☰

Порушення пігментного обміну. Методи визначення білірубіну та його метаболітів Схема патогенезу гемолітичної жовтяниці

Визначення порушень пігментного обміну представляє діагностичний інтерес з двох точок зору: оцінки функціонального стану печінкових клітин та диференціювання різних видів жовтяниць (печінкові, надпечінкові та підпечінкові).

Дослідження Talafant (1956) та Schmidt (1956) та роботи Billing, Lathe (1958) та Bollman (1959), що застосовували хроматографічний метод дослідження білірубіну, дозволили з'ясувати окремі етапи пігментного обміну. Методом паперової хроматографії визначаються в крові 3 різні форми білірубіну: вільний білірубін (не пов'язаний з глюкуроновою кислотою), білірубінмоноглюкуронід і білірубіндиглюкуронід *. Терміни «прямий» і «непрямий» білірубін повинні бути залишені, як такі, що не відображають сутності процесу зміни білірубіну. За сучасними уявленнями, вільний білірубін, що утворюється в РЕМ, з'єднується з альбуміном і у вигляді альбумін-білірубінового комплексу циркулює в крові та надходить у печінку. У купферівських клітинах комплекс розпадається, нерозчинний вільний білірубін надходить у печінкові клітини – гепатоцити. У гепатоцитах за участю трансферазних систем відбувається поєднання білірубіну з глюкуроновою кислотою. Водорозчинні ди- і моноглюкуроніди, що утворюються, надходять з клітин печінки в жовчні капіляри. Підвищена білірубінемія – жовтяниця – може бути обумовлена: 1) збільшенням утворення вільного білірубіну в ретикулоендотелії (гемолітична або надпечінкова жовтяниця); 2) обтурацією жовчовивідних шляхів (підпечінкова, механічна жовтяниця); 3) ураженням печінкових клітин з порушенням утворення білірубінглюкуронідів та виділення їх у просвіт жовчних капілярів (печінкова жовтяниця); 4) уродженою недостатністю трансферазної системи печінкових клітин з порушенням утворення білірубінглюкуронідів (вроджена негемолітична жовтяниця).

У здорових осіб на хроматограмах визначається лише фракція вільного білірубіну. При ураженні паренхіми печінки, поряд із збільшенням кількості вільного білірубіну, з'являються фракції глюкуронідів білірубіну. Це свідчить про наявність синтезу глюкуронідів у печінці та ретроградному надходженні сполук, що утворюються в кровоносне русло. Дослідження 3. Д. Шварцмана (1961) показали наявність залежності між ступенем ураження паренхіми печінки та зміною вмісту окремих фракцій білірубіну в крові.

Для гемолітичної жовтяниці характерно збільшення загальної кількості білірубіну переважно за рахунок вільного. Іноді при гемолітичній жовтяниці з'являється невелика кількість білірубіну моноглюкуроніду, що говорить про порушення функції печінкових клітин. Аналогічні зміни є при вродженій негемолітичній та деяких інших видах жовтяниці, пов'язані з порушенням утворення глюкуронідів внаслідок недостатності трансферазних систем.

При механічній жовтяниці хроматографічне дослідження виявляє збільшення кількості всіх трьох фракцій білірубіну, але, на відміну від хвороби Боткіна, відсутня характерна для цього захворювання циклічність у появі та зникненні фракції ді- та моноглюкуроніду. Поява цих фракцій при механічній жовтяниці пояснюється порушенням відтоку жовчі при продовженні синтезу глюкуронідів.

Як тести, що дозволяють судити про функцію печінки у сфері пігментного обміну, поряд з визначенням у крові кількості загального білірубіну та його фракцій, проводиться визначення білірубіну в жовчі, уробіліну в сечі та стеркобіліну в калі.

У жовчі білірубін міститься у вигляді глюкуронідів. Кількість його в дуоденальному вмісті різко коливається в окремих порціях жовчі, концентрація зменшується зі збільшенням кількості жовчі. Співвідношення кількості моно- та диглюкуроніду в жовчі здорових осіб визначається як 1: 3. Хроматографічне дослідження дуоденального вмісту хворих на хворобу Боткіна виявляє рівномірне зменшення обох фракцій білірубіну зі збереженням їх звичайного співвідношення; у міру одужання збільшується виділення і моно-, і диглюкуроніду (3. Г. Безкоровайна, 1964).

Наступним етапом зміни білірубіну є утворення уробілінових тіл, які визначаються в сечі у формі І-уробіліногену (мезобілірубіногену), Д-уробіліногену та Л-уробіліногену (кінцевий продукт зміни білірубіну). Уробіліногени свіжої сечі швидко окислюються у відповідні уробіліни.

У питанні про місце та механізм утворення уробілінових тіл з білірубіну в даний час існує дві теорії: класична кишкова та дуалістична. Відповідно до класичної теорії перетворення білірубінглюкуроніду на мезобілірубіноген і уробіліноген відбувається в товстій кишці під впливом бактерій. Невелика його кількість всмоктується, за системою ворітної вени потрапляє до печінки та знову екскретується з жовчю, а частково руйнується. Уробіліноген, що не всмоктався, під впливом мікробів піддається подальшій зміні і перетворюється на стеркобіліноген. Невелика частина стеркобіліногену всмоктується у верхніх відділах товстої кишки і надходить по воротній вені в печінку (і там руйнується), з дистальних відділів товстої кишки стеркобіліноген, всмоктуючи, надходить по гемороїдальних вен у велике коло кровообігу і виділяється із сечею. Найбільша частина стеркобіліногену виділяється з калом, перетворюючись на стеркобілін.

Відповідно до дуалістичної теорії Baumgartel перетворення білірубіну в уробіліноген відбувається і в кишечнику і в жовчних шляхах: процес перетворення починається ще в нижніх відділах жовчовивідних шляхів та жовчному міхурі під впливом клітинних ензимів. Таким чином, у тонку кишку потрапляє і білірубін і уробіліноген, останній всмоктується, за системою ворітної вени потрапляє в печінку і там розпадається. Білірубін під впливом мікрофлори товстої кишки перетворюється на мезобілірубін, а потім на стеркобіліноген. Більша частина стеркобіліногену виділяється з випорожненнями, невелика - всмоктується і по гемороїдальних венах потрапляє у велике коло кровообігу та виділяється із сечею.

Визначення уробілінових тіл та стеркобіліногену в сечі та калі має велике діагностичне значення не тільки для виявлення ураження паренхіми печінки, але й для з'ясування характеру жовтяниці.

У клініці частіше застосовуються методики, що визначають сумарну кількість стеркобіліну, стеркобіліногену, всіх форм уробіліногену та уробіліну. Терміном "уробілін" позначають речовини, що містяться в сечі, терміном "стеркобілін" - що містяться в калі**.

При ураженні паренхіми печінки одним із ранніх симптомів захворювання є збільшення кількості уробіліну в сечі.

При механічній жовтяниці наявність деякої кількості уробіліну в сечі у разі повної закупорки загальної жовчної протоки пояснюється утворенням його в жовчному міхурі та внутрішньопечінкових ходах. Можливість цього визнається у цій ситуації і прибічниками класичної теорії, які пояснюють цей факт появою мікрофлори в жовчних шляхах при застої жовчі. При тривалій закупорці жовчовивідних шляхів уробілінурія може зрости внаслідок ушкодження клітин печінки, що розвивається.

Для диференціального діагнозу характеру жовтяниці загальнодоступним та цінним діагностичним методом є визначення співвідношення кількості уробіліну в сечі та стеркобіліну в калі.

У нормі добове виділення стеркобіліну з фекаліями коливається в межах 100-300 мг, перевищуючи кількість уробіліну в сечі в 10-30 разів.

При печінкових жовтяницях внаслідок зменшення виділення білірубіну з жовчю кількість стеркобіліну в калі зменшується; одночасно зростає уробілінурія через порушення трансформації уробілінових тіл і стеркобіліногену в гепатоцитах. Співвідношення уробілін/стеркобілін, що дорівнює нормі 1: 10-1: 30, змінюється до 1: 5-1: 1; при тяжких ураженнях печінки уробіліновий коефіцієнт перекручується, доходячи до 3: 1, тобто добове виділення уробіліну з сечею перевищує кількість стеркобіліну в калі.

При гемолітичній жовтяниці внаслідок плейохромії жовчі кількість стеркобіліну збільшується в деяких випадках до 10 000 мг. Відношення кількості уробіліну до стеркобіліну може доходити до 1:300-1:1000.

Визначення уробілінового коефіцієнта є цінним методом у діагностиці гемолітичної жовтяниці, але характерні зміни коефіцієнта визначаються лише в період настання гемолітичного кризу.

* Методику див.: 3. Г. Безкоровайна та 3. Д. Шварцман. Праці ЛСДМІ, т. 79, 1964.
** Можливе і роздільне визначення фракцій уробілінових тіл, див М. С. Мухачова - в кн.: «Фізичні та хімічні методи в експерименті та клініці», Горький, 1967.

Лікарі різних спеціалізацій повинні володіти знаннями щодо обміну білірубіну в організмі людини в нормальному режимі та при патологічних порушеннях. При порушенні нормального процесу обміну білірубіну відбувається поява такого симптому, як жовтяниця. На початкових етапах порушення обміну пігменту здатні виявити лише лабораторні дослідження. Одним із головних таких досліджень є біохімічний аналіз сироватки крові.

    Показати все

    Нормальний обмін білірубіну

    Білірубін – це жовчний пігмент. Є продуктом розпаду сполук, що містять гему організму, який шляхом множинних перетворень екскретується з організму людини нирками і ШКТ.

    У дорослої людини за добу утворюється близько 250-400 мг білірубіну. У нормі білірубін утворюється з гема в органах РЕМ (ретикуло-ендотеліальної системи), переважно в селезінці та кістковому мозку, шляхом гемолізу. Більше 80% пігменту утворюється з гемоглобіну, а решта 20% з інших гемовмісних сполук (міоглобіну, цитохромів).

    Порфіринове кільце гема під дією ферменту гемоксигенази окислюється, втрачаючи атом заліза, перетворюється на вердоглобін. А потім у білівердин, який відновлюється (за допомогою ферменту білівердинредуктазу) до непрямого білірубіну (НБ), що є нерозчинною у воді сполукою (синонім: некон'югований білірубін, тобто не пов'язаний з глюкуроновою кислотою).

    У плазмі непрямий білірубін зв'язується в міцний комплекс з альбуміном, який транспортує його в печінку. У печінці НБ перетворюється на прямий білірубін (ПБ). Наочно це можна побачити малюнку 2. Весь цей процес протікає у 3 етапи:

    1. 1. Відбувається захоплення гепатоцитом (клітинка печінки) непрямого білірубіну після відщеплення від альбуміну.
    2. 2. Потім протікає кон'югація НБ з перетворенням на білірубін-глюкуронід (прямий або пов'язаний білірубін).
    3. 3. І в самому кінці екскреція прямого білірубіну, що утворився, з гепатоциту в жовчні канальці (звідти в жовчовивідні шляхи).

    Другий етап проходить за допомогою ферменту - УДФГТ (урідіндифосфатглюкуронілтрансфераза або, кажучи простою мовою, глюкуронілтрансфераза).

    Потрапивши в дванадцятипалу кишку у складі жовчі, від прямого білірубіну відщеплюється 2-УДФ-глюкуронова кислота і утворюється мезобілірубін. У кінцевих відділах тонкого кишечника мезобілірубін під дією мікрофлори відновлюється до уробіліногену.

    20% останнього всмоктується через мезентеріальні судини і знову потрапляє в печінку, де повністю руйнується до пірольних сполук. А решта уробіліногену в товстому кишечнику відновлюється до стеркобіліногену.

    80% стеркобіліногену виділяється з калом, який під дією повітря перетворюється на стеркобілін. А 20% стеркобіліногену всмоктується через середні та нижні геморагічні вени в кровотік. Звідти вже з'єднання залишає організм у складі сечі та у вигляді стеркобіліну.

    Порівняльна характеристика непрямого та прямого білірубіну:

    Обтураційна жовтяниця

    Обмін білірубіну при різних патологічних станах

    У клінічній практиці майже кожен фахівець стикався з порушенням процесу обміну білірубіну, який проявляється у вигляді симптому жовтяниці.

    Жовтяниця - це синдром фарбування в жовтий колір слизових оболонок, склер та шкіри, в основі якого лежить порушення обміну білірубіну з надмірним вмістом його в крові.

    Фахівці виділяють 3 види жовтяниці - надпечінкова, печінкова та підпечінкова.

    Надпечінкова (гемолітична) жовтяниця

    Розвивається при захворюваннях, пов'язаних із посиленим гемолізом еритроцитів:

    1. 1. Корпускулярні (гемоліз пов'язаний з порушенням структури та функції самого еритроциту; вродженого та набутого характеру) – аутоімунні анемії, таласемія, серповидно-клітинна анемія, мікросфероцитоз (хвороба Міновського-Шоффара), мегалобластні анемії (неефективний еритроп.
    2. 2. Екстракорпускулярні (гемоліз пов'язаний з впливом різних факторів на еритроцит, що призводить до його загибелі) - переливання несумісної крові, резус-конфлікт матері та плода, вірусні інфекції, сепсис, малярія, краснуха, укуси отруйних змій, сульфасидів, вплив миша ін.
    3. 3. Гемолітичні жовтяниці, зумовлені посиленим позасудинним гемолізом – розсмоктування масивних гематом, інфаркти легень та інших внутрішніх органів, крововилив у черевну та плевральну порожнину.

    Характеристика жовтяниці

    Печінка при гемолітичній жовтяниці здорова. Вона намагається надлишок непрямого білірубіну, який утворюється при посиленому гемолізі, перетворити на прямий білірубін і відправити його на кишечник. Тому в калі та сечі збільшується кількість стеркобіліну, у крові підвищується кількість непрямого білірубіну, тому що гепатоцити не встигають його знешкодити.

    Шкіра приймає лимонно-жовтий колір (пацієнти блідіші, ніж жовті через загибель еритроцитів). Кал стає чорного або темно-коричневого кольору (як темний шоколад), а сеча набуває буро-коричневого забарвлення. Біохімічний аналіз сироватки крові, сечі та калу допомагає виявити зміну концентрацій жовчних пігментів.

    При розшифруванні загального аналізу крові (ОАК) виявляється анемія (зменшення гемоглобіну та еритроцитів), ретикулоцитоз та, можливо, патологічні еритроцити (наприклад, мікросфероцити), а також інші показники, що вказують на певний вид спадкової гемолітичної анемії.

    Все залежить від того, де відбувається гемоліз еритроциту – внутрішньосудинно або внутрішньоклітинно (у селезінці). При внутрішньоклітинному гемолізі виявляється збільшення концентрації непрямого білірубіну в крові, підвищення рівня стеркобіліну в сечі та калі. При внутрішньосудинному гемолізі спостерігається підвищення рівня вільного гемоглобіну плазми, гемоглобінурія, гемосидеринурія, зниження рівня гаптоглобіну в плазмі крові.

    Печінкова (паренхіматозна) жовтяниця

    Такий тип жовтяниці спостерігається при пошкодженні або загибелі гепатоцитів, внаслідок чого печінка не може брати участь у метаболізмі білірубіну. Гепатити (гострі та хронічні) вірусної або аутоімунної природи, гепатози, цирози печінки, лептоспіроз, токсичні ураження печінки (свинець, ртуть, миш'як, бензол та його похідні, отруйні гриби), лікарські або алкогольні ураження печінки, карцинома) є причиною цього. Сюди відносяться ферментативні порушення у гепатоциті – синдром Жильбера, Ротора, Дабіна-Джонсона, Криглера-Найяра.

    Печінка хвора, тому можна зробити такі висновки:

    1. 1. Так як гепатоцити уражені, то вони не встигають перетворити непрямий білірубін у прямий. Підвищується рівень НБ у крові.
    2. 2. Уробіліноген не повністю руйнується в печінці, потрапляє в кровотік і сечу, його концентрація збільшується.
    3. 3. Прямий білірубін ефективно не виводиться в кишечник, а починає потрапляти у кров. Спостерігається зворотна дифузія ПБ із кишківника в кров. Концентрація останнього різко збільшується в крові і з'являється в сечі.
    4. 4. Так як прямого білірубіну мало в кишечнику, то це означає, що вміст стеркобіліну в калі та сечі мізерний.

    Шкіра приймає шафраново-жовтий або червонуватий колір (червоно-жовтий). Кал стає світло-коричневого кольору (як молочний шоколад), а сеча набуває жовто-бурого забарвлення. Спостерігаються симптоми захворювання, які призвели до ураження печінки та ознаки ураження органу. Біохімічний аналіз сироватки крові, сечі та калу допомагає виявити зміну концентрацій жовчних пігментів.

    Підпечінкова (механічна, обтураційна) жовтяниця

    В основі жовтяниці лежить обтурація жовчовивідних шляхів – здавлювання протоки пухлиною головки підшлункової залози, збільшеними лімфатичними вузлами. Можливий рак жовчного міхура або проток, пухлина фатерового соска, жовчнокам'яна хвороба (ЖКЛ).

    Велику шкоду завдають гельмінти (клубок глистів), атрезія або гіпоплазія жовчних проток, рубцеві звуження (після операцій або перенесеного запального процесу), холангіти (наприклад, первинно-склерозуючий холангіт).

    Так як прямому білірубіну не вдається потрапити в кишечник, він всмоктується до крові, тому що рвуться від підвищеного тиску жовчні капіляри. Підвищується концентрація білірубіну в крові та сечі.

    У зв'язку з надлишком останнього активність ферментів за принципом зворотного зв'язку знижується і непрямий білірубін не встигає метаболізуватися. Тому у крові підвищується його концентрація. Так як ПБ не потрапляє в кишечник, стеркобіліну в калі та сечі немає.

    Шкіра пацієнтів забарвлюється у зелений чи темно-оливковий колір. Кал стає ахолічний (як білий шоколад), а сеча набуває жовто-зеленого забарвлення. Біохімічний аналіз сироватки крові, сечі та калу допомагає виявити зміну концентрації жовчних пігментів.

    Жовтяниця буває:

    • істинна обумовлена ​​гіпербілірубінемією;
    • хибна - це жовтяничне фарбування шкіри в результаті прийому ліків (окрихінова жовтяниця) або природних барвників (каротин).

    Можна зустріти різні характеристики забарвлення шкіри, сечі та калу. Опис при різних видах жовтяниці має суб'єктивний характер і може відрізнятися. При диференціальній діагностиці жовтяниці насамперед необхідно вирішити питання: справжня жовтяниця чи хибна.

    І трохи про секрети...

    Здорова печінка – запорука вашого довголіття. Цей орган виконує безліч життєво необхідних функцій. Якщо були помічені перші симптоми захворювання шлунково-кишкового тракту або печінки, а саме: пожовтіння склер очей, нудота, рідкісний або частий випорожнення, ви просто зобов'язані вжити заходів.

Ситуації, за яких у крові накопичується білірубін, залежно від причини поділяються на три види:

  1. Гемолітичні – в результаті гемолізу при надмірному перетворенні гемоглобіну на білірубін,
  2. Печінково-клітинні– коли печінка не в змозі знешкодити білірубін,
  3. Механічні - якщо білірубін не може потрапити з печінки в кишечник через механічне перекриття жовчовивідних шляхів.

Гепатоцити посилено переводять надлишок непрямого білірубіну у зв'язану форму, секретують його в жовч, в результаті в калі збільшується вміст стеркобіліна, інтенсивно його забарвлююча.

Схема патогенезу гемолітичної жовтяниці

Гемолітичні стани, незалежно від причини, мають характерні прояви – синдром гемолізу. Біохімічними маркерами синдрому є:

  1. Гіпербілірубінеміяза рахунок підвищення вмісту в крові вільного(непрямого) білірубіну.
  2. Інтенсивне забарвлення сечі, зумовлене накопиченням у ній пігменту стеркобіліна(білірубіну та уробіліну немає).
  3. Насичений колір калу за рахунок збільшеного вмісту в ньому стеркобіліна.
  4. Низький рівень гаптоглобінуу крові.
  5. Підвищення у сироватці крові активності лактатдегідрогенази-5(З еритроцитів).

Механічна жовтяниця

Механічна(підпечінкова) жовтяниця розвивається внаслідок зниження відтоку жовчі при непрохідності жовчної протоки (закупорка жовчної протоки пухлинами, жовчним камінням). При цьому відбувається розтягування жовчних капілярів, збільшується проникність їх стінок і не має відтоку в кишечник. прямий білірубіннадходить у кров, розвивається гіпербілірубінемія.

Схема патогенезу механічної жовтяниці

Біохімічними маркерами синдрому холестазу(у "чистому"вигляді, без пошкодження гепатоцитів) є:

  1. Гіпербілірубінеміяза рахунок пов'язаного(Прямого) білірубіну.
  2. У сечі високий рівень білірубіну(коричневий колір, колір темного пива) та знижена кількість стеркобіліну, уробіліну немає.
  3. У калі практично відсутня стеркобілін(Знебарвлення, сірувато-біле фарбування).
  4. Підвищення у сироватці крові активності ферментів, специфічних для жовчних канальців лужна фосфатаза(жовчний ізофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамілтранспептидазу.
  5. Зменшення концентрації альбумінів та збільшеннязмісту α2-, β- та γ-глобулініву сироватці крові ( протеїнограмадля механічної жовтяниці).

Паренхіматозна жовтяниця

Паренхіматозна(печінково-клітинна) жовтяниця – причиною може бути порушення на всіх трьох стадіях перетворення білірубіну в печінці:

  • вилучення білірубіну з крові печінковими клітинами,
  • кон'югування білірубіну,
  • АТФ-залежна секреція у жовч.

Спостерігається за різних форм гепатитів (вірусні, токсичні) та інших ураженнях печінки.

Схема патогенезу паренхіматозної жовтяниці

У немовлятваріантами паренхіматозної жовтяниці є фізіологічні жовтяниці новонародженихта недоношених:

  • фізіологічна жовтяниця,
  • жовтяниця, що викликається молоком матері тощо.

Спадкові жовтяниціпечінкового походження являють собою синдроми Жільбера-Мейленграхта, Дубіна-Джонсона, Кріглера-Найяра.

Біохімічними маркерами синдрому цитолізує:

  1. Гіпербілірубінеміяза рахунок обох фракцій білірубіну – прямийі непрямий. Їх концентрація у крові зростає через одночасного порушення секреції в жовч та збільшення проникності мембран клітин печінки.
  2. У сечі є білірубін(коричневий колір, колір чорного чаю), з'являється уробілін.
  3. У калі стеркобілінзнижений або в нормі.
  4. Підвищення у сироватці крові активності ферментів, специфічних для гепатоцитів ЛДГ-5, АЛТ, АСТ, γ-глутамілтранспептидазу,глутаматдегідрогеназу.
  5. Зменшення концентрації альбумінівта збільшення змісту β- і γ-глобулініву сироватці крові ( протеїнограмадля гепатитів).

У фізіологічних умовах в організмі (вагою 70 кг) зрадіє за добу приблизно 250-300 мг білірубіну. 70-80% цієї кількості припадає на гемоглобін еритроцитів, що зазнають руйнування в селезінці. Щодня руйнується приблизно 1% еритроцитів або 6-7 г гемоглобіну. З кожного грама гемоглобіну утворюється приблизно 35 мг білірубіну. 10-20% білірубіну звільняється при розщепленні деяких гемопротеїнів, що містять гем (міоглобін, цитохроми, каталаза та ін.). Невелика частина білірубіну виділяється з кісткового мозку при лізисі незрілих еритроїдних клітин кісткового мозку. Основним продуктом розщеплення гемопротеїнів є білірубін IX, тривалість циркуляції якого у крові становить 90 хв. Білірубін є продуктом послідовних стадій перетворення гемоглобіну, і в нормі його вміст у крові не перевищує 2 мг або 20 мкмоль/л.

Порушення пігментного обміну можуть виникати внаслідок надмірної освіти білірубіну або при порушенні його виведення через жовчний шунт. В обох випадках підвищується вміст білірубіну в плазмі понад 20,5 мкмоль/л, виникає іктеричність склер і слизових. При білірубінемії понад 34 мкмоль/л утворюється іктеричність шкіри.

Внаслідок аутокаталітичного окислення двовалентне залізо гема переходить у тривалентне, а сам гем перетворюється на оксипорфірин і далі – на вердоглобін. Потім залізо відщеплюється від вердоглобіну, і під дією мікросомального ферменту гемоксигенази вердоглобін перетворюється на білівердин, а той за участю білівердинредуктази переходить у білірубін. Утворений таким чином білірубін називається непрямим або вільним,або, зрозуміліше, – некон'югованим. Він нерозчинний у воді, але добре розчиняється у жирах і тому токсичний для головного мозку. Особливо це стосується форми білірубіну, яка не пов'язана з альбумінами. Потрапляючи в печінку, вільний білірубін під дію ферменту глюкуронілтрансферази утворює парні сполуки з глюкуроновою кислотою і перетворюється на кон'югований, прямий, або пов'язанийбілірубін – білірубін моноглюкуронід або білірубін диглюкуронід. Прямий білірубін розчинний у воді і менш токсичний для нейронів головного мозку.

Білірубін диглюкуронід з жовчю надходить у кишечник, де під дією мікрофлори відбувається відщеплення глюкуронової кислоти та утворення мезобілірубіну та мезобіліногену, або уробіліногену. Частина уробіліногену всмоктується з кишечника і по воротній вені надходить у печінку, де повністю розщеплюється. Можливо надходження уробіліну до загального кровообігу, звідки він потрапляє в сечу. Частина мезобіліногену, що знаходиться в товстій кишці, відновлюється до стеркобіліногену під впливом анаеробної мікрофлори. Останній виділяється з фекаліями у вигляді окисленої форми стеркобіліну. Принципової різниці між стеркобілінами та уробілінами немає. Тому в клініці їх називають уробіліновими та стеркобіліновими тілами. Таким чином, в нормі в крові знаходять загальний білірубін 8-20 мкмоль/л, або 0,5-1,2 мг%, з якого 75% відноситься до некон'югованого білірубіну, 5% - білірубін-моноглюкуронід, 25% - білірубін-диглюкуронід . У сечі виявляється до 25 мг/л на добу уробіліногенових тіл.


Можливості печінкової тканини утворювати парні сполуки білірубіну з глюкуроновою кислотою дуже високі. Тому, якщо утворення прямого білірубіну не порушено, а є розлад зовнішньосекреторної функції гепатоцитів, рівень білірубінемії може досягати значень від 50 до 70 мкмоль/л. При пошкодженні паренхіми печінки вміст білірубіну у плазмі підвищується до 500 мкмоль/л та більше. Залежно від причини (надпечінкова, печінкова, підпечінкова жовтяниці) у крові може підвищуватися прямий та непрямий білірубін (Таблиця 3).

Білірубін погано розчинний у воді та плазмі крові. Він утворює специфічне з'єднання з альбуміном високоафінним центром (вільний, або непрямий білірубін) і транспортується в печінку. Білірубін у надмірній кількості неміцно зв'язується з альбуміном, тому легко відщеплюється від білка та дифундує у тканині. Деякі антибіотики та інші лікарські речовини, які конкурують з білірубіном за високоафінний центр альбуміну, здатні витісняти білірубін з комплексу з альбуміном.

Жовтяниця(icterus) - синдром, що характеризується жовтяничним фарбуванням шкіри, слизових, склер, сечі, рідини порожнин тіла в результаті відкладення та вмісту в них жовчних пігментів - білірубіну при порушеннях жовчоутворення та жовчовиділення.

За механізмом розвитку виділяють три види жовтяниці:

  • Надпечінкова, або гемолітична жовтяниця, пов'язана з підвищеним жовчоутворенням внаслідок посиленого розпаду еритроцитів і гемоглобін містять еритрокаріоцитів (наприклад, при О 12, фолієво-дефіцитних анеміях);

· Печінкова, або паренхіматозна жовтяниця, викликана порушенням утворення та виділення жовчі гепатоцитами при їх ушкодженні, холестазі та ензимопатіях;

· Підпечінкова, або механічна жовтяниця, що виникає в результаті механічної перешкоди виділенню жовчі по жовчовивідних шляхах.

Надпечінкова, або гемолітична, жовтяниця. Етіологія: причини слід пов'язати з посиленим гемолізом еритроцитів та руйнуванням гемоглобіновмісних еритрокаріоцитів в результаті неефективного еритропоезу (гострий гемоліз, викликаний різними факторами, вроджені та набуті гемолітичні анемії, дизеритропоетичні анемії).

Патогенез. Посилений проти норми розпад еритроцитів веде до збільшення освіти вільного, непрямого, некон'югованого білірубіну, який є токсичним для ЦНС та інших тканин, в т.ч. для гемопоетичних клітин кісткового мозку (розвиток лейкоцитозу, зсув лейкоцитарної формули вліво) Хоча печінка має значні можливості для зв'язування та утворення некон'югованого білірубіну, при гемолітичних станах можлива функціональна її недостатність або навіть пошкодження. Це веде до зниження здатності гепатоцитів пов'язувати некон'югований білірубін і далі перетворювати його на кон'югований. Вміст білірубіну в жовчі збільшується, що є фактором ризику для утворення пігментного каміння.

Таким чином, не весь вільний білірубін піддається переробці кон'югований, тому певна його частина в надлишковій кількості циркулює в крові.

  • Це отримало найменування (1) гіпербілірубінемія (понад 2 мг%) за рахунок некон'югованого білірубіну.
  • (2) ряд тканин організму відчуває токсичну дію прямого білірубіну (сама печінка, центральна нервова система).
  • (3) внаслідок гіпербілірубінемії в печінці та інших екскреторних органах утворюється надмірна кількість жовчних пігментів:
    • (а) глюкуроніди білірубіну,
    • (б) уробіліноген,
    • (в) стеркобіліноген, (що веде до посиленого їх виведення),
  • (4) виведення надлишкової кількості уробілінових та стеркобілінових тіл з калом та сечею.
  • (5) водночас, має місце гіперхолія – темне забарвлення калу.

Отже, при гемолітичній жовтяниці спостерігаються:

Гіпербілірубінеміяза рахунок некон'югованого білірубіну; підвищена освіта уробіліна; підвищена освіта стеркобіліна; гіперхолічнийкал; про відсутність холемії, тобто. у крові не виявляється підвищеного вмісту жовчних кислот.

Печінкова, або паренхіматозна, жовтяниця.Етіологія . Причини печінкової жовтяниці різноманітні

  • Інфекції (віруси гепатиту A, B, C, сепсис тощо);

· Інтоксикації (отруєння грибною отрутою, алкоголем, миш'яком, лікарськими препаратами тощо). Вважається, наприклад, що близько 2% всіх випадків жовтяниці у госпіталізованих хворих мають лікарське походження;

  • Холестаз (холестатичний гепатит);
  • Генетичний дефект ферментів, що забезпечують транспорт некон'югованого білірубіну, ферментів, що забезпечують кон'югування білірубіну – глюкуронілтрансферази.
  • При генетично обумовлених захворюваннях (наприклад, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабіна-Джонсона та ін.) є ферментативний дефект реакції кон'югації і при секреції. У новонароджених може бути транзиторна ферментативна недостатність, що виявляється у гіпербілірубінемії.

Патогенез.При пошкодженні гепатоцитів, як це буває при гепатитах або прийомі гепатотропних речовин, різною мірою порушуються процеси біотрансформації та секреції, що відбивається у співвідношенні прямого та непрямого білірубіну. Однак зазвичай переважає прямий білірубін. При запальних та інших ушкодженнях гепатоцитів виникають повідомлення між жовчними шляхами, кровоносними та лімфатичними судинами, через які жовч надходить у кров (і лімфу) і частково в жовчовивідні шляхи. Цьому може сприяти набряк перипортальних просторів. Набряклі гепатоцити здавлюють жовчні протоки, чим створюються механічні труднощі відтоку жовчі. Метаболізм та функції печінкових клітин порушуються, що супроводжується такими симптомами:

· Гіпербілірубінеміяза рахунок кон'югованого і, меншою мірою, непрямого білірубіну. Підвищення вмісту некон'югованого білірубіну обумовлено зниженням активності глюкуронілтрасферази у пошкоджених гепатоцитах та порушенням утворення глюкуронідів.

  • Холалемія– наявність у крові жовчних кислот.
  • Збільшення в крові кон'югованого розчинного у воді білірубіну веде до появи в сечі білірубіну. білірубінурія, а дефіцит жовчі у просвіті кишечника – поступового зниження вмісту уробіліну в сечі аж до повної його відсутності. Прямий білірубін є водорозчинною сполукою. Тому він фільтрується через нирковий фільтр і виводиться із сечею
  • Зниження кількості стеркобілінувнаслідок обмеженого його утворення у кишках, куди надходить зменшена кількість глюкуронідів білірубіну у складі жовчі.
  • Зниження кількості жовчних кислоту кишковому хімусі та калі внаслідок гіпохолії. Зменшене надходження жовчі до кишечника (гіпохолія) викликає розлади травлення.
  • Більш вагоме значення мають порушення проміжного обміну білків, жирів та вуглеводів, а також дефіцит вітамінів. Знижується захисна функція печінки, страждає функція згортання крові.

Таблиця 3

Патогенетичні механізми гіпербілірубінемії