Умови підготовки до аналізів:
Строго натще
Діагностика порушення обміну пуринів та піримідинів у крові
Пурини та піримідини є абсолютно незамінними компонентами клітин: вони необхідні для синтезу ДНК та РНК, запасання та транспорту енергії, формування коензимів та метаболітів синтезу фосфоліпідів та вуглеводів, а також передачі сигналу в клітину та його перетворення. Враховуючи такі різноманітні функції пуринів та піримідинів, стає зрозумілим, чому порушення їхнього обміну призводять до одночасного ураження відразу кількох систем органів. Найчастіше ці порушення обумовлені недостатністю ферментів, необхідні нормального метаболізму пуринів і піримідинів, носять вроджений характері і проявляються у дитячому віці, хоча деякі їх маніфестують вже у дорослому віці. На сьогоднішній день відомо близько 30 таких порушень, 17 із яких призводять до захворювань.
Незважаючи на те, що існують деякі закономірності в клінічній картині цих вроджених хвороб (наприклад, часте ураження нервової системи та затримка розумового розвитку при порушенні обміну піримідинів), клінічна картина багатьох з цих порушень не має будь-яких специфічних ознак. Всі ці хвороби можуть бути дуже схожі одна на одну. У зв'язку з цим діагностувати ці захворювання, а тим більше розрізнити їх між собою на підставі тільки симптомів неможливо. З іншого боку, своєчасна діагностика цих захворювань дуже важлива, оскільки вона дозволяє провести генетичне консультування та в деяких випадках розпочати терапію, яка може повністю позбавити пацієнта симптомів. Основним і єдиним методом остаточної діагностики порушень метаболізму пуринів та піримідинів є лабораторний метод, в ході якого одночасно досліджують пурини та піримідини та всі їх метаболіти, відомі на даний момент та значущі у клінічному плані.
До комплексного дослідження входять такі компоненти:
Метаболізм піримідинів
1. Метаболіт синтезу піримідинів – ротова кислота. Дефект: спадкова ротова ацидурія.
2. Піримидинові азотисті основи: цитозин, урацил (і його похідне гідроксиметилурацил) та тимін. Дефект: спадкова тімінурацилурія.
3. Піримидинові нуклеозиди: цитизин, урідін (і його похідне дезоксіурідін) та тимідин.
4. Метаболіти розпаду піримідинів: дигідроурацил, уреідопропіонова кислота та β-аланін. Дефект: спадковий дефіцит β-уреїдопропіонази.
Метаболізм пуринів
1. Пуринові азотисті основи: гуанін та аденін.
2. Пуринові нуклеозиди: гуанозин (та його похідне дезоксигуанозин), аденозин (та його похідне дезоксіаденозин) та інозин. Дефект: первинний імунодефіцит (недостатність пуриннуклеозидфосфорілази).
3. Метаболіти розпаду пуринів: ксантин та сечова кислота. Дефект: синдром Льоша – Ніхану, тяжкий комбінований імунодефіцит (недостатність аденозиндезамінази), ксантинурія.
На даний момент немає більш-менш чітких вказівок щодо того, в яких групах пацієнтів слід проводити дослідження на пурини/піримідини та їх метаболіти. Враховуючи різноманітну клінічну картину цих захворювань, призначити цей аналіз може будь-який фахівець.
Щорічно виявляють нові порушення метаболізму пуринів та піримідинів. У це комплексне дослідження включені основні метаболіти, хоча все ж таки не всі. Тому нормальний результат цього дослідження не може однозначно виключити наявність будь-якого захворювання із цієї групи.
У деяких випадках комплексний лабораторний аналіз виявляє порушення метаболізму пуринів та піримідинів, які, проте, ніяк не виявляються та клінічного значення не мають.
Слід зазначити, що при обстеженні пацієнта з підозрою на порушення метаболізму пуринів та піримідинів у більшості випадків потрібні додаткові лабораторні тести, за допомогою яких можна оцінити ступінь тяжкості пошкодження органів і тканин.
М. Дамянова, Їм. Симеонов, Здр. Станчов
Пурини та піримідини являють собою азотовмісні речовини з циклічною структурою. Важливе біологічне значення мають пурини - аденін і гуанін, і піримідин-тімін, цитозин і урацил. Вони беруть участь у складі деяких макроергічних сполук (АТФ, УДФГ, НАД), нуклеїнових кислот (РНК, ДНК) та деяких коензимів.
Оротова ацидурія
Оротова кислота є проміжним продуктом обміну піримідинів. За участю ензимів оротидилпірофосфатази та оротидилдекарбоксилази вона перетворюється на рибософосфат. При дефіциті обох ензимів у уражених осіб виявляється мегалобластична анемія, що не піддається лікуванню вітаміном С, фолієвою кислотою або вітаміном В12, а також - підвищена екскреція оротової кислоти з сечею (1-2 г на добу).
Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У гетерозиготов активність обох ензимів зменшено приблизно на 50%.
Захворювання лікують успішно застосуванням піримідинових нуклеотидів.
Ксантинурія
Є спадково обумовленим захворюванням обміну пуринів. Воно викликане дефіцитом ензиму ксантиноксидази, який знаходиться в печінці та слизовій оболонці кишок і перетворює гіпоксантин на ксантин та ксантин на сечову кислоту. Виявляється калькульоз сечових шляхів. У плазмі та сечі при цьому захворюванні встановлюють підвищені кількості гііоксантину та ксантину (у зв'язку з ензиматичним блоком ксантин синтезується безпосередньо від гуаніну) та значне зниження рівня сечової кислоти.
Діагноз може бути поставлений шляхом визначення ензиматичної активності в клітинах слизової оболонки кишок, отриманих при біопсії тонких кишок.
Синдром Льоша-Ніхана. Хвороба описана Lesch та Nyhan у 1964 р.
клініка. Хворіють лише хлопчики, у яких у перші місяці життя спостерігається затримка моторного розвитку. Згодом з'являються екстрапірамідні хореоатетозні гіперкінези, гіперрефлексія та спастичність. Зазвичай розвивається розумова відсталість, хоча у деяких випадках інтелект може бути нормальним. Найбільш характерним симптомом хвороби є непереборна схильність до аутоагресії – хворі кусають слизову оболонку ротової порожнини, губи, пальці. Нерідко вони виявляють агресивність щодо оточуючих. У більшості хворих спостерігається нирковокам'яна хвороба з гематурією, наявність помаранчевих кристалів у сечі, згодом – поліурія, полідипсія та прогресуюча ниркова недостатність. У дітей старшого віку спостерігаються суглобові ураження (артрит, подагричні вузли), макроцитна, мегалобластична анемія, що не піддається лікуванню вітаміном В12. затримка фізичного розвитку. Ймовірно, знижена резистентність до інфекцій викликана порушеннями проліферації та функцій В-лімфоцитів.
У крові хворих із синдромом Льоша – Ніхану спостерігається підвищення рівня сечової кислоти, як у літніх осіб, хворих на подагру (10-12 мг%), а в сечі – підвищена екскреція сечової кислоти. Первинний біохімічний дефект полягає у спадково детермінованому дефіциті ензиму гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази (ГГФРТ). У зв'язку з ензиматичним дефектом порушено синтез інозин-монофосфату та гуанн-монофосфату з пуринів. Відсутність інгібуючого ефекту, що впливає на кінцеві продукти метаболізму, призводить до підвищення ендогенного синтезу пуринів та вираженої гіперурикемії. У нормальних умовах найбагатша ГГФРТ мозкова тканина, що пояснює тяжкі неврологічні ураження при цій хворобі. Ензіматичний дефект може бути встановлений в еритроцитах, лейкоцитах, шкірних фібробластах, мозку та інших тканинах.
Подібно до інших спадкових порушень обміну речовин, хвороба Лєша-Ніхана є клінічним та біохімічним, а, ймовірно, і генетичним гетерогенним станом, при якому не спостерігається суворої відповідності між ступенем ензиматичного дефіциту та клінічними явищами. У деяких осіб похилого віку з подагрою та нирковокам'яною хворобою встановлено частковий дефіцит ГГФРТ. У осіб однієї і тієї ж сім'ї зазвичай спостерігається відповідність між клінічними явищами та ензиматичними порушеннями.
Хвороба успадковується за рецесивним типом, зчеплено з Х-хромосомою. Імовірно, мутації кількох структурних генів, розташованих на довгому плечі Х-хромосоми, зумовлюють ензиматичний дефект. Зазвичай жінки-носії клінічно здорові, незважаючи на те, що у деяких з них спостерігається гіперурикемія, підвищена екскреція сечової кислоти з сечею або підагрозний артрит. Встановлення носійства можливе при дослідженні шкірних фібробластів або волосяних фолікулів.
Основним методом профілактики цього тяжкого захворювання є раннє встановлення гетерозиготного носійства та пренатальна діагностика.
Лікування. Застосовується лікування алопурннолом по 200-300 мг на добу, що дає сприятливий ефект при ниркових та суглобових ураженнях, а також і комбіноване лікування вищими дозами алопуринолу (16-26 мг/кг) та уратоксидазою.
Дефіцит аденозин-деамінази
У педіатричній практиці добре відомі випадки спадково обумовленого важкого імунного дефіциту, вперше описаного у Швейцарії (Clanzmann та Riniker, 1950).
клініка. Захворювання починається в перші тижні життя дитини і проявляється вираженою схильністю до інфекцій шкіри та дихальної, травної та нервової систем. Часто розвиваються септичні стани. У більшості хворих спостерігаються проноси з частим випорожненням з водянистими фекальними масами, що важко піддаються лікуванню і викликають тяжкі порушення водно-електролітного балансу, втрату маси тіла, гіпотрофію. Часто зустрічаються ураження шкіри та слизових або генералізоване ураження внутрішніх органів, заподіяне Candida albicans. Всі дитячі інфекції та профілактичні вакцинації протікають при цій хворобі дуже тяжко, часто фатально.
Найбільш характерним патоморфологічним проявом є генералізоване зменшення в організмі лімфоїдної тканини з аплазією або гіпоплазією тимусу, відсутністю бляшок Пейєра, зменшенням числа лімфоцитів та плазматичних клітин у всіх лімфоїдних органах. У периферичній крові часто встановлюють лімфопенію нижче 2000 мм3, переважно за рахунок малих зрілих лімфоцитів та еозинофілів. Кістковий мозок бідний лімфоцитами, лімфобластами та плазматичними клітинами. Важливою особливістю важкого комбінованого імунодефіциту (ТКІД) є відсутність або значне зниження рівня імуноглобулінів у сироватці крові та неможливість дати імунну відповідь під час інфекції або при стимуляції антигенами.
Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом або зчеплено з Х-хромосомою. Приблизно у 50% випадків у хворих з аутосомно-рецесивною формою захворювання встановлюється дефіцит ензиму аденозин-діамінази (АДА) (Giblclt та співавт., 1972). Це відкриття надзвичайно важливе у зв'язку з тим, що вперше імунодефіцитний стан пов'язують з наявністю ензиматичного дефіциту. АДА є поліморфним ензимом, який каталізує деамінування аденозину на інозин. Ензіматичний синтез знаходиться під контролем двох аутосомних алельних генів-АДА1 та АДА8. Зниження активності АДА викликає зниження синтезу ДНК у зв'язку з підвищенням внутрішньоклітинної концентрації аденозину. До цього часу не встановлено, яке значення цього ензиматичного дефекту появи порушень клітинного і гуморального імунітету. Однак встановлення ензиматичного дефіциту в еритроцитах, шкірних фібробластах та амніотичних клітинах дає можливість поставити пренатальний діагноз та довести гетерозиготне носійство.
Дефіцит нуклеозид-фосфорілази
У 1975 р. Giblett із співавт. встановили ще один ензиматичний дефект, пов'язаний із явищами імунного дефіциту. До цих пір описано більше 10 хворих з дефіцитом нуклеоїзид-фосфорилази та порушеннями Т-клітинного імунітету.
клініка. Хвороба проявляється через кілька місяців після народження вираженою схильністю до інфекцій різних органів або систем, що повторюються, в основному бронхіту, отиту, пневмонії, діареї. Як правило, спостерігається анемія мегалобластного або апластичного типу, нейтропенія та гіпоплазія лімфоїдної тканини. Рівень сироваткових імуноглобулінів та активність ПЕКЛО нормальні. У сироватці крові та сечі хворих виявляється значне зниження рівня сечової кислоти та підвищення інозину та гуанозину. Активність нуклеозид-фосфорилази в лейкоцитах та еритроцитах значно знижена. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, у гетерозиготних носіїв виявляються проміжні величини ензиматичної активності.
Лікування полягає в систематичних трансфузіях крові, які мають сприятливий ефект при дефіциті ПЕКЛО і не дають результатів у хворих з дефіцитом нуклеозид-фосфорілази. Випробуване лікування тимозином не дало особливих результатів. Зазвичай смертельний результат настає у дитячому віці внаслідок інтеркурентних інфекцій.
Клінічна педіатрія.За редакцією проф.Бр. Братанова
Головний клінічний синдром, викликаний розладом пуринового обміну – подагра. Під подагрою розуміють гетерогенну групу порушень пуринового обміну, що виявляються вираженою гіперуринемією, нападами артриту, відкладенням кристалів моногідрату сечокислого натрію в тканинах, уратуричною нефропатією та сечокам'яною хворобою.
Подагра – полігенне захворювання з пороговим ефектом, що визначається факторами, що впливають на добовий кругообіг пуринів – дієтою, прийомом алкоголю, фізичною активністю, локальними геохімічними особливостями. 95% хворих на подагру – чоловіки. Естрогени мають антиуринемічну дію. Вік хворих зазвичай старше 50 років (виняток – при моногенних дефектах пуринового обміну).
Регіони з молібденовими аномаліями мають більш високу частоту захворювань (активація молібденозалежного ферменту фосфорибозилпірофосфатсинтетази).
Подагра і геперуринемія частіше зустрічаються в осіб з високим соціальним та освітнім статусом (недуга аристократів). Справа не тільки в відмінностях дієти. Велике значення має вплив сечової кислоти на рівень розумової активності та інтелектуальну працездатність. Оскільки сечова кислота (тригідроксиксантин) та кофеїн (триметилксантин) є близькими структурними аналогами, то гіперуринемія має певний допінг – ефект на розумову діяльність.
Вітчизняний генетик В.П. Ефроїмсон виявив серед осіб, яких енциклопедії відносять до геніїв (архіви), близько 40% носіїв ознак гіперуринемії.
У 80% випадків подагра розвивається як первинне захворювання, у решті – вторинна.
Найбільш чітко простежується зв'язок подагри з цукровим діабетом, гіпертензією, атеросклерозом, ожирінням, стеатозом печінки, деякі автори вважають це проявом єдиного конституційно обумовленого синдрому – метаболічний Х – синдром чи системний дефект натрій – водневих трансмембранних протипереносників.
Етіологія подагри.
I. Підвищена освіта сечової кислоти.
1.Дієтичне навантаження екзогенними пуринами.
Багаті пуринами: ікра, молоки, печінка, бруньки, анчоуси, м'ясо, темні сорти пива, червоне вино, кава, какао, шоколад, чай.
Бідні пуринами: молоко, сири, фрукти, овочі, горілка.
2. Дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази.
3. Підвищена активність ФРПФ – синтетази. Цей фермент також кодується в Х-хромосомі. Цей фермент у нормі не дає гіпоксантину та гуаніну стати сечовою кислотою. У разі розвивається моногенна спадкова форма подагри (синдром Льоша – Ніхена і Келлі – Зигміллера).
4. Високий рівень розпаду пуринових нуклеотидів (апоптоз та некробіоз, лікування цитостатиками, псоріаз, гемолітичні анемії тощо).
5.Прискорений розпад АТФ (гіпоксія, судоми, фізичне навантаження, гіпертиреоз).
ІІ. Порушення виведення сечової кислоти.
Зниження фільтрації сечової кислоти (ниркова недостатність, уремія, полікістоз нирок, нефропатія вагітних).
Зниження секреції сечової кислоти (всі види ацидозу, оскільки сечова кислота конкурує з Н за ниркові переносники).
Підвищена дистальна реабсорбція (гіперпаратиреоз, архаїдоз, ендогенний гіпервітаміноз D).
Отруєння свинцем, бериллієм, циклоспоринами.
Хвороба Дауна (причини порушення виведення неясні).
Нуклеотидами називаються сполуки, що складаються з азотистої основи, вуглеводу-пентози та фосфорної кислоти. Прикладом може бути уридилова кислота:
У типовому нуклеотиді зв'язок між атомом "N" циклу і першим атомом вуглецю пентоза - b-N-глікозидний, а зв'язок між залишками фосфорної кислоти та п'ятим атомом вуглецю пентози - складноефірний.
1. Класифікація нуклеотидів
Нуклеотиди можуть бути поділені на класи за декількома ознаками:
а. За характером азотистої основи, що входить до них, нуклеотиди можуть бути пуринової, піримідинової, ізоаллоксазинової і т.д. рядів.
б. За характером вуглеводу-пентози вони можуть бути рибонуклеотидами (містять рибозу) або дезоксирибонуклеотидами (містять дезоксирибозу). У деяких синтетичних нуклеотидах або нуклеозидах зустрічається також арабінозу, наприклад, в арабінозилцитозині, що використовується як протипухлинний або противірусний препарат.
в. За частотою народження у складі нуклеїнових кислот нуклеотиди діляться на головні та мінорні. До мінорних нуклеотидів відносяться ті нуклеотиди, кількість яких у складі ДНК не перевищує 2-3 відсотки від їх загального числа; частку мінорних нуклеотидів в РНК може припадати до 15-17% від загальної кількості. Мінорні нуклеотиди утворюються у клітинах внаслідок хімічної модифікації головних нуклеотидів; вони відрізняються від головних нуклеотидів
Або особливостями структури азотистих основ (метильовані, гідроксиметильовані, ацетильовані і т.д. похідні);
Або особливостями структури вуглеводного компонента (як правило, це метильовані похідні пентоз);
Або аномальною структурою зв'язку між азотистою основою та пентозою (так у псевдоуридилової кислоти присутній зв'язок, який можна назвати як b-С5-глікозидний зв'язок). На цей час ідентифіковано до п'яти десятків різних мінорних нуклеотидів.
2.Біологічна роль нуклеотидів
Нуклеотиди виконують у клітинах кілька функцій:
по-перше, рибонуклеотиди пуринового або піримідинового рядів (АМФ, ГМФ,УМФ і ЦМФ та їх мінорні похідні) також як і їх дезоксибонуклеотидні аналоги (дАМФ, дГМФ, дТМФ і дЦМФ та їх мінорні похідні) виконують структурну ;
по-друге, дифосфатні похідні мононуклеотидів беруть участь у багатьох метаболічних процесах у клітині як активатори переносників різних угруповань (Прикладами можуть бути УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холін та ін.);
у тертьих, АТФ і ГТФ виступають у клітині як акумулятори та переносники енергії, що вивільняється при біологічному окисленні:
по-четверте, НАД+, НАДФ+, ФАД, ФМН є переносниками відновлювальних еквівалентів у клітинах (проміжними переносниками протонів та електронів);
по-п'яте, мононуклеотиди виступають у клітинах як біорегулятори. Достатньо згадати роль АТФ як алостеричного інгібітора ключових ферментів низки метаболічних шляхів (фосфофруктокінази гліколітичного метаболону або цитрансінтази циклу Кребса):
у шостих, такі сполуки як цАМФ або цГМФ виконують роль месенджерів або других вісників у реалізації клітиною позаклітинного регуляторного сигналу (при дії глюкагону на гепатоцити у прискоренні мобілізації глікогену відіграє істотну роль підвищення концентрації цАМФ у цих клітинах).
3.Засвоєння екзогенних нуклеїнових кислот та нуклеотидів
Людина практично не потребує зовнішніх джерел нуклеотидів, повністю покриваючи свої потреби в цих сполуках за рахунок ендогенного синтезу за умови, що в клітинах є необхідна кількість вихідних сполук для синтезу. Природно, що проблеми із синтезом таких нуклеотидів як НАД+ чи ФАД можуть виникнути при недостатності в організмі вітамінів В5 чи В2. Надалі ми зупинимося лише на обміні пуринових та піримідинових нуклеотидів.
Нуклеїнові кислоти надходять з їжею у вигляді нуклеопротеїдів, розщеплення білкової частини яких починається вже у шлунку та завершується у тонкому кишечнику. Нуклеїнові кислоти, що вивільняються, розщеплюються в тонкому кишечнику до мононуклеотидів під дією рибонуклеаз і дезоксирибонуклеаз панкреатичного соку. Крім того, стінкою кишечника виділяються ферменти полінуклеотидази та фосфодіестерази, які також беруть участь у розщепленні нуклеїнових кислот до мононуклеотидів.
Мононуклеотиди в стінку кишечника не всмоктуються, а піддаються подальшому розщепленню до нуклеоїдів і далі до вільних азотистих основ, пентоз та фосфорної кислоти під дією нуклеотидаз та фосфатаз кишкової стінки. У стінку кишечника всмоктуються нуклеозиди, і навіть перелічені продукти повного розщеплення нуклеотидів; далі вони вступають у кров'яне русло.
В організмі людини більшість пуринів і піримідинів, що надійшли в кров, не використовується, а деградує до кінцевих продуктів їх обміну і виводиться з організму. Таким чином, екзогенні нуклеїнові кислоти практично не виступають як постачальники безпосередніх попередників нуклеотидів в організмі людини.
У просвіті кишечника, ймовірно, під дією його мікрофлори частина пуринових нуклеотидів перетворюється на гіпоксантин, ксантин і сечову кислоту і в такому вигляді надходять у внутрішнє середовище організму.
4. Метаболізм нуклеотидів піримідинового ряду
Бісинтез нуклеотидів піримідинового ряду починається в цитозолі, де за участю цитозольної карбамоілфосфатсинтетази утворюється карбамоілфосфат, причому джерелом азоту для його синтезу є глутамін:
СО2 + ГЛН + 2АТФ ---> NH2-CO-O-PO3H2 + 2АДФ + Ф + ГЛУ
Дигідрооротова кислота за участю мітохондріального ферменту дигідрооротатдегідрогенази переходить в оротову кислоту:
У наступній реакції бере участь фосфорибозилпірофосфат. Він утворюється з рибозо-5-фосфату за участю АТФ у ході реакції, що каталізується ферментом фосфорибозилпірофосфатсинтетазою:
Реакція синтезу фосфорибозилпірофосфату (ФРПФ) не є специфічною для синтезу піримідинових нуклеотидів, в ході цієї реакції синтезується ФРПФ, необхідний синтезу різних мононуклеотидів.
Оротова кислота за участю ферменту оротат-фосфорибозилтрансферази переноситься на залишок рибозо-5-фосфату з утворенням оротидилової кислоти, яка піддається декарбоксилюванню, в ході якого утворюється перший "справжній" нуклеотид піримідинового ряду - уридін-5-монофорна. Остання реакція каталізується оротидилатдекарбоксилазою.
Всі інші нуклеотиди піримідинового ряду синтезуються з уридилової кислоти
У ході синтезу піримідинових нуклеотидів використовуються глутамін, СО2, АТФ, аспартат та ФРПФ. Всі ці сполуки синтезуються у клітинах. Лише при утворенні з дУМФ дезокситимідилової кислоти використовується N5, N10-тетрагідрофолат; це означає, що при нестачі фолієвої кислоти (В9) в організмі буде порушено синтез дезокситимідилової кислоти, необхідної для подальшого синтезу ДНК у клітинах.
При утворенні дТМФ з дУМФ відбувається перетворення ТГФ на дигідрофолат. Зворотний перехід ДГФ до тетрагідрофолату каталізується ферментом дигідрофолатредуктазою. Лікарський препарат метотрексат (аметоптерин), що широко застосовується при протипухлинній терапії, є потужним інгібітором дигідрофолатредуктази.
Піримидинові нуклеозиди, що утворюються в клітинах при деградації відповідних нуклеотидів, можуть за допомогою спеціальних
У той же час вільні азотисті основи піримідинового ряду, що утворюються в ході внутрішньоклітинного розпаду, повторно не використовуються і піддаються розщепленню до кінцевих продуктів.
Розщеплення піримідинових нуклеотидів починається з відщеплення рибозофосфатного залишку, а вільна азотиста основа, що утворилася, розщеплюється без утворення специфічних кінцевих продуктів.
Кінцевими продуктами розпаду урацилу є вуглекислий газ, вода і b-аланін. При розщепленні тиміну в клітинах як один із проміжних продуктів утворюється b-аміноізобутират, який після дезамінування в кінцевому підсумку перетворюється через пропіонат в сукциніл-КоА.
5.Метаболізм нуклеотидів пуринового ряду
При синтезі нуклеотидів пуринового ряду, на відміну від синтезу піримідинових нуклеотидів, формування гетероциклічного ядра йде безпосередньо на рибозо-5-фосфат. Спочатку синтезується ФРПФ, який при взаємодії з глутаміном перетворюється на 5-фосфорибозиламін: Потім слідує велика послідовність реакцій, в ході яких формується пуринове ядро. Першим нуклеотидом, що утворюється в ході синтезу, є інозиновая кислота (ІМФ): У процесі синтезу 1 молекули інозинової кислоти клітиною витрачається 6 молекул АТФ.
Глутамін, аспартат, гліцин, вуглекислий газ утворюються в організмі, проте в умовах нестачі фолієвої кислоти можуть виникнути проблеми із забезпеченістю синтезу пуринових нуклеотидів одновуглецевими угрупованнями, переносниками яких служить у клітинах ТГФ.
Із ІМФ синтезуються інші нуклеотиди пуринового ряду. При синтезі АМФ (див. далі наступну схему) йде амінування ІМФ, джерелом аміногрупи є аспартат. Реакція йде у два етапи, а витрати енергії покриваються за рахунок гідролізу ГТФ.
При синтезі гуанілової кислоти спочатку залишок гіпоксантину в ІМФ окислюється до ксантину з утворенням КМФ, а потім йде амінування та перетворення КМФ на ГМФ. Донором аміногрупи виступає глутамін, енергетика реакції забезпечується розщепленням АТФ.
АМФ і ГМФ, що утворилися в ході реакцій трансфосфорилювання з АТФ перетворюються в АДФ і ГДФ, а потім останні піддаються фосфорилювання за рахунок енергії, що виділяється при біологічному окисленні, перетворюючись на АТФ і ГТФ.
Описаний синтез пуринових нуклеотидів з використанням пластичного матеріалу атомних угруповань з молекул інших сполук отримав назву синтезу de novo. У клітинах ссавців працюють також механізми реутилізації азотистих основ, що утворилися в ході внутрішньоклітинного розщеплення пуринових нуклеотидів азотистих. Цей механізм синтезу пуринових нуклеотидів отримав назву "синтез заощадження".
Найбільш важливим шляхом реутилізації є фосфорибозилювання вільних азотистих основ. Відомі два варіанти цього процесу:
а. За участю ферменту гіпоксантин-гуанін - фосфорибозилтрансферази вільні гіпоксантин або гуанін перетворюються на ІМФ та ГМФ відповідно:
б. За участю ферменту аденін-фосфорибозилтрансферази в аналогічній реакції вільний аденін перетворюється на АМФ.
До речі, такого механізму для реутилізації піримідинових азотистих підстав не існує. Оротат-фосфорибозилтрансфераза, що є в клітинах, не може каталізувати фосфорибозилювання тиміну, цитозину або урацилу.
Перетворення пуринових нуклеозидів на нуклеотиди каталізує фермент аденозинкіназа:
Аденозин + АТФ-------> АМФ + АДФ. Цей фермент каталізує також фосфорилювання гуанозину, інозину та їх дезоксипохідних.
Розщеплення пуринових нуклеотидів йде у всіх клітинах. Кінцевим продуктом катаболізму утворюються при розщепленні нуклеотидів пуринових азотистих основ є сечова кислота. З найбільшою інтенсивністю утворення сечової кислоти йде в печінці, тонкому кишечнику та нирках. Встановлено, що до 20% сечової кислоти у людини може розщеплюватися до СО2 та NH3 та виділятися через кишечник, причому це розщеплення сечової кислоти не пов'язане з дією кишкової мікрофлори.
Нуклеотиди в клітинах зазнають дефосфорилування з утворенням аденозину або гуанозину. Аденозин за участю ферменту аденозиндезамінази перетворюється на інозин і далі шляхом фосфоролізу на гіпоксантин. Гіпоксантин за участю ксантиноксидази спочатку окислюється в ксантин, а потім за участю того ж ферменту ксантин переходить у сечову кислоту. При розщепленні ГМФ спочатку кілька етапів відбувається освіту вільного гуаніну, який з участю ферменту гуанази перетворюється безпосередньо в ксантин, та був окислюється в сечову кислоту.
Сечова кислота, що утворилася, надходить у кров і виводиться через нирки з сечею. Нормальний вміст сечової кислоти у крові становить 0,12 - 0,46 мМ/л. Загальна кількість розчиненої сечової кислоти у рідкій фазі організму (уратний пул) становить для чоловіків величину близько 1,2 г. Щодобово із сечею виводиться від 0,5 до 0,7 г сечової кислоти.
6.Синтез дезоксирибонуклеотидів
Спеціального шляху синтезу дезоксирибонуклеотидів у клітинах не існує. Дезоксирибонуклеотиди утворюються з рибонуклеотидів шляхом відновлення останніх. Джерелом відновлювальних еквівалентів для утворення дезокрибонуклеотидів служить спеціальний білок тіоредоксин, який може існувати у формі дитіолу або після віддачі атомів водню у формі дисульфіду. Дисульфідна форма тіоредоксину може перетворюватися в клітині на дитиольную форму; донором відновлювальних еквівалентів у разі є НА-ФН+Н
7.Регуляція синтезу нуклеотидів
Швидкість синтезу нуклеотидів має відповідати потребам клітини, у зв'язку з чим вона має ефективно регулюватися. У роботі механізмом регуляції синтезу пуринових та піримідинових нуклеотидів багато спільного: вирішальну роль у регуляції грає ретроінгібування - зниження швидкості синтезу нуклеотидів при досягненні їх достатньої концентрації у клітинах за рахунок алостеричного інгібування ключових ферментів відповідних метаболічних шляхів.
Основними регуляторними ферментами метаболічного шляху синтезу піримідинових нуклеотидів є карбамоілфосфатсинтетаза (Е1) та аспартаттранскарбамоілаза (Е2). Активність першого ферменту (Е1) пригнічується по алостеричному механізму високими концентраціями УТФ у клітині, а активність другого ферменту (Е2) - високими концентраціями ГТФ. Активність карбамоїфосфатсинтетази, крім того, активується високими концентраціями ФРПФ. З іншого боку, синтез ФРПФ гальмується високими концентраціями дТДФ за рахунок алостеричного інгібування ФРПФ-синтетази (Е3).
Накопичення надлишкових кількостей пуринових нуклеотидів у клітині також призводить до гальмування їхнього синтезу.
Насамперед слід зазначити, що накопичення в клітині як аденілових, так і гуанілових нуклеотидів за алостеричним механізмом гальмує активність ФРПФ-синтетази (Е). Одночасно накопичення АМФ та ГМФ також по алостеричному механізму знижує активність ФРПФ-амідотрансферази (Е), причому інгібуючий ефект високих концентрацій ГМФ більш виражений, ніж у АМФ. Гальмування пуриновими нуклеотидами активності ФРПФ-синтетази має для регуляції їхнього синтезу більше значення, ніж інгібування ФРПФ-амідотрансферази, так як у першому випадку вимикається і синтез пуринових нуклеотидів de novo і "синтез заощадження", тоді як у другому випадку припиняється лише синтез.
Далі, надмірні концентрації АМФ пригнічують синтез АМФ з ІМФ, а високі концентрації ГМФ гальмують утворення цього нуклеотиду з ІМФ. В обох випадках працюють механізми алостеричного інгібування ферментів, що беруть участь у цих перетвореннях.
Нарешті синтез АМФ з ІМФ стимулюється ГТФ, оскільки ГТФ є джерелом енергії для синтезу. У свою чергу, АТФ стимулює синтез ГМФ з ІМФ з тієї ж причини. Наявність цього регуляторного механізму дозволяє збалансувати обсяги синтезу аденілових та гуанілових нуклеотидів у клітині.
Регуляція синтезу дезоксирибонуклеотидів забезпечує скоординований у кількісному відношенні синтез різних дезоксинуклеотидів, необхідних для подальшого складання дезоксиполінуклеотидних ланцюгів ДНК. Найважливішу роль цієї регуляції грає фермент рибонуклеозиддифосфатредуктаза. Цей фермент має два типи алостеричних ділянок: одна з них регулює загальну активність ферменту, а друга - субстратну специфічність. Загальна каталітична активність знижується при зв'язуванні у першому центрі дАТФ, останній служить сигналом про надлишок дезоксинуклеотидів у клітині. Зв'язування різних дНуДФ іл дНуТФ в алостеричних ділянках другого типу дозволяє ферменту більш-менш вибірково напрацьовувати ті або інші дезоксирибонуклеозиддифосфати, що відсутні в даний момент в клітині
8. Порушення обміну нуклеотидів при патології
Піримідинові нуклеотиди не мають специфічних кінцевих продуктів обміну, мабуть, тому при станах, що характеризуються надлишковим синтезом піримідинів, як правило, немає виражених клінічних ознак. При гальмуванні синтезу дезокситимідилової кислоти, зумовленому недоліком в організмі фолієвої кислоти або кобаламіну, йде одночасно і порушення синтезу пуринових нуклеотидів, що проявляється у вигляді нарущення синтезу нуклеїнових кислот з розвитком тієї чи іншої форми анемії.
Найбільш відомим варіантом порушення синтезу піримідинів є оротатацидурурія – підвищене виділення із сечею продукту неповного синтезу піримідинів – оротової кислоти. Оротатацидурія найчастіше є наслідком генетично обумовленого порушення синтезу двох ферментів: оротат-фосфорибозилтрансферази та оротидилатдекарбоксилази. Оротова кислота, що синтезується, не використовується в клітинах і накопичується в органах і тканинах, вона в підвищених кількостях виділяється з сечею. Для дітей з цією патологією характерні відставання у розвитку, мегалобластична анемія та "помаранчева кристалоурія", остання зумовлена утворенням у сечі кристалів оротової кислоти, що мають помаранчевий колір. Для лікування таких дітей використовується урідін, який досить добре засвоюється організмом, проте урідін стає ще одним незамінним компонентом їжі.
Найбільш відомим захворюванням, тісно пов'язаним із порушенням обміну пуринових нуклеотидів, є подагра. У хворих з цією патологією спостерігається підвищений вміст сечової кислоти в крові та тканинах, а також надмірна кількість уратів у сечі. У нормі концентрація сечової кислоти в крові та інших біологічних рідинах досить близька до насичувальної. Тому підвищення її вмісту у біологічних рідинах призводить до появи в них кристалів сечової кислоти. Якщо кристали з'являються у суглобовій рідині, розвивається подагричні артрити. Випадання кристалів сечової кислоти безпосередньо в тканині викликає асептичне запалення з подальшим інкапсулюванням кристалів, що утворилися, і формуванням подагричних вузликів. Найбільш тяжким проявом цього захворювання є подагричний нефропатія з порушенням функції нирок.
Від подагри страждає від 0,3% до 1,7% населення, причому у чоловіків подагра зустрічається у 20 разів частіше, ніж у жінок. Розвиток захворювання тісно пов'язане з гіперурекемією – підвищеним вмістом сечової кислоти у крові. У нормі вміст сечової кислоти становить 3 – 7 мг/дл (0,12 – 0,46 мМ/л). Серед осіб із вмістом сечової кислоти в межах 7 - 8 мг/дл 20% хворих на подагру; якщо вміст сечової кислоти в крові перевищує 9 мг/дл число хворих на подагру зростає до 90 і більше відсотків.
Причинами подагри у ряді випадків є порушення функціонування таких ферментів як ФРПФ-синтетаза або гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферазу. У ряду хворих було порушено підвищення активності ферменту ФРПФ-синтетази або зниження чутливості ферменту до інгібуючої дії пуринових нуклеотидів. В обох варіантах обсяг синтезу пуринових нуклеотидів зростає, що призводить до гіперпродукції сечової кислоти.
При зниженні активності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази в клітинах знижується рівень повторного використання гіпоксантину і гуаніну, що утворюються в них, за рахунок гальмування "синтезу заощадження". Виникає нестача пуринових нуклеотидів, яка компенсується активацією синтезу пуринів de novo, що зрештою веде до підвищеного утворення пуринів в організмі і, відповідно, підвищення вмісту сечової кислоти в організмі.
При лікуванні подагри прагнуть зменшити кількість продуктів, що містять нуклеїнові кислоти або сполуки групи пурину. Хороший ефект дає використання лікарського препарату – алопуринолу. Алопуринол у клітинах під дією ферменту ксантиноксидази окислюється до аллоксантину, а аллоксантин є потужним конкурентним інгібітором ксантиноксидази. Утворення ксантину та сечової кислоти в клітинах різко знижується, а з організму як кінцевий продукт обміну пуринів починає виділятися гіпоксантин, розчинність якого в біологічних рідинах у кілька разів вища, ніж розчинність сечової кислоти.
При повній відсутності в клітинах гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази розвивається хвороба Леш-Ніхана, для якої характерні високий рівень гіперурикемії, камені в сечовивідних шляхах, кірковий параліч, судоми та вкрай агресивна поведінка. в тому числі і прагнення до шкідництва (Дитина, наприклад. може обкусати власні пальці або губи).
Гіперурикемія може також зустрічатися при впливі на людину іонізуючої радіації. У цьому випадку гіперурикемія є відображенням інтенсифікації розпаду нуклеїнових кислот у опромінених органах та тканинах.
Пуринові (аденін, гуанін) та піримідинові (цитозин, урацил і тимін) основи входять до складу нуклеїнових кислот – РНК та ДНК. Порушення їх обміну призводить до підвищення рівня сечової кислоти та спостерігається при різних захворюваннях нирок, лейкозах, але особливо чітко при подагрі, відомої ще з часів Гіппократа.
Подагра(podagra; грец. капкан, ломота, слабкість у ногах; подагра від podos - нога, стопа + agra - захоплення, напад) - хронічне захворювання, обумовлене порушенням обміну пуринів. Воно характеризується відкладенням солей сечової кислоти в тканинах з розвитком у них спочатку запальних, а потім деструктивно-склеротичних змін. Виявляється головним чином рецидивуючим артритом, утворенням підшкірних вузликів, симптомами сечокам'яної хвороби. В даний час терміном «подагра» позначають групу захворювань, що виявляються:
1) гіперурикемія;
2) повторними нападами гострого артриту, при якому в лейкоцитах із синовіальної рідини виявляються кристали урату натрію;
3) великими відкладеннями урату натрію найчастіше в суглобах кінцівок і навколо них, що нерідко супроводжується деформацією суглобів та важкою кульгавістю;
4) пошкодженням нирок, включаючи інтерстиціальні тканини та кровоносні судини;
5) утворення каменів із сечової кислоти.
Зазначені симптоми можуть зустрічатися як окремо, так і врізних поєднаннях. Подагру відносять до мультифакторіальних захворювань. З огляду на те, що дві специфічні причини подагри (недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфера-зита гіперактивність 5-фосфорибозил-1-пірофосфатсинтетази)зчеплені з Х-хромосомою, то подагра – це хвороба літніх чоловіків; частку жінок припадає до 5% випадків захворювання. Діти та підлітки хворіють рідко. Пік захворюваності посідає п'яте десятиліття життя. Загалом на подагру страждає від 0,13 до 0,37% від загального числа популяції.
Отже, обов'язковим симптомом подагри є гіперурикемія. Про абсолютне збільшення рівня уратів у сироватці говорять у тому випадку, коли їх концентрація перевищує межу розчинності урату натрію в сироватці. Для уратів ця межа становить 60 мг/л у жінок і 70 мг/л у чоловіків. Концентрація уратів у сироватці більше 70 мг/л (ефект перенасичення сироватки ура-том) збільшує ризик подагричного артриту та нефролітіазу. На рівень урату впливає стать, вік (очевидно, через вплив на нирковий кліренс урату естрогенів та андрогенів), маса тіла, артеріальний тиск, рівень азоту сечовини та креатиніну в крові, споживання алкоголю (хронічне споживання алкоголю підвищує продукцію сечової кислоти та знижує її екскрецію) .
Гіперурикемія виявляється у 2-18% населення. Частота іпоширеність подагри менша, ніж гіперурикемії, і становить 0,20-0,35 на 1000 осіб. Гіперурикемія – необхідна умова розвитку подагри. Сечова кислота утворюється при окисленні пуринових основ. 2/3 сечової кислоти виводиться із сечею (300-600 мг/сут), а 1/3 - через шлунково-кишковий тракт, у якому вона руйнується бактеріями.
Гіперурикемія може бути обумовлена підвищеною швидкістю продукції сечової кислоти, зниженою її секрецією нирками або тим та іншим. У зв'язку з цим подагру та гіперурикемію ділять на метаболічну та ниркову.Метаболічна гіперурикемія та подаграобумовлена підвищеною продукцією сечової кислоти, про що можна судити з підвищеної екскреції (понад 600 мг на добу) сечової кислоти навіть в умовах обмеженого прийому пуринів з їжею. Перед цього типу подагри припадає менше 10% всіх випадків цього захворювання.
Сечова кислота, як відомо, є кінцевим продуктом метаболізму пуринів. Швидкість синтезу сечової кислоти у людини визначається внутрішньоклітинною концентрацією 5-фосфорибо-зил-1-пірофосфату (ФРПФ): при підвищенні рівня ФРПФ у клітині синтез сечової кислоти посилюється, а при зниженні – зменшується.
Надлишкова продукція сечової кислоти може бути первинною та вторинною. Первинна гіперурикемія обумовлена вродженою недостатністю гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази або підвищеною активністю ФРПФ-синтетази і успадковується зчеплено з Х-хромосомою. Вторинна гіперурикемія, обумовлена гіперпродукцією сечової кислоти, може бути пов'язана з багатьма причинами:
1) прискоренням біосинтезу пуринів de novo;
2) недостатністю глюкозо-6-фосфатази (наприклад, при хворобі накопичення глікогену І типу), при якій відзначається підвищена продукція сечової кислоти та прискорюється синтез пуринів de novo;
3) прискоренням синтезу ФРПФ;
4) прискоренням розпаду пуринових нуклеотидів.
Останні дві причини включаються при дефіциті клітини
глюкози як джерела енергії Вважають, що у більшості хворих з вторинною гіперурикемією на ґрунті надмірної продукції сечової кислоти основне порушення полягає у прискоренні кругообігу нуклеїнових кислот, що характерно для багатьох захворювань: мієлоз, лімфолейкоз, мієлома, вторинна поліцитемія, перніціозна анемія, таласеон мононуклеоз, карцинома та ін. Прискорення кругообігу нуклеїнових кислот призводить до гіперурикемії та компенсаторного підвищення швидкості біосинтезу пуринів de novo.
Ниркова гіперурикемія та подаграобумовлена зниженням екскреції сечової кислоти нирками. На її частку припадає 90% всіх випадків подагри. Екскреція сечової кислоти залежить від клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції та секреції.
Зменшення швидкості фільтрації (1 фактор), посилення реабсорбції в проксимальних канальцях (2 фактор) або зниження швидкості секреції (3 фактор) сечової кислоти знижують її ниркову екскрецію. Цілком ймовірно, що у хворих на подагру мають місце всі три фактори.
Нирковий тип гіперурикемії та подагри може бути первинним та вторинним. Первинна ниркова подагра зустрічається у хворих на патологію нирок: полікістоз, свинцева нефропатія. Вторинна ниркова гіперурикемія може спостерігатися при прийомі діуретиків, що зменшують об'єм циркулюючої плазми, що супроводжується зниженням фільтрації сечової кислоти, посиленням її канальцевої реабсорбції та зменшенням секреції сечової кислоти. Ряд інших лікарських засобів (аспірин у низьких дозах, нікотинова кислота, піразинамід, етанол та ін.) також викликає гіперурикемію через зниження екскреції сечової кислоти, проте механізми досі не встановлені.
Нефрогенний нецукровий діабет, недостатність надниркових залоз, зменшуючи ОЦП, індукують гіперурикемію. Гіперурикемія може бути наслідком конкурентного інгібування секреції сечової кислоти надлишком органічних кислот, які секретуються аналогічними механізмами ниркових канальців, що і сечова кислота. Надлишок органічних кислот спостерігається при голодуванні (кетоз, вільні жирні кислоти), алкогольному та діабетичному кетоацидозі, лактацидозі будь-якого походження.
Гіперурикемія, характерна для гіперпара-і гіпопаратиреозу, гіпотиреозу, також може мати ниркову основу, але механізм її виникнення незрозумілий. Еволюція подагри проходить 4 стадії:
1) безсимптомна гіперурикемія,
2) гострий подагричний артрит,
3) міжкритичний період,
4) хронічні подагричні відкладення у суглобах.
Стадія безсимптомної гіперурикеміїхарактеризується підвищенням рівня урату в сироватці крові, але симптоми артриту, подагричні відкладення у суглобах або сечокисле каміння відсутні. У чоловіків, схильних до класичної подагри, гіперурикемія починається в період статевого дозрівання, а у жінок з групи ризику - з настанням менопаузи. Безсимптомна гіперурикемія може зберігатися протягом усього життя. Незважаючи на те, що гіперурикемія визначається практично у всіх хворих на подагру, лише у 5% осіб з гіперурикемією коли-небудь розвивається ця хвороба.
Стадія безсимптомної гіперурикемії закінчується з першим нападом подагричного артриту чи нефролітіазу.
Артрит, як правило, передує нефролітіазу, який зазвичай розвивається через 20-30 років стійкою гіперурикемії.Наступна стадія - гострий подагричний артрит. Причини, що викликають початкову кристалізацію урату натрію в суглобі після тривалого безсимптомної гіперурикемії, вивчені не повністю, хоча відомо, що відкладенню уратів в тканинах сприяє зрушення рН в кислу сторону і порушення обміну мукополісахаридів, що підтримують урати в розчиненому стані. Постійна гіперурикемія в кінцевому підсумку призводить до формування мікровідкладень у плоских клітинах синовіальної оболонки і до накопичення урату натрію в хрящі на протеогліка-нах, що мають високу спорідненість до нього. Різні причини, але найчастіше травми, що супроводжуються руйнуванням мікрооточення та прискоренням кругообігу протеогліканів хряща, зумовлюють вивільнення кристалів урату в синовіальну рідину. Низька температура в суглобі, неадекватна реабсорбції води та урату із синовіальної рідини в порожнині суглоба, обумовлюють накопичення достатньої кількості кристалів урату в ньому. Кристали сечової кислоти фагоцитуються в суглобах нейтрофілами, потім руйнують їх з вивільненням лізосомальних ферментів, які є медіаторами гострого подагричного запалення. Гострий напад артриту провокується рядом моментів, зокрема:
1) фагоцитозом кристалів лейкоцитами зі швидким вивільненням з них хемотаксичних білків;
2) активацією калікреїнової системи;
3) активацією комплементу з подальшим утворенням хемотаксичних його компонентів;
4) руйнуванням кристалами уратів лізосом лейкоцитів та виділенням у синовіальну рідину лізосомних продуктів.
Якщо в розумінні патогенезу гострого подагричного артриту досягнуто певного прогресу, то багато питань, що стосуються спонтанного припинення гострого нападу та ефекту колхіцину, ще чекають на відповідь.
Спочатку дуже болісний артрит зачіпає один із суглобів зі мізерною загальною симптоматикою. Пізніше у процес залучається кілька суглобів і натомість гарячкового стану. Тривалість нападів різна, але все ж таки обмежена. Вони перемежовуються із безсимптомними періодами. Гострий подагричний артрит – це хвороба переважно ніг. Чим дистальніше місце поразки, тим типовіші напади. Іноді розвивається подагричний бурсит, причому найчастіше у процес залучаються сумки колінного та ліктьового суглобів. Перед першим різким нападом подагри хворі можуть відчувати постійну болючість із загостреннями, але найчастіше перший напад буває несподіваним і має «вибуховий» характер. Він, як правило, починається в нічний час, біль у запаленому суглобі надзвичайно сильний.
Приступ може провокуватися травмою, прийомом алкоголю та деяких лікарських засобів, похибками у дієті, хірургічною операцією. Протягом кількох годин інтенсивність досягає свого піку, чітко проявляються ознаки прогресуючого запалення, наростає лейкоцитоз, підвищується температура тіла, збільшується ШОЕ.
Приступи подагри можуть продовжуватися протягом одного або двох днів або кількох тижнів, але вони усуваються, як правило, спонтанно. Наслідків залишається, і одужання здається повним, тобто. настає 3-я стадія - безсимптомна фаза, звана міжкритичним періодом, протягом якого хворий не пред'являє жодних скарг. У 7% хворих на другий напад взагалі не настає, а у 60% хвороба рецидивує протягом року.
Однак міжкритичний період може тривати навіть до 10 років і завершуватися повторними нападами, кожен з яких стає все більш тривалим, а ремісії менш повними. При наступних нападах у процес залучається зазвичай кілька суглобів, самі напади стають важчими, тривалішими і супроводжуються лихоманкою.У нелікованих хворих швидкість продукції урату перевищує швидкість його елімінації. У результаті хрящах, синовіальних оболонках, сухожиллях і м'яких тканинах виникають скупчення кристалів урату натрію. Подагричні відкладення часто локалізуються вздовж ліктьової поверхні передпліччя у вигляді випинання сумки ліктьового суглоба, але ходу ахіллового сухожилля, в області завитка та протизавитку вушної раковини. Вони можуть виразкуватись і виділяти білу в'язку рідину, багату кристалами урату натрію. Подагричні відкладення рідко інфікуються.
У 90% хворих з подагричним артритом виявляється різний ступінь порушення функції нирок. нефропатія. До введення в практику гемодіалізу 17-25% хворих на подагру помирали від ниркової недостатності.
Розрізняють кілька типів ушкодження ниркової паренхіми:
1) уратна нефропатія, обумовлена відкладенням кристалів урату натрію в інтерстиціальну тканину нирок;
2) обструктивна нефропатія, обумовлена утворенням кристалів сечової кислоти в збиральних канальцях, нирковій балії або сечоводах.
Чинники, які сприяють утворенню відкладень урату в нирках, невідомі. Нефролітіаз зустрічається з частотою 1-2 випадки на 1000 хворих на подагру. Провідним фактором, що сприяє утворенню сечокислого каміння, служить підвищена екскреція сечової кислоти. Гіперурикацидурія може бути результатом первинної подагри, вродженого порушення метаболізму пуринів, що призводить до підвищення продукції сечової кислоти, мієлопроліферативного захворювання та інших неопластичних процесів.
Якщо екскреція сечової кислоти із сечею перевищує 1100 мг на добу, частота каменеутворення досягає 50%.
Освіта сечокислого каміння корелює також з гіперу-рикемією: при рівні сечової кислоти 130 мг/л і вище частота каменеутворення досягає приблизно 50%. Утворенню сечокислого каміння сприяє надмірне закислення сечі; концентрованість сечі. Кристали сечової кислоти можуть бути ядром для утворення кальцієвих каменів.
Принципи патогенетичної профілактики та лікуванняхворих зпорушенням пуринового обміну. Оскільки гострий подагричний артрит - це запальний процес, то слід проводити протизапальне лікування, насамперед колхіцином (стабілізує мембрани лізосом, пригнічує хемотаксис і фагоцитоз, чинить антимітотичну дію на нейтрофіли) до настання полегшення стану хворого або появи побічних реакцій. при внутрішньовенному введенні колхіцину (побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту не виникають). До побічних ефектів відносяться: пригнічення функції кісткового мозку, алопеція, недостатність печінки, психічна депресія, судоми, висхідний параліч, пригнічення дихання. З інших протизапальних засобів ефективні індометацин, фенілбутазон, напроксен, фенопрофен. Препарати, що стимулюють екскрецію сечової кислоти, та алопуринол при гострому нападі подагри неефективні. При неефективності або протипоказаннях до колхіцину та нестероїдних протизапальних засобів вдаються до системного (внутрішньовенно або перорально) або місцевого (в суглоб) введення глюкокортикоїдів. Це лікування особливо доцільне за неможливості використовувати стандартну лікарську схему.
Гіперурикемія, обумовлена частковою або повною недостатністю гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (дефіцит цього ферменту зменшує витрату фосфорибозилпірофосфату, який накопичується у великих, ніж у нормі, концентраціях, прискорюючи біосинтез пуринів de novo, що обумовлено нола - інгібітора ксантиноксидази, яка каталізує перетворення ксантину та гіпоксантину на сечову кислоту.
Для зменшення ймовірності рецидиву гострого нападу рекомендується:
Щоденний профілактичний прийом колхіцину або індометацину;
Контрольоване зменшення маси тіла у хворих з ожирінням;
Усунення низки провокуючих чинників (алкоголь);
Застосування антигіперурикемічних препаратів для підтримки рівня урату в сироватці крові нижче 70 мг/л, тобто. у тій мінімальній концентрації, при якій урат насичує позаклітинну рідину. Урикозуричні препарати (пробенецид, сульфінпіразон) підвищують ниркову екскрецію уратів.
Обмеження споживання продуктів, багатих на пурини (м'ясо, риба, печінка, боби).
Гіперурикемію можна коригувати за допомогою алопуринолу, що інгібує ксантиноксидазу, і тим самим зменшувати синтез сечової кислоти. З метою профілактики сечокислої нефропатії вдаються до водних навантажень та діуретиків, олужнення (гідрокарбонат натрію) сечі, щоб сечова кислота перетворювалася на розчинний урат натрію, призначення алопуринолу.