Для цитування:Шилов Є.М., Краснова Т.М. ІМУНОДЕПРЕСИВНА ТЕРАПІЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ // РМЗ. 1997. №23. С. 4
І
Історія імунодепресивної терапії гломерулонефриту (ГН) бере початок з кінця 1940-х – початку 1950-х років, з моменту першого застосування Baldwin азотистого іприту та Luetscher кортизолу. Теоретичним обґрунтуваннямцього лікування було припущення, що запалення у ниркових клубочках – результат імунної відповіді на чужорідний антиген; ця ідея була висунута ще на початку нашого століття Pirquet при вивченні сироваткової хвороби. Тому пригнічення імунної реактивностіздавалося логічним заходом, спрямованим на переривання розвитку ГН.
Введення у 1951 р. безпечної для людини діагностичної процедури- черезшкірної біопсії нирки з подальшим гістологічним та імуногістохімічним дослідженням біоптату, а також досягнення у вивченні експериментальних моделейДН у тварин дозволили виявити основні імунопатологічні механізми ДН, детально описати різні морфологічні типи ДН, поглибити наше розуміння цих питань. Незважаючи на багаторазово збільшений до сьогодення часу обсяг теоретичних знань про механізми виникнення та прогресування ГН, етіологія та патогенез ГН у конкретного хворого в більшості випадків залишаються невідомими, а терапевтичні заходитому - все ще суто емпіричними.
Цей огляд, присвячений імунодепресивної терапії ГН, передується коротким викладом загальної стратегії лікування, далі розглядаються головні ланки патогенетичного ланцюга ГН, на які можуть впливати основні групи фармакологічних препаратів, що мають імунодепресивну та протизапальну активність, після чого обговорюються сучасні методилікування окремих формГН. Механізмів дії імунодепресивних препаратівта спільній тактиці їх застосування був присвячений наш попередній огляд.
Загальна стратегія лікування ГН
За винятком швидкопрогресуючого ГН (БПГН), при якому після підтвердження діагнозу терміново потрібна імунодепресивна терапія, при решті форм ГН необхідно оцінити наступні моменти.
1. Чи існує можливість етіологічної терапії?
2. Чи перевищує ризик прогресування ризик ускладнень імунодепресивної терапії?
3. Чи можна дочекатися спонтанної ремісії?
4. Чи можна використати неімунні методи лікування?
5. Чи дозволяє виразність склеротичних змін сподіватися на суттєве покращення після придушення запального компонента за допомогою імунодепресантів?
Чи існує можливість етіологічної терапії?
Спроба виявити етіологічний зв'язокГН з певними зовнішніми або внутрішніми факторамивкрай важлива, оскільки вчасно проведені специфічні заходи (припинення прийому ліків, видалення пухлини або антимікробна терапія) можуть призвести до повного лікування нефриту.
Епідеміологічні дані свідчать, що успішна боротьба з малярією, шистосомозом та гепатитом В у країнах третього світу могла бути причиною зниження частоти гломерулярних захворювань. Але в розвинених країнв більшості випадків ДН все ще є ідіопатичним.
Чи перевищує ризик прогресування ризик ускладнень імунодепресивної терапії?
Імуносупресивну терапію слід призначати насамперед тим хворим, у яких високий ризик прогресування ГН та розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).
1. Прогресування ГН більш ймовірне у чоловіків та осіб похилого віку.
2. Прогресування ГН ймовірніше за наявності артеріальної гіпертонії. У останні рокидоведено, що при ниркових захворюваннях, що протікають із протеїнурією (наприклад, при ГН, діабетичної нефропатії), наявність гіпертонії або навіть підвищення артеріального тиску(АТ) до рівня, що вважається нормальним (до 140/90 мм рт. ст.), прискорює розвиток хронічної ниркової недостатності. Це пояснюється тим, що при ГН аферентні артеріоли дилатовані, внаслідок чого підвищення тиску в системній циркуляції безпосередньо передається на клубочкові капіляри, викликаючи внутрішньоклубочкову гіпертензію.
3. Ризик прогресування ГН залежить і від вираженості протеїнурії. Якщо раніше проводилася прогностична грань між протеїнурією ненефротичною (менше 3,5 г/1,73 м 2 ) ) та нефротичного рівня (понад 3,5 г/1,73 м 2 ), то по сучасним уявленнямпрогноз, нефриту погіршує і існуюча протеїнурія більше 1 г/сут і ще більшою мірою - понад 5 г/сут. Це важливо враховувати, обговорюючи необхідність терапії та прогноз ГН. Причому при великій протеїнурії не має значення, є чи відсутня нефротичний синдром(НР). Протеїнурія не тільки є "маркером" поганого прогнозу, але сама активно сприяє погіршенню функції нирок, активуючи клітини канальцевого епітелію з виділенням ними цитокінів (факторів росту) та подальшим інтерстиціальним фіброзом.
Чи можна дочекатися спонтанної ремісії?
Можливість спонтанної ремісії НС при деяких формах ГН низька або відсутня (фокально-сегментарний гломерулосклероз - ФСГС, мезангіопроліферативний ГН - МПГН, мезангіокапілярний ГН - МКГН), але при інших може бути досить високою: рано чи поз мінімальними змінамиу клубочках (МІ) та у 30% хворих з мембранозною нефропатією (МН). Однак високий ризик небезпечних ускладнень, пов'язаних з тривалим тяжким НС (інфекції, гіповолемічний шок, тромбози, ранній атеросклероз з судинними катастрофами), виправдовує спроби досягнення лікарської ремісії.
Чи можна використовувати неімунні методи лікування?
У хворих на ГН можна випробувати ряд неімунних (неспецифічних) методів лікування; деякі з них можуть вплинути на перебіг захворювання.
Є докази, що суворий контроль АТ уповільнює швидкість прогресування ниркової недостатності незалежно від виду гломерулярної хвороби ( різні формиГН, діабетична нефропатія). Тому у хворих на ГН АТ протягом доби має підтримуватися на рівні не вище 130/80-85 мм рт. ст., а у хворих з протеїнурією понад 1 г/добу - на рівні 120-125/70-75 мм рт. ст., якщо для такого зниження немає протипоказань (наприклад, наявність церебрального атеросклерозу). Переважно використовувати інгібітори ангіотензії АКФ, хоча накопичуються дані про таку ж сприятливу дію інгібіторів. кальцієвих каналів(деяких груп). Важливим терапевтичним завданням є зниження протеїнурії за допомогою інгібіторів ангіотензії-конвертуючого ферменту (АКФ).
Хворим на СР повинна бути призначена дієта з низьким змістомсолі (5-7 г NaCl) та нормальною кількістю білка (1 г на 1кг маси тіла на добу + кількість білка, що дорівнює добовій втраті із сечею). Попередньо необхідно виключити синдром мальабсорбції та забезпечити достатню калорійність їжі, щоб уникнути негативного білкового балансу (стежити за м'язовою масою, рівнем загального білката альбуміну сироватки).
Виражені набряки можна контролювати діуретиками (краще сильними петльовими, калійзберігаючі діуретики можна додавати до фуросеміду, самі ж вони недостатньо ефективні). Необхідна обережність, щоб не спричинити гіповолемію з розвитком гострої ниркової недостатності.
Ожиріння саме по собі веде до розвитку протеїнурії та фокального гломерулосклерозу. Тому хворим на ГН з ожирінням необхідно знизити надмірну масутіла.
Куріння (особливо при діабетичній нефропатії) – фактор ризику розвитку протеїнурії та швидкого погіршення функції нирок. Тому рекомендується негайна відмова від куріння.
У хворих з СР наявність гіперхолестеринемії (дисліпідемії) різко підвищує ризик коронарної хворобисерця, тому, якщо СР не вдається ліквідувати іншими фармакологічними методами, показана гіполіпідемічна терапія, переважно інгібіторами GMK-CoA-редуктази (ловастатин, симвастатин та ін.). В експерименті ці препарати мають позитивний вплив на протеїнурію та функцію нирок, їх клінічна ефективністьнедостатньо визначена, хоча є окремі обнадійливі повідомлення.
При великій протеїнурії (НС) висока небезпека тромбозів, тому необхідні не великі дозипрепаратів, що гальмують агрегацію тромбоцитів (аспірин 100 мг на добу), а при наявності в анамнезі тромбозів та емболій - профілактичне застосуваннянепрямих антикоагулянтів.
Довго існуючий НС підвищує небезпеку інфекцій (вторинний імунодефіцит), що виправдовує профілактичне призначення антибіотиків, виявлення та лікування хронічних осередківінфекції (каріозні зуби, тонзиліт, синусит).
Чи дозволяє виразність склеротичних змін сподіватися на суттєве покращення після придушення запального компонента за допомогою імунодепресантів?
Підвищений рівень креатиніну – ознака серйозних функціональних порушень, зумовлених як поточним активним. запальним процесом, потенційно оборотним, і незворотними склеротичними змінами. Передбачити, наскільки оборотне підвищення рівня креатиніну, виходячи лише з клінічної інформації, не знаючи реальної тяжкості та співвідношення активних та хронічних змін, як правило, важко. Тільки біопсія нирки відповідає на це питання. Якщо зробити біопсію нирки неможливо, то у хворих на ідіопатичний ГН призначення імунодепресантів зазвичай виправдане при рівні креатиніну не вище 2 - 2,5 мг%. У хворих із системними захворюваннями питання вирішується інакше: при БПГН у хворого з системним червоним вовчаком (ВКВ) або системним васкулітом активна імунодепресивна терапія може виявитися ефективною навіть при рівні креатиніну, що вимагає проведення гемодіалізу.
Ланки патогенетичного ланцюга ГН, на які можуть впливати фармакологічні препарати
Можна виділити три основні ланки.
Імунна відповідьна вплив антигену веде до формування ефекторних механізмів - вироблення антитіл з утворенням імунних комплексів або активації реакцій клітинного імунітету(ефекторів реакції гіперчутливості уповільненого типу або цитотоксичних Т-клітин) або обох механізмів одночасно.
Кардинальний підхід - усунення антигенної стимуляції, екзогенної (викорінення інфекцій або їх своєчасне лікуванняантибіотиками, припинення надходження лікарських препаратів) або ендогенної (видалення пухлинних або травмованих тканин тощо). Цей підхід можливий у дуже невеликому відсотку випадків, основну масу хворих призначають патогенетичну терапію, тобто. вдаються до неспецифічного придушення імунної відповіді за допомогою імунодепресантів (глюкокортикостероїдів – ЦК, цитостатиків, циклоспорину А).
Імунне запалення- наслідок пошкодження ефекторними реакціями гуморального або клітинного імунітету, проявляється активацією гуморальних систем запалення (комплементу, згортання, кінінової) та залученням у вогнище пошкодження в клубочках запальних клітин (моноцитів-макрофагів, нейтрофілів, тромбоцитів та ін.). Активовані клітинивиділяють шкідливі фактори (активні радикали кисню, прокоагулянтні молекули, протеази та ін.), а також цитокіни (інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини, тромбоцитарний фактор росту та ін.), які стимулюють проліферацію власних клітинниркових клубочків (мезангіальних, ендотеліальних, епітеліальних).
Ця фаза є мішенню для впливу протизапальних препаратів (ГК та цитостатиків), антиагрегантів, що пригнічують активацію тромбоцитів (курантил), антикоагулянтів, що запобігають внутрішньоклубочковій коагуляції (гепарин, фенілін).
Склеротичні процеси.Активовані клітини ниркових клубочків (мезангіальні та подоцити) одночасно з проліферацією посилюють синтез позаклітинного матриксу, надмірне накопичення якого – склероз – є морфологічним субстратом прогресуючої втрати ниркової функції, розвитку хронічної ниркової недостатності.
Нині немає фармакологічних препаратів, здатних кардинально вплинути процес розвитку склерозу. Можливо, таким ефектом у певною міроюможуть дати цитостатики, особливо алкілуючі препарати, що пригнічують проліферацію фібробластів та синтез колагену та інших білків матриксу, а також курантил.
Методи лікування окремих форм ГН
Швидкопрогресуючий ДН
БПГН - клінічний синдром, що включає активний нефрит і швидке погіршенняфункції нирок (зниження клубочкової фільтрації на 50% протягом останніх місяців). БПГН розглядається як ургентна нефрологічна ситуація, яка вимагає швидких діагностичних та терапевтичних заходівдля збереження функції нирок. У типових випадках світлова мікроскопія ниркового біоптату виявляє ГН з напівмісяцями (розташованими екстракапілярними пластами клітин і сполучної тканини), які займають більш ніж 50% клубочків.
Тільки постінфекційні форми БПГН мають відносно добрий прогноз: без додаткових терапевтичних заходів спонтанно одужують близько 50% хворих, частково – 18%, але у 32% розвивається хронічна ниркова недостатність. БПГН може спостерігатися у поєднанні з іншими типами первинного ГН (наприклад, IgA-нефропатією, мембранозним ГН), у поєднанні із системними захворюваннями (ВКВ, геморагічним васкулітом, кріоглобулінемією) або як первинний, або ідіопатичний, БПГН. Грунтуючись на результатах імунофлюоресцентного дослідження біоптату, в останній категорії БПГН виділяють: нефрит з антитілами до базальної мембрани клубочка - анти-БМК-нефрит (лінійне світіння вздовж базальної мембрани клубочка - БМК; одночасне залучення легень формує синдром Гудпасчера); "pauci-immune" ГН - нефрит з відсутністю імунних реактантів (істотних відкладень імунних депозитів у клубочках немає, зазвичай це прояв васкуліту) та імунокомплексний ГН (гранулярне свічення депозитів у клубочках).
Анти-БМК-нефрит
Досить рідкісне ниркове захворювання (1-2% усіх біопсій), яке спричиняє швидке незворотне ураження нирок. Вибір методу лікування насамперед залежить стану функції нирок в останній момент виявлення хвороби. Хворим з олігурією та рівнем креатиніну в сироватці більше 600 мкмоль/л, які потребують гемодіалізу, агресивна імунодепресивна терапія на цій стадії зазвичай не приносить користі, і її застосування виправдане тільки в тому випадку, якщо у хворого є тяжка поразкалегенів. У хворих без олігурії важливим є терміновий початок терапії ГК, циклофосфаном (ЦФА) та плазмаферезом. Це єдиний тип ГН, при якому, як показано в контрольованих дослідженнях, плазмаферез, що здійснюється на додаток до лікарської терапії, дає позитивний ефект, оскільки виразно прискорює виведення анти-БМК-антитіл з циркуляції.
Плазмаферез проводиться протягом 2 тижнів, а ЦФА приймають протягом 8 тижнів для того, щоб уникнути "рикошету" синтезу анти-БМК-антитіл. Введення ГК часто починають з пульс-терапії метилпреднізолоном внутрішньовенно (0,5-1,0 г/день протягом 3 днів поспіль або через день) з наступним прийомом преднізолону внутрішньо (1 мг/кг на день). Залежно від клінічної відповіді дозу ГК поступово знижують. Доза ЦФА становить 2-3 мг/кг на день і підбирається так, щоб підтримувати рівень лейкоцитів крові в межах 3000-4000 за 1 мкл. Через 8 тижнів ЦФА можна замінити азатіоприном (2 мг/кг на день) для запобігання розвитку тяжких побічних реакцій. Оскільки можливі рецидиви, потрібен ретельний контроль за клінічним перебігом хвороби, а також за рівнем анти-БМК-антитіл у крові.
Інші типи ідіопатичного БПГН
Через подібну клінічну течію "pauci-immune" ГН та імунокомплексний ГН можуть розглядатися разом. У попередні десятиліття хворі, ліковані звичайними ГК та цитостатиками всередину, мали поганий прогноз. Введення W.Couser та K.Boulton стероїдної пульс-терапії різко покращило прогноз. Однак плазмаферез, як встановлено у двох контрольованих дослідженнях, додаткової користі не давав. На відміну від анти-БМК-нефриту терапія при цьому типі БПГН виправдана навіть у хворих з олігурією або потребують гемодіалізу, оскільки можливий сприятливий результат відновлення функції нирок. Запропонований W.Couser протокол включає пульс-терапію метилпреднізолоном внутрішньовенно (по 20 - 30 мг/кг на день, 3 рази через день) з наступним прийомом ГК внутрішньо зі зниженням дози протягом декількох місяців. За наявності ознак системного васкулітувиправдано додавання цитостатиків.
Хвороба з мінімальними змінами у клубочках (МІ)
МІ можуть розвинутися у будь-якому віці: у дітей охоплюють до 85% всіх випадків НС (ФСГС – 10%, МПГН – 5%), у дорослих – до 20% випадків НС. Хоча у більшості хворих на СР та МІ можуть спостерігатися спонтанні ремісії, до їх розвитку часто минає кілька років. Тому, беручи до уваги небезпеку ускладнень НС (інфекції, гіпергідратація або, навпаки, гіповолемія з розвитком колапсу, тромбози та ін.), для прискорення розвитку ремісій прийнято проведення імунодепресивної терапії.
Терапією вибору є прийом ГК внутрішньо. Зазвичай протягом 8 тижнів від початку лікування повної ремісії вдається досягти у 90 - 95% дітей та 80% дорослих. Однак, як показали дослідження у клініці проф. J. Cameron, дорослі хворі відповідають на стероїди повільніше, ніж діти, тому висновок про резистентність до терапії ГК у дорослих може бути зроблено тільки після 16 тижнів лікування, тоді як у дітей – після 8 тижнів. Початкова доза преднізолону в дітей віком 2 - 3 мг/кг щодня чи 60 мг/м 2 на день, у дорослих дози варіюють переважно - від 0,33 до 2 мг/кг на день. В даний час спостерігається тенденція до більш тривалого початковому лікуваннювеликими дозами ГК у тому, щоб запобігти розвитку рецидивів.
Після досягнення стероїдної ремісії приблизно у 50% хворих розвиваються рецидиви СР. У разі зазвичай повторюють курс лікування ГК. Хворим з частими рецидивами або залежним від стероїдів з моменту ремісії рекомендують проводити тривале профілактичне лікуванняЦК через день, причому найменшими з можливих дозами. Хворим з тяжкими ускладненнями ГК-терапії, літнім хворим або резистентним до ГК прийнято призначати цитостатики - ЦФА (2-3 мг/кг на день) або хлорбутин (0,2 мг/кг на день), останнім часом все ширше застосовується циклоспорин. У резистентних до ГК хворих досить ефективним і менш токсичним (ніж алкілуючі препарати) може бути тривале лікування азатіоприном. У дітей пульс-терапія метилпреднізолоном (20 мг/кг на день) з наступним прийомом низьких доз преднізолону внутрішньо (0,5 мг/кг на день або 20 мг/м 2 ) протягом 4 тижнів характеризувалася гарною переносимістю та швидкою відповіддю, у той час як у дорослих цей вид лікування не був настільки ефективним.
Незважаючи на часті рецидиви та тривалий перебіг, прогноз хворих на МІ зазвичай хороший. Якщо виявляється резистентність до імунодепресивної терапії та тривало зберігається велика протеїнурія, висока ймовірність наявності у хворого на ФСГС.
Фокальний та сегментарний гломерулосклероз (ФСГС)
Вважається, що НР з цією морфологічною картиною є більш важким варіантом МІ. ФСГС зустрічається у всіх вікових групах, але щодо частіше серед дітей до 10 років, які страждають на СР. Раніше вважалося, більшість хворих з ФСГС резистентні до ГК і в 50% стан прогресує до термінальної ниркової недостатності (ТПН). Однак аналіз даних останніх років показав, що насправді 25 - 30% дітей відповідають на ГК-терапію, надалі хвороба приймає рецидивуючий перебіг та можлива відповідь на алкілуючі препарати. У дорослих чутливість до ГН нижча: лише у 17% спостерігається повна ремісіяСР, тоді як у 60% ефект відсутній.
J. Cameron рекомендує дітям з резистентним до ГК ФСГС 8-тижневе лікування ЦФА.
Мембранозний гломерулонефрит (МГН)
У дорослих МГН є причиною 25-50% випадків СР, у дітей трапляється рідко. Перебіг цього варіанта ГН вкрай варіабельно: приблизно у 1/3 хворих розвивається спонтанна ремісія, у 1/3 – часткова ремісія, а у решти розвивається ТПН протягом 10-20 років (у дуже невеликої кількості хворих спостерігається швидкий розвитокТНН протягом 1-3 років). Незважаючи на 30-річний досвід застосування ГК та цитостатиків, все ще немає єдиної думки про роль імунодепресивної терапії при цьому захворюванні. Наразі проведено кілька великих контрольованих досліджень, які оцінювали можливості активної терапії. У деяких із них виявлено сприятливий вплив ЦК (або ГК у комбінації з цитостатиками) протягом МГН, в інших дослідженнях результати були негативними. Порівнювати ці результати важко через відмінності в протоколах (методах застосування та дозах ГК, тривалості лікування, прийомі цитостатиків) та неповній сумісності груп хворих.
Найбільш поширений підхід на сьогоднішній день - не лікувати хворих на МГН з невеликою протеїнурією, але враховувати можливість сприятливої дії імунодепресантів у хворих на СР. J. Cameron рекомендує спостерігати хворих з СР протягом 1-2 років для виявлення тих, у кого розвинеться спонтанна ремісія. Хворим зі стійкою протеїнурією і особливо з повільним зниженнямфункції рекомендується призначення великих доз преднізолону (зокрема, у вигляді альтернуючої терапії протягом 2 місяців), а у разі відсутності ефекту - проведення "циклічної терапії", запропонованої C.Ponticelli, що складається з трьох двомісячних циклів: у 1-й місяць кожного циклу протягом перших 3 днів проводиться пульс-терапія метилпреднізолоном по 1000 мг внутрішньовенно, наступні 27 днів - прийом преднізолону всередину, 0,5 мг/кг, у 2-й місяць - прийом хлорбутину, 0,2 мг/кг).
Мезангіопроліферативний ГН (МПГН)
МПГН - клінічно та морфологічно гетерогенна група. При СР можлива спроба лікування ГК з використанням тих же доз, що і при хворобі з МІ: якщо немає вираженої гематурії та важких морфологічних змін у клубочках, часто розвивається повна ремісія та віддалений прогнозу разі гарний.
Дослідження із застосуванням цитостатиків не призвели до однозначного висновку. В одному дослідженні, що використовувало азатіоприн, циклофосфамід, преднізолон і курантил, не було виявлено відмінностей між групами лікованих та контрольних хворих, в іншому - лікування циклофосфамідом, курантилом і варфарином призвело до зниження протеїнурії та уповільнення прогресування хвороби порівняно з контролем.
Мезангіокапілярний ГН (МКГН)
Виділяють щонайменше два типи цієї хвороби. При першому типі є подвоєння БМК, депозити імунних комплексів під ендотелією і виражена проліферація мезангіальних клітин. При II типі відкладення електронно-щільних депозитів присутні всередині БМК ("хвороба щільних депозитів").
Тип І.За наявності НС прогноз поганий – у половини хворих протягом 10 років розвивається ТНН. За відсутності СР прогноз кращий. Застосування ГК та цитостатиків у кількох контрольованих дослідженнях не дало переконливих доказівїхня ефективність. У той же час у дітей високі дози ЦК через день призвели до покращення "ниркової" виживання порівняно з контролем. Заслуговують на увагу дані контрольованого дослідження про зниження частоти розвитку ХНН при лікуванні аспірином та курантилом.
Тип ІІ.Опубліковано результати лише кількох досліджень, присвячених цьому досить рідкісному ГН. Прогноз значно погіршується за наявності СР, помітного впливуімунодепресивної терапії протягом хвороби не було виявлено.
Література:
1. Шилов Є.М., Краснова Т.М.: Імуносупресивна терапія гломерулонефриту // Лікар, 1997, N 3, с. 2-6.
2. Шилов Є.М.: Останні досягнення у запобіганні прогресу ниркових захворювань. //Практична нефрологія, 1997, N 1, з. 4-7.
3. Jacobson H., Striker G.: Report on workshop to develop management recommendations for prevention of progression in chronic renal disease. Amer. J. Kidney Diseases, 1995, 25 103-5.
4. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A.: Understanding природа ренал disease progression. Kidney International, 1997, 51 2-15.
5. Nolasco F., Cameron J.S., Heywood E.F. та ін. Adult-onset мінімальна зміна непротичного syndrome: long-term follow-up // Kidney Int.,1986, v.29, p.1215-23.
6. Yeung C.K., Wong K.L., Ng W.L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy в мінімальному зміні непротического syndrome // Aust. N.Z. J. Med., 1983, v.13, p.340-51.
7. Cameron JS. Дослідження пріоритетних гломерулонефрітіс використовує імунопідтримуючі агенти // Am. J. Nephrol., 1989, v.9, Suppl. 1, p.33-40.
8. Matousovic I., Matl I., Zabka J. та ін. Дія поєднувалася з імунопідтримуючим, anticoagulant і antiplatelet therapy на курсі хронічної mesangial-proliferative glomerulonephritis. // Czech. Med., 1985, v.8, p.151-7.
9. Woo K.T., Edmonson R.P.S., Yap H.K. та ін. Ефекти триланкової терапіі на ході mesangial proliferative glomerulonephritis // Clin. Nephrol., 1987, v.27, p.56-64.
Для імунодепресивної терапії у більшості центрів трансплантації органів застосовують потрійну комбінацію препаратів (циклоспорин А, або такролімус (FK-506), преднізолон, азатіоприн), які мають різний механізм дії на імунну систему. Засоби імунодепресивної терапії такролімус (FK-506) і циклоспорин, близькі один до одного за механізмом дії, мають сильну нефротоксичну дію, тому вимагають ретельного підбору дози. Комбінація кількох препаратів дозволяє зменшити дозування та токсичну дію кожного з них.
Імунодепресивна терапія: препарати та методи
Засоби імунодепресивної терапії, пригнічуючи імунні механізми захисту реципієнта, можуть сприяти появі побічних реакцій – зниження імунного захисту проти інфекцій (у тому числі вірусної, грибкової), можливе підвищенняризику ракових захворювань, появі синдрому Іценка-Кушинга та інших ускладнень стероїдної терапії(виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, кровотеча, перфорація виразок, гіпертензія, панкреатит, катаракта та ін).
Моноклональні антитілав імунодепресивній терапії проти 1L-2 або проти цитокінів впливають лише на окремі ланки реакції відторгнення, меншою мірою пригнічують імунну систему та захист організму від інфекції та інших ускладнень імуносупресивної терапії.
Кортикостероїдивиснажують запас лімфоцитів у циркулюючій крові шляхом їх руйнування. Аналогічна діяв імунодепресивній терапії чинить такролімус (FK-506), антилімфатична сироватка. Циклоспорин А блокує антигенспецифічне диференціювання Т-лімфоцитів, їх активацію як клітин-ефекторів. Аналогічну дію має препарат FK-506. Ці препарати дозволяють перервати ранню активацію Т-лімфоцитів та продукцію цитокінів, що мають вирішальне значення для подальшого каскаду імунної реакції, яка зрештою призводить до відторгнення трансплантованого органу.
Інгібітори метболізму(наприклад, азатіоприн) в імунодепресивній терапії пригнічують проліферацію лімфоцитів. В останні роки в імунодепресивній терапії почали використовувати моноклональні антитіла проти цитокінів, зокрема проти 1L-2. Функцію периферичних лімфоцитів або Т-лімфоцитів пригнічують також антилімфоцитарний та антитимоцитарний глобуліни.
Кризи відторгнення зазвичай пригнічують за допомогою збільшення дози стероїдних гормонів до 100-1000 мг на добу або додаткового введення антилімфоцитарних та антитимоцитарних глобулінів, анти-ІЛ-2 антитіл та антицитокінових антитіл.
Альтернативна імунодепресивна терапія
Реакція імунної системи різна у різних осіб, а й в однієї й тієї ж індивідуума. При пересадці нирок у деяких пацієнтів не виникає жодної захисної реакції, в той час як в інших відторгаються два і більше послідовно пересаджені органи, незважаючи на спроби придушити реакцію відторгнення. Причина такого явища досі залишається незрозумілою. Відомо також, що багаторазове переливання крові (від трьох і більше донорів) перед операцією трансплантації нирок покращує приживлення трансплантату. Прогноз приживлення трансплантата менш сприятливий в осіб, які не піддавалися дії антигенів ні за переливання крові, ні за вагітності. Тому потенційним реципієнтам для пересадки нирки у деяких центрах систематично виробляють переливання крові. Число переливань та час їх виконання різні. Пояснення причини цього феномену наразі немає.
Препарати для імунодепресивної терапії
| Препарат | Механізм дії в імунодепресивній терапії | Циклоспорин (CSA) Такролімус (FK-506) Азатіоприн Мікрофенолат мофетил Сіролімус (Рапаміцин) Глюкокортикоїди (пред-нізон, метилпреднізолон) Бріквінар 15-Деоксиспергуалін (DSG) Антитимоцитарний глобулін (ATG) Мономураб (ОКТЗ) Моноклональні анти-IL-2 антитіла Моноклональні антицитокінові антитіла | Пригнічує продукцію IL-2 за допомогою Т-хелперів Пригнічує синтез ДНК та проліферацію лімфоцитів Пригнічує функцію IL-2 Пригнічують продукцію ДНК та РНК; крайове стояння лімфоцитів, зменшують хемотаксис та функцію поліморфно-ядерних нейтрофілів та макрофагів. Пригнічує синтез ДНК Пригнічує дозрівання та функцію лімфоцитів Зв'язується з поверхнею Т-лімфоцитів, пригнічує проліферацію та функцію Т-лімфоцитів Блокують функцію IL-2 Блокують функцію цитокінів |
Приживлення алогенного трансплантату (органу) при імунодепресивній терапії може бути значно покращено застосуванням лікарських засобів, що пригнічують імунну реакцію відторгнення органу, так званих імуносупресантів.
Імунодепресивна терапія в сучасної медицининеобхідна реципієнтам алогенних трансплантатів, важких випадках аутоімунних захворюваньта хронічного імунного запалення. У клінічній практиці імуносупресію здійснюють лише за допомогою хіміопрепаратів.Глюкокортикоїди
ГКС є регуляторами експресії понад 1% генів, індукторами апоптозу активованих лімфоцитів; крім того, вони активно впливають на клітини ендотелію. кровоносних судин. ГКС у опасистих клітинах індукують синтез ліпокортинів – інгібіторів метаболізму арахідонової кислоти – джерела активних прозапальних ліпідних медіаторів (лейкотрієнів та простагландинів). В цілому кортикостероїди мають комплексну протизапальну дію на організм. Їх широко застосовують для лікування аутоімунних та алергічних захворювань.
У трансплантології їх використання обмежене, оскільки значну супресію відторгнення можуть забезпечити лише великі дози кортикостероїдів, у яких виявляються побічні ефекти.
Антиметаболіти
Азатіоприн сам по собі неактивний, але в печінці хворого перетворюється на активну сполуку - 6-меркаптопурин. Останній інгібує біосинтез de novo пуринових азотистих основ, що призводить до зупинки біосинтезів ДНК та РНК. Азатіоприн гальмує функціонування Т-лімфоцитів та гранулоцитів, мало впливає на В-лімфоцити. Його використовують головним чином трансплантології. Основні побічні ефекти – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Метотрексат блокує перетворення фолієвої кислоти на тетрафолат, необхідний синтезу тимидиловой кислоти. Тому метотрексат пригнічує біосинтез тільки ДНК (не РНК) і, отже, проліферацію клітин (зокрема лімфоцитів).
Цитотоксичні препарати
До них відносяться алкілуючі агенти, що блокують синтез ДНК у премітотичній фазі клітинного циклу.
Циклофосфамід перетворюється на активна речовиналише у печінці. Його використовують у важких випадках васкулітів (ВКВ, гранулематоз Вегенера та ін.) та при трансплантаціях кісткового мозку. Хлорамбуцил відрізняється активним впливомна В-лімфоцити, його застосовують переважно при лікуванні злоякісних лімфів.
Імунодепресанти грибів та мікроорганізмів
Циклоспорин А - гідрофобний циклічний пептид з 11 АК, виділений з ґрунтового гриба Tolypocladium inflatum/Cordyceps subsessilis. У клітинах ссавців виявлено Рц для циклоспорину А – білок сімейства імунофілінів (молекулярна маса 17 кД) – циклофілін. Циклофілін присутній у багатьох клітинах організму, але ефект наномолярних концентрацій циклоспорину А найбільше виражений саме в Т-лімфоцитах, де комплекс циклоспорин-циклофілін вступає у взаємодію з кальмодуліном, який у свою чергу пов'язує кальциневрин.
Ці взаємодії усередині Т-лімфоциту призводять до порушення конформації (фолдингу) факторів транскрипції; в результаті в Т-лімфоциті стають неможливими біосинтези багатьох цитокінів (ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФН та ін). У результаті насамперед немає проліферація лімфоцитів і придушується імунне запалення.
Циклоспорин використовують як обов'язковий препарат для імуносупресії при трансплантації органів. Його застосовують і при агресивних, стероїдрезистентних формах аутоімунних хвороб (псоріаз, увеїт, апластична анемія, ревматоїдний артрит), проте відразу після відміни препарату виникають рецидиви. На фоні циклоспорину А посилено проявляється онкогенний потенціал вірусів (Епштейна-Барр, саркоми Капоші та ін.). Неходжкінські лімфоми розвиваються у 1-10% пацієнтів, які отримують тривалі курси циклоспорину А. Все частіше почала маніфестувати саркома Капоші у реципієнтів органних трансплантатів.
Такролімус (FK 506) - макролід, виділений з нитчастих бактерій Streptomyces tsukabaensis. Макроліди - сполуки, молекула яких має безліч циклів лактону, до них приєднана та чи інша кількість дезоксицукорів. Такролімус, як і циклоспорин А, втручається у внутрішньоклітинні шляхи проведення сигналу, в яких бере участь кальциневрин, блокуючи проліферацію лімфоцитів та продукцію багатьох цитокінів. Внутрішньоклітинний акцептор для такролімусу, FKBP (FK-Binding Proteins), також відносять до імунофіліну. Такролімус у 10-100 разів сильніший, ніж циклоспорин А, пригнічує біосинтез ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФН та ін. Побічні ефектиті ж, що у циклоспорину.
Рапаміцин (сиролімус) – інший імунодепресант із групи макролідів – виділений з бактерій Streptomyces hygroscopicus. Внутрішньоклітинним акцептором для рапаміцину є молекули з сімейства FKBP (тобто ті ж, що і для такролімусу), але комплекс рапаміцин-імунофілін не впливає на активність кальциневрину, а блокує проведення сигналу всередину клітини з Рц для ІЛ-2 та з Рц для ІЛ-4 та -6, зв'язуючись з протеїнкіназою, названою «на його честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). З'ясували, що ця кіназа фосфорилює по принаймнідва білки - іншу кіназу p70S6 та молекулу PHAS-1, відому як репресор трансляції білків. Те, що у циклоспорину А і такролімусу, з одного боку, і у рапаміцину – з іншого, – різні внутрішньоклітинні механізми дії, дозволяє використовувати їх комбінації у клініці із суттєвим зниженням дози кожного препарату.
Мікофенолату мофетил блокує синтез пуринів (отже синтез ДНК), а також інгібує глікозилювання молекул адгезії (отже, взаємодія клітин, у тому числі в імунній відповіді) і проліферацію гладком'язових клітин. 15-Дезоксиспергуалін пригнічує проліферацію В-лімфоцитів та синтез Ig. Бреквінар натрію - інгібітор дигідрооротат дегідрогенази - пригнічує синтез піримідинів, отже, і ДНК. Пімекролімус застосовують як протизапальний засіб при нейродерміті.
Лат . depressio придушення) - тимчасове або постійне пригнічення імунної системи, що розвивається під впливом певних хімічних та фізичних впливівна організм, а також унаслідок деяких інфекційних процесів. Характеризуються виборчим або тотальним ушкодженням основних гуморальних та клітинних механізмів імунітету. І. с. створюються також штучно з терапевтичними цілями (імунодепресивна або імуносупресивна терапія) для подолання несумісності тканин при трансплантації, лікуванні деяких форм аутоімунних та алергічних захворювань, а також при низці лімфопроліферативних процесів.
Імунодепресивна терапія увійшла до клінічну практикуна початку 60-х років. 20 ст. у зв'язку з необхідністю придушення реакцій відторгнення тканин під час пересадки нирок. Незабаром імунодепресанти почали використовувати для лікування деяких аутоімунних захворювань. Найбільш успішно імуносупресія застосовується у трансплантології. До застосування засобів придушення імунітету всі спроби трансплантації нирок у клініці закінчувалися відторгненням пересадженого органу. З початком застосування 6-меркаптопурину та кортизону тривалість функціонування пересаджених нирок зросла в деяких випадках до 6-9 місяців. Створення низки нових хімічних препаратів, зокрема циклоспорину, удосконалення їх застосування значно збільшили кількість довготривалих ниркових трансплантатів – до 80-85% залежно від ступеня сумісності донора та реципієнта за системою HLA.
Особливий вид І. с. розвивається при впливі на організм іонізуючого випромінювання. Пригнічення імунітету супроводжує гостру променеву хворобуу її клінічно виражених формах, що розвиваються після опромінення людини у дозах, що перевищують 1 Гр (100 радий). Однак імунодепресивний ефект настає і при менших дозах і хронічні діїіонізуючого випромінювання, хоча ступінь пригнічення тих чи інших ланок імунної системи негаразд різко виражена. При одноразових променевих впливаху дозі нижче 0,25 Гр (25 радий) імунодепресія об'єктивно не реєструється, завдяки великим компенсаторним можливостям імунної системи.
Незважаючи на те, що багато хто інфекційні процесисупроводжуються розвитком тимчасових імунодефіцитів, істинне І. с. розвивається тільки за ВІЛ-інфекції, оскільки її збудник (ВІЛ) вибірково розмножується у Т-хелперах – головних регуляторних клітинах імунної системи.
Імунодепресивні дії залишають організм фактично беззбройним перед збудниками інфекції. Пригнічуються також функції імунологічного нагляду за генетичною сталістю соматичних клітин. Ось чому синдром, типовий для виражених І. с., характеризується трьома основними критеріями: тривалим приживленням чужорідних трансплантатів, підвищеною чутливістю до збудників інфекцій та збільшенням частоти виникнення різних пухлин. Показниками цих станів є лімфопенія, зниження бластотрансформації лімфоцитів крові під впливом фітогемагглютиніна або в міксткультурі та концентрації сироваткових імуноглобулінів (lgM, lgG, lgA), пригнічення розвитку шкірних проб на туберкулін, динітрохлор. протимікробного захисту організму , а й значним підвищенням ймовірності виникнення різних пухлин.
Важливим питанням у проблемі імунодепресивних станів є виведення організму із стану імунної депресії. Призначення антибіотиків широкого спектра дії, введення препаратів імуноглобулінів та вміст хворого у стерильних умовах є обов'язковими.
Проте ці заходи власними силами не відновлюють імунологічну реактивність організму.Нерідко достатньою відновлення реактивності є скасування імунодепресивних впливів. Це стосується таких імунодепресантів, як кортикостероїди та антилімфоцитарна сироватка. Тяжкі отруєння цитостатиками (аналоги підстав нуклеїнових кислот, алкілуючі сполуки) та тотальні радіаційні ураження призводять до настільки виражених порушень кровотворної та лімфоїдної систем, що спонтанного відновлення імунної реактивності не відбувається. У цих випадках необхідно заміщення зруйнованих В- та Т-систем імунітету шляхом трансплантації кісткового мозку або кісткового мозку спільно з клітинами. вилочкової залози. Трансплантації клітинних суспензій, містять лімфоїдні елементи, вимагають особливо ретельного підбору донора, т.к. сумісність у випадках має бути двосторонньої (інакше може розвинутися реакція «трансплантат проти господаря»). Найбільш надійними показниками виведення організму із І. с. є збільшення числа лімфоцитів, підвищення показників бластотрансформації лімфоцитів крові та наростання рівня сироваткових імуноглобулінів.
І. с., що виникли під впливом імунодепресантів, є яскравим прикладом так званих вторинних імунодефіцитів.
До розвитку вторинних імунодефіцитів призводять також голодування та авітамінози, захворювання нирок (нефротичний синдром), та й деякі ексудативні ентеропатії, тимектомія, дренування грудної протоки та ін; ретикулосаркома, макрофолікулярна лімфома, тимома,Імуносупресивну терапію проводять усім хворим до та після трансплантації. Виняток становлять ті випадки, коли донор та реципієнт — однояйцеві близнюки. Сучасні підходи до імуносупресивної терапії передбачають одночасне використання кількох імунодепресантів та їх призначення до та після трансплантації для профілактики та лікування відторгнення трансплантату. В даний час як імунодепресанти застосовуються кортикостероїди, азатіоприн, циклоспорин, моно-і поліклональні антитіла. Ці препарати перешкоджають активації імунної відповіді чи блокують ефекторні механізми імунітету.
А. Циклоспорин— один із нових, але тих, що вже знайшли широке застосуванняімунодепресантів. Його призначають до, під час та після трансплантації. Препарат пригнічує синтез інтерлейкіну-2, пригнічуючи таким чином проліферацію цитотоксичних T-лімфоцитів. У високих дозах циклоспорин має нефротоксичну дію, а при тривалому застосуванні викликає пневмосклероз. Незважаючи на це, порівняно з комбінацією преднізону та азатіоприну циклоспорин знизив відторгнення трансплантованої нирки протягом 1-го року на 10-15%. Відторгнення трансплантатів протягом 1-го року при застосуванні циклоспорину становить 10-20%. На відторгнення трансплантата в більш пізні терміниЦиклоспорин не впливає.
Б. Такролімусза механізмом дії схожий з циклоспорином, але відрізняється від нього по хімічної будови. Такролімус пригнічує активацію та проліферацію цитотоксичних T-лімфоцитів за рахунок придушення продукції інтерлейкіну-2 та інтерферону гамма. Препарат ефективний у нижчих дозах, ніж циклоспорин, проте також має нефротоксичну дію, тому поки не набув широкого поширення. В даний час препарат проходить клінічні випробуванняпри трансплантації нирки, печінки та серця. Попередні результати свідчать, що такролімус є високоефективним при гострому та хронічному відторгненні після трансплантації печінки. Такролімус більшою мірою, ніж циклоспорин, віддаляє відторгнення трансплантату і підвищує виживання хворих. Крім того, призначення такролімусу дозволяє знизити дозу кортикостероїдів, а іноді повністю відмінити їх.
Ст. Муромонаб-CD3- це препарат мишачих моноклональних антитіл до CD3, тісно пов'язаного з антиген-розпізнавальним рецептором T-лімфоцитів людини. Після зв'язування з антитілом CD3 тимчасово зникає з поверхні T-лімфоцитів, що унеможливлює їх активацію. Через деякий час CD3 знову з'являється на поверхні T-лімфоцитів, проте залишається блокованим муромонабом CD3. Препарат застосовується при відторгненні трансплантату у випадках, коли неефективні кортикостероїди. Показано, що він значно знижує кількість лімфоцитів CD3 у крові та пригнічує реакцію відторгнення трансплантату. Муромонаб-CD3 застосовується як профілактики, так лікування відторгнення трансплантата. Препарат має серйозні побічні дії: він може викликати набряк легень і неврологічні порушення. У деяких хворих у сироватці з'являються антитіла до муромонабу-CD3, що його інактивують. Для оцінки ефективності лікування вимірюють кількість лімфоцитів CD3 у крові. Якщо трансплантат відкидається повторно, застосування муромонаба-CD3 відновлюють лише відсутність ознак імунізації, виявлення яких необхідні спеціальні дослідження.
р.Поліклональні антитіла до лімфоцитів, такі як антилімфоцитарний імуноглобулін та антитимоцитарний імуноглобулін, одержують із сироватки кроликів та інших тварин після імунізації лімфоцитами або клітинами тимусу людини. Механізм дії поліклональних антитіл полягає у руйнуванні лімфоцитів та зниженні їх числа в крові. Ці препарати застосовують як з профілактичною, так і з лікувальною метою. Антилімфоцитарний та антитимоцитарний імуноглобуліни підвищують ризик інфекцій. Можливі також інші ускладнення, наприклад, тромбоцитопенія, пов'язані з присутністю в препаратах антитіл різної специфічності. Лікування цими препаратами може бути причиною хибнопозитивного результату лімфоцитотоксичного тесту. Оскільки екзогенні антитіла ускладнюють виявлення власних антитіл реципієнта до антигенів донора, під час лікування антилімфоцитарним імуноглобуліном цього дослідження не проводять. Активність антилімфоцитарного імуноглобуліну, як та інших препаратів біологічного походження, є нестабільною.