При цьому реакції імунної системи можуть бути змінені у двох основних напрямках: посилення чи ослаблення імунних реакцій. Нормальний імунний захист є результатом узгодженості дій Т-хелперів та Т-супресорів, здатних гальмувати імунні реакції. Тому в основі порушення імунних процесів лежить зміна біологічної взаємодіїТ-хелперів і Т-супресорних клітин. При порушенні імунологічної рівноваги призначають імуносупресивні засоби або заходи, що стимулюють захисні реакції. Імуносупресивні хіміотерапевтичні препарати, тобто. цитостатики, показані при захворюваннях імунного генезу (імунопатіях), що позначаються в даний час переважно як аутоімунні або аутоагресивні захворювання, а також при трансплантаціях тканин та органів. Аутоімунними захворюваннями називаються такі хвороби, при яких імунні процеси, що ушкоджують клітини, мають очевидне та суттєве значення, причому йдетьсяпро гуморальні або клітинні імунні реакції проти клітинних або тканинних антигенів.
Під імуносупресією розуміють оборотне гальмування імунних реакцій, що досягається швидко і на певний відрізок часу
ні. Терапевтичний ефектможуть давати речовини, які гальмують клітинні чи гуморальні реакції чи імунітет. До цього часу вивчені численні імуносупресивні засоби. Однак практичне застосуванняотримали деякі (табл. 4): глюкокортикостероїди, деякі цитостатичні препарати (антиметаболіти, алкотуючі сполуки, алкалоїди, препарати золота).
| Найменування | Комерція чеське назва | Дози (мг/кг) | Метод вве дія | Крат ність | Механізм дії |
|
| | | собаки | кішки | | | |
| Ауротіоглю- коза | Solganal | 2-ю \ | 2 | В/м | 1 раз на тиждень | Пролонги рована імуно супресія |
| Азатіоприн | Imuran | 2 | 0,1 | П/о | Через 24-48 год | Глибока імуно супресія |
| Хлорамбуцил | Leukeran | 0,1 | 0,1 | П/о | Через 48 год | |
| Ціметідін | Tagamet | 5-10 | 5 | П/о в/в | Через 6-12 год | блокує Н2- рецептори |
| Циклофос- фамід | Cytoxan | 2 | 2 | П/о в/в | 1 раз на день | Глибока імуно супресія |
| Циклоспорин А | Sandim mune | 5-10 | | П/о | Через 24 год | Імуно супресія Т-хелперів |
| Даназол | Danocrine | 5 | | П/о | Через 12 год | Блокує Рс- рецептори |
| Дапсон | Avlosulfon | 1 | | П/о | Через 8 год | знижує функцію нейтрофі лов |
| Дексаметазон | Azium | 0,3-0,9 | 0,3- 0,9 | П/о в/в | Через 12-48 год | Глибока імуно супресія, зниження фагоцитоз |
Таблиця 4
Продовження таблиці 4
| Найменування | Комерція чеське назва | Дози (мг/кг) | Метод вве дія | Крат ність | Механізм дії |
|
| | | собаки | кішки | | | |
| Мітил п редні- золона ацетат | Depo- medrol | 1 | 2-4 | В/м | 1-2 рази на рік | |
| Місопростол | Cytotec | 4-8 | | П/о | Через 6 год | Захист слизових оболонок, антисек- реторне дія |
| Преднізолон | Predniso lone | 1-2 | 1-3 | П/о | Через 12 год | Імуно супресія, зниження фагоцитоз |
| Вінкрістін | Oncovin | 0,02 | 0,03 | В/в | Через 7-14 днів | Глибока імуно супресія |
В/в – внутрішньовенно, та/м – внутрішньом'язово, п/о – перорально.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІЇ
Глюкокортикостероїди складають одну з основних груп імуносупресорів клітинного та гуморального імунітетуіз досить глибоко вивченим механізмом дії. Імунодепресивний ефект глюкокортикостероїдів не пов'язаний з деструкцією та лізисом лімфоцитів, як це має місце при використанні цитотоксичних препаратів. Швидше за все він пов'язаний із зміною міграції лейкоцитів та їх функціональної здатності як клітин-ефекторів, а також інгібіцією продукції або вивільнення розчинних медіаторів запалення. Функціональні зміни в лімфоцитах, пов'язані із застосуванням глюкокортикостероїдів, включають зниження диференціації та проліферації, зменшення кількості поверхневих рецепторів, пригнічення продукції інтерлейкіну-2, що здійснюється Т-клітинами, зниження хелперної та збільшення супресорної активності.
Глюкокортикостероїди впливають на багато фаз імунної відповіді. Індуктивна фаза може гальмуватись блокуванням поверхні лімфоцитів. Оптимальний імуносупресивний ефект спостерігається при їх короткочасному застосуванні. Тривале застосування викликає прояв побічної дії. Усі похідні цієї групи речовин в основному дають однаковий ефект, різні лише дозування та ступінь виразності побічної дії. Особливо часто використовуються преднізолон, тримцинолон та дексаметазон.
Прийнято такі основні правила проведення імуносупресивної терапії:
· Достовірність діагнозу;
· Наявність показань;
· Відсутність протипоказань;
· Відповідна кваліфікація лікаря;
· Згода хворого;
· Систематичне спостереження за хворим у процесі лікування.
Конкретними показаннями для імуносупресивної терапії названих захворювань є їх важке, загрозливе для життяабо інвалідний перебіг, особливо при ураженні нирок та центральній нервової системи, а також при резистентності до тривалої стероїдної терапії, стероїдозалежності з необхідністю постійного прийомузанадто високих підтримуючих доз глюкокортикостероїдів, протипоказання до їх призначення або поганий переносимостіпрепаратів.
Імуносупресивна терапія дозволяє зменшити добову дозу глюкокортикостероїдів до 10-15 мг преднізолону або навіть відмовитися від їх застосування. Дози імуносупресантів повинні бути невеликими або помірними, а лікування – безперервним та тривалим. При досягненні ремісії захворювання хворий продовжує прийом препарату в мінімальній дозі, що підтримує, протягом тривалого часу (до 2 років).
Протипоказаннями до призначення імуносупресантів є супутня інфекція, у тому числі приховано протікає і хронічна осередкова, вагітність, лактація, порушення кровотворення (гемоцитопенії).
До несприятливих побічних ефектів, загальних всім імуносупресантів, ставляться придушення функції кісткового мозку, розвиток інфекцій, тератогенність, канцерогенність Виходячи з вираженості побічних ефектів, рекомендується наступна послідовність застосування імуносупресантів: азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід.
Алергічні реакції типу I - анафілактичні - пов'язані з гіперпродукцією IgE у відповідь на певний антиген-алерген, що обумовлено недостатньою функцією відповідних Т-супресорів. Патологічні наслідки визначаються здатністю IgE міцно зв'язуватися з відповідними Fc-рецепторами опасистих клітин і базофілів, на мембрані яких відбувається реакція антиген-антитіло, наслідком якої є викид біологічно активних речовин з клітин - гістаміну, серотоніну, гепарину та ін. Ці речовини діють на клітини- мішені гладкої мускулатури, судин та інших органів, у яких розташовані рецептори для кожної біологічно активної речовини.
Тому фармакологічна корекція імунопатогенезу при алергічних реакціях І типу досягається застосуванням будь-яких засобів, що пригнічують імунну відповідь, проліферацію та диференціювання антитіло-утворюючих клітин, засобів, що гальмують синтез антитіл, і особливо IgE. У більш пізніх стадіяхРозвитком анафілактичних реакцій вирішальним стає застосування антигістамінних препаратів.
Алергічні реакції II типу – цитотоксичні – пов'язані з виробленням антитіл проти антигенів, що входять до складу мембрани клітин організму. Патологічні наслідки обумовлені тим, що відбувається на клітинної мембраниреакція антиген-антитіло активує систему комплементу, що веде до лізису клітини.
Можливості втручання в імунопатогенез при алергічних реакціях типу II також включають антипроліферативні препарати та інші засоби пригнічення гуморальної імунної відповіді. Крім того, ефективні препарати, що інгібують процеси активації системи комплементу, інгібітори ферментів цієї системи.
Алергічні реакції III типу- імунокомплексні - пов'язані з накопиченням в кров'яному русліта тканинах комплексів антиген-антитіло, які не виводяться з організму через їх фізико-хімічних особливостейабо через недостатність фагоцитуючих клітин. Довго персистуючі імунні комплекси можуть викликати ряд патологічних наслідків, зокрема пов'язані з активацією системи комплементу.
Попередження накопичення імунних комплексівпри такого роду патологіях досягається застосуванням імуносупресуючих препаратів, що пригнічують синтез антитіл. Крім того, доцільним є призначення протизапальних препаратів та інгібіторів ферментів для купірування. запальних реакцій, індукованих імунними комплексами.
Алергічні реакції IV типу клітинні реакціїГіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) – відрізняються від алергічних реакцій перших трьох типів основними механізмами імунопатогенезу. При цьому пов'язана сенсибілізація з переважною проліферацією клону Т-лімфоцитів, що несуть специфічні для даного антигену рецептори, що розпізнають. Імунопатологічні наслідки має активізація цих Т-лімфоцитів-ефекторів при повторному контакті з антигеном. Активація супроводжується синтезом та секрецією клітинних медіаторів-лімфокінів, що мобілізують у вогнище імунного запаленнята активуючих макрофаги. У вогнищі імунного запалення відбувається пошкодження клітин та тканин організму за рахунок активності Т-ефекторів, Т-кілерів та макрофагів, що секретують лізосомні ферменти.
Алергічні реакції IV типу зменшуються антипроліферативними препаратами, здатними переважно пригнічувати проліферацію Т-лімфоцитів, а також препаратами, що інгібують функції Т-лімфоцитів та макрофагів.
Аутоімунні процеси – це такі стани, при яких відбувається вироблення аутоантитіл або накопичення клону сенсибілізованих лімфоцитів до антигенів власних тканин організму. Коли аутоімунні механізми викликають порушення структури та функцій органів і тканин, говорять про аутоімунну агресію та аутоімунні захворювання. Виникнення аутоімунних процесів пов'язане, як правило, із втратою природної імунологічної толерантності. Відсутність природної імунологічної толерантності може бути наслідком порушення функцій або співвідношення недостатності Тс або надмірної активності Тх. В імунопатогенезі аутоімунних захворювань основними є механізми алергії II, III та IV типів та їх різні поєднання. Тому фармакологічна регуляція імунопатогенезу при аутоімунних захворюваннях визначається переважанням типів імунопатологічних механізмів гуморального або клітинного та основною спрямованістю дії імуносупресивних засобів.
У будь-якому випадку доцільним є застосування препаратів з імуносупресивною дією, яке обумовлено пригніченням проліферації та диференціювання аутоагресивного клону лімфоцитів або виникає в результаті інгібіції функцій зрілих імунокомпетентних клітин. При виявленні порушень функцій чи співвідношень імунорегуляторних Т-лімфоцитів виникає необхідність вибіркової супресії Т-хелперів або вибіркової активації Т-супресорів. Крім того, необхідно використовувати весь арсенал препаратів, що мають протизапальну дію, інгібіторів ферментів та інших засобів, спрямованих на зниження інтенсивності ефекторних реакцій імунного запалення.
Вибір засобів імуносупресивної терапії та їх поєднань проводиться на основі даних клініко-імунологічного обстеження хворих, з обов'язковим урахуванням періоду, стадії процесу, ступеня тяжкості та переважних імунопатологічних механізмів.
При виборі цитостатика для імуносупресії слід враховувати токсичність препарату, оскільки майже всі препарати в дозі, що перевищує індивідуальну толерантність, важко ушкоджують мозок. Спочатку доцільно призначати засіб, що діє на певну фазу клітинного циклу для придушення поділу клітин (синхронізація), а потім у оптимальний період часу незалежно від фази поділу застосовується активний лімфотропний препарат. При цьому можна використовувати менші дози вибраних засобів і досягти кращого ефекту. Вибір цитостатичного препарату проводиться з урахуванням того, що різні засоби мають різним механізмомдії.
У порівнянні з лікуванням глюкокортикостероїдами імуносупресивна терапія за допомогою цитостатиків має деякі особливості: при підібраній дозі частіше і раптовіше можуть виникати небезпечніші побічні дії та ускладнення. Крім того, це лікування потребує більшого часу для досягнення клінічного ефекту. Ця форма лікування щодо нова.
Тривалість імуносупресивної терапії залежить від багатьох факторів: характеру захворювання, переносимості застосовуваних препаратів та їх побічної дії, успішності лікування та ін. Підтримуюча доза повинна бути мінімальною, хоча така тактика нерідко веде до рецидивів захворювання, посилення симптомів або погіршення загального стану.
Враховуючи характер дії імуносупресивних засобів, особливу обережністьнеобхідно дотримуватись у таких ситуаціях:
наявність інфекції, оскільки при проведенні імуносупресивної терапії перебіг інфекцій збільшується;
майбутні оперативні втручання(включаючи трансплантацію нирок), ризик яких під час проведення імуносупресивної терапії зростає;
недостатня функція кісткового мозку (небезпечний цитостатичний ефектімуносупресорів);
імунодефіцити.
Слід брати до уваги вік хворих. У дітей і підлітків до показань підходять суворо через можливу мутагенну, тератогенну і канцерогенну дію.
Слід пам'ятати, що з імуносупресивної терапії зростає небезпека розвитку інфекційних ускладнень. Небезпеку становлять вірусні та грибкові інфекції, і навіть септичні процеси. Вони розвиваються за наявності дефектів у системах клітинної та гуморальної відповіді при порушеннях лейкопоезу.
Імунологічне лікуваннярозсіяного склерозуІмуносупресивна терапія
1. група глюкокортикостероїдних гормонів (ГКС) (преднізалон, медрол, дипроспан і т.д.)
Дія:
Підвищують рівень кортикостероїдних гормонів у крові, що веде до імуносупресії. Ефект проявляється на різних етапахімуногенезу:
Міграція стовбурових клітин із кісткового мозку;
Зменшення NK-клітин;
Міграції В-клітин;
Взаємодія Т- та В-лімфоцитів, зміщуючи його у бік непропорційного збільшення Т-h II.
Багато в чому ці ефекти пов'язані з гальмуванням вивільнення медіаторів запалення – IL-1, IL-2, -IFN, ФНП- та зниження метаболізму арахноїдонової кислоти.
Інгібують активність транскрипційних факторів (активатор протеїну -1, нуклеарний фактор кВ), що активують прозапальні гени.
Пригнічують проліфірацію гліальних елементів.
Імунодепресія не пов'язана з мітостатичною дією.
Ефект лікування настає відносно швидко і при широкому спектріпатологій, що робить кортикостероїд
дуже цінними терапевтичними засобамиособливо при правильному їх застосуванні.
Щодо розсіяного склерозу – добре проникає в ліквор, знижує проникність гематоенцефалічних бар'єрів і зменшує набряк запалення в зоні демієлінізації, що стабілізує перебіг хвороби.
Лікування неспецифічне.
Гальмує розвиток лімфоїдної та сполучної тканини, у т.ч. ретикулоендотелію. Істотно знижує регенеративні в організмі, прискорює розпад білків.
Не впливає експресію молекул адгезії на лімфоцитах. Не знижує рівень антимієлінових антитіл, як і іншу клональну специфічність антитілоутворення. Тільки дуже великих дозах пригнічує антитілоутворення В-клітинами.
Порушує мінеральний обмін: затримка натрію, посилене виділення калію та кальцію. В результаті виникають порушення з боку серцево-судинної діяльності (набряки, артеріальна гіпертензія, зниження згортання крові), а також опорно-рухової системи(остеопороз, міопатія).
Виснаження слизового покриву та локальних імунних реакцій у ньому, в т.ч. толерантності до власних середовищ. Це призводить до характерних патологій у травної системи (виразкова хвороба, виразки травного тракту, геморагічний панкреатит).
Тривале застосування кортикостероїдів може призвести до пригнічення та атрофії коринаднирників, а також пригнічення синтезу гонадотропних та тиреотропних гормонів гіпофіза, що в кінцевому рахунку призведе до суттєвого дисбалансу функцій ендокринної, нервової та імунної системи. Це призводить до формування полісистемних та поліетиологічних захворювань (наприклад, цукровий діабет, психічні розлади).
Позитивний ефект короткочасний, т.к. гальмування вивільнення медіаторів запалення не впливає на їх руйнування, що веде до їх накопичення і, як наслідок, посилення запального процесу після закінчення курсу застосування кортикостероїдів.
2. група цитостатичних препаратів (циклоспорин, метотрексат, циклофосфан, азатіоприн, цисплатин.)
Дія:
Це препарати різних хіміко-фармакологічних груп. Спочатку почали застосовуватися в терапії онкологічних хворих. І трохи пізніше – при трансплантації органів та аутоімунних захворюваннях.
По суті, ефект спрямований на зміну синтезу стовбурових клітин та спрямування їх наступних клонів у кістковому мозку. Але досягається це різними механізмами.
Для циклофосфану – порушення синтезу ДНК (і меншою мірою РНК) за рахунок зв'язування з нуклеофільними центрами білкових молекул. Імунодепресивний ефект спрямований переважно на В-лімфоцити.
Для азатіоприну – порушення синтезу ДНК та РНК шляхом придушення синтезу пурнів.
Для метотрексату - блокування активності ферменту фолатредуктази, що перетворює фолеву кислоту на активну форму. Цей механізм також призводить до порушення синтезу нуклеїнових кислот (ДНК, РНК).
Для цисплатину - алкілування ниток ДНК, що веде до тривалого пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот.
Для циклоспорину - пригнічення продукції IL-2 та фактора зростання Т-лімфацитів.
Позитивні сторони цієї терапії
Загальною перевагою цих препаратів є надійність та швидкість ефекту (як правило, за рахунок формування ковалентних зв'язків з біоречовинами-мішенями).
У порівнянні з кортикостероїдами, як правило, впливають більш селективно на аутоімунний процес.
Перевага циклофосфану над іншими полягає в більш м'якій дії, виступаючи як проліки з "транспортною" функцією, що доставляє активну цитотоксичну речовину вибірково проліферуючі клітини.
Негативні сторони цієї терапії
Сильне пригнічує на кровотворні органи (насамперед, кістковий мозок) з розвитком подальшого придушення всіх клітинних паростків.
Зниження регенеративних властивостей організму. Пригнічення зростання тканин, що проліферують.
Розвиток інфекційних ускладнень.
Порушення функції шлунково-кишкового тракту(У т.ч. абсцесів).
Розвиток алопеції та запаморочень.
Розвиток гепато- та нефротичних синдромів.
3. специфічні імуносупресори (Мітоксантрон, Кладрібін)
Дія:
Це дуже "молода" фармокологічна група, мета яких - блокувати синтез або функції певних клітинних ліній.
Так мітоксантрон вибірково пригнічує функції Т-і В-лімфоцитів, а також пригнічує синтез ДНК-і РНК-активованими клітинами.
Кладрібін викликає апоптоз активованих і лімфоцитів, що діляться.
Позитивні сторони цієї терапії
Стабілізують патологічний процес.
Зменшують осередки демієлінізації.
Мають меншу токсичність та більшу ефективність у порівнянні з іншими імуносупресивними препаратами.
Негативні сторони цієї терапії
Застосування цих препаратів є надто недостатнім, щоб об'єктивно оцінювати як позитивні, так і негативні сторони лікування ними.
4. моноклональні антитіла (МКАТ): (анти-CD-3, анти-CD-4, анти-CD-6, анти-CD-8, анти-CD-22, анти-CD-52, анти-ФНП- та ін)
Дія:
Застосоване МКАТ базується на принципі їх специфічного зв'язування з певним клоном клітин, які беруть участь у розвитку імунного запалення та подальшому їх руйнуванні.
При розсіяному склерозі МКАТ почали застосовувати з кінця 80-х, але досі їх використання не досягло своєї "зрілості", т.к. зіткнулося з багатьма несподіваними труднощами.
Анти-CD-3: підвищує рівень прозапальних факторів -інтерферон та ФНП-.
Анти-CD-4: викликає лімфопенію та інгібує синтез-інтерферон та IL-1, але не впливає на зменшення вогнищ демієлінізації.
Анти-CD-52: викликає стійку лімфопенію, пригнічує цитотоксичність лімфоцитів та активацію комплементу, але стабілізує перебіг хвороби навіть із стійким неврологічним дефіцитом.
Анти-ФНП-: знижує системно та регіонарно продукцію цитокінів, але загострює перебіг розсіяного склерозу.
Позитивні сторони цієї терапії
Лікування високоспецифічне.
Застосування МКАТ меншою мірою пригнічує інші життєво важливі імунні процеси порівняно з іншими імуносупресорами.
Негативні сторони цієї терапії
Низька здатність проникати через тканинні та клітинні бар'єри.
Через особливості технології отримання МКАТ (мишинні гібридоми)- є високоантигени для людини, що нівелює лікувальний їхній ефект. Додатково, введення МКАТ викликає високу імунну відповідь на них, що вже унеможливлює їх застосування.
У чистому вигляді- не здатні надавати необхідного руйнівного впливу, т.к. для цього потрібна система комплементу або певний тип імуноцитів (цитотоксичні або фагоцитуючі клітини).
Застосування МКАТ призводить до системних порушень та інфекційних ускладнень.
Імуномодулююча терапія
1. імуностимулюючі препарати (Тімоген, Тімалін, Т-активін, Мієлопід, Ліпомід)
Дія:
Процес імуностимуляції можна досягти різними групамифармпрепаратів:
1) через стимулятори нервової системи (аналептики та адаптогени);
2) вітаміни;
3) нуклеїнові кислотита нуклеопептиди;
4) препарати, що включають міокроорганізми;
5) похідні піримідину;
6) лімфокіни – речовини, що синтезуються клітинами імунної системи;
7) біогенні екстракти та їх похідні пептиди.
Остання групаздатна покращувати як загальні, і локальні імунні реакції. До перших відносяться представники екстрактивних преператів з вилочкової залози (Тімалін, Т-активін, Тимоптін, Тімактід, Вілозен), селезінки (Спленін), кісткового мозку (Мієлопід, Румалон), крові (Плазмол, Церулоплазмін, Ерітрофосфатід, Ерігем, Глюнат).
До других, екстракти "неімунних" органів: мозку (Церебролізин, Епіталаміну), кісткової тканини (Румалон), рогівки (Керакол) та ін.
Застосування їх регулюють метаболічну активність органів, з яких вони отримані та міжсистемні взаємозв'язки.
У лікуванні аутоімунних захворювань особливу популярність здобули екстракти з вилочкової залози, кісткового мозку та ряд синтетичних преператів (Левамізол, Ліпомід, Ізоприназін та ін.).
Преперати з вилочкової залози регулюють співвідношення Т-і В-лімфоцитів, стмулюючи проліферацію та диференціацію Т-клітин; посилюють фагіцитоз та синтез лімфокінів (в т.ч. інтерферонів). Підсилюють регенеративні в організмі.
Подібною дією має і Левамізол (Декаріс), але найбільш імуномодулюючий щодо Т-лімфоцитів.
Щодо Мієлопід, то препарат більшою мірою відновлює показники гуморальної ланки імунітету, ніж клітинного. Подібною дією має і Ізоприназін.
Ліпомід активує NK-клітини, активує Т-клітинну проліферацію, знижує продукцію ФНП-.
Позитивні сторони цієї терапії
Імуномоделюючий ефект (зниження активних лімфоцитів та посилення синтезу недостатніх клонів). Широкий спектр як імуно, так і нейротропної дії.
Знижують тяжкість захворювання як у моно-, так і комплексній терапії з імуносупресорами.
Надають хороший ефект при формі розсіяного склерозу, що ремітує.
В основному мають низький рівень негативних побічних ефектів.
Негативні сторони цієї терапії
Тривале застосування імуностимуляторів призводить до надмірної активації імуноцитів, що посилює аутоімунний процес.
Рівноймовірно як зниження синтезу IL-2 (позитивний ефект), і посилення його синтезу (негативний результат).
Є слабо-ефективними засобами при прогресуючих формах аутоімунних захворювань.
Застосування ряду імуностимуляторів (Ліпомід) призводить до появи значних негативних побічних ефектів
2. інтерферони: -Інтерферон (Інтрон А, Роферон А, Реаферон та ін), -Інтерферон (Імукін), -Інтерферон (Бетаферон, Ребіф, Авонекс)
Дія:
Відомі різні види інтерферону. Так - (1, 2) інтерферон продукується головним чином В-лімфоцитами, -інтерферон - фібробластами, -інтерферон - Т-лімфоцитами.
Всі інтерферони мають руйнівну дію на ті чи інші білки.
Застосовуються як противірусні, антипроліферативні, протизапальні та імуномоделюючі засоби при широкому спектрі патологій.
3. індуктори інтерферону
4. специфічні пептиди (Копаксон, Мієлін)
5. імуноглобуліни
6. антизапальні цитокіни
Аналізуючи ефективність, безпеку, доцільність та умови застосування препаратів при розсіяному склерозі як імунологічного, так і неврологічного рядувиникає відчуття "розбитого корита", дивлячись на це очима лікаря на користь хворих. Не випадково існує з цього приводу сумний жарт у лікарських колах: "Якби я хворів на розсіяний склероз і мені запропонували б лікування, я вибрав би плацебо". Щоб зрозуміти її, потрібно об'єктивно подивитися на досвід застосування. різних препаратіввзятого з клінічної практики.
Розсіяний склероз – захворювання при якому яскраво виражений імунологічний та неврологічний дефіцит. Це непохитний постулат лікарів усіх спеціальностей, шкіл та країн. При цьому загальновизнаним стандартом є застосування препаратів з імуносупресивною дією і посилює нейрональну провідність. Поміж цієї логічної суперечності застосування препаратів кожної групи пов'язане з множинними складнощами.
Так, застосування глюкокортикостероїдних гормонів в малих дозах тільки посилює антитілоутворення, а у великих викликає тотальну імуносупресію, що дуже загрожує розвитку різних функцій в організмі, в т.ч. та адаптивно-пристосувальних реакцій. Більш того, короткочасне їх застосування не дає пролонгованих ремісій, а тривале використання глюкокортикостероїдних гормонів веде до атрофії органів ендокринної системи та множинних порушень клітинно-системних взаємозв'язків, що не може не вплинути на якість і тривалість життя хворого.
Застосування цитостатиків має схожі проблеми їх використання із глюкокортикостероїдними гормонами. Короткочасне їх застосування практично не впливає на характер захворювання, а тривале тягне за собою "вижене поле" імунної системи. Не випадково ризик розвитку онкологічних захворюваньпри застосуванні імуносупресивних препаратів безпосередньо пов'язаний із тривалістю їх використання.
Застосування інтерферонів у терапії РС базується на недоведеному положенні про вірусну етіологію цього захворювання. Перші досліди застосування інтерферонів в клініці показали, що -інтерферон прискорює і ускладнює імунологічні реакціїпри розсіяному склерозі, оскільки є прозапальним медіатором Т-h I лімфоцитів. Незважаючи на це, відомі випадки дуже успішного його застосування. Залишається спірним і питання про призначення інтерферонів. Основним класом інтерферонів, що використовуються в терапії розсіяного склерозу, є -інтерферон. Більш того, в останні роки компаніями виробляють препарати на основі -інтерферону (Бетаферон, фірми "Шерінг"; Ребіф, фірми "Арес-Серано"; Авонекс, фірми "Біоген") проводиться політика: лікування розсіяного склерозу - це -інтерферон, і нічого іншого ефективного немає і не може. Це, м'яко кажучи, не так...
Для імунодепресивної терапіїу більшості центрів трансплантації органів застосовують потрійну комбінацію препаратів (циклоспорин А, або такролімус (FK-506), преднізолон, азатіоприн), які мають різний механізм дії на імунну систему. Засоби імунодепресивної терапії такролімус (FK-506) і циклоспорин, близькі один до одного за механізмом дії, мають сильну нефротоксичну дію, тому вимагають ретельного підбору дози. Комбінація кількох препаратів дозволяє зменшити дозування та токсичну дію кожного з них.
Імунодепресивна терапія: препарати та методи
Засоби імунодепресивної терапії, пригнічуючи імунні механізми захисту реципієнта, можуть сприяти появі побічних реакцій- Зниження імунного захиступроти інфекцій (у тому числі вірусної, грибкової), можливого підвищення ризику ракових захворювань, появи синдрому Іценко-Кушинга та інших ускладнень стероїдної терапії (виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, кровотеча, перфорація виразок, гіпертензія, панкреатит, катаракта та ін.). .
Моноклональні антитілав імунодепресивній терапії проти 1L-2 або проти цитокінів впливають лише на окремі ланки реакції відторгнення, меншою мірою пригнічують імунну систему та захист організму від інфекції та інших ускладнень імуносупресивної терапії.
Кортикостероїдивиснажують запас лімфоцитів у циркулюючій крові шляхом їх руйнування. Аналогічну дію в імунодепресивній терапії має такролімус (FK-506), антилімфатична сироватка. Циклоспорин А блокує антигенспецифічне диференціювання Т-лімфоцитів, їх активацію як клітин-ефекторів. Аналогічну дію має препарат FK-506. Ці препарати дозволяють перервати ранню активацію Т-лімфоцитів та продукцію цитокінів, що мають вирішальне значеннядля подальшого каскаду імунної реакції, яка зрештою призводить до відторгнення трансплантованого органу.
Інгібітори метболізму(наприклад, азатіоприн) в імунодепресивній терапії пригнічують проліферацію лімфоцитів. В останні роки в імунодепресивній терапії почали використовувати моноклональні антитіла проти цитокінів, зокрема проти 1L-2. Функцію периферичних лімфоцитів або Т-лімфоцитів пригнічують також антилімфоцитарний та антитимоцитарний глобуліни.
Кризи відторгнення зазвичай пригнічують за допомогою збільшення дози стероїдних гормонів до 100-1000 мг на добу або додаткового введення антилімфоцитарних та антитимоцитарних глобулінів, анти-ІЛ-2 антитіл та антицитокінових антитіл.
Альтернативна імунодепресивна терапія
Реакція імунної системи різна у різних осіб, а й в однієї й тієї ж індивідуума. При пересадці нирок у деяких пацієнтів немає ніякої захисної реакції, тоді як в інших відкидаються два і більше послідовно пересаджених органу, незважаючи на спроби придушити реакцію відторгнення. Причина такого явища досі залишається незрозумілою. Відомо також, що багаторазове переливання крові (від трьох і більше донорів) перед операцією трансплантації нирок покращує приживлення трансплантату. Прогноз приживлення трансплантата менш сприятливий в осіб, які не піддавалися дії антигенів ні за переливання крові, ні за вагітності. Тому потенційним реципієнтам для пересадки нирки у деяких центрах систематично виробляють переливання крові. Число переливань та час їх виконання різні. Пояснення причини цього феномену наразі немає.
Препарати для імунодепресивної терапії
| Препарат | Механізм дії в імунодепресивній терапії | Циклоспорин (CSA) Такролімус (FK-506) Азатіоприн Мікрофенолат мофетил Сіролімус (Рапаміцин) Глюкокортикоїди (пред-нізон, метилпреднізолон) Бріквінар 15-Деоксиспергуалін (DSG) Антитимоцитарний глобулін (ATG) Мономураб (ОКТЗ) Моноклональні анти-IL-2 антитіла Моноклональні анти-цитокінові антитіла | Пригнічує продукцію IL-2 за допомогою Т-хелперів Пригнічує синтез ДНК та проліферацію лімфоцитів Пригнічує функцію IL-2 Пригнічують продукцію ДНК та РНК; крайове стояння лімфоцитів, зменшують хемотаксис та функцію поліморфно-ядерних нейтрофілів та макрофагів. Пригнічує синтез ДНК Пригнічує дозрівання та функцію лімфоцитів Зв'язується з поверхнею Т-лімфоцитів, пригнічує проліферацію та функцію Т-лімфоцитів Блокують функцію IL-2 Блокують функцію цитокінів |
Приживлення алогенного трансплантату (органу) при імунодепресивній терапії може бути значно покращено застосуванням лікарських засобів, що пригнічують імунну реакцію відторгнення органу, так званих імуносупресантів.
Шилов Є.М., Краснова Т.М.
Історія імунодепресивної терапії гломерулонефриту (ГН) бере початок з кінця 1940-х – початку 1950-х років, з моменту першого застосування Baldwin азотистого іприту та Luetscher кортизолу. Теоретичним обґрунтуваннямцього лікування було припущення, що запалення у ниркових клубочках – результат імунної відповіді на чужорідний антиген; ця ідея була висунута ще на початку нашого століття Pirquet при вивченні сироваткової хвороби. Тому придушення імунної реактивності здавалося логічним заходом, спрямованим на переривання розвитку ГН.
Введення в 1951 р. безпечної для людини діагностичної процедури - черезшкірної біопсії нирки з подальшим гістологічним та імуногістохімічним дослідженням біоптату, а також досягнення у вивченні експериментальних моделейДН у тварин дозволили виявити основні імунопатологічні механізми ДН, детально описати різні морфологічні типи ДН, поглибити наше розуміння цих питань. Незважаючи на об'єм теоретичних знань про механізми виникнення і прогресування ГН, що збільшився до теперішнього часу, етіологія і патогенез ГН у конкретного хворого в більшості випадків залишаються невідомими, а терапевтичні заходи тому - все ще чисто емпіричними.
Даний огляд, присвячений імунодепресивній терапії ГН, передується коротким викладом загальної стратегії лікування, далі розглядаються головні ланки патогенетичного ланцюга ГН, на які можуть впливати основні групи фармакологічних препаратів, що мають імунодепресивну та протизапальну активність, після чого обговорюються окремих формГН. Механізму дії імунодепресивних препаратів та загальної тактики їх застосування був присвячений наш попередній огляд.
Загальна стратегія лікування ГН
За винятком швидкопрогресуючого ГН (БПГН), при якому після підтвердження діагнозу терміново потрібна імунодепресивна терапія, при решті форм ГН необхідно оцінити наступні моменти.
Чи існує можливість етіологічної терапії?
Чи перевищує ризик прогресування ризик ускладнень імунодепресивної терапії?
Чи можна дочекатися спонтанної ремісії?
Чи можна використовувати неімунні методи лікування?
Чи дозволяє виразність склеротичних змін сподіватися на суттєве покращення після придушення запального компонента за допомогою імунодепресантів?
Чи існує можливість етіологічної терапії?
Спроба виявити етіологічний зв'язокГН з певними зовнішніми або внутрішніми факторамидуже важлива, оскільки вчасно проведені специфічні заходи (припинення прийому ліків, видалення пухлини або антимікробна терапія) можуть призвести до повному лікуваннюнефриту.
Епідеміологічні дані свідчать, що успішна боротьба з малярією, шистосомозом та гепатитом В у країнах третього світу могла бути причиною зниження частоти гломерулярних захворювань. Але в розвинених країнах у більшості випадків ДН все ще є ідіопатичним.
Чи перевищує ризик прогресування ризик ускладнень імунодепресивної терапії?
Імуносупресивну терапію слід призначати насамперед тим хворим, у яких високий ризик прогресування ГН та розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).
Прогресування ГН більш ймовірне у чоловіків та осіб похилого віку.
Прогресування ГН ймовірніше за наявності артеріальної гіпертонії. В останні роки доведено, що при ниркових захворюваннях, що протікають із протеїнурією (наприклад, при ГН, діабетичній нефропатії), наявність гіпертонії або навіть підвищення артеріального тиску (АТ) до рівня, який вважається нормальним (до 140/90 мм рт. ст.) , прискорює розвиток ХНН Це пояснюється тим, що при ГН аферентні артеріоли дилатовані, внаслідок чого підвищення тиску в системній циркуляції безпосередньо передається на клубочкові капіляри, викликаючи внутрішньоклубочкову гіпертензію.
Ризик прогресування ГН залежить і від вираженості протеїнурії. Якщо раніше проводилася прогностична грань між протеїнурією ненефротичного (менше 3,5 г/1,73 м2) та нефротичного рівня (понад 3,5 г/1,73 м2), то по сучасним уявленнямпрогноз, нефриту погіршує і існуюча протеїнурія більше 1 г/сут і ще більшою мірою - понад 5 г/сут. Це важливо враховувати, обговорюючи необхідність терапії та прогноз ГН. Причому при великій протеїнурії не має значення, є чи відсутня нефротичний синдром(НР). Протеїнурія не тільки є "маркером" поганого прогнозу, але сама активно сприяє погіршенню функції нирок, активуючи клітини канальцевого епітелію з виділенням ними цитокінів (факторів росту) і подальшим інтерстиціальним фіброзом.
Чи можна дочекатися спонтанної ремісії?
Можливість спонтанної ремісії СР при деяких формах ГН низька або відсутня (фокально- сегментарний гломерулосклероз- ФСГС, мезангіопроліферативний ГН - МПГН, мезангіокапілярний ГН - МКГН), але при інших може бути досить високою: рано чи пізно ремісія може розвинутися практично у всіх хворих з мінімальними змінами в клубочках (МІ) та у 30% хворих з мембранозною нефропатією (МНГ) ). Однак високий ризик небезпечних ускладнень, пов'язаних із тривалим тяжким СР (інфекції, гіповолемічний шок, тромбози, ранній атеросклероз з судинними катастрофами), виправдовує спроби досягнення лікарської ремісії.
Чи можна використовувати неімунні методи лікування?
У хворих на ГН можна випробувати ряд неімунних (неспецифічних) методів лікування; деякі з них можуть вплинути на перебіг захворювання.
Є докази, що суворий контроль АТ уповільнює швидкість прогресування ниркової недостатності незалежно від виду гломерулярної хвороби ( різні формиГН, діабетична нефропатія). Тому у хворих на ГН АТ протягом доби має підтримуватися на рівні не вище 130/80-85 мм рт. ст., а у хворих з протеїнурією понад 1 г/добу - на рівні 120-125/70-75 мм рт. ст., якщо такого зниження немає протипоказань (наприклад, наявність церебрального атеросклерозу). Переважно використовувати інгібітори ангіотензії АКФ, хоча накопичуються дані про таку ж сприятливу дію інгібіторів кальцієвих каналів (деяких груп). Важливим терапевтичним завданням є зниження протеїнурії за допомогою інгібіторів ангіотензії-конвертуючого ферменту (АКФ).
Хворим на СР повинна бути призначена дієта з низьким змістомсолі (5-7 г NaCl) та нормальною кількістю білка (1 г на 1кг маси тіла на добу + кількість білка, що дорівнює добовій втраті із сечею). Попередньо необхідно виключити синдром мальабсорбції та забезпечити достатню калорійність їжі, щоб уникнути негативного білкового балансу (стежити за м'язовою масою, рівнем загального білка та альбуміну сироватки).
Виражені набряки можна контролювати діуретиками (краще сильними петлевими, калійзберігаючі діуретики можна додавати до фуросеміду, самі ж вони недостатньо ефективні). Необхідна обережність, щоб не спричинити гіповолемію з розвитком гострої ниркової недостатності.
Ожиріння саме собою веде до розвитку протеїнурії та фокального гломерулосклерозу. Тому хворим на ГН з ожирінням необхідно знизити надмірну масутіла.
Куріння (особливо при діабетичній нефропатії) – фактор ризику розвитку протеїнурії та швидкого погіршення функції нирок. Тому рекомендується негайна відмова від куріння.
У хворих з НС наявність гіперхолестеринемії (дисліпідемії) різко підвищує ризик коронарної хвороби серця, тому, якщо НС не вдається ліквідувати іншими фармакологічними методами, показана гіполіпідемічна терапія, переважно інгібіторами GMK-CoA-редуктази (ловастатин, симвастатин). В експерименті ці препарати надають позитивний впливна протеїнурію та функцію нирок, їх клінічна ефективністьнедостатньо визначена, хоча є окремі обнадійливі повідомлення.
При великій протеїнурії (НС) висока небезпека тромбозів, тому необхідні невеликі дози препаратів, що гальмують агрегацію тромбоцитів (аспірин 100 мг на добу), а при наявності в анамнезі тромбозів та емболій. профілактичне застосуваннянепрямих антикоагулянтів.
Довго існуючий СР підвищує небезпеку інфекцій ( вторинний імунодефіцит), що виправдовує профілактичне призначення антибіотиків, виявлення та лікування хронічних осередківінфекції (каріозні зуби, тонзиліт, синусит).
Чи дозволяє виразність склеротичних змін сподіватися на суттєве покращення після придушення запального компонента за допомогою імунодепресантів?
Підвищений рівень креатиніну – ознака серйозних функціональних порушень, зумовлених як поточним активним запальним процесом, потенційно оборотним, так і незворотними склеротичними змінами. Передбачити, наскільки оборотне підвищення рівня креатиніну, виходячи лише з клінічної інформації, не знаючи реальної тяжкості та співвідношення активних і хронічних змін, Як правило, важко. Тільки біопсія нирки відповідає на це питання. Якщо зробити біопсію нирки неможливо, то у хворих на ідіопатичний ГН призначення імунодепресантів зазвичай виправдане при рівні креатиніну не вище 2 - 2,5 мг%. У хворих із системними захворюваннями питання вирішується інакше: при БПГН у хворого із системним червоним вовчаком (ВКВ) або системним васкулітом активна імунодепресивна терапія може виявитися ефективною навіть при рівні креатиніну, що вимагає проведення гемодіалізу.
Ланки патогенетичного ланцюга ГН, на які можуть впливати фармакологічні препарати
Можна виділити три основні ланки.
Імунна відповідь на вплив антигену веде до формування ефекторних механізмів - вироблення антитіл з утворенням імунних комплексів або активації реакцій клітинного імунітету(ефекторів реакції гіперчутливості уповільненого типу або цитотоксичних Т-клітин) або обох механізмів одночасно.
Кардинальний підхід - усунення антигенної стимуляції, екзогенної (викорінення інфекцій або їх своєчасне лікування антибіотиками, припинення надходження лікарських препаратів) або ендогенної (видалення пухлинних чи травмованих тканин тощо). Цей підхід можливий у дуже невеликому відсотку випадків, основну масу хворих призначають патогенетичну терапію, тобто. вдаються до неспецифічного придушення імунної відповіді за допомогою імунодепресантів (глюкокортикостероїдів – ЦК, цитостатиків, циклоспорину А).
Імунне запалення - наслідок пошкодження ефекторними реакціями гуморального або клітинного імунітету, проявляється активацією гуморальних систем запалення (комплементу, згортання, кінінової) та залученням у вогнище пошкодження в клубочках запальних клітин(моноцитів-макрофагів, нейтрофілів, тромбоцитів та ін.). Активовані клітини виділяють ушкоджуючі фактори (активні радикали кисню, прокоагулянтні молекули, протеази та ін.), а також цитокіни (інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини, тромбоцитарний фактор росту та ін.), які стимулюють проліферацію власних клітин ниркових клубальних, , епітеліальних).
Ця фаза є мішенню для впливу протизапальних препаратів (ГК та цитостатиків), антиагрегантів, що пригнічують активацію тромбоцитів (курантил), антикоагулянтів, що запобігають внутрішньоклубочковій коагуляції (гепарин, фенілін).
Склеротичні процеси. Активовані клітини ниркових клубочків (мезангіальні та подоцити) одночасно з проліферацією посилюють синтез позаклітинного матриксу, надмірне накопичення якого – склероз – є морфологічним субстратом прогресуючої втрати ниркової функції, розвитку хронічної ниркової недостатності.
Нині немає фармакологічних препаратів, здатних кардинально вплинути процес розвитку склерозу. Можливо, таким ефектом у певною міроюможуть дати цитостатики, особливо алкілуючі препарати, що пригнічують проліферацію фібробластів та синтез колагену та інших білків матриксу, а також курантил.
Методи лікування окремих форм ГН
Швидкопрогресуючий ДН
БПГН - клінічний синдром, що включає активний нефрит і швидке погіршенняфункції нирок (зниження клубочкової фільтрації на 50% протягом останніх місяців). БПГН розглядається як ургентна нефрологічна ситуація, яка вимагає швидких діагностичних та терапевтичних заходівдля збереження функції нирок. У типових випадках світлова мікроскопія ниркового біоптату виявляє ГН з напівмісяцями (розташованими екстракапілярними пластами клітин і сполучної тканини), які займають більш ніж 50% клубочків.
Тільки постінфекційні форми БПГН мають відносно добрий прогноз: без додаткових терапевтичних заходів спонтанно одужують близько 50% хворих, частково – 18%, але у 32% розвивається хронічна ниркова недостатність. БПГН може спостерігатися у поєднанні з іншими типами первинного ГН (наприклад, IgA-нефропатією, мембранозним ГН), у поєднанні із системними захворюваннями (ВКВ, геморагічним васкулітом, кріоглобулінемією) або як первинний, або ідіопатичний, БПГН. Грунтуючись на результатах імунофлюоресцентного дослідження біоптату, в останній категорії БПГН виділяють: нефрит з антитілами до базальної мембрани клубочка - анти-БМК-нефрит (лінійне світіння вздовж базальної мембрани клубочка - БМК; одночасне залучення легень формує синдром Гудпасчера); - нефрит з відсутністю імунних реактантів (суттєвих відкладень імунних депозитів у клубочках немає, зазвичай це прояв васкуліту) та імунокомплексний ГН (гранулярне свічення депозитів у клубочках).
Анти-БМК-нефрит
Досить рідкісне ниркове захворювання (1-2% усіх біопсій), яке викликає швидке незворотна поразканирок. Вибір методу лікування насамперед залежить стану функції нирок в останній момент виявлення хвороби. Хворим з олігурією та рівнем креатиніну в сироватці більше 600 мкмоль/л, які потребують гемодіалізу, агресивна імунодепресивна терапія на цій стадії зазвичай не приносить користі, і її застосування виправдане тільки в тому випадку, якщо у хворого є тяжка ураження легень. У хворих без олігурії важливим є терміновий початок терапії ГК, циклофосфаном (ЦФА) та плазмаферезом. Це єдиний тип ГН, при якому, як показано в контрольованих дослідженнях, плазмаферез, який здійснюється на додаток до лікарської терапіїдає позитивний ефект, оскільки виразно прискорює виведення анти-БМК-антитіл з циркуляції.
Плазмаферез проводиться протягом 2 тижнів, а ЦФА приймають протягом 8 тижнів для того, щоб уникнути "рикошету" синтезу анти-БМК-антитіл. Введення ГК часто починають з пульс-терапії метилпреднізолоном внутрішньовенно (0,5-1,0 г/день протягом 3 днів поспіль або через день) з наступним прийомом преднізолону внутрішньо (1 мг/кг на день). Залежно від клінічної відповіді дозу ГК поступово знижують. Доза ЦФА становить 2-3 мг/кг на день і підбирається так, щоб підтримувати рівень лейкоцитів крові в межах 3000-4000 за 1 мкл. Через 8 тижнів ЦФА можна замінити азатіоприном (2 мг/кг на день) для запобігання розвитку тяжких побічних реакцій. Оскільки можливі рецидиви, потрібен ретельний контроль за клінічним перебігом хвороби, а також за рівнем анти-БМК-антитіл у крові.
Інші типи ідіопатичного БПГН
Через подібну клінічну течію "pauci-immune" ГН та імунокомплексний ГН можуть розглядатися разом. У попередні десятиліття хворі, ліковані звичайними ГК та цитостатиками всередину, мали поганий прогноз. Введення W.Couser та K.Boulton стероїдної пульс-терапії різко покращило прогноз. Однак плазмаферез, як встановлено у двох контрольованих дослідженнях, додаткової користі не давав. На відміну від анти-БМК-нефриту терапія при цьому типі БПГН виправдана навіть у хворих з олігурією або потребують гемодіалізу, оскільки можливий сприятливий результат відновлення функції нирок. Запропонований W.Couser протокол включає пульс-терапію метилпреднізолоном внутрішньовенно (по 20 - 30 мг/кг на день, 3 рази через день) з наступним прийомом ГК внутрішньо зі зниженням дози протягом декількох місяців. За наявності ознак системного васкулітувиправдано додавання цитостатиків.
Хвороба з мінімальними змінами у клубочках (МІ)
МІ можуть розвинутися у будь-якому віці: у дітей охоплюють до 85% всіх випадків НС (ФСГС – 10%, МПГН – 5%), у дорослих – до 20% випадків НС. Хоча у більшості хворих на СР та МІ можуть спостерігатися спонтанні ремісії, до їх розвитку часто минає кілька років. Тому, беручи до уваги небезпеку ускладнень НС (інфекції, гіпергідратація або, навпаки, гіповолемія з розвитком колапсу, тромбози та ін.), для прискорення розвитку ремісій прийнято проведення імунодепресивної терапії.
Терапією вибору є прийом ГК внутрішньо. Зазвичай протягом 8 тижнів від початку лікування повної ремісії вдається досягти у 90 - 95% дітей та 80% дорослих. Однак, як показали дослідження у клініці проф. J. Cameron, дорослі хворі відповідають на стероїди повільніше, ніж діти, тому висновок про резистентність до терапії ГК у дорослих може бути зроблено тільки після 16 тижнів лікування, тоді як у дітей – після 8 тижнів. Початкова доза преднізолону в дітей віком 2 - 3 мг/кг щодня чи 60 мг/м2 щодня, в дорослих дози варіюють переважно - від 0,33 до 2 мг/кг щодня. В даний час спостерігається тенденція до більш тривалого початковому лікуваннювеликими дозами ГК у тому, щоб запобігти розвитку рецидивів.
Після досягнення стероїдної ремісії приблизно у 50% хворих розвиваються рецидиви СР. У разі зазвичай повторюють курс лікування ГК. Хворим з частими рецидивами або залежним від стероїдів з моменту настання ремісії рекомендують проводити тривале профілактичне лікування ГК через день, причому найменшими можливих дозами. Хворим з тяжкими ускладненнями ГК-терапії, літнім хворим або резистентним до ГК прийнято призначати цитостатики - ЦФА (2-3 мг/кг на день) або хлорбутин (0,2 мг/кг на день), останнім часомвсе ширше застосовується циклоспорин. У резистентних до ГК хворих досить ефективним і менш токсичним (ніж алкілуючі препарати) може бути тривале лікуванняазатіоприном. У дітей пульс-терапія метилпреднізолоном (20 мг/кг на день) з наступним прийомом низьких доз преднізолону всередину (0,5 мг/кг на день або 20 мг/м2) протягом 4 тижнів характеризувалася гарною переносимістю та швидкою відповіддю, тоді як у дорослих цей вид лікування не був таким ефективним.
Незважаючи на часті рецидивиі тривалий перебіг, прогноз хворих на МІ зазвичай хороший. Якщо виявляється резистентність до імунодепресивної терапії та тривало зберігається велика протеїнурія, висока ймовірність наявності у хворого на ФСГС.
Фокальний та сегментарний гломерулосклероз (ФСГС)
Вважається, що НР з цією морфологічною картиною є більш важким варіантом МІ. ФСГС зустрічається у всіх вікових групах, але щодо частіше серед дітей до 10 років, які страждають на СР. Раніше вважалося, більшість хворих з ФСГС резистентні до ГК і в 50% стан прогресує до термінальної ниркової недостатності (ТПН). Однак аналіз даних останніх років показав, що насправді 25 - 30% дітей відповідають на ГК-терапію, надалі хвороба приймає рецидивуючий перебіг та можлива відповідь на алкілуючі препарати. У дорослих чутливість до ГН нижча: тільки у 17% спостерігається повна ремісія СР, тоді як у 60% ефект відсутній.
Мембранозний гломерулонефрит (МГН)
У дорослих МГН є причиною 25-50% випадків СР, у дітей трапляється рідко. Перебіг цього варіанта ГН вкрай варіабельно: приблизно у 1/3 хворих розвивається спонтанна ремісія, у 1/3 – часткова ремісія, а у решти розвивається ТПН протягом 10-20 років (у дуже невеликої кількості хворих спостерігається швидкий розвитокТНН протягом 1-3 років). Незважаючи на 30-річний досвід застосування ГК та цитостатиків, все ще немає єдиної думки про роль імунодепресивної терапії при цьому захворюванні. Наразі проведено кілька великих контрольованих досліджень, які оцінювали можливості активної терапії. У деяких із них виявлено сприятливий вплив ЦК (або ГК у комбінації з цитостатиками) протягом МГН, в інших дослідженнях результати були негативними. Порівнювати ці результати важко через відмінності в протоколах (методах застосування та дозах ГК, тривалості лікування, прийомі цитостатиків) та неповній сумісності груп хворих.
Найбільш поширений підхід на сьогоднішній день - не лікувати хворих на МГН з невеликою протеїнурією, але враховувати можливість сприятливої дії імунодепресантів у хворих на СР. J. Cameron рекомендує спостерігати хворих з СР протягом 1-2 років для виявлення тих, у кого розвинеться спонтанна ремісія. Хворим із стійкою протеїнурією і особливо з повільним зниженнямфункції рекомендується призначення великих доз преднізолону (зокрема, у вигляді альтернуючої терапії протягом 2 місяців), а у разі відсутності ефекту - проведення "циклічної терапії", запропонованої C. Ponticelli, що складається з трьох двомісячних циклів: у 1-й місяць кожного циклу протягом перших 3 днів проводиться пульс-терапія метилпреднізолоном по 1000 мг внутрішньовенно, наступні 27 днів - прийом преднізолону всередину, 0,5 мг/кг, у 2-й місяць - прийом хлорбутину, 0,2 мг/кг).
Мезангіопроліферативний ГН (МПГН)
МПГН - клінічно та морфологічно гетерогенна група. При СР можлива спроба лікування ГК з використанням тих же доз, що і при хворобі з МІ: якщо немає вираженої гематурії та важких морфологічних змін у клубочках, часто розвивається повна ремісія та віддалений прогнозу разі гарний.
Дослідження із застосуванням цитостатиків не призвели до однозначного висновку. В одному дослідженні, що використовувало азатіоприн, циклофосфамід, преднізолон і курантил, не було виявлено відмінностей між групами лікованих та контрольних хворих, в іншому - лікування циклофосфамідом, курантилом і варфарином призвело до зниження протеїнурії та уповільнення прогресування хвороби порівняно з контролем.
Мезангіокапілярний ГН (МКГН)
Виділяють щонайменше два типи цієї хвороби. При першому типі є подвоєння БМК, депозити імунних комплексів під ендотелією і виражена проліферація мезангіальних клітин. При II типі відкладення електронно-щільних депозитів присутні всередині БМК ("хвороба щільних депозитів").
Тип I. За наявності СР прогноз поганий - у половини хворих протягом 10 років розвивається ТНН. За відсутності СР прогноз кращий. Застосування ГК та цитостатиків у кількох контрольованих дослідженнях не дало переконливих доказівїхня ефективність. Водночас у дітей високі дозиЦК через день призвели до поліпшення "ниркової" виживання порівняно з контролем. Заслуговують на увагу дані контрольованого дослідження про зниження частоти розвитку ХНН при лікуванні аспірином та курантилом.
Тип ІІ. Опубліковано результати лише кількох досліджень, присвячених цьому досить рідкісному ГН. Прогноз значно погіршується за наявності СР, помітного впливу імунодепресивної терапії протягом хвороби не було виявлено.
Література:
1. Шилов Є.М., Краснова Т.М.: Імуносупресивна терапія гломерулонефриту // Лікар, 1997, N 3, с. 2-6.
2. Шилов Є.М.: Останні досягнення у запобіганні прогресу ниркових захворювань. //Практична нефрологія, 1997, N 1, с. 4-7.
3. Jacobson H., Striker G.: Report on workshop to develop management recommendations for prevention of progression in chronic renal disease. Amer. J. Kidney Diseases, 1995, 25 103-5.
4. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A.: Understanding природа ренал disease progression. Kidney International, 1997, 51 2-15.
5. Nolasco F., Cameron J.S., Heywood E.F. та ін. Adult-onset мінімальна зміна непротичного syndrome: long-term follow-up // Kidney Int.,1986, v.29, p.1215-23.
6. Yeung C.K., Wong K.L., Ng W.L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy в мінімальному зміні непротического syndrome // Aust. N.Z. J. Med., 1983, v.13, p.340-51.
7. Cameron JS. Дослідження пріоритетних гломерулонефрітіс використовує імунопідтримуючі агенти // Am. J. Nephrol., 1989, v.9, Suppl. 1, p.33-40.
8. Matousovic I., Matl I., Zabka J. та ін. Дія поєднувалася з імунопідтримуючим, anticoagulant і antiplatelet therapy на курсі хронічної mesangial-proliferative glomerulonephritis. // Czech. Med., 1985, v.8, p.151-7.
9. Woo K.T., Edmonson R.P.S., Yap H.K. та ін. Ефекти триланкової терапіі на ході mesangial proliferative glomerulonephritis // Clin. Nephrol., 1987, v.27, p.56-64.