Для лікування ревматичних захворюваньіноді застосовують цитостатичні препарати, зокрема азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід. Зазначені препарати мають відносно швидку та неспецифічну цитостатичну дію, особливо виражену щодо швидко проліферуючих, у тому числі лімфоїдних, клітин.
Прийнято такі основні правила проведення імуносупресивної терапії:
- достовірність діагнозу;
- наявність показань;
- відсутність протипоказань;
- відповідна кваліфікація лікаря;
- згода хворого;
- систематичне спостереження за хворим у процесі лікування
Імуносупресанти вважаються «препаратами резерву» і серед коштів патогенетичної терапіїЗазвичай застосовуються в останню чергу. Підстави для їх призначення в цілому ті ж, що і для глюкокортикостероїдів у хворих на ревматоїдний артрит, дифузними хворобами сполучної тканинита системними васкулітами.
Конкретними показаннями для імуносупресивної терапії названих захворювань служатьїх важке, загрозливе для життяабо інвалідний перебіг, особливо при ураженні нирок та центральній нервової системи, а також при резистентності до тривалої стероїдної терапії, стероїдозалежності з необхідністю постійного прийомузанадто високих підтримуючих доз глюкокортикостероїдів, протипоказання до їх призначення або поганий переносимостіпрепаратів.
Імуносупресивна терапія дозволяєзменшити добову дозу глюкокортикостероїдів до 10-15 мг преднізолону або навіть відмовитись від їх застосування. Дози імуносупресантів повинні бути невеликими або помірними, а лікування – безперервним та тривалим. При досягненні ремісії захворювання хворий продовжує прийом препарату в мінімальній дозі, що підтримує, протягом тривалого часу (до 2 років).
Протипоказаннями до призначення імуносупресантів єсупутня інфекція, у тому числі приховано протікає та хронічна осередкова, вагітність, лактація, порушення кровотворення (гемоцитопенії).
До несприятливих побічних ефектів, загальних для всіх імуносупресантів, відносятьсяпригнічення функції кісткового мозку, розвиток інфекцій, тератогенність, канцерогенність Виходячи з вираженості побічних ефектів, рекомендується наступна послідовність застосування імуносупресантів: азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід.
Азатіопринявляє собою пуриновий аналог і відноситься до антиметаболітів. Препарат призначають внутрішньо по 2 мг на 1 кг маси тіла на добу. Лікувальний ефект проявляється через 3-4 тижні після початку терапії. Після досягнення явного поліпшення дозу препарату зменшують до підтримуючої - 25-75 мг на добу. Серед специфічних для азатіоприну побічних реакційНайчастіше зустрічаються гепатит, стоматит, диспепсія, дерматит.
Метотрексат- антагоніст фолієвої кислоти, що входить, так само як азатіоприн, до групи антиметаболітів. Препарат призначають внутрішньо або парентерально в дозі 5-15 мг на тиждень (поділяють на три прийоми). Позитивний ефектспостерігається через 3-6 тижнів після початку лікування. Щоб уникнути ураження нирок, небажано поєднувати метотрексат з нестероїдними протизапальними препаратами. Клінічне поліпшення може бути досягнуто застосуванням малих доз метотрексату, які майже не викликають серйозних ускладнень, що вважають основою його призначення хворим як ревматоїдним, а й псоріатичним артритомпри тяжких, прогресуючих формах захворювання, резистентних до терапії нестероїдними протизапальними та базисними препаратами. З характерних для метотрексату побічних ефектів слід зазначити виразковий стоматит, депігментацію шкіри, облисіння, фіброз печінки, альвеоліт
Циклофосфамідвідноситься до алкілуючих агентів і є високоефективним, але найбільш небезпечним серед імуносупресантів лікарським засобом. Цей препаратпоказаний головним чином для лікування важких форм системного васкуліту, особливо гранулематозу Вегенера та вузликового поліартеріїтуу разі неефективності глюкокортикостероїдів та інших лікарських засобів. Зазвичай циклофосфамід призначають внутрішньо по 2 мг на 1 кг маси тіла на добу, проте протягом перших днів можна вводити його внутрішньовенно по 3-4 мг на 1 кг маси тіла. Ознаки лікувального ефектувідзначаються через 3-4 тижні. Після стабілізації клінічної картинидобову дозу поступово зменшують до підтримуючої -25-50 мг на добу. До побічних ефектів, характерних для циклофосфаміду, належать оборотне облисіння, порушення. менструального циклу, азооспермія, геморагічний цистит, рак сечового міхура. Для запобігання ураженням сечового міхура рекомендується за відсутності показань профілактично приймати щодобово до 3-4 л рідини. При ниркової недостатностідобову дозу циклофосфаміду зменшують.
Препарати цієї групи слід застосовувати з великою обережністю, враховуючи їх потенційний мутагенний та онкогенний ефекти . Їх, звичайно, не слід включати в рутинну схему лікування активного хронічного серонегативного артриту у дітей. Про них слід подумати у разі амілоїдозу – потенційно летального ускладнення ювенільного хронічного поліартриту – або якщо відзначаються серйозні побічні реакції від інших видів лікування.
Застосовують азатіоприн у добовій дозі 2,5 мг/кг, проте при цьому необхідне постійне спостереження за станом крові, оскільки існує певна небезпека придушення функції кісткового мозку.
Застосування азатіоприну меншою мірою загрожує серйозними мутагенними ефектами, ніж використання алкілуючих агентів, таких, як хлорамбуцил або циклофосфамід, і тому його в першу чергу рекомендують у тих випадках, коли є показання до імунодепресивної терапіїчерез серйозні побічні реакції від препаратів.
Хоча відомо одне обнадійливе повідомлення про застосування циклофосфаміду, в іншому спостереженні це не підтвердилося. Циклофосфамід ми б не рекомендували через можливість розвитку стійкого пошкодження сечового міхура та випадання волосся, що дуже неприємно.
Алкілюючий препарат хлорамбуцил особливо ефективний у сенсі придушення активності хвороби у разі розвитку амілоїдозу. З гематологічних позицій контролювати терапію дуже важко; ускладненнями є вірусні інфекції, зокрема оперізуючий лишай та , які змушують припинити лікування та вводити профілактично γ-глобулін.
Доза, що застосовувалася, була спочатку 0,15 мг/кг, проте її слід пристосовувати відповідно конкретному випадку, керуючись систематичними аналізами крові та зниженням активності хвороби При цьому число лейкоцитів повинно бути не нижче 3,0 * 109/л (3000 в 1 мм 3), а тромбоцитів - не нижче 120,0 * 109 / л (120 000 в 1 мм 3).
Інші перспективні препарати
Левамізол
У перших повідомленнях про застосування цього препарату при ювенільному хронічному артриті вказується, що за наявності системних проявівЛевамізол особливо токсичний. Так, Ruuskanen і співавт. (1976), що застосовували невелику дозу(2,5 мг/кг 2 дні на тиждень), спостерігали 2 випадки агранулоцитозу у дітей із стійко активним системним захворюванням. Обидва випадки виявилися фатальними.
Prieur та співавт. (1978), що застосували більше високі дози(5 мг/кг), також повідомили про серйозні побічні реакції. Були відзначені генералізовані судоми, а згодом у деяких хворих розвинувся агранулоцитоз. В одного з хворих, що спостерігався ними, який помер, з більшості органів був висіяний ентеровірус. На противагу цьому Нодінка і співавт. (1979) повідомили про позитивному результатілікування у 3 підлітків з поліартритом: в одному випадку – сіро-позитивним, у решті – серонегативним.
Лише у невеликої частини дітей, хворих на ювенільний хронічний поліартрит, відзначається висока активністьзахворювання протягом тривалого часу. У таких умовах доводиться застосовувати одночасно цілий рядмедикаментів. Щоб уникнути побічних реакцій від щоденних доз кортикостероїдів хворому призначають їх через день і дають нестероїдні протизапальні анальгетики.
Відзначено зниження гемоглобіну при позитивної реакціїна приховану кров: рівень гемоглобіну відновився після заміни ацетилсаліцилової кислоти на ібупрофен. Преднізон через день застосовувався в мінімальній дозі, що переноситься; відзначався слабкий ефект золота.
У наведеному випадку довелося замінити ацетилсаліцилову кислоту, що викликала шлунково-кишкову кровотечу, ібупрофеном; «специфічні» протиревматичні препарати були додані з метою поступово відмінити кортикостероїди, як тільки активність захворювання буде пригнічена.
Однак, до цього ще можуть пройти місяці або роки. Те саме стосується рідкісних випадків, коли доводиться застосовувати імунодепресивні препарати. Лише тоді, коли ці препарати виявлять своє ефективна дія, Доцільно спочатку спробувати скасувати кортикостероїди, а потім, значно пізніше, нестероїдні протизапальні анальгетики і в результаті всі протиревматичні препарати.
Лікування ревматичних захворювань,
за ред. Ф.Д.Харта
Імуносупресивна терапія
1. група глюкокортикостероїдних гормонів (ГКС) (преднізалон, медрол, дипроспан тощо)
Дія:
Підвищують рівень кортикостероїдних гормонів у крові, що веде до імуносупресії. Ефект проявляється на різних етапахімуногенезу:
Міграція стовбурових клітин із кісткового мозку;
Зменшення NK-клітин;
Міграції В-клітин;
Взаємодія Т-і В-лімфоцитів, зміщуючи його у бік непропорційного збільшення Т-hІІ.
Багато в чому ці ефекти пов'язані з гальмуванням вивільнення медіаторів запалення – IL-1, IL-2, -IFN, ФНП- та зниження метаболізму арахноїдонової кислоти.
Інгібують активність транскрипційних факторів (активатор протеїну -1, нуклеарний фактор кВ), що активують прозапальні гени.
Пригнічують проліфірацію гліальних елементів.
Імунодепресія не пов'язана з мітостатичною дією.
Ефект лікування настає відносно швидко і при широкому спектріпатологій, що робить кортикостероїд
дуже цінними терапевтичними засобамиособливо при правильному їх застосуванні.
Щодо розсіяного склерозу – добре проникає в ліквор, знижує проникність гематоенцефалічних бар'єрів і зменшує набряк запалення в зоні демієлінізації, що стабілізує перебіг хвороби.
Лікування неспецифічне.
Гальмує розвиток лімфоїдної та сполучної тканини, в т.ч. ретикулоендотелію. Істотно знижує регенеративні в організмі, прискорює розпад білків.
Чи не впливає на експресію молекул адгезії на лімфоцитах. Не знижує рівень антимієлінових антитіл, як і на іншу клональну специфічність антитілоутворення. Тільки дуже великих дозах пригнічує антитілоутворення В-клетками.
Порушує мінеральний обмін: затримка натрію, посилене виділення калію та кальцію. В результаті виникають порушення з боку серцево-судинної діяльності (набряки, артеріальна гіпертензія, зниження згортання крові), а також опорно-рухової системи(остеопороз, міопатії).
Виснаження слизового покривуі локальних імунних реакцій у ньому, в т.ч. толерантності до власних середовищ. Це призводить до характерним патологіямв травної системи (виразкова хвороба, виразки травного тракту, геморагічний панкреатит).
Тривале застосування кортикостероїдів може призвести до пригнічення та атрофії коринадниркових залоз, а також пригнічення синтезу гонадотропних та тиреотропних гормонів гіпофіза, що в кінцевому рахунку призведе до суттєвого дисбалансу функцій ендокринної, нервової та імунної системи. Це призводить до формування полісистемних та поліетиологічних захворювань (наприклад, цукровий діабет, психічні розлади).
Позитивний ефект короткочасний, т.к. гальмування вивільнення медіаторів запалення не впливає на їх руйнування, що веде до їх накопичення і, як наслідок, посилення запального процесу після закінчення курсу застосування кортикостероїдів.
2. група цитостатичних препаратів (циклоспорин, метотрексат, циклофосфан, азатіоприн, цисплатин.)
Дія:
Це препарати різних хіміко-фармакологічних груп. Спочатку почали застосовуватися в терапії онкологічних хворих. І трохи пізніше – при трансплантації органів та аутоімунних захворюваннях.
По суті, ефект спрямований на зміну синтезу стовбурових клітин та спрямування їх наступних клонів у кістковому мозку. Але досягається це різними механізмами.
Для циклофосфану – порушення синтезу ДНК (і меншою мірою РНК) за рахунок зв'язування з нуклеофільними центрами білкових молекул. Імунодепресивний ефект спрямований переважно на В-лімфоцити.
Для азатіоприну – порушення синтезу ДНК та РНК шляхом придушення синтезу пурнів.
Для метотрексату - блокування активності ферменту фолатредуктази, що перетворює фолеву кислоту на активну форму. Цей механізм також призводить до порушення синтезу нуклеїнових кислот (ДНК, РНК).
Для цисплатину - алкілування ниток ДНК, що веде до тривалого пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот.
Для циклоспорину - пригнічення продукції IL-2 та фактора зростання Т-лімфацитів.
Позитивні сторони цієї терапії
Загальною перевагою цих препаратів є надійність та швидкість ефекту (як правило, за рахунок формування ковалентних зв'язків з біоречовинами-мішенями).
У порівнянні з кортикостероїдами, як правило, впливають більш селективно на аутоімунний процес.
Перевага циклофосфану над іншими полягає в більш м'якій дії, виступаючи як проліки з "транспортною" функцією, що доставляє активну цитотоксичну речовину вибірково проліферуючі клітини.
Негативні сторони цієї терапії
Сильна пригнічуюча дія на кровотворні органи(Насамперед, кістковий мозок) з розвитком подальшого придушення всіх клітинних паростків.
Зниження регенеративних властивостей організму. Пригнічення зростання тканин, що проліферують.
Розвиток інфекційних ускладнень.
Порушення функції шлунково-кишкового тракту(У т.ч. абсцесів).
Розвиток алопеції та запаморочень.
Розвиток гепато- та нефротичних синдромів.
3. специфічні імуносупресори (Мітоксантрон, Кладрібін)
Дія:
Це дуже "молода" фармокологічна група, мета яких - блокувати синтез або функції певних клітинних ліній.
Так мітоксантрон вибірково пригнічує функції Т-і В-лімфоцитів, а також пригнічує синтез ДНК-і РНК- активованими клітинами.
Кладрібін викликає апоптоз активованих і лімфоцитів, що діляться.
Позитивні сторони цієї терапії
Стабілізують патологічний процес.
Зменшують осередки демієлінізації.
Мають меншу токсичність та більшу ефективність у порівнянні з іншими імуносупресивними препаратами.
Негативні сторони цієї терапії
Застосування цих препаратів надто недостатнє, щоб об'єктивно оцінювати як позитивні, так і негативні сторонилікування ними.
4. моноклональні антитіла (МКАТ): (анти-CD-3, анти-CD-4, анти-CD-6, анти-CD-8, анти-CD-22, анти-CD-52, анти-ФНП- та ін)
Дія:
Застосоване МКАТ базується на принципі їх специфічного зв'язування з певним клоном клітин, які беруть участь у розвитку імунного запалення та подальшому їх руйнуванні.
При розсіяному склерозі МКАТ почали застосовувати з кінця 80-х, але досі їх використання не досягло своєї "зрілості", т.к. зіткнулося з багатьма несподіваними труднощами.
Анти-CD-3: підвищує рівень прозапальних факторів -інтерферон та ФНП-.
Анти-CD-4: викликає лімфопенію та інгібує синтез-інтерферон та IL-1, але не впливає на зменшення вогнищ демієлінізації.
Анти-CD-52: викликає стійку лімфопенію, пригнічує цитотоксичність лімфоцитів та активацію комплементу, але стабілізує перебіг хвороби навіть із стійким неврологічним дефіцитом.
Анти-ФНП-: знижує системно та регіонарно продукцію цитокінів, але загострює перебіг розсіяного склерозу.
Позитивні сторони цієї терапії
Лікування високоспецифічне.
Застосування МКАТ меншою мірою пригнічує інші життєво важливі імунні процеси порівняно з іншими імуносупресорами.
Негативні сторони цієї терапії
Низька здатність проникати через тканинні та клітинні бар'єри.
Через особливості технології отримання МКАТ (мишинні гібридоми)- є високоантигени для людини, що нівелює їх лікувальний ефект. Додатково, введення МКАТ викликає високу імунну відповідь на них, що вже унеможливлює їх застосування.
У чистому вигляді- не здатні надавати необхідного руйнівного впливу, т.к. для цього потрібна система комплементу або певний тип імуноцитів (цитотоксичні або фагоцитуючі клітини).
Застосування МКАТ призводить до системним порушеннямта інфекційним ускладненням.
Імуномодулююча терапія
1. імуностимулюючі препарати (Тімоген, Тімалін, Т-активін, Мієлопід, Ліпомід)
Дія:
Процес імуностимуляції можна досягти різними групамифармпрепаратів:
1) через стимулятори нервової системи (аналептики та адаптогени);
2) вітаміни;
3) нуклеїнові кислоти та нуклеопептиди;
4) препарати, що включають міокроорганізми;
5) похідні піримідину;
6) лімфокіни – речовини, що синтезуються клітинами імунної системи;
7) біогенні екстракти та їх похідні пептиди.
Остання групаздатна покращувати як загальні, так і локальні імунні реакції. До перших відносяться представники екстрактивних преператів з вилочкової залози(Тімалін, Т-активін, Тимоптін, Тімактід, Вілозен), селезінки (Спленін), кісткового мозку (Мієлопід, Румалон), крові (Плазмол, Церулоплазмін, Ерітрофосфатід, Ерігем, Глюнат).
До других, екстракти "неімунних" органів: мозку (Церебролізин, Епіталаміну), кісткової тканини(Румалон), рогівки (Керакол) та ін.
Застосування їх регулюють метаболічну активність органів, з яких вони отримані та міжсистемні взаємозв'язки.
У лікуванні аутоімунних захворюваньособливу популярність здобули екстракти з вилочкової залози, кісткового мозку та ряд синтетичних преператів (Левамізол, Ліпомід, Ізоприназін та ін.).
Преперати з вилочкової залози регулюють співвідношення Т-і В-лімфоцитів, стмулюючи проліферацію та диференціацію Т-клітин; посилюють фагіцитоз та синтез лімфокінів (в т.ч. інтерферонів). Підсилюють регенеративні в організмі.
Подібною дією має і Левамізол (Декаріс), але найбільш імуномодулюючий щодо Т-лімфоцитів.
Щодо Мієлопід, то препарат більшою мірою відновлює показники гуморальної ланки імунітету, ніж клітинного. Подібною дією має і Ізоприназін.
Ліпомід активує NK-клітини, активує Т- клітинну проліферацію, знижує продукцію ФНП-.
Позитивні сторони цієї терапії
Імуномоделюючий ефект (зниження активних лімфоцитів та посилення синтезу недостатніх клонів). Широкий спектр як імуно, так і нейротропної дії.
Знижують тяжкість захворювання як у моно-, так і комплексної терапіїз імуносупресорами.
Надають гарний ефектпри ремітуючій формі розсіяного склерозу.
В основному мають низький рівень негативних побічних ефектів.
Негативні сторони цієї терапії
Тривале застосування імуностимуляторів призводить до надмірної активації імуноцитів, що посилює аутоімунний процес.
Рівноймовірно як зниження синтезу IL-2 (позитивний ефект), і посилення його синтезу (негативний результат).
Є слабо-ефективними засобами при прогресуючих формах аутоімунних захворювань.
Застосування ряду імуностимуляторів (Ліпомід) призводить до появи значних негативних побічних ефектів
2. інтерферони: -Інтерферон (Інтрон А, Роферон А, Реаферон та ін), -Інтерферон (Імукін), -Інтерферон (Бетаферон, Ребіф, Авонекс)
Дія:
Відомі різні видиінтерферону. Так - (1, 2) інтерферон продукується головним чином В-лімфоцитами, -інтерферон - фібробластами, -інтерферон - Т-лімфоцитами.
Всі інтерферони мають руйнівну дію на ті чи інші білки.
Застосовуються як противірусні, антипроліферативні, протизапальні та імуномоделюючі засоби при широкому спектрі патологій.
3. індуктори інтерферону
4. специфічні пептиди (Копаксон, Мієлін)
5. імуноглобуліни
6. антизапальні цитокіни
Аналізуючи ефективність, безпеку, доцільність та умови застосування препаратів при розсіяному склерозі як імунологічного, так і неврологічного рядувиникає відчуття "розбитого корита", дивлячись на це очима лікаря на користь хворих. Не випадково існує з цього приводу сумний жарт у лікарських колах: "Якби я хворів на розсіяний склероз і мені запропонували б лікування, я вибрав би плацебо". Щоб зрозуміти її, потрібно об'єктивно подивитися на досвід застосування. різних препаратіввзятого з клінічної практики.
Розсіяний склероз - захворювання при якому яскраво виражений імунологічний та неврологічний дефіцит. Це непохитний постулат лікарів усіх спеціальностей, шкіл та країн. При цьому загальновизнаним стандартом є застосування препаратів з імуносупресивною дією і посилює нейрональну провідність. Поміж цієї логічної суперечності застосування препаратів кожної групи пов'язане з множинними складнощами.
Так, застосування глюкокортикостероїдних гормонів в малих дозах тільки посилює антитілоутворення, а у великих викликає тотальну імуносупресію, що дуже загрожує розвитку різних функцій в організмі, в т.ч. та адаптивно-пристосувальних реакцій. Більше того, короткочасне їх застосування не дає пролонгованих ремісій, а тривале використання глюкокортикостероїдних гормонів призводить до атрофії органів. ендокринної системита множинним порушенням клітинно-системних взаємозв'язків, що не може не позначиться на якості та тривалості життя хворого.
Застосування цитостатиків має схожі проблеми їх використання із глюкокортикостероїдними гормонами. Короткочасне їх застосування практично не впливає на характер захворювання, а тривале тягне за собою "вижене поле" імунної системи. Не випадково ризик розвитку онкологічних захворюваньпри застосуванні імуносупресивних препаратів безпосередньо пов'язаний із тривалістю їх використання.
Застосування інтерферонів у терапії РС базується на недоведеному положенні про вірусної етіологіїцього захворювання. Перші досліди застосування інтерферонів в клініці показали, що -інтерферон прискорює і ускладнює імунологічні реакціїпри розсіяному склерозі, оскільки є прозапальним медіатором Т-h I лімфоцитів. Незважаючи на це, відомі випадки дуже успішного його застосування. Залишається спірним і питання про призначення інтерферонів. Основним класом інтерферонів, що використовуються в терапії розсіяного склерозу, є -інтерферон. Більше того, в останні рокикомпаніями виробляють препарати на основі -інтерферону (Бетаферон, фірми "Шерінг"; Ребіф, фірми "Арес-Серано"; Авонекс, фірми "Біоген") проводиться політика: лікування розсіяного склерозу - це -інтерферон, і нічого іншого ефективного немає і бути не може. Це, м'яко кажучи, не так...
Імунодепресивна терапія в сучасної медицининеобхідна реципієнтам алогенних трансплантатів, важких випадкахаутоімунних захворювань та хронічного імунного запалення. У клінічній практиціімуносупресію здійснюють лише за допомогою хіміопрепаратів.Глюкокортикоїди
ГКС є регуляторами експресії понад 1% генів, індукторами апоптозу активованих лімфоцитів; крім того, вони активно впливають на клітини ендотелію. кровоносних судин. ГКС у опасистих клітинах індукують синтез ліпокортинів – інгібіторів метаболізму арахідонової кислоти – джерела активних прозапальних ліпідних медіаторів (лейкотрієнів та простагландинів). В цілому кортикостероїди мають комплексну протизапальну дію на організм. Їх широко застосовують для лікування аутоімунних та алергічних захворювань.
У трансплантології їх використання обмежене, оскільки значну супресію відторгнення можуть забезпечити лише дуже великі дозиглюкокортикостероїди, при яких проявляються побічні ефекти.
Антиметаболіти
Азатіоприн сам по собі неактивний, але в печінці хворого перетворюється на активну сполуку - 6-меркаптопурин. Останній інгібує біосинтез de novo пуринових азотистих основ, що призводить до зупинки біосинтезів ДНК та РНК. Азатіоприн гальмує функціонування Т-лімфоцитів та гранулоцитів, мало впливає на В-лімфоцити. Його використовують головним чином трансплантології. Основні побічні ефекти – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Метотрексат блокує перетворення фолієвої кислоти на тетрафолат, необхідний синтезу тимидиловой кислоти. Тому метотрексат пригнічує біосинтез тільки ДНК (не РНК) і, отже, проліферацію клітин (зокрема лімфоцитів).
Цитотоксичні препарати
До них відносяться алкілуючі агенти, що блокують синтез ДНК у премітотичній фазі клітинного циклу.
Циклофосфамід перетворюється на активна речовиналише у печінці. Його використовують у важких випадках васкулітів (ВКВ, гранулематоз Вегенера та ін.) та при трансплантаціях кісткового мозку. Хлорамбуцил відрізняється активним впливомна В-лімфоцити, його застосовують переважно при лікуванні злоякісних лімфів.
Імунодепресанти грибів та мікроорганізмів
Циклоспорин А - гідрофобний циклічний пептид з 11 АК, виділений з ґрунтового гриба Tolypocladium inflatum/Cordyceps subsessilis. У клітинах ссавців виявлено Рц для циклоспорину А – білок сімейства імунофілінів (молекулярна маса 17 кД) – циклофілін. Циклофілін присутній у багатьох клітинах організму, але ефект наномолярних концентрацій циклоспорину А найбільше виражений саме в Т-лімфоцитах, де комплекс циклоспорин-циклофілін вступає у взаємодію з кальмодуліном, який у свою чергу пов'язує кальциневрин.
Ці взаємодії усередині Т-лімфоциту призводять до порушення конформації (фолдингу) факторів транскрипції; в результаті в Т-лімфоциті стають неможливими біосинтези багатьох цитокінів (ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФН та ін). У результаті насамперед немає проліферація лімфоцитів і придушується імунне запалення.
Циклоспорин використовують як обов'язковий препарат для імуносупресії при трансплантації органів. Його застосовують і при агресивних, стероїдрезистентних формах аутоімунних хвороб (псоріаз, увеїт, апластична анемія, ревматоїдний артрит), проте відразу після відміни препарату виникають рецидиви. На фоні циклоспорину А посилено проявляється онкогенний потенціал вірусів (Епштейна-Барр, саркоми Капоші та ін.). Неходжкінські лімфоми розвиваються у 1-10% пацієнтів, які отримують тривалі курси циклоспорину А. Все частіше почала маніфестувати саркома Капоші у реципієнтів органних трансплантатів.
Такролімус (FK 506) - макролід, виділений з нитчастих бактерій Streptomyces tsukabaensis. Макроліди - сполуки, молекула яких має безліч циклів лактону, до них приєднана та чи інша кількість дезоксицукорів. Такролімус, як і циклоспорин А, втручається у внутрішньоклітинні шляхи проведення сигналу, в яких бере участь кальциневрин, блокуючи проліферацію лімфоцитів та продукцію багатьох цитокінів. Внутрішньоклітинний акцептор для такролімусу, FKBP (FK-Binding Proteins), також відносять до імунофіліну. Такролімус у 10-100 разів сильніший, ніж циклоспорин А, пригнічує біосинтез ІЛ-2, -3, -4, -5, ІФН та ін. Побічні ефектиті ж, що у циклоспорину.
Рапаміцин (сиролімус) – інший імунодепресант із групи макролідів – виділений з бактерій Streptomyces hygroscopicus. Внутрішньоклітинним акцептором для рапаміцину є молекули з сімейства FKBP (тобто ті ж, що і для такролімусу), але комплекс рапаміцин-імунофілін не впливає на активність кальциневрину, а блокує проведення сигналу всередину клітини з Рц для ІЛ-2 та з Рц для ІЛ-4 та -6, зв'язуючись з протеїнкіназою, названою «на його честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). З'ясували, що ця кіназа фосфорилює по принаймнідва білки - іншу кіназу p70S6 та молекулу PHAS-1, відому як репресор трансляції білків. Те, що у циклоспорину А і такролімусу, з одного боку, і у рапаміцину – з іншого, – різні внутрішньоклітинні механізми дії, дозволяє використовувати їх комбінації у клініці із суттєвим зниженням дози кожного препарату.
Мікофенолату мофетил блокує синтез пуринів (отже синтез ДНК), а також інгібує глікозилювання молекул адгезії (отже, взаємодія клітин, у тому числі в імунній відповіді) і проліферацію гладком'язових клітин. 15-Дезоксиспергуалін пригнічує проліферацію В-лімфоцитів та синтез Ig. Бреквінар натрію - інгібітор дигідрооротат дегідрогенази - пригнічує синтез піримідинів, отже, і ДНК. Пімекролімус застосовують як протизапальний засіб при нейродерміті.
Однією з характерних рисведення хворих після пересадки нирки є призначення імунодепресивного лікування, правильність проведення якого є запорукою успішного результату алотрансплантації нирки. В даний час у розпорядженні клініцистів-трансплантологів є низка засобів придушення трансплантаційного імунітету, куди входять фізичні методи- локальне опромінення області трансплантованої нирки, опромінення крові, що протікає за артеріовенозним шунтом, хіміотерапевтичні - кортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон), цитостатики (імуран або азатіоприн, циклофосфамід, актиноміцин D або дактиноміцин біологічні методи- антилімфоцитарний глобулін, дренування лімфатичної грудної протоки.
Крім цього, до комплексу імунодепресивного лікування входять також антикоагулянти (гепарин), дезагреганти (дипіридамол, курантил) та деякі антигістамінні препарати(Супрастин).
При пересадці нирки від живого спорідненого донора імунодепресивне лікування починається за 2 дні до операції і полягає у призначенні азатіоприну (3-4 мг на 1 кг маси тіла хворого) та преднізолону (1 мг/кг). При трансплантації трупної бруньки імунодепресія починається під час операції. Хворим вводять внутрішньовенно імуран (2-3 мг/кг) та метилпреднізолон (10-15 мг/кг).
Спірним є питання про необхідність і доцільність інтраопераційного введення преднізолону, оскільки дослідженнями деяких авторів було показано, що частота наступних кризів відторгнення в групі хворих, які отримали преднізолон під час операції, та у групі хворих, яким цей препарат не вводили, була практично однаковою. Проте слід вважати введення преднізолону під час операції доцільним, оскільки знижується ризик інтраопераційного розвитку надгострого відторгнення.
З першої доби після операції призначаються кортикостероїди перорально в дозі 1,5-2 мг на 1 кг маси тіла хворого. За відсутності криз відторгнення та неускладненої течії післяопераційного періодудозу преднізолону поступово знижують на кінець першого місяця до 0,5 мг/кг.
Азатіоприн призначають у дозі 2-4 мг/кг у першу добу після операції; потім доза коригується залежно від кількості лейкоцитів периферичної крові. Дозу азатіоприну слід підібрати таким чином, щоб кількість лейкоцитів крові залишалася в межах 4000-6000 в 1 мм. До призначення азатіоприну слід підходити з особливою обережністю у хворих із післяопераційною анурією. Оскільки цей препарат виводиться переважно нирками, відсутність їхньої функції сприяє кумуляції азатіоприну в організмі та пригніченню діяльності кісткового мозку. Розвиток подібного ускладнення є показанням до відміни препарату та призначення засобів, що стимулюють лейкопоез (лейкоген, нуклеїнат натрію).
У особливих випадкахколи число лейкоцитів периферичної крові нижче 1000, слід проводити переливання лейкоцитної маси.
Іншим ускладненням, яким загрожує застосування азатіоприну, є токсичний гепатит, терапія якого полягає насамперед у скасуванні азатіоприну та призначенні гепатотропної терапії (сирепар, аскорбінова кислота, Ліпамід). В даний час є можливість у подібних ситуаціяхзамінювати азатіоприн батриденом (синтезований у Радянському Союзі), який має виражену цитостатичну властивість, але не є гепатотоксичним.
Спектр ускладнень кортикостероїдної терапії набагато ширший і включає інфекційні ускладнення, утворення виразок шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі, стероїдний діабет, панкреатит, кушінгоїдний синдром, гіпертонію, асептичний остеонекроз, інфаркт міокарда. Небезпека цих ускладнень особливо велика у ранньому післяопераційному періоді, коли хворі одержують великі дози преднізолону. У зв'язку з цим необхідно виявляти настороженість щодо появи диспепсичних скарг, постійно контролювати рівень цукру та діастази крові та сечі, регулярно перевіряти кал на приховану кров.
Гіпертонія, яка часто спостерігається в посттрансплантаційному періоді, може бути наслідком багатьох причин. У тих випадках, коли виключені інші її механізми і встановлений стероїдний генез, слід інтенсивніше знижувати дозу преднізолону.
Ускладнення стероїдного походження є постійним стимулом до пошуку нових схем призначення преднізолону і в даний час знаходить все більше застосування так званий метод альтернування. Сутність його у тому, що призначення препарату поступово змінюється: хворі отримують преднізолон через день як одноразового прийому вранці .
Викид гормонів з адреналової системи коливається протягом доби, досягаючи максимуму в ранковий час, тому екзогенні гормони доцільно призначати таким чином, щоб коливання їхньої концентрації збігалися з коливаннями. ендогенних гормонів. Зазвичай переведення хворих на подібну схему призначення преднізолону здійснюють через 4-6 місяців після операції, коли функція трансплантату носить стабільний характер, а добова дозапрепарату не перевищує 15-24 мг на добу.
Надалі при безкризовому перебігу післяопераційного періоду дозу кортикостероїдів залишають на рівні 10 мг на добу протягом всього терміну спостереження.
Клінічна нефрологія
за ред. Є.М. Тарєєва