях зміни генів не можуть бути ідентифіковані.
Лікування хвороби Брутона
Поточні дослідження з лікування Брутона зосереджені на можливості трансплантації кісткового мозку або генної терапії для корекції аномального гена BTK. Проте нині лікування немає.
Тому є основні цілі:
- ефективно лікувати інфекцію
- запобігати повторним інфекціям
- запобігати пошкодженню легень
Основною аномалією у пацієнтів з агаммаглобулінемією є нестача імуноглобулінів, які є будівельними блоками антитіл. Таким чином, лікування фокусується на заміні імуноглобуліну, тим самим забезпечуючи пацієнтів антитілами, необхідні для боротьби з інфекцією.
Імуноглобулінможе бути отриманий з крові кількох донорів та переданий пацієнту з цією хворобою. Лікування імуноглобуліном проводиться кожні три-чотири тижні. Воно є ефективним для профілактики інфекції різними мікроорганізмами.
Побічні ефекти або алергічні реакції на імуноглобулін нечасті. Але близько 3-12% людей відчувають задишку, підвищену пітливість, прискорене серцебиття, біль у шлунку, пропасницю, озноб, головний біль або нудоту.
Ці симптоми зазвичай слабшають, якщо імуноглобулін вводиться повільно, або реакції можуть зникнути після отримання імуноглобуліну кілька разів. Якщо реакції продовжуються, може знадобитися спеціальний процес фільтрації перед тим, як дати імуноглобулін пацієнту.
Якщо інфекція відбувається у пацієнта з агаммаглобулінемією Брутона, антибіотики (ліки, які вбивають бактерії) також даються, щоб допомогти боротися з інфекцією.
Періодичні або хронічні інфекції розвиватимуться у деяких пацієнтів, незважаючи на використання імуноглобуліну. І тут антибіотики можна давати щодня, навіть якщо немає інфекції. Це необхідно, щоб запобігти утворенню нової інфекції.
Профілактичні методи також дуже важливі!
Дітям з агаммаглобулінемією слід терміново лікувати навіть незначні порізи та подряпини. Також їм потрібно вчитися уникати натовпу та людей з інфекціями.
Людям із цим розладом та членам їхніх сімей не слід робити щеплення, що містять живі організми. Наприклад, поліомієліт або вакцину проти кору, епідемічного паротиту та краснухи. Інакше людина заразиться захворюванням, яке вакцинація покликана запобігти.
Напрямок для генетичного консультування підходить для родичів-жінок, які шукають інформацію про їхній статус носія, а члени сім'ї приймають репродуктивні рішення.
Прогноз
Без лікування імуноглобуліном 90% пацієнтів із агаммаглобулінемією Брутона помруть у віці восьми років.
Більшість пацієнтів, які регулярно отримують імуноглобулін, прогноз досить хороший. Вони повинні мати можливість вести відносно нормальне дитинство та не повинні бути ізольовані для запобігання небезпечним інфекціям.
Хвороба Брутона
meddocs 2017-10-16
Хвороба Брутона (син.агаммаглобулінемія, X-зчеплена інфантильна, вроджена агаммаглобулінемія) - варіант первинного гуморального імунодефіциту, викликаний мутаціями в гені, що кодує тирозинкіназу Брутона. Захворювання характеризується порушенням дозрівання В-лімфоцитів та майже повною відсутністю плазмоцитів та імуноглобулінів.
Історія вивчення захворювання
Вперше випадок захворювання був описаний 1952 року американським педіатром Огденом Брутоном. Він повідомив про 8-річного хлопчика, який страждав на різні інфекційні захворювання, який з 4-річного віку 14 разів хворів на пневмонію, переніс отити, синусити, сепсис, менінгіт. При дослідженні у сироватці крові не виявили антитіл.
Молекулярний механізм захворювання був відкритий у 1993 році, коли дві групи вчених незалежно продемонстрували, що X-зчеплена агаммаглобулінемія є наслідком мутацій у гені нерецепторної тирозинкінази, яка згодом отримала назву тирозинкінази Брутона.
Етіологія
Мутантний білок – тирозинкіназа Брутона. Мутантний ген ВТК картовано на Xq21.3-22.2.
успадкування
Хвороба Брутона успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом: ознаки захворювання виявляються лише у хлопчиків (набір статевих хромосом XY). Дівчатка не хворіють, тому що навіть якщо вони гетерозиготні, то рецесивний ген однієї X-хромосоми компенсується нормальним геном гомологічної X-хромосоми. Хвороба зустрічається серед хлопчиків із частотою 1:250000.
Клінічні прояви
Перші симптоми захворювання проявляються, як правило, віком менше 1 року, найчастіше після 3-4 місяців життя. Це з поступовим зниженням кількості антитіл, отриманих від матері. Хворі страждають на рецидивуючі інфекції, викликані пневмококами, стафілококами та іншими піогенними бактеріями. Вакцинація проти поліомієліту може ускладнюватись поліомієлітом. Вірус гепатиту B викликає прогресуючий часто фатальний вірусний гепатит. Інфекція ротавірусом або лямбліями веде до хронічної діареї та синдрому мальабсорбції. Первинно уражаються легкі, придаткові пазухи носа. У клінічній картині відзначається лихоманка, синдром мальабсорбції, кон'юнктивіти, ураження ЦНС (енцефаліти), аутоімунні захворювання, злоякісні новоутворення. Можливі системні ревматичні прояви на кшталт дифузних хвороб сполучної тканини. Суглобовий синдром характеризується епізодичною мігруючою поліартралгією чи артритом великих суглобів. Навіть за тривалого перебігу артрит не призводить до рентгенологічних змін уражених суглобів. Мають місце шкірні поразки – екзема, дерматоміозит.
Лабораторна діагностика
При лабораторному дослідженні крові виявляється відсутність фракції гаммаглобулінів у протеїнограмі. Рівень Ig A та Ig M знижений у 100 разів, а рівень Ig G – у 10 разів. Кількість В-лімфоцитів знижено. Кількість плазмоцитів у кістковому мозку знижена до повної відсутності. У периферичній крові відзначаються лейкопенія чи лейкоцитоз.
Тимус не змінений, проте будова лімфатичних вузлів (у біоптаті звуження кортикального шару, первинні фолікули в ньому рідкісні та малорозвинені) та селезінки порушено. Рентгенологічно виявляється гіпоплазія або відсутність лімфоїдної тканини (лімфовузли), гіпоплазія або відсутність фарингеальної лімфоїдної тканини (мигдалики, аденоїди).
Лікування
Лікування – замісна терапія гамма-глобуліном, плазмою. Дозу підбирають так, щоб рівень імуноглобулінів у сироватці крові становив 3 г/л (перша доза - 1,4 мл/кг, потім 0,7 мл/кг кожні 4 тижні). Гамма-глобулін необхідно вводити протягом усього життя. У періоди загострення застосовують антибіотики, частіше напівсинтетичні пеніциліни та цефалоспорини у звичайних дозах.
Інформація, представлена на сайті, має довідковий характер і не є рекомендацією до лікування. Користуючись сайтом, Користувач погоджується з тим, що несе особисту відповідальність за можливі наслідки використання вказаних матеріалів без консультації з лікарем. Не займайтеся самолікуванням, зверніться до фахівця.Використання матеріалів сайту без погодження з адміністрацією заборонено.
Тирозинкіназа Брутона
Хвороба Брутона - Спадкова патологія, що характеризується дефіцитом гуморального імунітету. Вроджена хвороба пов'язана з мутацією гена, розташованого на Х-хромосомі. Дефект гена супроводжується порушенням формування та функціонування В-лімфоцитів, нейтрофілів, тромбоцитів та інших клітин крові, що зароджуються у кістковому мозку.
Синдром Брутона є першим у світі вивченим спадковим імунодефіцитом. Вперше був виявлений 1952 року педіатром Огденом Карр Брутоном, який вивчав рецидивні інфекції пневмонії у 8-річного хлопчика. Лікар з'ясував, що дитина перенесла ще ряд бактеріальних захворювань і встановила причину — дефіцит гамма глобулінів у крові, тобто наявність агаммаглобулінемії.
Брутон був першим лікарем, який забезпечив специфічну імунотерапію своєму маленькому пацієнту за допомогою ін'єкцій IgG імуноглобуліну. Генетичну природу агаммаглобулінемії вченим вдалося з'ясувати в 1993 році, дефект гена отримав назву Тирозінкіназа Брутона.
Причини виникнення
Наслідування при хворобі Брутона
Мутація в гені передається дітям обох статей, але проявляється лише у хлопчиків, а дівчатка можуть стати носіями. Дитина чоловічої статі успадковує дефект, якщо його мати є носієм, а батько здоровий, дівчатка в цьому випадку можуть отримати дефектний ген у 50% випадків. Коли у матері відсутні мутації в гені, а батько хворий – сини народжуються здоровими, дівчатка успадковують захворювання. Хвороба Брутона зустрічається із частотою 1:250 000 дітей чоловічої статі.
Причина агаммаглобулінемії полягає в численних мутаціях (понад 1000) гена цитоплазматичної тирозинкінази. Найбільший вплив тирозинкіназа на дозрівання В-лімфоцитів - захисних клітин організму, хоча присутній і в інших клітинах крові, але механізм впливу мутації на них до кінця не з'ясований. Передбачається, що інші ферменти замінюють тирозинкіназу в нейтрофілах, тромбоцитах, моноцитах та інших клітинах. У Т-лімфоцитах Тирозинкіназа Брутона не виявлено, тому зазвичай Т-лімфоцити розвиваються та функціонують у природному режимі або підвищують свою активність. На відміну від інших патологій гуморального імунітету, при захворюванні Брутона відзначається нестача імуноглобулінів усіх класів.
Патогенез
«Поломка» при хворобі Брутона
Більшість порушень гена тирозинкінази - це точкові мутації, що провокують аномалії білка, необхідного для формування та диференціювання В-лімфоцитів. В-лімфоцити здатні зароджуватись, але не досягають зрілих форм, тобто не можуть виробляти антитіла. Дефіцит цих клітин призводить до нездатності організму забезпечити оптимальну імунну відповідь проти бактерій та інших патогенних мікроорганізмів. Патологічні відхилення в процесі дозрівання імунних клітин можуть проявлятися як значним зниженням, так і повною відсутністю В-лімфоцитів та антитіл у крові.
Особливу сприйнятливість пацієнти відчувають до специфічних бактерій - стафілококів, пневмококів, менінгококів, гемофільних прокаріотів. До вірусних інфекцій спостерігається більш висока стійкість у ранньому віці, проте згодом організм не в змозі протистояти і вірусам. Ближче до підліткового віку нерідко проявляється системне захворювання, спричинене ентеровірусною інфекцією. Загалом пацієнти схильні до аутоімунних, онкологічних, суглобових патологій, страждають від алергічних реакцій.
Симптоми хвороби Брутона
Початок проявів захворювання – дитячий вік
Ознаки захворювання можуть виникнути у віці кількох місяців, коли організм дитини перестає отримувати імунні антитіла від матері, іноді хвороба виявляється у віці 2-3 років. Розвиваються рецидивні інфекційні зараження, які різною мірою і варіабельності зберігаються протягом усього життя. Хвороби протікають важче і довше, ніж зазвичай, переходячи у хронічні стадії. Характерна наявність гнійних інфекцій, що вражають різні органи.
Відзначаються часті гнійно-запальні ураження приносових пазух, вух, слизової оболонки очей. Бронхи незворотно змінюються внаслідок хронічного нагноєння, що проявляється задишкою, хрипким кашлем, відчуттям нестачі повітря. Суглоби часто опухають, викликаючи періодичні напади болю. У третини пацієнтів утворюються артрити великих суглобів.
Мигдалики дуже малі, лімфатичні вузли невеликого розміру, при інфікуванні організму вони не збільшуються. Шкірні покриви уражаються поверхневими та глибокими формами стрептодермії. Постійні інфекційні ураження нерідко супроводжуються хронічною діареєю, запальними явищами у кишечнику та тканинах інших органів.
Синдром Брутона іноді супроводжується порушенням слуху, зору. Найчастішою ознакою є пародонтит. Дитина може відставати у рості, і навіть мати дефіцит маси тіла. Інтелект захворювання не впливає, у деяких випадках у пацієнтів з раннього віку відзначені видатні розумові здібності.
Діагностика
Картина крові має свої характеристики
При діагностиці вивчається анамнез пацієнта, за допомогою рентгенографії відзначаються характерні ознаки: аномально малі розміри мигдаликів та лімфовузлів, порушення будови селезінки.
Дані лабораторного дослідження виявляють:
- Значне зниження В-лімфоцитів.
- Лейкопенія може супроводжуватися нейтропенією.
- Кількість Т-лімфоцитів зазвичай наближена до норми, може бути підвищена як компенсаторна функція.
- Відсутні або виражено знижуються всі ізотипи імуноглобулінів (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD). Показник IgG визначається насамперед, рівень< 100 мг/дл является предпосылкой для постановки диагноза.
- Плазматичні клітини у слизовій оболонці кишечника відсутні.
Додаткові обстеження включають УЗД органів черевної порожнини, колоноскопію, діагностику легень.
Лікування та профілактика
Пацієнтам показано замісну терапію.
Пацієнтам необхідна постійна замісна терапія протягом усього життя. Для цього використовуються ін'єкції імуноглобулінів, починаючи з введення IgG у високій концентрації до дози насичення, потім дозування знижується. Частота та доза введення імуноглобулінів визначається індивідуально. Зазвичай пацієнт повинен одержувати імуноглобуліни раз на 3 тижні у кількості від 300 до 500 мг/кг ваги. Ще одним методом терапії є переливання плазми від здорових донорів.
На тлі інфекційних захворювань дозу імуноглобулінів підвищують, обов'язковим елементом лікування є масивне введення антибіотиків. Антибіотики призначаються залежно від інфекції, але тривалість їх прийому пролонгована, а доза максимальна. У деяких випадках антибактеріальна терапія проводиться щодня, навіть за відсутності інфікування.
Профілактика полягає у відвідуванні генетика перед зачаттям дитини. Якщо дитина народилася із хворобою Брутона, необхідно починати терапію з перших днів життя. Вакцинацію на основі живих вірусів (поліомієліт, кір, епідемічний паротит, краснуха) виключено. Хлопчики у тій самій сім'ї, зокрема двоюрідні, повинні бути обов'язково обстежені на наявність патології.
Для підтримки нормальної життєдіяльності крім терапії слід дотримуватись правил: уникати контакту з хворими людьми, проводити якнайбільше часу на чистому повітрі, повноцінно харчуватися та відпочивати.
Прогноз захворювання
Рання діагностика та своєчасне лікування – сприятливий прогноз
Прогноз залежить від того, наскільки рано було виявлено патологію та від супутніх захворювань. Зв'язку між тією чи іншою мутацією в гені тирозинкінази та тяжкістю захворювань не виявлено. Нерідко терапія імуноглобулінами та активне лікування антибіотиками не можуть запобігти розвитку важких форм пневмоній, менінгітів, ракових пухлин або лейкемії.
Однак у періоди відсутності інфекційних захворювань пацієнти здатні вести активний спосіб життя, займатися спортом, вчитися чи працювати. При коректному веденні захворювання випадки інфікування зводяться до 3-4 разів на рік.
Надією для пацієнтів є розробки в галузі генної терапії для корекції мутації тирозинкінази Брутона.