Загальна гістологія – кровотворення
Кровотворенням, або гемопоез, називають розвиток крові. Розрізняють ембріональний гемопоез, який відбувається в ембріональний період і призводить до розвитку крові як тканини, і постембріональний гемопоез, який є процесом фізіологічної регенерації крові.
Розвиток еритроцитів називають еритропоезом, розвиток гранулоцитів – гранулоцитопоез, тромбоцитів – тромбоцитопоез, моноцитів – моноцитопоез, розвиток лімфоцитів та імуноцитів – лімфоцито- та імуноцитопоез.
Ембріональний гемопоез
У розвитку крові як тканини в ембріональний період можна виділити 3 основні етапи, які послідовно змінюють один одного – мезобластичний, гепатолієнальний та медулярний.
Перший, мезобластичний етап – це поява клітин крові у позазародкових органах, а саме у мезенхімі стінки жовткового мішка, мезенхімі хоріону та стебла. При цьому з'являється перша генерація стовбурових клітин крові (СКК). Мезобластичний етап протікає з 3-го по 9-й тиждень розвитку зародка людини.
Другий, гепатолієнальний етап починається з 5-6-го тижня розвитку плода, коли печінка стає основним органом гемопоезу, у ній утворюється друга генерація стовбурових клітин крові. Кровотворення в печінці досягає максимуму через 5 місяців і завершується перед народженням. СКК печінки заселяють тимус, селезінку та лімфатичні вузли.
Третій, медулярний (кістномозковий) етап - це поява третьої генерації стовбурових клітин крові в червоному кістковому мозкуде гемопоез починається з 10-го тижня і поступово наростає до народження. Після народження кістковий мозок стає центральним органом гемопоезу.
Розглянемо докладніше особливості гемопоезу в стінці жовткового мішка, в печінці, тимусі, селезінці, лімфатичних вузлахта в кістковому мозку.
Кровотворення у стінці жовткового мішка
У мезенхімі стінки жовткового мішка відокремлюються зачатки судинної крові, або кров'яні острівці. Вони мезенхімні клітини округляються, втрачають відростки і перетворюються на стовбурові клітини крові. Клітини, що обмежують кров'яні острівці, уплощуються, з'єднуються між собою та утворюють ендотеліальну вистилку майбутньої судини. Частина стовбурових клітин диференціюється у первинні клітини крові (бласти). Більшість первинних кров'яних клітин мітотично ділиться і перетворюється на первинні еритробласти, що характеризуються великим розміром– мегалобласти. Це перетворення відбувається у зв'язку з накопиченням ембріонального гемоглобіну (HbF) у цитоплазмі бластів. У деяких первинних еритробластах ядро каріорексису піддається і видаляється з клітин, в інших ядро зберігається. В результаті утворюються без'ядерні та ядросодержащіе первинні еритроцити, що відрізняються. великим розміромв порівнянні з нормоцитами і тому, що отримали назву мегалоцитів. Такий тип кровотворення називається мегалобластичним. Він характерний для ембріонального періоду, але може з'являтися в постнатальному періоді при деяких захворюваннях.
Поруч із мегалобластическим у стінці жовткового мішка починається нормобластическое кровотворення, у якому з бластів утворюються вторинні еритробласти, у тому числі утворюються вторинні еритроцити (нормоцити).
Розвиток еритроцитів у стінці жовткового мішка відбувається усередині первинних кровоносних судин, тобто. інтраваскулярно. Одночасно екстраваскулярно з бластів, розташованих навколо судинних стінок, диференціюється невелика кількість гранулоцитів - нейтрофілів та еозинофілів
Частина СКК залишається в недиференційованому стані і розноситься струмом крові різним органамзародка, де відбувається їх подальше диференціювання у клітини крові чи сполучної тканини. Після редукції жовткового мішка основним кровотворним органом стає печінка.
Кровотворення у печінці
Печінка закладається приблизно на 3-4 тижні ембріонального життя, а з 5 тижня вона стає центром кровотворення. Кровотворення в печінці відбувається екстраваскулярно, - по ходу капілярів, що вростають разом із мезенхімою всередину печінкових часточок. Джерелом кровотворення в печінці є стовбурові клітини крові, з яких утворюються бласти, що диференціюються у вторинні еритроцити.
Одночасно з розвитком еритроцитів у печінці утворюються зернисті лейкоцити, головним чином нейтрофільні та еозинофільні.
Крім гранулоцитів, у печінці формуються гігантські клітини – мегакаріоцити, – попередники тромбоцитів. До кінця внутрішньоутробного періодукровотворення у печінці припиняється.
Кровотворення в тимусі
Тимус закладається в кінці 1-го місяця внутрішньоутробного розвитку, і на 7-8 тижні його епітелій починає заселятися стовбуровими клітинами крові, які диференціюються в лімфоцити тимусу. Число лімфоцитів тимусу, що збільшується, дає початок T-лімфоцитам, що заселяють T-зони периферичних органів імунопоезу.
Кровотворення в селезінці
Закладка селезінки також відбувається наприкінці 1-го місяця ембріогенезу. Із стовбурових клітин, що вселяються сюди, відбувається екстраваскулярне утворення всіх видів формених елементів крові, тобто. селезінка в ембріональному періоді є універсальним кровотворним органом. Утворення еритроцитів та гранулоцитів у селезінці досягає максимуму на 5-му місяці ембріогенезу. Після цього в ній починає переважати лімфоцитопоез.
Кровотворення в лімфатичних вузлах
Перші закладки лімфовузлів людини з'являються на 7-8 тижні ембріонального розвитку. Більшість лімфатичних вузлів розвивається на 9-10 тижні. У цей же період починається проникнення в лімфатичні вузли стовбурових клітин крові, з яких на ранніх стадіяхдиференціюються еритроцити, гранулоцити та мегакаріоцити. Однак формування цих елементів швидко пригнічується утворенням лімфоцитів, що становлять основну частину лімфатичних вузлів.
Поява одиничних лімфоцитів відбувається вже протягом 8-15 тижня розвитку, проте масове «заселення» лімфатичних вузлів попередниками T-і B-лімфоцитів починається з 16 тижня, коли формуються посткапілярні венули, через стінку яких здійснюється процес міграції клітин. З клітин-попередників диференціюються спочатку лімфобласти (або великі лімфоцити), а далі середні та малі лімфоцити. Диференціювання T- та B-лімфоцитів відбувається, відповідно, у T- та B-залежних зонах лімфатичних вузлів.
Кровотворення у кістковому мозку
Закладка кісткового мозку здійснюється на 2-му місяці ембріонального розвитку. Перші гемопоетичні елементи з'являються на 12 тижні розвитку; у цей час основну масу їх складають еритробласти та попередники гранулоцитів. Зі СКК у кістковому мозку формуються всі формені елементи крові, розвиток яких відбувається екстраваскулярно. Частина СКК зберігається у кістковому мозку у недиференційованому стані. Вони можуть розселятися по інших органах і тканинах і бути джерелом розвитку клітин крові та сполучної тканини.
Таким чином, кістковий мозок стає центральним органом, що здійснює універсальний гемопоез, і залишається ним протягом постнатального життя. Він забезпечує стовбуровими кровотворними клітинами тимус та інші гемопоетичні органи.
Постембріональний гемопоез
Постембріональний гемопоез є процесом фізіологічної регенерації крові, який компенсує фізіологічне руйнування диференційованих клітин. Він поділяється на мієлопоез та лімфопоез.
Мієлопоез відбувається в мієлоїдній тканині, розташованій в епіфізах трубчастих та порожнинах багатьох губчастих кісток. Тут розвиваються еритроцити, гранулоцити, моноцити, тромбоцити, і навіть попередники лімфоцитів. У мієлоїдній тканині знаходяться стовбурові клітини крові та сполучної тканини. Попередники лімфоцитів поступово мігрують та заселяють тимус, селезінку, лімфовузли та деякі інші органи.
Лімфопоез відбувається в лімфоїдної тканинияка має кілька різновидів, представлених у тимусі, селезінці, лімфовузлах. Вона виконує функції утворення T- та B-лімфоцитів та імуноцитів (наприклад, плазмоцитів).
Мієлоїдна та лімфоїдна тканини є різновидами сполучної тканини, тобто. відносяться до тканин внутрішнього середовища. Вони представлені дві основні клітинні лінії - клітини ретикулярної тканинита гемопоетичні клітини.
Ретикулярні, а також жирові, опасисті та остеогенні клітини разом з міжклітинною речовиною формують мікрооточення для гемопоетичних елементів. Структури мікрооточення та гемопоетичні клітини функціонують у нерозривному зв'язку один з одним. Мікрооточення впливає на диференціювання клітин крові (при контакті з їх рецепторами або шляхом виділення специфічних факторів).
Таким чином, для мієлоїдної та всіх різновидів лімфоїдної тканини характерна наявність стромальних та гемопоетичних елементів, що утворюють єдине функціональне ціле.
СКК відносяться до самопідтримується популяції клітин. Вони рідко діляться. Виявлення СКК стало можливим при застосуванні методу утворення клітинних колоній – нащадків однієї стволової клітини.
Проліферативну активність СКК регулюють колонієстимулюючі фактори (КСФ), різні видиінтерлейкінів (ІЛ-3 та ін). Кожна СКК в експерименті або лабораторне дослідженняутворює одну колонію і називається колонієутворюючою одиницею (скорочено ДЕЯКО, CFU).
Дослідження клітинного складу колоній дозволило виявити дві лінії їхнього диференціювання. Одна лінія дає початок мультипотентній клітині – родоначальниці гранулоцитарного, еритроцитарного, моноцитарного та мегакаріоцитарного рядів гемопоезу (скорочено КУО-ГЕММ). Друга лінія дає початок мультипотентної клітини - родоначальниці лімфопоезу (КОЕ-Л).
З мультипотентних клітин диференціюються олігопотентні (КОЕ-ГМ) та уніпотентні родоначальні клітини. Методом колонієутворення визначено родоначальні уніпотентні клітини для моноцитів (КОЕ-М), нейтрофільних гранулоцитів (КОЕ-Гн), еозинофілів (КОЕ-Ео), базофілів (КОЕ-Б), еритроцитів (БОЕ-Е та КУО-Е), мегакарі. -МГЦ), у тому числі утворюються клітини-попередники. У лімфопоетичному ряду виділяють уніпотентні клітини – попередниці для B-лімфоцитів та для T-лімфоцитів. Поліпотентні (плюрипотентні та мультипотентні), олігопотентні та уніпотентні клітини морфологічно не відрізняються.
Усі наведені вище стадії розвитку клітин становлять чотири основні класи, або компартменти, гемопоезу:
I клас – СКК – стовбурові клітини крові (плюрипотентні, поліпотентні);
II клас - КУО-ГЕММ і КУО-Л - комітовані мультипотентні клітини (мієлопоеза або лімфопоеза);
III клас - ДЕЯНО-М, ДЕЯКО-Б і т.д. - комітовані олігопотентні та уніпотентні клітини;
IV клас – клітини-попередники (бласти, напр.: еритробласт, мегакаріобласт тощо).
Відразу відзначимо, що два класи гемопоезу, що залишилися, складають дозріваючі клітини (V клас) і зрілі клітини крові (VI клас).
Еритропоез у ссавців і людини протікає в кістковому мозку в спеціальних морфофункціональних асоціаціях, що отримали назву еритробластіческіх острівців. Еритробластичний острівець складається з макрофага, оточеного одним або декількома кільцями еритроїдних клітин, що розвиваються з уніпотентної КОЕ-Е, що вступила в контакт з макрофагом. КУО-Е і клітини, що утворюються з неї (від проеритробласта до ретикулоциту), утримуються в контакті з макрофагом його рецепторами.
У дорослого організму потреба в еритроцитах зазвичай забезпечується з допомогою посиленого розмноження еритробластів. Але щоразу, коли потреба організму в еритроцитах зростає (наприклад, при втраті крові), еритробласти починають розвиватися з попередників, а останні - зі стовбурових клітин.
У нормі з кісткового мозку до крові надходять лише еритроцити та ретикулоцити.
Регуляція гемопоезу
Кроветворення регулюється:
факторами зростання, що забезпечують проліферацію та диференціювання СКК та наступних стадій їх розвитку,
факторами транскрипції, що впливають на експресію генів, що визначають напрямок диференціювання гемопоетичних клітин,
вітамінами, гормонами.
Фактори росту включають колонієстимулюючі фактори (КСФ), інтерлейкіни та інгібуючі фактори. Вони є глікопротеїнами, що діють і як циркулюючі гормони, і як місцеві медіатори, що регулюють гемопоез та диференціювання специфічних типів клітин. Майже всі фактори росту діють на СКК, КУО, комітовані та зрілі клітини. Однак відзначаються індивідуальні особливості дії цих факторів на клітини-мішені.
КСФ діють на специфічні клітини або групи клітин на різних стадіяхдиференціювання. Наприклад, фактор зростання стовбурових клітин впливає проліферацію і міграцію СКК в ембріогенезі. У постнатальному періоді на гемопоез впливають кілька КСФ, серед яких найбільш вивчені фактори, що стимулюють розвиток гранулоцитів та макрофагів (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а також інтерлейкіни.
Більшість зазначених факторів виділено та застосовується для лікування різних хвороб. Для отримання їх використовують біотехнологічні методи.
Диференціювання поліпотентних клітин в уніпотентних визначається дією ряду специфічних факторів, поетинів - еритропоетинів (для еритробластів), гранулопоетинів (для мієлобластів), лімфопоетинів (для лімфобластів), тромбопоетинів (для мегакаріобластів).
Більшість еритропоетину утворюється в нирках. Його утворення регулюється вмістом у крові кисню, яке залежить від кількості циркулюючих у крові еритроцитів. Зниження числа еритроцитів і парціального тиску кисню, є сигналом для збільшення продукції еритропоетину. Еритропоетин діє на чутливі до нього КУО-Е, стимулюючи їх проліферацію та диференціювання, що зрештою призводить до підвищення вмісту в крові еритроцитів.
Тромбопоетин синтезується в печінці, стимулює проліферацію КУО-МГЦ, їх диференціювання та утворення тромбоцитів.
Інгібуючі чинники дають протилежний ефект, тобто. гальмують гемопоез; їх недолік може бути однією з причин лейкемії, що характеризується значним збільшенням числа лейкоцитів у крові. Виділено інгібуючий лейкемію фактор (ЛІФ), який гальмує проліферацію та диференціювання моноцитів-макрофагів.
Вітаміни необхідні стимуляції проліферації і диференціювання гемопоетичних клітин. Вітамін В12 надходить з їжею та з'єднується з внутрішнім фактором (Касла), який синтезується парієтальними клітинами шлунка. Утворений комплекс, у присутності іонів Са2+, з'єднується з рецепторами епітеліоцитів. клубової кишкиі всмоктується. При всмоктуванні епітеліоцити надходить лише вітамін В12, а внутрішній чинник звільняється. Вітамін В12 надходить з кров'ю в кістковий мозок, де впливає на гемопоез, і печінку, де може депонуватися. Порушення процесу всмоктування при різних захворюваннях шлунково-кишкового тракту може спричиняти дефіцит вітаміну В12 та порушення в гемопоезі.
Деякі терміни з практичної медицини:
анемія (син. недокрів'я) - стан, що характеризується зниженням вмісту гемоглобіну в одиниці об'єму крові, частіше при одночасному зменшенні кількості еритроцитів;
анемія агрестична загальна назваанемій, що розвиваються внаслідок нездатності еритробластів кісткового мозку використовувати будь-які антианемічні фактори (ціанокобаламін, фолієву кислоту, залізо та ін.) при їхньому нормальному надходженні в організм;
хлороз ранній (син.: бліда немоч, хлороз ювенільний) - залізодефіцитна анеміяу дівчат у період статевого дозрівання, що виявляється алебастрової блідістю шкіри з зеленуватим відтінком, спотворенням смаку, олігоменореєю;
хлороз пізній (син. анемія залізодефіцитна есенціальна) - залізодефіцитна анемія у жінок віком старше 30 років, зазвичай пов'язана з маточними або іншими кровотечами, що виявляється збоченням смаку і нюху, ознаками атрофії слизової оболонки порожнини рота і стравоходу, випаданням пізніше - вираженими ознакамианемії;
Серце. Джерела ембріонального розвитку, Гістофізіологія та регенерація.
Серце - основний орган, що приводить у рух кров. Джерела розвитку: мезенхіма утворює ендокард, вісцеральний листок спланхотома – міокард та епікард. У стінці розрізняють 3 оболонки: 1) ендокард – містить ендотелій, подендотеліальний шар, м'язово-еластичний шар, зовнішній сполучнотканинний шар. 2) міокард – утворений типовими, атиповими та секреторними кардіоміцитами. Між волокнами є прошарки сполучної тканини з судинами. У передсерді 2 шари міокард (подовжній та циркулярний), у шлуночках – 3 шари. атипові кардіоміоцити складають провідну систему. 3) епікард – вісцеральний листок перикарду.
Гемопоез. Визначення поняття. Органи кровотворення та імуногенезу. Загальна морфо функціональна характеристиката класифікація.
Гемопоез – розвиток крові. Розрізняють ембріональний (відбувається в ембріональний період) та постембріональний (процес фізіологічної регенерації крові) гемопоез.
В ембріональному гемопоез виділяють 3 етапи: мезобластичний, печінковий, медулярний (кістномозковий). У цей час органами кровотворення є жовтковий мішок, тимус, червоний кістковий мозок.
Органи кровотворення ділять на: центральні (тимус, червоний кістковий мозок) – незалежні антиген; периферичні – антиген залежні (мигдалики, селезінка, лімфатичні вузли, лімфатичні вузлики).
Виділяють 3 етапи, що змінюють послідовно один одного: 1) мезобластичний – розвиток клітин крові починається у позадорихливих органах – мезенхімі стінки жовткового мішка, хоріону (з 3 по 9 тиждень розвитку зародка) та з'являється перша генерація стовбурових клітин крові (СКК). Зовнішні клітини диференціюються до ендотеліальних клітин кровоносних судин; внутрішні клітинидиференціюються у первинні еритробласти (мегалобласти) – мегалобластичний тип та інтраваскулярний. Клітини великі, здріжджають ядра, мало гемоглобіну. За межами судин, у стінці жовткового мішка, утворюються гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли) – екстраваскулярний тип. 2) печінковий - починається в печінці з 5-6 тижнів розвитку плода, коли печінка стає основним органом гемопоезу, в ній утворюється друга генерація СКК. Кровотворення у печінці завершується перед народженням. СКК заселяють тимус (з 7-8 тижнів розвиваються Т-лімфоцити), селезінку (з 12 тиж.) та лімфатичні вузли (з 10 тиж.). Мегалобластичний тип змінюється на нормобластичний тип кровотворення, залишається лише екстраваскулярним. Еритроцити викидають ядро, у яких збільшується вміст гемоглобіну, цитоплазма стає оксифільною. Тут т.ж. утворюються зернисті лейкоцити, мегакаріоцити. Змінюється мікрооточення. 3) медулярний (кістномозковий) – поява 3-ї генерації СКК в кістковому мозку, гемопоез починається з 10-го тижня і поступово наростає до народження, а після народження кістковий мозок стає центральним органом гемопоезу. У селезінці та лімфатичних вузлах до народження з'являються сполучнотканинні капсули та трабекули, кровоносні судини. Залишаються лише осередки лімфоїдної тканини.
Постембріональний гемопоез. Теорія кровотворення. Сучасна схема кровотворення.
Постембріональний гемопоез – фізіологічна ргенерація крові (клітинне оновлення), яка компенсує фізіологічне руйнування диференційованих клітин.
Мієлопоез – відбувається в мієлоїдній тканині, розташованій в епіфізах трубчастих та порожнинах багатьох губчастих кісток. Тут розвиваються формені елементи крові: еритроцити, гранулоцити, моноцити, кров'яні платівки, попередники лімфоцитів. У мієлоїдній тканині знаходять СКК та СК сполучної тканини. Попередники лімфоцитів поступово мігрують і заселяють тимус, селезінку, лімф-кі вузли і т.д.
Лімфопоез відбувається у лімфоїдній тканині, яка має кілька різновидів, представлених у тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах. Вона виконує основні функції: освіту Т-і В-лімфоцитів, імуноцитів. Мієлоїдна та лімфоїдна тканини є різновидами сполучної тканини, п.е. у них представлені 2 основні клітинні лінії – клітини ретикулярної тканини та гемопоетичні.
В основі схеми кровотворення лежить унітарна теорія. Унітарна теорія: родоначальницею всіх клітин лежить 1 стовбурова клітина, що утворює 0,15 трлн клітин на добу (250 млрд - еритроцитів, 250 млрд - лейкоцитів).
Схему ділять на 6 класів: 1) поліпотентні клітини – попередники СКК – лімфоцитоподібні, гетерогенні. Поділяються на про-СКК (починають проліферувати при трансплотації), ін-СКК. кр.-СКК - проліферують короткочасно. Мультипотентні. МСК – мезнхімальні стоволові клітини – мікрооточення СКК, підтримують та регулюють кровотворення.
2) Частково детерміновані клітини - попередники (напівстовбурні клітини): 2 типу - КУО (колонія утворює одиниця)-М мієлопоезу (еритроцити), КУО-Л лімфопоезу (білі клітини).
3) Уніпотентні КП (клітини попередники) (олігопотентні): КУО-М мієлопоезу – утворює лінії КУО-Г (гранулоцити), КУО-М (макрофаги), КУО-Е (еритроцити), КУО-МГК (мегакаріоцити), КУО (Гладкі клітини). КОЕ-Л лімфопоезу: КП-В лімфоцитів, КП-Т лімфоцитів, КП-натуральні кілери, КП-дендритні клітини.
4) Проліферуючі клітини – морфологічно розпізнавані клітини. Бластні клітини.
5) Дозрівають клітини – відбувається диференціювання клітин. Клітини зменшуються у розмірах, змінюється форма ядра, змінюється колір цитоплазми та ядра, з'являється специфічна зернистість.
6) Зрілі класи: бласттрансформація – тільки для Т-і В-лімфоцитів (взаємодія рецепторного поля у 5 класі) обмін рецепторними полями.
Гемопоез (кровотворення) - процес утворення, дозрівання та диференціювання кровотворних клітин кінцевих стадій диференціювання із клітин-попередниць в умовах специфічного мікрооточення. Гемопоез здійснюється у кістковому мозку плоских кісток(череп, ребра, грудина, хребці, кістки таза) та епіфізів трубчастих кісток. Іншими кровотворними органами є селезінка, тимус, лімфатичні вузли та печінка. У цій статті ми розглянемо основні ознаки та симптоми гемопоезу у людини.
Ознаки гемопоезу
Основні ознаки гемопоезу
Розрізняють пренатальний та постнатальний гемопоез.
Пренатальний гемопоез
У пренатальному періоді клітини крові утворюються в декількох органах, що розвиваються.
Клітини кров'яних острівців жовткового мішка до 12 тижнів внутрішньоутробного розвитку утворюють перші клітини крові – первинні еритробласти – великі клітини, що містять ядро та ембріональні типи НЬ.
Протягом другого місяця розвитку стовбурові клітини крові заселяють печінку, селезінку та тимус. Утворюються усі види клітин крові.
Кістковий мозок у ембріона закладається до кінця третього місяця внутрішньоутробного періоду; тим часом він бере участь у кровотворенні. До четвертого місяця внутрішньоутробного періоду в кістковому мозку з'являються лімфоїдні елементи та клітини крові, а з п'ятого місяця виникає диференційоване кістковомозкове кровотворення. Крім цього, дозрівання лімфоцитів відбувається і в інших органах – печінці, тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах. Останні в антенатальному періоді також є органом еритроцитопоезу. До моменту народження, після народження та у дорослого кровотворення обмежується кістковим мозком та лімфоїдною тканиною. При недостатності кісткового мозку відновлюється екстрамедулярний гемопоез (гемопоез у печінці, селезінці та лімфатичних вузлах).
Постнатальний гемопоез
Зрілі клітини периферичної крові розвиваються зі своїх попередників, що дозрівають у кістковому мозку. Стовбурова кровотворна клітина – CFU-blast – родоначальниця всіх формених елементів крові. Для стовбурових клітин характерна морфологічна схожість з малими лімфоцитами та здатність до самооновлення. Вони рідко та повільно розмножуються. Їхні нащадки - поліпотентні клітини-попередниці лімфоцитопоезу (CFU-Ly) та мієлопоезу (CFU-GEMM). В результаті розподілу CFU-Ly і CFU-GEMM їх нащадки залишаються поліпотентними або диференціюються в один з декількох типів уніпотентних стовбурових клітин, які також здатні ділитися, але диференціюються тільки в одному напрямку (утворюючи один клітинний тип). Уніпотентні комітовані клітини, що диференціюються, морфологічно не відрізняються від стовбурових клітин. Вони проліферують і в присутності факторів росту диференціюються клітини-попередниці.
Схема гемопоезу
- CFU-blast – стовбурова кровотворна клітина;
- CFU-GEMM - поліпотентна клітина-попередниця мієлопоезу;
- CFU-Ly – поліпотентна клітина-попередниця лімфоцитопоезу;
- CFU-GM - поліпотентна клітина-попередниця гранулоцитів та моноцитів;
- CFU-G - поліпотентна клітина-попередниця нейтрофілів та базофілів.
До кровотворних органів відносять кістковий мозок (основний орган постнатального гемопоезу), тимус, лімфатичні вузли, селезінку, пейєрову бляшку кишечника. Руйнування клітин крові відбувається в основному в селезінці.
Симптоми гемопоезу
За якими симптомами гемопоез визначається?
Кістковий мозок- Основний кровотворний орган постнатального гемопоезу. Розрізняють жировий кістковий мозок, діяльний кістковий мозок та строму. Жовтий кістковий мозок (названий так через велике скупчення жирових клітин) - неактивна частина, що починає діяти при необхідності для посилення гемопоезу (наприклад, при хронічній гіпоксії або важких кровотечах). У червоному кістковому мозку переважають дозрівають еритроцити, що надає кістковомозковим осередкам гемопоезу червоного кольору. Строма кісткового мозку складається з ендотеліальних, адвентиційних та ретикулярних клітин(фібробласти кісткового мозку), макрофагів, жирових клітин, остеокластів, остеобластів, остеоцитів та позаклітинного матриксу.
Вилочкова залоза (тимус) - центральний органлімфопоеза. Тут відбувається антигеннезалежне диференціювання Т-лімфоцитів. Попередники Т-клітин потрапляють у кіркова речовинатимусу з кісткового мозку. Тимус складається з двох часток, розділених сполучнотканинною трабекулою. У долі зрілого тимусу розрізняють кірковий та мозковий шари. Корковий шар містить клітини, що діляться - клітини-попередниці Т-лімфоцитів, ранні протимоцити, що мають морфологію лімфобластів. Їх подальше диференціювання в CD4+- і CD8+-Т-лімфоцити протікає в мозковій частині часточки тимуса і полягає в селекції клітин, які здатні пов'язувати чужорідні Аг (позитивна селекція), але не здатні реагувати з власними Аг (негативна селекція). В результаті селекції тільки 3-5% клітин, що продукуються в тимусі, набувають специфічні маркери Т-хелперів і Т-супресорів і мігрують через мозкову речовину у вторинні лімфоїдні органи (селезінка, лімфатичні вузли). Інші клітини гинуть у кірковому шарі. Крім того, у тимусі виробляються гуморальні фактори. імунної системи.
Лімфатичний вузол- зовні покритий сполучнотканинною капсулою, від якої відходять трабекули. У лімфатичному вузлі розрізняють кіркову та мозкову частини, а також синуси. У кірковій частині розташовуються в основному В-лімфоцити та макрофаги, організовані в первинні та вторинні фолікули. Т-лімфоцити переважно розташовуються в субкортикальній зоні та в центрі вторинних фолікулів. У лімфатичному вузлі Т-лімфоцити взаємодіють з В-лімфоцитами та фолікулярними дендритними клітинамиу процесі імунної відповіді. З паренхіми лімфатичного вузла лімфоцити надходять у ті, що виносять лімфатичні судини.
Пейєрові бляшки. По ходу ШКТ безпосередньо з епітелієм розташовуються лімфоїдні скупчення, звані пейеровими бляшками. Їхня будова аналогічна лімфоїдним фолікулам селезінки та лімфатичних вузлів. Головний компонент- великі зародкові центри, оточені лімфоцитами.
Селезінка- самий великий органсистеми крові, покритий зовні сполучнотканинною капсулою. Розтягування капсули зі збільшенням селезінки викликає больовий синдром. У паренхімі органу розрізняють червону пульпу (містить еритроцити і численні макрофаги, що знищують старі еритроцити), білу пульпу (сукупність лімфоїдної тканини селезінки, представлену скупченнями Т-лімфоцитів навколо артерій, що виходять з трабекул).
(лейкопоез) та тромбоцитів (тромбоцитопоез).
У дорослих тварин він відбувається в червоному кістковому мозку, де утворюються еритроцити, всі зернисті лейкоцити, моноцити, тромбоцити, В-лімфоцити та попередники Т-лімфоцитів. У тимусі проходить диференціювання Т-лімфоцитів, у селезінці та лімфатичних вузлах – диференціювання В-лімфоцитів та розмноження Т-лімфоцитів.
Загальною родоначальною клітиною всіх клітин крові є поліпотентна стовбурова клітина крові, яка здатна диференціювати і може дати початок росту будь-яким форменим елементам крові і здатна до тривалого самопідтримання. Кожна стовбурова кровотворна клітина при своєму розподілі перетворюється на дві дочірні клітини, одна з яких входить у процес проліферації, а друга йде на продовження класу поліпотентних клітин. Диференціювання стовбурової кровотворної клітини відбувається під впливом гуморальних факторів. В результаті розвитку та диференціювання різні клітини набувають морфологічних та функціональних особливостей.
Еритропоезпроходить у мієлоїдній тканині кісткового мозку. Середня тривалість життя еритроцитів становить 100-120 діб. За добу утворюється до 2 * 10 11 клітин.
Мал. Регуляція еритропоезу
Регуляція еритропоезуздійснюється еритропоетинами, що утворюються в нирках. Еритропоез стимулюється чоловічими статевими гормонами, тироксином та катехоламінами. Для утворення еритроцитів потрібні вітамін В 12 та фолієва кислота, а також внутрішній фактор кровотворення, що утворюється у слизовій оболонці шлунка, залізо, мідь, кобальт, вітаміни. У нормальних умовахпродукується невелика кількість еритропоетину, який досягає клітин червоного мозку та взаємодіє з рецепторами еритропоетину, внаслідок чого змінюється концентрація в клітині цАМФ, що підвищує синтез гемоглобіну. Стимуляція еритропоезу здійснюється також під впливом таких неспецифічних факторів, як АКТГ, глюкокортикоїди, катехоламіни, андрогени, а також при активації симпатичної нервової системи
Руйнюються еритроцити шляхом внутрішньоклітинного гемолізу мононуклеарами в селезінці та всередині судин.
Лейкопоезвідбувається в червоному кістковому мозку та лімфоїдній тканині. Цей процес стимулюється специфічними ростовими чинниками, або лейкопоетинами, які впливають певні попередники. Важливу рольу лейкопоезі грають інтерлейкіни, які посилюють зростання базофілів та еозинофілів. Лейкопоез також стимулюється продуктами розпаду лейкоцитів та тканин, мікроорганізмами, токсинами.
Тромбоцитопоезрегулюється тромбоцитопоетинами, що утворюються в кістковому мозку, селезінці, печінці, а також інтерлейкінами. Завдяки тромбоцитопоетину регулюється оптимальне співвідношення між процесами руйнування та утворення кров'яних пластинок.
Гемоцитопоез та його регуляція
Гемоцитопоез (гемопоез, кровотворення) -сукупність процесів перетворення стовбурових гемопоетичних клітин різні типизрілих клітин крові (еритроцитів - еритропоез, лейкоцитів - лейкопоез і тромбоцитів - тромбоцитопоез), що забезпечують їх природне зменшення в організмі.
Сучасні уявлення про гемопоез, що включають шляхи диференціації поліпотентних стовбурових гемопоетичних клітин, найважливіші цитокіни та гормони, що регулюють процеси самооновлення, проліферації та диференціації поліпотентних стовбурових клітин у зрілі клітини крові представлені на рис. 1.
Поліпотентні стовбурові гемопоетичні клітинизнаходяться в червоному кістковому мозку та здатні до самооновлення. Вони можуть також циркулювати у крові поза органами кровотворення. ПСГК кісткового мозку при звичайній диференціації дають початок усім типам зрілих клітин крові - еритроцитів, тромбоцитів, базофілів, еозинофілів, нейтрофілів, моноцитів, В-і Т-лімфоцитів. Для підтримки клітинного складу крові на належному рівні в організмі людини щодобово утворюється в середньому 2,00. 10 11 еритроцитів, 0,45. 10 11 нейтрофілів, 0,01. 10 11 моноцитів, 1,75 . 10 11 тромбоцитів. У здорових людейці показники досить стабільні, хоча в умовах підвищеної потреби (адаптація до високогір'я, гостра крововтрата, інфекція) процеси дозрівання кістковомозкових попередників прискорюються. Висока проліферативна активність стовбурових гемопоетичних клітин перекривається фізіологічною загибеллю (апоптозом) їх надлишкового потомства (у кістковому мозку, селезінці чи інших органах), а разі потреби та їх самих.
Мал. 1. Ієрархічна модель гемоцитопоезу, що включає шляхи диференціації (ПСГК) і найважливіші цитокіни і гормони, що регулюють процеси самооновлення, проліферації та диференціації ПСГК в зрілі клітини крові: А - мієлоїдна стовбурова клітина (КОЕ-ГЕМЦ і еротроцитів; Б - лімфоїдна стовбурова клітина-попередниця лімфоцитів
Підраховано, що кожен день в організмі людини втрачається (2-5). 10 11 клітин крові, які замішаються на рівну кількість нових. Щоб задовольнити цю величезну постійну потребу організму нових клітинах, гемоцитопоэз не переривається протягом усього життя. У середньому у людини за 70 років життя (при масі тіла 70 кг) утворюється: еритроцитів – 460 кг, гранулоцитів та моноцитів – 5400 кг, тромбоцитів – 40 кг, лімфоцитів – 275 кг. Тому кровотворні тканини розглядаються як одні з наймітотичніших.
Сучасні ставлення до гемоцитопоэзе базуються на теорії стовбурової клітини, основи якої було закладено російським гематологом А.А. Максимовим на початку XX ст. Згідно з цією теорією, всі формені елементи крові походять з єдиної (первинної) поліпотентної стовбурової гемопоетичної (кровотворної) клітини (ПСГК). Ці клітини здатні до тривалого самооновлення і в результаті диференціації можуть дати початок будь-якому паростку формених елементів крові (див. рис. 1) і одночасно зберігати їх життєздатність та властивості.
Стовбурові клітини (СК) є унікальними клітинами, здатними до самооновлення та диференціювання не тільки в клітини крові, а й у клітини інших тканин. За походженням та джерелом освіти та виділення СК поділяють на три групи: ембріональні (СК ембріона та тканин плода); регіональні, чи соматичні (СК дорослого організму); індуковані (СК, одержані в результаті репрограмування зрілих соматичних клітин). За здатністю до диференціювання виділяють тоті-, плюрі-, мульти-і уніпотентні СК. Тотипотентна СК (зигота) відтворює всі органи ембріона та структури, необхідні для його розвитку (плаценту та пуповину). Плюрипотентна СК може бути джерелом клітин, похідних будь-якого із трьох зародкових листків. Мульти (полі) потентна СК здатна утворювати спеціалізовані клітини кількох типів (наприклад, клітини крові, клітини печінки). Уніпотентна СК у звичайних умовах диференціюється у спеціалізовані клітини певного типу. Ембріональні СК є плюрипотентними, а регіональні поліпотентними або уніпотентними. Частота народження ПСГК становить у середньому 1:10 000 клітин у червоному кістковому мозку і 1:100 000 клітин у периферичній крові. Плюрипотентні СК можуть бути отримані в результаті репрограмування соматичних клітин різного типу: фібробластів, кератиноцитів, меланоцитів, лейкоцитів, β-клітин підшлункової залози та інші за участю факторів транскрипції генів або мікроРНК.
Всі СК мають поряд загальних властивостей. По-перше, вони недиференційовані і не мають у своєму розпорядженні структурними компонентамидля виконання спеціалізованих функцій. По-друге, вони здатні до проліферації з утворенням великої кількості (десятків і сотень тисяч) клітин. По-третє, здатні до диференціювання, тобто. процесу спеціалізації та утворення зрілих клітин (наприклад, еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів). По-четверте, вони здатні до асиметричного поділу, коли з кожної СК утворюються дві дочірні, одна з яких ідентична батьківській і залишається стволовою (властивість самооновлення СК), а інша диференціюється у спеціалізовані клітини. Нарешті, по-п'яте, СК можуть мігрувати в осередки ушкодження та диференціюватися в зрілі форми пошкоджених клітин, сприяючи регенерації тканин.
Розрізняють два періоди гемоцитопоезу: ембріональний – у ембріона та плода та постнатальний – з моменту народження і до кінця життя. Ембріональне кровотворенняпочинається в жовтковому мішку, потім поза ним у прекардіальній мезенхімі, з 6-тижневого віку воно переміщається до печінки, а з 12 — 18-тижневого віку — до селезінки та червоного кісткового мозку. З 10-тижневого віку починається утворення Т-лімфоцитів у тимусі. З моменту народження головним органом гемоцитопоезу поступово стає червоний кістковий мозок.Вогнища кровотворення є у дорослої людини у 206 кістках скелета (грудині, ребрах, хребцях, епіфізах трубчастих кісток та ін.). У червоному кістковому мозку відбувається самооновлення ПСГК та утворення з них мієлоїдної стовбурової клітини, що називається також колонієутворюючою одиницею гранулоцитів, еритроцитів, моноцитів, мегакаріоцитів (КОЕ-ГЕММ); лімфоїдну стовбурову клітину. Мислоидная поліолігопотентна стовбурова клітина (КОЕ-ГЕММ) може диференціюватися: монопотентні комитированные клітини - попередниці еритроцитів, звані також бурстобразующей одиницею (БОЕ-Е), мегакаріоцитів (КОЕ-Мгкц); в поліолігопотентні комітовані клітини гранулоцитів-моноцитів (КОЕ-ГМ), що диференціюються в монопотентні попередниці гранулоцитів (базофіли, нейтрофіли, еозинофіли) (КОЕ-Г), і попередниці моноцитів (КОЕ-М). Лімфоїдна стовбурова клітина є попередницею Т-і В-лімфоцитів.
У червоному кістковому мозку з перерахованих колонієутворювальних клітин через ряд проміжних стадій утворюються регікулоцити (попередники еритроцитів), мегакаріоцити (від яких «відшнуровуються» тромбоцит!, i), гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли, базоцити). У тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах та лімфоїдній тканині, асоційованій з кишечником (мигдалики, аденоїди, пейєрові бляшки) відбувається утворення та диференціювання Т-лімфоцитів та плазматичних клітин з В-лімфоцитів. У селезінці також йдуть процеси захоплення та руйнування клітин крові (насамперед еритроцитів та тромбоцитів) та їх фрагментів.
У червоному кістковому мозку людини гемоцитопоез може відбуватися лише в умовах нормального гемоцитопоезіндукуючого мікрооточення (ГІМ). У формуванні ГІМ беруть участь різні клітинні елементи, що входять до складу строми та паренхіми кісткового мозку. ГІМ формують Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти, адипоцити, ендотеліоцити судин мікроциркуляторного русла, компоненти екстрацелюлярного матриксу та нервові волокна. Елементи ГІМ здійснюють контроль за процесами кровотворення як за допомогою цитокінів, що продукуються ними, факторів росту, так і завдяки безпосереднім контактам з гемопоетичними клітинами. Структури ГІМ фіксують стовбурові клітини та інші клітини-попередниці в певних ділянкахкровотворної тканини, передають їм регуляторні сигнали, беруть участь у їхньому метаболічному забезпеченні.
Гемоцитопоез контролюється складними механізмами, які можуть підтримувати його відносно постійним, прискорювати чи гальмувати, пригнічуючи проліферацію та диференціювання клітин аж до ініціювання апоптозу комітованих клітин-попередниць і навіть окремих ПСГК.
Регуляція гемопоезу- це зміна інтенсивності гемопоезу відповідно до змінних потреб організму, що здійснюється за допомогою його прискорення або гальмування.
Для повноцінного гемоцитопоезу необхідно:
- надходження сигнальної інформації (цитокінів, гормонів, нейромедіаторів) про стан клітинного складу крові та її функції;
- забезпечення цього процесу достатньою кількістюенергетичних та пластичних речовин, вітамінів, мінеральних макро- та мікроелементів, води. Регуляція гемопоезу заснована на тому, що всі типи дорослих клітин крові утворюються з гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку, напрямок диференціювання яких у різні типи клітин крові визначається дією на їх рецептори локальних та системних сигнальних молекул.
Роль зовнішньої сигнальної інформації для проліферації та апоптозу СГК виконують цитокіни, гормони, нейромедіатори та фактори мікрооточення. Серед них виділяють ранньодіючі та пізнєдіючі, мультилінійні та монолінійні фактори. Одні з них стимулюють гемопоез, інші гальмують. Роль внутрішніх регуляторів плюрипотентності чи диференціювання СК грають транскрипційні чинники, які у ядрах клітин.
Специфічність впливу на стовбурові кровотворні клітини зазвичай досягається дією на них не одного, а одразу кількох факторів. Ефекти дії факторів досягаються за допомогою стимуляції ними специфічних рецепторів кровотворних клітин, набір яких змінюється кожному етапі диференціювання цих клітин.
Ранні діючими ростовими факторами, що сприяють виживанню, зростанню, дозріванню та перетворенню стовбурових та інших кровотворних клітин-попередниць кількох ліній клітин крові, є фактор стовбурових клітин (ФСК), ІЛ-3, ІЛ-6, ГМ-КСФ, ІЛ-1, ІЛ- 4, ІЛ-11, ЛІФ.
Розвиток та диференціювання клітин крові переважно однієї лінії зумовлюють пізньодіяльні ростові фактори - Г-КСФ, М-КСФ, ЕПО, ТПО, ІЛ-5.
Факторами, що інгібують проліферацію гемопоетичних клітин, є трансформуючий ростовий фактор (TRFβ), макрофагальний запальний білок (МІР-1β), фактор некрозу пухлин (ФНВа), інтерферони (ІФН(3, ІФНу), лактоферин).
Дія цитокінів, факторів росту, гормонів (еритропоетину, гормону росту та ін.) на клітини гемоноетичних органів частіше реалізується всього через стимуляцію 1-TMS-і рідше 7-ТМS-рецепторів плазматичних мембрані рідше через стимуляцію внутрішньоклітинних рецепторів (глюкокортикоїди, Т 3 і Т 4).
Для нормального функціонування кровотворна тканинапотребує надходження низки вітамінів та мікроелементів.
Вітаміни
Вітамін B12 та фолієва кислота потрібні для синтезу нуклеопротеїнів, дозрівання та поділу клітин. Для захисту від руйнування в шлунку та всмоктування в тонкому кишечникувітаміну В 12 потрібен глікопротеїн (внутрішній фактор Кастла), який виробляється парієтальними клітинами шлунка. При дефіциті цих вітамінів у їжі або відсутності внутрішнього фактора Кастла (наприклад, після хірургічного видалення шлунка) у людини розвивається гіперхромна макроцитарна анемія, гіперсегментація нейтрофілів та зниження їхньої продукції, а також тромбоцитопенія. Вітамін В 6 необхідний синтезу тема. Вітамін С сприяє метаболізму (родиєвої кислоти та бере участь в обміні заліза. Вітаміни Е та РР захищають мембрану еритроциту та гем від окислення. Вітамін В2 потрібен для стимуляції окисно-відновних процесів у клітинах кісткового мозку.
Мікроелементи
Залізо, мідь, кобальт потрібні для синтезу гему та гемоглобіну, дозрівання еритробластів та їх диференціювання, стимуляції синтезу еритропоетину в нирках та печінці, виконання газотранспортної функції еритроцитів. В умовах їхнього дефіциту в організмі розвивається гіпохромна, мікроцитарна анемія. Селен посилює антиоксидантна діявітамінів Е та РР, а цинк необхідний для нормального функціонування ферменту карбоангідрази.
Кровотворення (гемоцитопоез)- Процес утворення формених елементів крові.
Розрізняють два види кровотворення.
Мієлоїдне кровотворення:
еритропоез;
гранулоцитопоез;
тромбоцитопоез;
моноцитопоез.
N-лімфоїдне кровотворення:
Т-лімфоцитопоез;
В-лімфоцитопоез.
Крім того, гемопоез поділяється на два періоди:
ембріональний;
постембріональний.
Ембріональний період гемопоезу призводить до утворення крові як тканини і тому є гістогенезом крові. Постембріональний гемопоез є процесом фізіологічної регенерації крові як тканини.
Ембріональний період гемопоезу здійснюється поетапно, змінюючи різні органи кровотворення. Відповідно до цього ембріональний гемопоез поділяється на три етапи:
жовтковий;
гепато-тимусо-лієнальний;
медулло-тімусо-лімфоїдний.
Жовтковий етап здійснюється в мезенхімі жовткового мішка, починаючи з 2-3-го тижня ембріогенезу, з 4-го тижня він знижується і до кінця 3-го місяця повністю припиняється. Процес кровотворення цьому етапі здійснюється в такий спосіб, Спочатку в мезенхімі жовткового мішка, в результаті проліферації мезенхімальних клітин, утворюються "кров'яні острівці", що являють собою осередкові скупчення відростчастих мезенхімальних клітин. Потім відбувається диференціювання цих клітин у двох напрямках (дивергентне диференціювання):
периферичні клітини острівця сплощуються, з'єднуються між собою та утворюють ендотеліальну вистилку кровоносної судини;
центральні клітини округляються і перетворюються на стовбурові клітини.
З цих клітин у судинах, тобто інтраваскулярно, починається процес утворення первинних еритроцитів (еритробластів, мегалобластів). Однак частина стовбурових клітин виявляється поза судинами (екстраваскулярно) і з них починають розвиватися зернисті лейкоцити, які потім мігрують до судин.
Найбільш важливими моментами жовткового етапу є:
утворення стовбурових клітин крові;
утворення первинних кровоносних судин.
Дещо пізніше (на 3-му тижні) починають формуватися судини в мезенхімі тіла зародка, проте вони є порожніми щілинними утвореннями. Незабаром судини жовткового мішка з'єднуються з судинами тіла зародка, по цих судинах стовбурові клітини мігрують у тіло зародка і заселяють закладки майбутніх кровотворних органів (насамперед печінку), в яких потім і здійснюється кровотворення.
Гепато-тимусо-лієнальний етап гемопоезу здійснюється на початку в печінці, трохи пізніше в тимусі ( вилочковій залозі), а потім і в селезінці. У печінці відбувається (тільки екстраваскулярно) в основному мієлоїдний кровотворення, починаючи з 5-го тижня і до кінця 5-го місяця, а потім поступово знижується і до кінця ембріогенезу повністю припиняється. Тимус закладається на 7-8-му тижні, а трохи пізніше в ньому починається Т-лімфоцитопоез, який триває до кінця ембріогенезу, а потім у постнатальному періоді до його інволюції (25-30 років). Процес утворення Т-лімфоцитів в цей момент зветься антиген незалежно диференціювання. Селезінка закладається на 4-му тижні, з 7-8 тижнів вона заселяється стовбуровими клітинами і в ній починається універсальне кровотворення, тобто і мієлоілімфопоез. Особливо активно кровотворення в селезінці протікає з 5 по 7 місяці внутрішньоутробного розвитку плода, а потім мієлоїдне кровотворення поступово пригнічується і до кінця ембріогенезу (у людини) воно повністю припиняється. Лімфоїдне кровотворення зберігається в селезінці до кінця ембріогенезу, а потім і в постембріональному періоді.
Отже, кровотворення на другому етапі в названих органах здійснюється майже одночасно, тільки екстраваскулярно, але його інтенсивність і якісний складв різних органахрізні.
Медулло-тімусо-лімфоїдний етап кровотворення. Закладання червоного кісткового мозку починається з 2-го місяця, кровотворення в ньому починається з 4-го місяця, а з 6-го місяця він є основним органом мієлоїдного та частково лімфоїдного кровотворення, тобто є універсальним кровотворним органом. У той же час у тимусі, у селезінці та в лімфатичних вузлах здійснюється лімфоїдне кровотворення. Якщо червоний кістковий мозок не в змозі задовольнити потребу, що зросла, у формених елементах крові (при кровотечі), то гемопоетична активність печінки, селезінки може активізуватися — екстрамедулярне кровотворення.
Постембріональний період кровотворення - здійснюється в червоному кістковому мозку та лімфоїдних органах (тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах, мигдаликах, лімфоїдних фолікулах).
Сутність процесу кровотворення полягає в проліферації та поетапному диференціюванні стовбурових клітин у зрілі формені елементи крові.