Топічні антигістамінні препарати. Алергічні захворювання. Алергологія. Алергія Лікування алергії (алергічних захворювань). Фармакотерапія алергічних захворювань. Антигістамінні препарати другого покоління. Основні групи топічних глюкокортикостероїдів (гл

Критерії вибору антигістамінних препаратів:
*
*
*
Протягом останніх років збільшується кількість хворих на атопічну астму, алергічними ринітами, атопічним дерматитом. Ці стани, як правило, не є життєзагрозливими, проте вимагають активного терапевтичного втручання, яке має бути ефективним, безпечним та добре переносимим пацієнтами.

Доцільність застосування антигістамінних препаратів при різних алергічних захворюваннях (кропивницях, атопічному дерматиті, алергічних ринітах та кон'юнктивітах, алергічній гастропатії) обумовлена широким спектром ефектів гістаміну. Перші лікарські засоби, що конкурентно блокують гістамінові рецептори, були введені в клінічну практику в 1947 році. Антигістамінні препарати пригнічують симптоми, пов'язані з ендогенним вивільненням гістаміну, проте не впливають на сенсибілізуючу дію алергенів. У разі пізнього призначення антигістамінних засобів, коли алергічна реакція значно виражена і клінічна ефективність зазначених препаратів невисока.

Критерії вибору антигістамінних препаратів

Необхідність вибору препарату, що має додаткову протиалергічну дію:

цілорічний алергічний риніт;
сезонний алергічний риніт (кон'юнктивіт) тривалістю сезонних загострень до 2 тижнів;
хронічна кропив'янка;
атопічний дерматит;
алергічний контактний дерматит;
ранній атопічний синдром у дітей

Показані до застосування дітям:

діти до 12 років:

лоратадин ( Claritine)
цетиризин ( Zyrtec)
терфенадін ( Trexyl)
астемізол ( Hismanal)
диметинден ( Fenistil)

діти 1-4 років з раннім атопічним синдромом:

цетиризин ( Zyrtec)
лоратадин ( Claritine)
дезлоратадин ( Еріус)

Показані до застосування жінкам у період вагітності та лактації:

лоратадин ( Claritine)
цетиризин ( Zyrtec)
дезлоратадин ( Аллергостоп, Делот, Дезал, Кларамакс, Кларінекс, Ларінекс, Лоратек, Лордестин, НеоКларітін, Ерідез, Еріус, Еслотін, Езлор)
фексофенадин ( Telfast, Allegra)
фенірамін ( Avil)

При виборі ангігістамінних препаратів (або будь-яких інших медикаментів) у період лактації краще керуватися даними на сайті http://www.e-lactancia.org/en/, де достатньо задати в пошуку англомовну або латинську назву препарату або основної речовини. На сайті можна знайти інформацію та ступеня ризику прийому препарату для жінки та дитини в період лактації (грудного вигодовування). Оскільки виробники часто перестраховуються і не рекомендують застосовувати препарат при вагітності та лактації (хто ж їм дозволить проводити дослідження дії препарату на вагітних та годуючих, а немає досліджень – немає дозволу).

Наявність у пацієнта специфічних проблем:

хворі з нирковою недостатністю:

лоратадин ( Claritine)
астемізол ( Hismanal)
терфенадін ( Trexyl)

пацієнти з порушенням функції печінки:

лоратадин ( Claritine)
цетиризин ( Zytrec)
фексофенадин ( Telfast)

Автори: І.В. Смоленов, Н.А. Смирнов
Кафедра клінічної фармакології Волгоградської медичної академії

В даний час прийнято виділяти і ІІІ покоління антигістамінних препаратів. До нього відносять принципово нові засоби - активні метаболіти, для яких характерні, крім високої антигістамінної активності, відсутність седативного ефекту та властивого для препаратів другого покоління кардіотоксичної дії.

Більшість використовуваних антигістамінних засобів має специфічні фармакологічні властивості, що характеризує їх як окрему групу. Сюди відносять такі ефекти: протисвербіжний, протинабряковий, антиспастичний, антихолінергічний, антисеротоніновий, седативний та місцевоанестезуючий, а також попередження гістамініндукованого бронхоспазму.

Антигістамінні препарати – антагоністи Н1-рецепторів гістаміну, причому їх спорідненість до цих рецепторів значно нижча, ніж у гістаміну (Таб.№1). Саме тому дані ЛЗ не здатні витіснити гістамін, пов'язаний з рецептором, вони лише блокують незайняті або рецептори, що вивільняються.

Таблиця №1. Порівняльна ефективність антигістамінних лікарських засобів за ступенем блокади Н1-рецепторів гістаміну

Відповідно, блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну найбільш ефективні для попередження алергічних реакцій негайного типу, а у разі реакції, що розвинулась, попереджають викид нових порцій гістаміну. Зв'язування антигістамінних препаратів з рецепторами носить оборотний характер, а кількість рецепторів, що блокуються, прямо пропорційно концентрації препарату в місці знаходження рецептора.

Стимуляція Н 1 -рецепторів у людини призводить до підвищення тонусу гладкої мускулатури, судинної проникності, появи свербежу, уповільнення атріовентрикулярної провідності, тахікардії, активації гілок блукаючого нерва, що іннервує дихальні шляхи, підвищення рівня цГМФ, підвищення рівня цГМФ. У таб. №2 показано локалізація Н 1 -рецепторів та ефекти гістаміну, опосередковані через них.

Таблиця №2. Локалізація Н 1 -рецепторів та ефекти гістаміну, опосередковані через них

Локалізація H 1 -рецепторів в органах та тканинах	Ефекти гістаміну
	Позитивний інотропний ефект, уповільнення АВ-провідності, тахікардія, збільшення коронарного кровотоку
	Седативний ефект, тахікардія, збільшення артеріального тиску, блювання центрального походження
	Підвищення секреції вазопресину, адренокортикотропного гормону, пролактину.
Великі артерії	Скорочення
Дрібні артерії	Розслаблення
	Звуження (скорочення гладких м'язів)
Шлунок (гладкі м'язи)	Скорочення
Сечовий міхур	Скорочення
Здухвинна кишка	Скорочення
Клітини підшлункової залози	Підвищення секреції панкреатичного поліпептиду

Таблиця №3 Класифікація АГП

Антигістамінні препарати першого покоління.

Всі вони добре розчиняються в жирах і, крім Н1-гістамінових, блокують також холінергічні, мускаринові та серотонінові рецептори. Як конкурентні блокатори, вони оборотно зв'язуються з Н1-рецепторами, що обумовлює використання досить високих доз.

Найбільш характерні фармакологічні властивості І покоління:

Седативна дія, визначається тим, що більшість антигістамінних препаратів першої генерації, легко розчиняючись у ліпідах, добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і зв'язуються з Н1-рецепторами головного мозку. Можливо, їхній седативний ефект складається з блокування центральних серотонінових та ацетилхолінових рецепторів. Ступінь прояву седативного ефекту першого покоління варіює у різних препаратів та у різних пацієнтів від помірної до вираженої та посилюється при поєднанні з алкоголем та психотропними засобами. Деякі їх використовуються як снодійні (доксиламін). Рідко замість седатації виникає психомоторне збудження (частіше в середньотерапевтичних дозах у дітей та у високих токсичних у дорослих). Через седативний ефект більшість ліків не можна використовувати в період виконання робіт, що вимагають уваги. Усі препарати першого покоління потенціюють дію седативних та снодійних ліків, наркотичних та ненаркотичних анальгетиків, інгібіторів моноамінооксидази та алкоголю.
· Анксіолітична дія, властива гідроксизину, може бути обумовлена придушенням активності у певних ділянках підкіркової ділянки ЦНС.
· Атропіноподібні реакції, пов'язані з антихолінергічними властивостями препаратів, найбільш характерні для етаноламінів та етилендіамінів. Проявляються сухістю в роті та носоглотці, затримкою сечі, запорами, тахікардією та порушеннями зору. Ці властивості забезпечують ефективність засобів, що обговорюються при неалергічному риніті. У той же час вони можуть посилити обструкцію при бронхіальній астмі (у зв'язку зі збільшенням в'язкості мокротиння, що не бажано застосовувати особам, які страждають на бронхіальну астму), викликати загострення глаукоми і призвести до інфравезикальної обструкції при аденомі передміхурової залози та ін.
· Протиблювотний та протизакачувальний ефект також, ймовірно, пов'язані з центральною холінолітичною дією препаратів. Деякі антигістамінні (дифенгідрамін, прометазин, циклізин, меклізин) засоби зменшують стимуляцію вестибулярних рецепторів та пригнічують функцію лабіринту, у зв'язку з чим можуть використовуватись при хворобах руху.
· Ряд Н1-гістаміноблокаторів зменшує симптоми паркінсонізму, що обумовлено центральним пригніченням ефектів ацетилхоліну.
· Протикашльова дія найбільш характерна для дифенгідраміну, вона реалізується за рахунок безпосередньої дії на кашльовий центр у довгастому мозку.
· Антисеротоніновий ефект, властивий насамперед ципрогептадин, зумовлює його застосування при мігрені.
· Альфа1-блокуючий ефект з периферичною вазодилятацією, особливо властивий антигістамінним препаратам фенотіазинового ряду, може призводити до транзиторного зниження артеріального тиску у чутливих осіб.
· Місцевоанестезуюча (кокаїноподібна) дія характерна для більшості антигістамінних засобів (виникає внаслідок зниження проникності мембран для іонів натрію). Дифенгідрамін та прометазин є сильнішими місцевими анестетиками, ніж новокаїн. Разом з тим вони мають системні хінідиноподібні ефекти, що виявляються подовженням рефрактерної фази і розвитком шлуночкової тахікардії.
· Тахіфілаксія: зниження антигістамінної активності при тривалому прийомі, що підтверджує необхідність чергування лікарських засобів кожні 2-3 тижні.

Слід зазначити, що антигістамінні препарати першого покоління відрізняються від другого покоління короткочасністю впливу щодо швидкого настання клінічного ефекту. Багато хто з них випускається в парентеральних формах.

Усе сказане вище, низька вартість, недостатнє інформування населення про останні покоління антигістамінних препаратів визначають широке використання антигістамінних засобів I покоління і в наші дні.

Найчастіше використовуються хлоропірамін, дифенгідрамін, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол і гідроксизин.

Таблиця №4. Препарати I покоління:

МНН препарату	Синоніми
Дифенгідрамін	Димедрол, Бенадріл, Алергін
Клемастін
Доксиламін	Донорміл
Дифенілпіралін
Бромодифенгідрамін
Дименгідринат	Дедалон, Драміна, Сіель
Хлоропірамін	Супрастін
Антазолін
Мепірамін
Бромфенірамін
Дексхлорфенірамін
Фенірамін	Фенірамінамалеат, Авіл
Мебгідролін	Діазолін
Квіфенадін	Фенкарол
Секвіфенадін
Прометазин	Прометазинагідрохлорид, Дипразин, Піпольфен
Ципрогептадин

Антигістамінні препарати другого покоління

На відміну від попереднього покоління вони майже не мають седативних і холінолітичних ефектів, а відрізняються вибірковістю дії на Н1-рецептори. Однак для них різною мірою відзначений кардіотоксичний ефект (Ебастін).

Найбільш загальними їм є такі характеристики:

· Висока специфічність та висока спорідненість до Н1-рецепторів за відсутності впливу на холінові та серотонінові рецептори.
· Швидкий настання клінічного ефекту та тривалість дії. Пролонгація може досягатися за рахунок високого зв'язування з білком, кумуляції препарату та його метаболітів в організмі та уповільненого виведення.
· Мінімальний седативний ефект при використанні препаратів у терапевтичних дозах. Він пояснюється слабким проходженням гематоенцефалічного бар'єру через особливості структури цих засобів. У деяких особливо чутливих осіб може спостерігатись помірна сонливість.
· Відсутність тахіфілаксії при тривалому застосуванні.
· Відсутність парентеральних форм, проте деякі з них (азеластин, лівокабастін, баміпін) є у вигляді форм для місцевого застосування.
· Кардіотоксична дія виникає через здатність блокувати калієві канали серцевого м'яза, ризик виникнення кардіотоксичного ефекту збільшується при поєднанні антигістамінних засобів із протигрибковими (кетоконазолом та інтраконазолом), макролідами (еритроміцином та кларитроміцином), антидепресантами.

В даному випадку застосування антигістамінних препаратів І та ІІ поколінь не бажане особам, які мають серцево-судинні патології. Потрібне суворе дотримання дієти.

Переваги антигістамінних препаратів ІІ покоління полягає в наступному:

· У препаратів II покоління за рахунок їх ліпофобності та поганого проникнення через гематоенцефалічний бар'єр практично відсутній седативний ефект, хоча у деяких хворих він може спостерігатися.
· Тривалість дії до 24 годин, тому більшість із цих препаратів призначається один раз на добу.
· Відсутність звикання, що уможливлює призначення протягом тривалого часу (від 3 до 12 місяців).
· Після відміни препарату терапевтичний ефект може тривати протягом тижня.

Таблиця №5.Препарати II покоління антигістамінних препаратів

Антигістамінні препарати ІІІ покоління.

Лікарські препарати даного покоління є проліками, тобто в організмі з вихідної форми швидко утворюються фармакологічні активні метаболіти, які мають метаболічну дію.

Якщо ж вихідне з'єднання, на відміну своїх метаболітів, давало небажані ефекти, виникнення умов, за яких його концентрація в організмі зростала, могло призвести до тяжких наслідків. Так саме і сталося свого часу із препаратами терфенадином та астемізолом. З відомих на той час антагоністів Н1-рецепторів тільки цетиризин був не проліками, а власне ліками. Він є кінцевим фармакологічно активним метаболітом препарату I покоління гідроксизину. На прикладі цетиризину було показано, що незначна метаболічна модифікація вихідної молекули дає змогу отримати якісно новий фармакологічний препарат. Подібний підхід був використаний і для одержання нового антигістамінного засобу фексофенадину, створеного на основі кінцевого фармакологічно активного метаболіту терфенадину. Таким чином, принципова відмінність антигістамінних препаратів ІІІ покоління в тому, що вони є активними метаболітами антигістамінних препаратів попереднього покоління. Їхньою головною особливістю є нездатність впливати на інтервал QT. В даний час препарати ІІІ покоління представлені цетиризином і фексофенадином. Ці препарати не проходять через гематоенцефалічний бар'єр і тому не мають побічних ефектів з боку центральної нервової системи. Крім того, сучасні антигістамінні засоби мають деякі значущі додаткові протиалергічні ефекти: вони знижують вираженість алерген-індукованого бронхоспазму, зменшують явища бронхіальної гіперреактивності, не виникає почуття сонливості.

Препарати III покоління можна приймати особам, робота яких пов'язана з точними механізмами, водіям транспорту.

Таблиця № 6. Порівняльна характеристика антигістамінних препаратів

Алергія вважається епідемією ХХІ сторіччя. Для запобігання та усунення нападів алергії широко застосовуються антигістамінні препарати.

1936 року з'являються перші препарати. Антигістамінні засоби відомі понад 70 років, але мають досить великий асортимент: від I до III поколінь. Ефективність антигістамінних лікарських засобів першого покоління при лікуванні алергічних захворювань встановлена давно. Хоча всі ці засоби швидко (зазвичай протягом 15-30 хвилин) пом'якшують симптоми алергії, більшість з них мають виражену седативну дію і здатні викликати в рекомендованих дозах небажані реакції, а також взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Антигістамінні препарати І покоління застосовуються переважно для усунення гострих алергічних реакцій.

До переваг антигістамінних препаратів II покоління належать ширший спектр показань для застосування. Дія препарату розвивається досить повільно (протягом 4-8 тижнів), а фармакодинамічні ефекти препаратів ІІ покоління доведено лише переважно in vitro.

Останнім часом створені антигістамінні засоби III покоління, які мають значну селективність і не мають побічних ефектів з боку ЦНС. Застосування антигістамінних препаратів ІІІ покоління більш виправдане під час проведення тривалої терапії алергічних захворювань.

Фармакокінетичні властивості антигістамінних засобів значно різняться. Сучасні антигістамінні препарати ІІІ покоління мають більшу тривалість дії (12-48 годин).

Проте це не кінець, вивчення антигістамінних засобів відбувається і донині.

алергічний антигістамінний захворювання

Патофізіологія гістаміну таН 1-рецепторів гістаміну

Гістамін та його ефекти, що опосередковуються через Н 1 -рецептори

Стимуляція Н 1 -рецепторів у людини призводить до підвищення тонусу гладкої мускулатури, судинної проникності, появи свербежу, уповільнення атріовентрикулярної провідності, тахікардії, активації гілок блукаючого нерва, що іннервує дихальні шляхи, підвищення рівня цГМФ, підвищення рівня цГМФ. У табл. 19-1 показано локалізація Н 1-рецепторів та ефекти гістаміну, опосередковані через них.

Таблиця 19-1.Локалізація Н 1-рецепторів та ефекти гістаміну, опосередковані через них

Роль гістаміну у патогенезі алергії

Гістаміну відводиться провідна роль розвитку атопічного синдрому. При алергічних реакціях, опосередкованих через IgE, з опасистих клітин у тканини надходить велика кількість гістаміну, що викликає виникнення нижчеперелічених ефектів за допомогою впливу на Н1-рецептори.

У гладких м'язах великих судин, бронхів та кишечника активація Н 1 -рецепторів викликає зміну конформації Gp-білка, що, у свою чергу, веде до активації фосфоліпази С, що каталізує гідроліз інозитолдіфосфату до інозитолтрифосфату та діацилгліцеролів. Збільшення концентрації інозитолтрифосфату призводить до відкриття кальцієвих каналів в ЕПР («депо кальцію»), що викликає вихід кальцію в цитоплазму та підвищення його концентрації всередині клітини. Це призводить до активації кальцій/кальмодулін-залежної кінази легких ланцюгів міозину та, відповідно, скорочення гладком'язових клітин. В експерименті гістамін викликає двофазне скорочення гладких м'язів трахеї, що складається з швидкого фазового скорочення та повільного тонічного компонента. В експериментах показано, що швидка фаза скорочення цих гладких м'язів залежить від внутрішньоклітинного кальцію, а повільна від входу позаклітинного кальцію через неблоковані антагоністами кальцію повільні кальцієві канали. Діючи через Н 1 -рецептори, гістамін викликає скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів, зокрема бронхів. У верхніх відділах дихальних шляхів Н 1 -рецепторів гістаміну більше, ніж у нижніх, що має важливе значення у ступені вираженості бронхоспазму в бронхіолах при взаємодії гістаміну з цими рецепторами. Гістамін індукує обструкцію бронхів у результаті прямого впливу на гладкі м'язи дихальних шляхів, реагуючи з Н1-рецепторами гістаміну. Крім того, через Н 1 -рецептори гістамін збільшує секрецію рідини та електролітів у дихальних шляхах та викликає посилену продукцію слизу та набряк дихальних шляхів. Хворі на бронхіальну астму в 100 разів більш чутливі до гістаміну, ніж здорові особи при проведенні гістамінового провокаційного тесту.

В ендотелії дрібних судин (посткапілярні венули) через Н 1 -рецептори опосередковується вазодилатуючий ефект гістаміну при алергічних реакціях реагінового типу (через Н 2 -рецептори гладких клітин венул, по аденілатциклазному шляху). Активація Н 1 -рецепторів веде (фосфоліпазним шляхом) до збільшення внутрішньоклітинного рівня кальцію, який разом з діацилгліцеролом активує фосфоліпазу А 2 , що викликає наступні ефекти.

Місцевий викид ендотелій-релаксуючого фактора. Він проникає у сусідні гладком'язові клітини та активує гуанілатциклазу. В результаті збільшується концентрація цГМФ, що активує цГМФ-залежну протеїнкіназу, що призводить до зниження внутрішньоклітинного кальцію. При одночасному зниженні рівня кальцію та підвищенні рівня цГМФ відбувається розслаблення гладком'язових клітин посткапілярних венул, що призводить до розвитку набряку та еритеми.

При активації фосфоліпази А2 збільшується синтез простагландинів, переважно вазодилататора простацикліну, що також сприяє утворенню набряку та еритеми.

Класифікація антигістамінних лікарських засобів

Існує кілька класифікацій антигістамінних препаратів (блокаторів Н 1 -рецепторів гістаміну), хоча жодну з них не вважають загальноприйнятою. Згідно з однією з найпопулярніших класифікацій, антигістамінні препарати за часом створення поділяють на препарати І та ІІ покоління. Препарати I покоління прийнято також називати седативними (за домінуючим побічним ефектом), на відміну від неседативних препаратів другої генерації. До антигістамінних препаратів І покоління відносять: дифенгідрамін (димедрол*), прометазин (дипразин*, піпольфен*), клемастин, хлоропірамін (супрастин*), хіфенадин (фенкарол*), секвіфенадин (бікарфен*). Антигістамінні препарати II покоління: терфенадин*, астемізол*, цетиризин, лоратадин, ебастин, ципрогептадин, оксатомид*9, азеластин, акривастин, мебгідролін, диметинден.

Крім того, за хімічною будовою антигістамінні препарати поділяють на декілька груп (етаноламіни, етилендіаміни, алкіламіни, похідні альфакарболіну, хінуклідину, фенотіазину*, піперазину* та піперидину*).

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти антигістамінних лікарських засобів

Антигістамінні препарати - антагоністи Н1-рецепторів гістаміну, причому їх спорідненість до цих рецепторів значно нижча, ніж у гістаміну (табл. 19-2). Саме тому дані ЛЗ не здатні витіснити гістамін, пов'язаний з рецептором, вони лише блокують незайняті або рецептори, що вивільняються.

Таблиця 19-2.Порівняльна ефективність антигістамінних лікарських засобів за рівнем блокади Н 1-рецепторів гістаміну

Відповідно, блокатори Н 1-рецепторів гістаміну найбільш ефективні для попередження алергічних реакцій негайного типу, а у разі реакції, що розвинулась, попереджають викид нових порцій гістаміну. Зв'язування антигістамінних препаратів з рецепторами носить оборотний характер, а кількість рецепторів, що блокуються, прямо пропорційно концентрації препарату в місці знаходження рецептора.

Молекулярний механізм дії антигістамінних препаратів можна подати у вигляді схеми: блокада Н 1 -рецептора - блокада фосфоінозитидного шляху в клітині - блокада ефектів гістаміну. Зв'язування ЛЗ із Н 1 -рецептором гістаміну призводить до «блокади» рецептора, тобто. перешкоджає зв'язуванню гістаміну з рецептором та запуску каскаду в клітині фосфоінозитидним шляхом. Таким чином, зв'язування антигістамінного ЛЗ з рецептором викликає уповільнення активації фосфоліпази С, що веде до зменшення утворення інозитолтрифосфату та діацилгліцеролу з фосфатидилінозитолу, в результаті уповільнюється вихід кальцію з внутрішньоклітинних депо. Зменшення виходу кальцію з внутрішньоклітинних органел у цитоплазму у різних типах клітин призводить до зниження частки активованих ферментів, що опосередковують ефекти гістаміну у цих клітинах. У гладких м'язах бронхів (а також шлунково-кишкового тракту та великих судин) уповільнюється активація кальцій-кальмодулін-залежної кінази легких ланцюгів міозину. Це перешкоджає скороченню гладких м'язів, спричиненому гістаміном, особливо у хворих на бронхіальну астму. Однак при бронхіальній астмі концентрація гістаміну в легеневій тканині настільки висока, що сучасні Н1-блокатори не в змозі заблокувати за таким механізмом ефекти гістаміну на бронхи. В ендотеліальних клітинах всіх посткапілярних венул антигістамінні ЛЗ перешкоджають вазодилатирующему ефекту гістаміну (прямому та через простагландини) при місцевих та генералізованих алергічних реакціях (гістамін діє і через Н 2 -рецептори гістаміну гладком'язових клітин

венул аденілатциклазним шляхом). Блокада Н 1 -рецепторів гістаміну у цих клітинах перешкоджає збільшенню внутрішньоклітинного рівня кальцію, у результаті уповільнюючи активацію фосфоліпази А2, що призводить до розвитку наступних ефектів:

Уповільнення місцевого викиду ендотелій-релаксуючого фактора, що проникає в сусідні гладком'язові клітини та активує гуанілатциклазу. Гальмування активації гуанілатциклази зменшує концентрацію цГМФ, далі знижується фракція активованої цГМФ-залежної протеїнкінази, що перешкоджає зниженню рівня кальцію. Одночасно нормалізація рівня кальцію і цГМФ перешкоджає розслабленню гладких клітин посткапілярних венул, тобто перешкоджає розвитку набряку і еритеми, викликаних гістаміном;

Зниження активованої фракції фосфоліпази А2 та зменшення синтезу простагландинів (переважно простацикліну), блокується вазодилатація, що перешкоджає виникненню набряку та еритеми, що викликаються гістаміном за другим його механізмом дії на ці клітини.

Виходячи з механізму дії антигістамінних ЛЗ, ці препарати слід призначати для профілактики алергічних реакцій реагінового типу. Призначення даних препаратів при алергічній реакції, що розвинулася, менш ефективно, тому що вони не усувають симптомів алергії, що розвинулася, а перешкоджають їх появі. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну запобігають реакції гладкої мускулатури бронхів на гістамін, зменшують свербіж, запобігають опосередкованому гістаміну розширенню дрібних судин та їх проникності.

Фармакокінетика антигістамінних лікарських засобів

Фармакокінетика блокаторів Н1-рецепторів гістаміну першого покоління принципово відрізняється від фармакокінетики ЛЗ другого покоління (табл. 19-3).

Проникнення антигістамінних препаратів I покоління через гематоенцефалічний бар'єр призводить до появи вираженого седативного ефекту, що вважається істотним недоліком препаратів цієї групи і значно обмежує їх застосування.

Антигістамінні препарати II покоління відрізняються відносною гідрофільністю і через це не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і, отже, не викликають седативного ефекту. Відомо, що 80% астемізолу* виділяється через 14 днів після останнього прийому, а терфенадину* - через 12 днів.

Виражена іонізація дифенгідраміну при фізіологічних значеннях рН та активна неспецифічна взаємодія з сиво-

роточним альбуміном зумовлює його вплив на Н1-рецептори гістаміну, розташовані в різних тканинах, що призводить до досить виражених побічних ефектів цього препарату. У плазмі крові максимальна концентрація ЛЗ визначається через 4 години після його прийому і дорівнює 75-90 нг/л (при дозі препарату 50 мг). Період напіввиведення – 7 год.

Пік концентрації клемастину досягається через 3-5 годин після одноразового прийому внутрішньо у дозі 2 мг. Період напіввиведення дорівнює 4-6 год.

Терфенадин швидко абсорбується при прийомі всередину. Метаболізується у печінці. Максимальна концентрація в тканинах визначається через 0,5-1-2 години після прийому препарату, період напіввиведення.

Максимальний рівень незміненого астемізолу відзначають протягом 1-4 годин після прийому препарату. Їжа знижує всмоктування астемізолу на 60%. Пік концентрації ЛЗ у крові при одноразовому його прийомі настає через 1 год. Період напіввиведення препарату дорівнює 104 год. Гідроксиастемізол і норастемізол - його активні метаболіти. Астемізол* проникає через плаценту, у невеликій кількості – у грудне молоко.

Максимальна концентрація оксатоміду в крові визначається через 2-4 години після прийому. Період напіввиведення 32-48 год. Основний шлях метаболізму - ароматичне гідроксилювання та окисне дезалкілювання на азоті. 76% препарату, що всмоктався, приєднується до альбумінів плазми, від 5 до 15% виділяється з грудним молоком.

Таблиця 19-3.Фармакокінетичні параметри деяких антигістамінних лікарських засобів

Максимальний рівень цетиризину в крові (0,3 мкг/мл) визначається через 30-60 хв після прийому цього препарату в дозі 10 мг. Нирковий

кліренс цетиризину дорівнює 30 мг/хв, період напіввиведення становить близько 9 годин. Препарат стійко зв'язується з білками крові.

Пік концентрації акривастину у плазмі досягається через 1,4-2 години після прийому. Період напіввиведення дорівнює 1,5-1,7 год. Дві третини препарату у незміненому вигляді виділяється нирками.

Лоратадин добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту і вже через 15 хв визначається в плазмі крові. Їжа не впливає на ступінь всмоктування ЛЗ. Період напіввиведення становить 24 год.

Антигістамінні препарати I покоління

Для блокаторів Н1-рецепторів гістаміну I покоління характерні деякі особливості.

Седативна дія.Більшість антигістамінних ЛЗ І покоління, легко розчиняючись у ліпідах, добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і зв'язуються з Н 1 -рецепторами головного мозку. Очевидно, седативний ефект розвивається при блокаді центральних серотонінових та м-холінорецепторів. Ступінь розвитку седативного ефекту варіює від помірної до вираженої та посилюється при поєднанні з алкоголем та психотропними засобами. Деякі ЛЗ цієї групи використовують як снодійні (доксиламін). Рідко замість седації виникає психомоторне збудження (частіше в середньотерапевтичних дозах у дітей та у високих токсичних у дорослих). У зв'язку із седативним ефектом препаратів їх не можна використовувати в період виконання робіт, що потребують уваги. Всі блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління потенціюють дію седативних та снодійних ЛЗ, наркотичних та ненаркотичних анальгетиків, інгібіторів моноамінооксидази та алкоголю.

Анксіолітична дія,властиве гідроксизину. Цей ефект, можливо, виникає рахунок придушення гідроксизином активності деяких ділянок підкіркових утворень мозку.

Атропіноподібна дія.Цей ефект пов'язаний з блокадою м-холінорецепторів, найбільш характерний для етаноламінів та етилендіамінів. Характерні сухість у роті, затримка сечі, запори, тахікардія та порушення зору. При неалергічному риніті ефективність цих ЛЗ зростає рахунок блокади м-холинорецепторов. Однак можливе посилення бронхообструкції рахунок збільшення в'язкості мокротиння, що небезпечно при бронхіальній астмі. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління можуть загострювати глаукому і викликати гостру затримку сечі при аденомі передміхурової залози.

Протиблювотна та протизакачувальна дія.Ці ефекти, можливо, теж пов'язані з центральною м-холіноблокуючою дією цих препаратів. Дифенгідрамін, прометазин, циклізин *, меклі-

зин * зменшують стимуляцію вестибулярних рецепторів та пригнічують функції лабіринту, у зв'язку з чим можуть використовуватись при хворобі руху.

Деякі блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну зменшують симптоми паркінсонізму, що зумовлено блокадою центральних м-холінорецепторів.

Протикашльова дія.Найбільш характерно для дифенгідраміну, що реалізується за рахунок безпосередньої дії на кашльовий центр у довгастому мозку.

Антисеротонінова дія.Найбільше їм володіє ципрогептадин, тому його застосовують при мігрені.

Ефект блокади а1-рецепторів адреналіну з периферичною вазодилатацією особливо характерний для препаратів фенотіазинового ряду. Це може призводити до транзиторного зниження артеріального тиску.

МісцевоанестезуючеДія характерна для більшості ЛЗ цієї групи. Ефект місцевої анестезії дифенгідраміну та прометазину сильніший, ніж у новокаїну*.

Тахіфілаксія- зниження антигістамінного ефекту при тривалому прийомі, що підтверджує необхідність чергування ЛЗ кожні 2-3 тижні.

Фармакодинаміка блокаторів Н1-рецепторів гістаміну I покоління

Всі блокатори Н1-рецепторів гістаміну I покоління ліпофільні і, крім Н1-рецепторів гістаміну, блокують також м-холінорецептори та серотонінові рецептори.

При призначенні блокаторів рецепторів гістаміну необхідно враховувати фазовий перебіг алергічного процесу. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну слід застосовувати переважно для профілактики патогенетичних зрушень при передбачуваній зустрічі хворого з алергеном.

Блокатори Н1-рецепторів гістаміну I покоління не впливають на синтез гістаміну. У великих концентраціях ці ЛЗ здатні викликати дегрануляцію опасистих клітин і вихід із них гістаміну. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну більш ефективні для запобігання дії гістаміну, ніж для ліквідації наслідків його впливу. Ці ЛЗ пригнічують реакцію гладкої мускулатури бронхів на гістамін, зменшують свербіж, запобігають посиленню гістаміном розширення судин та збільшення їх проникності, зменшують секрецію ендокринних залоз. Доведено, що блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління мають пряму бронхорозширювальну дію, а головне - запобігають виходу гістаміну з опасистих клітин і базофілів крові, що вважається основою для застосування цих ЛЗ

як профілактичні засоби. У терапевтичних дозах вони не впливають на серцево-судинну систему. При форсованому внутрішньовенному введенні можуть спричинити зниження артеріального тиску.

Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління ефективні у профілактиці та лікуванні алергічних ринітів (ефективність близько 80%), кон'юнктивітів, свербежу, дерматитів і кропив'янки, ангіоневротичного набряку, деяких типів екземи, анафілактичного шоку, при набряках. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну першого покоління застосовують спільно з симпатоміметиками при алергічній ринореї. Похідні піперазину* та фенотіазину* застосовують для попередження нудоти, блювання та запаморочення, викликаних різкими рухами, при хворобі Меньєра, при блюванні після наркозу, при променевій хворобі та ранковій блювоті у вагітних.

Місцеве застосування цих ЛЗ враховує їх протисвербіжну, анестезуючу та аналгетичну дію. Застосовувати їх довго не рекомендовано, так як багато з них здатні викликати гіперчутливість і мають фотосенсибілізуючий ефект.

Фармакокінетика блокаторів Н-рецепторів гістаміну I покоління

Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління відрізняються від препаратів другого покоління короткочасністю дії при відносно швидкому настанні клінічного ефекту. Ефект цих ЛЗ виникає, в середньому, через 30 хв після прийому препарату, досягаючи піку в межах 1-2 години. Тривалість дії антигістамінних препаратів першого покоління дорівнює 4-12 годин. метаболізмом та екскрецією нирками.

Більшість блокаторів Н 1 -рецепторів гістаміну першого покоління добре всмоктується в ШКТ. Ці ЛЗ проникають через гематоенцефалічний бар'єр, плаценту, а також надходять у грудне молоко. Найбільші концентрації цих ЛЗ знаходять у легенях, печінці, головному мозку, нирках, селезінці та м'язах.

Більшість блокаторів Н1-рецепторів гістаміну I покоління метаболізуються в печінці на 70-90%. Вони індукують мікросомальні ферменти, що при тривалому застосуванні може зменшити їхній терапевтичний ефект, а також дію інших ЛЗ. Метаболіти багатьох антигістамінних препаратів виділяються протягом 24 год із сечею і лише невеликі кількості – у незмінному вигляді.

Побічні ефекти та протипоказання до призначення

Побічні ефекти, що викликаються блокаторами Н1-рецепторів гістаміну I покоління, представлені в табл. 19-4.

Таблиця 19-4.Небажані лікарські реакції антигістамінних лікарських засобів І покоління

Великі дози блокаторів Н 1 -рецепторів гістаміну можуть спричинити збудження та судоми, особливо у дітей. При цих симптомах не можна застосовувати барбітурати, оскільки це викликає адитивний ефект та значне пригнічення дихального центру. Циклізин і хлорциклізин мають тератогенну дію, тому їх не можна застосовувати при блювоті у вагітних.

Взаємодія лікарських засобів

Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління потенціюють ефекти наркотичних анальгетиків, етанолу, снодійних засобів, транквілізаторів. Можуть посилювати дію стимуляторів центральної нервової системи у дітей. При тривалому застосуванні ці ЛЗ знижують ефективність стероїдів, антикоагулянтів, фенілбутазону (бутадіону*) та інших ЛЗ, що піддаються метаболізму в печінці. Сполучене застосування з антихолінергічними засобами може призвести до надмірного посилення їх ефектів. Інгібітори МАО посилюють ефект антигістамінних ЛЗ. Деякі препарати першого покоління потенціюють вплив адреналіну та норадреналіну на серцево-судинну систему. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну I покоління призначають для профілактики клінічних симптомів алергії, зокрема риніту, що часто супроводжує атопічну бронхіальну астму, для усунення анафілактичного шоку.

Антигістамінні лікарські засоби II та III поколінь

До препаратів II покоління відносять терфенадин*, астемізол*, цетиризин, меквіпазин*, фексофенадин, лоратадин, ебастин, до III покоління блокаторів Н1-рецепторів гістаміну – фексофенадин (телфаст*).

Можна виділити такі особливості блокаторів Н1-рецепторів гістаміну II та III поколінь:

Висока специфічність і висока спорідненість до Н 1 -рецепторів гістаміну за відсутності впливу на серотонінові та м-холінорецептори;

Швидкий настання клінічного ефекту та тривалість дії, що зазвичай досягається шляхом високого ступеня зв'язку з білками, кумуляції ЛЗ або його метаболіту в організмі та уповільненого виведення;

Мінімальний седативний ефект при застосуванні препаратів у терапевтичних дозах; у деяких пацієнтів може спостерігатись помірна сонливість, яка рідко буває причиною відміни препарату;

Відсутність тахіфілаксії при тривалому застосуванні;

Здатність блокувати калієві канали клітин провідної системи серця, що асоціюється з подовженням інтервалу Q-Tі порушенням ритму серця (шлуночкова тахікардія на кшталт «пірует»).

У табл. 19-5 представлена порівняльна характеристика деяких блокаторів Н1-рецепторів гістаміну II покоління.

Таблиця 19-5.Порівняльна характеристика блокаторів Н1-рецепторів гістаміну II покоління

Закінчення табл. 19-5

Фармакодинаміка блокаторів Н-рецепторів гістаміну II покоління

Астемізол* і терфенадин* не мають холін- та β-адреноблокуючої активності. Астемізол* блокує α-адрено- та серотонінові рецептори лише у великих дозах. Блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну II покоління мають слабку терапевтичну дію при бронхіальній астмі, тому що на гладку мускулатуру бронхів і бронхіальні залози впливають не тільки гістамін, а й лейкотрієни, фактор активації тромбоцитів, цитокіни та інші медіатори, що викликають розвиток захворювання. Використання тільки блокаторів Н1-рецепторів гістаміну не гарантує повного усунення бронхоспазму алергічного генезу.

Особливості фармакокінетики блокаторів Н1-рецепторів гістаміну II поколінняУсі блокатори Н 1 -рецепторів гістаміну II покоління діють тривало (24-48 год), а час розвитку ефекту невеликий - 30-60 хв. Близько 80% астемізолу* виділяється через 14 днів після останнього прийому, а терфенадину* – через 12 днів. Кумулятивний ефект цих ЛЗ, що протікає без зміни функцій ЦНС, дозволяє широко використовувати їх в амбулаторній практиці у хворих на полінози, кропив'янку, риніти, нейродерміти і т.д. Блокатори Н1-рецепторів гістаміну II покоління застосовують при лікуванні хворих на бронхіальну астму при індивідуальному доборі доз.

Для блокаторів Н 1 -рецепторів гістаміну II покоління різною мірою характерний кардіотоксичний ефект, обумовлений бло-

кадою калієвих каналів кардіоміоцитів і подовженням інтервалу, що виражається. Q-Tта аритмією на електрокардіограмі.

Ризик виникнення даного побічного ефекту збільшується при комбінації антигістамінних засобів з інгібіторами ізоферменту цитохрому Р-450 3А4 (додаток 1.3): протигрибковими ЛЗ (кетоконазол та інтраконазол *), макролідами (еритроміцином, олеандоміном) сертраліном та пароксетином) при вживанні грейпфрутового соку, а також у пацієнтів з вираженими порушеннями функцій печінки. Спільне застосування вищезгаданих макролідів з астемізолом * та терфенадином * у 10% випадків призводить до кардіотоксичного ефекту, пов'язаного з подовженням інтервалу Q-T.Азитроміцин і диритроміцин * - макроліди, що не інгібують ізофермент 3А4, а, отже, не викликають подовження інтервалу Q-Tпри одночасному прийомі з блокаторами Н1-рецепторів гістаміну другого покоління.

В умовах піка алергічного сезону, що насувається, необхідно зупинитися на найбільш поширеній і актуальній у цей період патології - алергічному риніті (АР). АР - захворювання, що виникає після контакту з алергеном та обумовлене IgE-опосередкованим запаленням слизової оболонки носа, з характерними симптомами (ринорея, назальна обструкція, свербіж носа, чхання), оборотними спонтанно або під впливом лікування (Allergic rhinitis and itsma impact; 2008 Update in collaboration with World Health Organization, GA2LEN and AllerGen).

Актуальність та поширеність АР

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), поширеність алергічних захворювань кожні 10 років подвоюється. Якщо така тенденція зберігатиметься, до 2015 р. половина жителів світу страждатиме на ту чи іншу алергійну патологію. У структурі алергічних захворювань АР займає одне з провідних місць і є однією з глобальних проблем ВООЗ: на цю патологію страждають від 10 до 25% населення земної кулі. За даними епідеміологічних досліджень, проведених у різних країнах, поширеність АР становить від 1 до 40%. Так, наприклад, у США АР страждають 10-30% дорослих і 40% дітей, що ставить його на шосте місце серед найпоширеніших хронічних захворювань у цій країні. У більшості європейських країн на цю патологію страждає 10-32% населення, Великобританії - 30%, Швеції - 28%, Новій Зеландії та Австралії - 40%, Південній Африці - 17%. За даними J. Bousquet та ін. (2008), АР вже страждає близько 500 млн людей у всьому світі. Якщо говорити про поширеність АР в Україні, то вона становить у середньому до 22%, серед сільського населення – 14% (близько 5,6 млн осіб), серед міського – до 20% (близько 8 млн осіб). Однак офіційна статистика поширеності захворювання, заснована на показниках оборотності пацієнтів, в десятки разів нижче дійсних значень і може не повною мірою відображати серйозність цієї проблеми.

Протягом останніх 30 років у промислово розвинених країнах поширеність АР зросла значно, причому у Англії, Швеції та Австралії показники захворюваності подвоїлися; подібна тенденція спостерігається також щодо інших атопічних захворювань, наприклад таких як бронхіальна астма. АР також накладає важкий тягар на економіку країн, щорічно є джерелом витрат у розмірах від 2 до 5 млрд доларів США у вигляді прямих та непрямих витрат (Reed S.D. et al., 2004) та причиною близько 3,5 млн пропущених робочих днів (Mahr T.A. et al., 2005).

Симптоми АР значно погіршують якість життя пацієнтів, пов'язану зі здоров'ям. Вони не тільки впливають на повсякденну активність осіб, які страждають на дане захворювання, але також порушують якість сну, що зумовлює слабкість протягом дня і призводить до порушення когнітивної функції (Devyani L. et al., 2004). Неможливість зосередитися є частою скаргою пацієнтів, які страждають на риніт, а у разі сезонного АР хворі часто намагаються уникати діяльності на свіжому повітрі, щоб не допускати контакту з алергеном. Таким чином, АР стає причиною значних обмежень у фізичному, психологічному та соціальному аспектах, що значно знижує якість життя пацієнта.

Важливість цієї проблеми зумовлена ще й тим, що АР є фактором ризику розвитку бронхіальної астми. Об'єднана група фахівців з практичної діяльності щодо алергічних захворювань та їх параметрів (JTF) стверджує, що усунення негативного впливу на повсякденну активність у пацієнтів з ринітом визначає успішність лікування нарівні з полегшенням симптомів.

Нова класифікація та підходи до терапії АР

Традиційно риніти класифікують як алергічні, неалергічні та змішані; АР у свою

чергу поділяли на сезонний та цілорічний. Симптоми сезонного АР викликаються впливом пилку, тоді як цілорічний АР пов'язані з алергенами довкілля, які зазвичай є протягом усього року. Такий поділ АР на сезонний та цілорічний не є повністю коректним. У більшості пацієнтів з АР спостерігається сенсибілізація до багатьох алергенів, і під їх впливом вони можуть бути цілий рік (Wallace D.V. et al., 2008; Bauchau V., 2004). У багатьох пацієнтів симптоми часто присутні

цілий рік, а сезонні загострення спостерігаються під впливом пилку та цвілевих грибків. Таким чином, стара класифікація не відображає реальну життєву ситуацію.

Найбільші зміни у цьому питанні були запропоновані у звіті ARIA (рис. 1). Згідно з ним, АР підрозділяється на інтермітуючий і персистуючий, а за ступенем тяжкості класифікується як легкий або середньо-/важкий.

елімінаційні заходи;
лікарська терапія:
антигістамінні препарати (АГП);
глюкокортикостероїди (ГКС);
кромони (натрію кромоглікат, недокроміл);
антагоністи рецепторів лейкотрієнів;
деконгестанти та ін;
алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ).

Зупиняючись докладніше на медикаментозній терапії, слід зазначити, що вона потребує ефективних та зручних для пацієнта препаратів із гарним профілем безпеки. Рекомендації ARIA пропонують поетапний підхід до вибору терапії на основі частоти та тяжкості симптомів захворювання (рис. 2).

Як показано на рис. 2, інтраназальні АГП рекомендуються для лікування симптомів інтермітуючого риніту будь-якого ступеня тяжкості, а також персистуючого риніту. Рекомендації щодо лікування JTF та ВООЗ підтримують думку, висловлену у звіті ARIA, та рекомендують АГП (як місцеві, так і пероральні форми) як терапію першого вибору

при АР. Інтраназальні кортикостероїди також розглядаються як препарати першої лінії для пацієнтів з АР з більш тяжкими або постійними симптомами.

Безумовно, найчастіше призначеною та популярною групою препаратів для лікування АР є АГП нового покоління. Вимоги до цієї групи препаратів на сучасному етапі досить високі, і крім високої селективності щодо периферичних Н1-рецепторів, відсутності седативної та кардіотоксичної дії вони повинні мати додаткові протиалергічні ефекти, а саме протизапальну, протинабрякову, здатність стабілізувати мембрани опасистих клітин. До таких сучасних АГП з доповненням

Протиалергійними ефектами відноситься представник II покоління АГП азеластин і його форма для місцевого застосування у вигляді назального спрею Аллергоділ (MEDA Pharmaceuticals Switzerland).

Азеластин є АГП із потрійним механізмом дії, що має свою доказову базу:

антигістамінний ефект:
азеластин - високоафінний блокатор H1-гістамінових рецепторів, його ефективність у 10 разів вища за хлорфенамін (Casale, 1989);
азеластин показав найшвидший початок дії серед усіх доступних препаратів для лікування АР (Horak et al., 2006);
протизапальний ефект:
у пацієнтів з сезонним АР азеластин достовірно зменшує еозинофільну та нейтрофільну інфільтрацію завдяки зниженню вмісту внутрішньоклітинних молекул адгезії (ICAM-1; Ciprandi et al., 2003, 1997, 1996);
in vitro азеластин блокує вироблення інтерлейкінів, TNF та колоній гранулоцитів (Yoneda et al., 1997);
in vitro азеластин зменшує приплив іонів Ca2+, який індукується тромбоцитактивуючим фактором (Morita et al., 1993);
стабілізація мембран опасистих клітин:
in vitro азеластин пригнічує секрецію IL-6, IL-8 та TNF-α з мастоцитів, можливо, завдяки зменшенню внутрішньоклітинного вмісту Ca2+ (Kempuraj et al., 2003);
азеластин ефективніший за олопатадин в інгібуванні вивільнення триптази та гістаміну з опасистих клітин (Lytinas et al., 2002);
in vivo азеластин достовірно зменшує рівень IL-4 та розчинного CD23 у слизу при АР. IL-4 та CD23 є важливими медіаторами продукції антитіл (Ito et al., 1998).

Дані фармакологічні властивості препарату роблять його найбільш підходящим для лікування алергологічної патології, як АР.

Як згадувалося вище, інтраназальні АГП є препаратами першої лінії для лікування АР, а також симптомів вазомоторного риніту Інтраназальний шлях введення АГП має ряд переваг: по-перше, він дозволяє препарату накопичуватися безпосередньо на слизовій оболонці носа, доставляючи лікарський засіб точно в місце запалення в концентраціях значно більших, ніж ті, які можуть бути досягнуті при системному застосуванні; по-друге, при топічному використанні мінімізується ризик взаємодії з іншими лікарськими засобами, що паралельно застосовуються, а значить, і можливість розвитку системних побічних реакцій.

Азеластин є одним з найбільш швидкодіючих(10-15 хв для назального спрею (Horak F. et al., 2006) серед доступних на сьогоднішній день препаратів для лікування риніту, а його дія триває не менше 12 годин, дозволяючи таким чином вводити його 1 або 2 рази на добу що також можна віднести до переваги місцевої форми препарату.

Аллергоділ назальний спрей допускає гнучке дозування. Була продемонстрована ефективність однієї дози препарату у кожний носовий перебіг 2 рази на день з покращенням профілю безпеки порівняно з двома дозами 2 рази на день у пацієнтів із середньотяжким та тяжким сезонним АР. Можливість режиму введення у вигляді одного або двох упорскування азеластину дає лікарю можливість підібрати режим лікування індивідуально для кожного пацієнта. Вибір дози повинен ґрунтуватися на тяжкості та тривалості симптомів, а також переносимості препарату (Bernstein J.A., 2007).

можна застосовувати за потребоюзавдяки швидкості його дії. Пацієнти, які приймають азеластин за необхідністю, продемонстрували покращення симптомів риніту, але без супутнього зниження рівня маркерів запалення, яке спостерігається при регулярному прийомі (Ciprandi G., 1997).

Порівняно з іншими препаратами, які застосовуються для лікування АР, азеластин назальний

спрей більш ефективний, ніж пероральні АГПта інтраназальний лівокабастін.

Азеластин назальний спрей також має багато переваг у порівнянні з інтраназальними глюкокортикостероїдаминезважаючи на його менш виражені протизапальні властивості. Препарат характеризується більш швидким початком дії (Patel P. et al., 2007), у той час як максимальний ефект інтраназальних глюкокортикостероїдів проявляється через кілька днів або навіть тижнів (Al Suleimani Y.M. et al., 2007), що диктує необхідність починати лікування до появи. симптомів задля досягнення максимального ефекту терапії. Більш того, при проведенні порівняльних досліджень ефективності азеластину та ряду інтраназальних кортикостероїдів у пацієнтів з АР щодо азеластину назального спрею були отримані такі результати:

ефективний так само як терапія інтраназальним беклометазоном, але з більш швидким початком дії (Ghimire et al., 2007; Newson-Smith et al., 1997);
перевершує інтраназальний будесонід у зменшенні вираженості таких симптомів, як чхання, закладеність носа, а також зниженні показників назального опору (риноманометричний показник вентиляції; Wang et al., 1997);
порівняємо за ефективністю з інтраназальним флютиказоном пропіонатом у покращенні якості життя пацієнтів із симптомами АР (Behncke et al., 2006). При комбінованому застосуванні інтраназальних форм азеластину та флютиказону пропіонату були отримані додаткові ефекти (Ratner et al., 2008);
швидке - через 10-15 хвилин - початок дії та більша ефективність у зменшенні вираженості назальних симптомів порівняно з мометазоном назальним спреєм (Patel Р. et al., 2007);
також ефективний, як триамцинолон назальний спрей, але більш ефективний при очних симптомах (Kalpaklioglu & Kavut, 2010).

Щодо безпеки та переносимості Аллергодила у дослідженнях NDA (Non-Disclosure

Agreements) було продемонстровано, що азеластин назальний спрей безпечний і добре переноситься в межах 4 тижнів лікування як дорослими, так і дітьми віком від 12 років (Weiler J.M. et al., 1994; Meltzer

E.O. et al., 1994; Ratner P.H. et al., 1994; Storms W.W. et al., 1994; LaForce C. еt al., 1996).

Висновки

Існує 10 причин, з яких Аллергоділ (азеластин) назальний спрей (MEDA Pharmaceuticals

Switzerland) є препаратом вибору для лікування АР:

інтраназальні АГП, зокрема азеластин, є препаратами вибору для лікування симптомів інтермітуючого риніту будь-якого ступеня тяжкості та персистуючого АР (Bousquet et al., 2008);
широкий спектр застосування азеластину: як при АР, і при симптомах вазомоторного риніту;
Аллергодил - АГП, що має потрійний механізм дії: антигістамінний, протизапальний, мембраностабілізуючий (Horak and Zieglmayer, 2009);
простота у застосуванні для швидкого та ефективного усунення симптомів АР;
гнучка система дозування, можливість застосування препарату на вимогу (Ciprandi et
al., 1997);
швидший початок дії препарату порівняно з іншими лікарськими засобами. Алергодил починає працювати вже протягом 10-15 хв після його застосування;
тривалий період дії азеластину – 12 год;
Аллергодил - препарат з достовірною ефективністю навіть у пацієнтів, які не відповідають на терапію системними АГП (Liberman et al., 2005; LaForce et al., 2004), його ефективність можна порівняти з такою інтраназальною глюкокортикостероїдами з більш швидким початком дії;
хороша переносимість: оскільки препарат застосовується місцево, він має низьку системну біодоступність, у зв'язку з чим побічні ефекти вкрай рідкісні (LaForce et al., 1996; Ratner et al., 1994);
значне поліпшення якості життя у пацієнтів з АР при застосуванні Алергодилу (Meltzer & Sacks, 2006).

Антигістамінні препарати I покоління

Класифікація класичних антигістамінних препаратівбудується виходячи з характеристики групи " X " , поєднаної з етиламіновим ядром (табл.2).
Антигістамінну активність мають також деякі лікарські засоби з мембраностабілізуючою протиалергічною активністю. Так як дані препарати мають деякі характеристики АГ I покоління, вони представлені в цьому розділі (табл. 3).

Механізм дії
Механізм дії антигістамінних препаратівполягає у блокуванні ними H1-рецепторів гістаміну. Антигістамінні препарати, зокрема фенотіазини, блокують такі ефекти гістаміну, як скорочення гладкої мускулатури кишечника та бронхів, підвищення проникності судинної стінки тощо. У той же час ці препарати не знімають стимульовану гістамін секрецію соляної кислоти в шлунку і викликані гістаміном зміни тонусу матки.

Таблиця 2. Класифікація антигістамінних препаратів І покоління за хімічною структурою

Хімічна група	Препарати
Етаноламіни (Х-кисень)	Дифенгідрамін Дименгідринат Доксиламін Клемастін Карбеноксамін Фенітолксамін Дифенілпіралін
Фенотіазини	Прометазин Диметотіазин Оксомемазин Ізотипенділ Тримепразин Олімемазин
Етилендіаміни (Х-азот)	Трипеленамін Піраламін Метерамін Хлоропірамін Антазолін
Алкіламіни (Х-вуглець)	Хлорфенірамін Дисхлорфенірами Бромфенірамін Трипролідін Діметінден
Піперазини (етиламідна група з'єднана з піперазиновим ядром)	Циклізін Гідроксизин Меклозин Хлорциклізин
Піперидини	Ципрогептадин Азатадін
Хінуклідини	Квіфенадін Секвіфенадін

Таблиця 3. Н1-антагоністи з мембраностабілізуючою дією на опасисті клітини

Класичні Н1-антагоністи є конкурентними блокаторами Н1рецепторів, їхнє зв'язування з рецепторами швидке та оборотне, тому для досягнення фармакологічного ефекту необхідні досить високі дози препаратів.
Внаслідок цього найчастіше виявляються небажані ефекти класичних антигістамінних препаратів. Більшість лікарських засобів I покоління мають короткочасну дію, тому необхідний їх прийом 3 рази на добу.

Практично всі антигістамінні препарати I покоління, крім гістамінових, блокують інші рецептори, зокрема, холінергічні мускаринові рецептори.

Фармакологічні ефекти антигістамінних препаратів

покоління:
антигістамінну дію (блокада Н1-гістамінових рецепторів та усунення ефектів гістаміну);
антихолінергічна дія (зменшення екзокринної секреції, підвищення в'язкості секретів);
центральна холінолітична активність (седативна, снодійна дія);
посилення дії депресантів ЦНС;
потенціювання ефектів катехоламінів (коливання артеріального тиску);
місцевоанестезуючу дію.

Деякі лікарські засоби мають антисеротонінову (піперидини) та антидопамінову (фенотіазину) активність. Фенотіазинові препарати можуть блокувати α-адренергічні рецептори. Окремі антигістамінні препарати виявляють властивості місцевих анестетиків, стабілізують дію на мембрани, хінідиноподібні ефекти на серцевий м'яз, що може проявлятися зменшенням рефрактерної фази та розвитком шлуночкової тахікардії.

Антагоністи Н1-гістамінових рецепторів I покоління мають такі недоліки:

неповний зв'язок з H1-рецепторами, тому необхідні відносно високі дози;
короткочасний ефект;
блокування М-холінорецепторів, α-адренорецепторів, Д-рецепторів, 5-НТ-рецепторів, кокаїноподібну та хінідиноподібну дію;
побічні ефекти антигістамінних препаратів I покоління не дозволяють досягати високих концентрацій у крові, достатніх для вираженої блокади H1-рецепторів;
через розвиток тахіфілаксії необхідне чергування антигістамінних препаратів різних груп кожні 2-3 тижні.

Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості основних H1-гістаміноблокаторів І покоління наведені у таблиці 4.

Місце у терапії
Незважаючи на перелічені вище недоліки, Н1-антагоністи I покоління продовжують використовуватись у клінічній практиці (табл. 5). Безперечною перевагою їх є можливість як перорального, так і парентерального введення препаратів (випуск препаратів в ампулах та таблетках).
Н1-антагоністи I покоління мають переваги у таких випадках:

купірування гострих алергічних реакцій (кропив'янка, набряк Квінке), коли потрібне парентеральне введення лікарських засобів;

Таблиця 4. Фармакокінетика антигістамінних препаратів І покоління

Препарати Абсорбція		Ефект 1 проходження через печінку	Зв'язок з білками, %	Час підтримки терапевтичної концентрації, год		Біотран-сформація	Екскреція
Дифенгідрамін		Значний					З сечею та жовчю
Хлоропірамін		Значний
Клемастін		Значний			І фаза: 3,6 ±0,9 II фаза: 37±16
Прометазин		Значний					З сечею, частково з жовчю
Мебгідролін	Повільна	Значний
Діметінден		Значний					З сечею та жовчю
Ципрогептадин		Значний					З жовчю та сечею

Таблиця 5. Блокатори Н1-рецепторів І покоління

Позитивні ефекти	Негативні ефекти
Попередження патологічних ефектів гістаміну	Виражена седативна дія
Застосування внутрішньо та парентерально	Короткочасна терапевтична дія
Зменшення різних проявів алергії та псевдоалергії	Багаторазовий прийом на добу
Багатий досвід використання	Швидкий розвиток звикання до препарату
Наявність додаткових ефектів (антисеротонінова активність, седативна дія, які у певних ситуаціях бажані)	Потенціювання дії алкоголю
Низька вартість	Побічні ефекти та протипоказання до застосування

лікування сверблячих дерматозів (атопічного дерматиту, екземи, хронічної рецидивуючої кропив'янки та ін.). Болісний свербіж шкіри нерідко буває причиною безсоння і зниження якості життя. У цих випадках виявляється корисним седативний ефект антигістамінних препаратів І покоління. Ряд лікарських засобів, що випускаються у формі гелю (диметинден), ефективні для усунення місцевих алергічних реакцій;
премедикація перед діагностичними та хірургічними втручаннями для попередження вивільнення гістаміну неалергічного генезу;
симптоматична терапія гострих респіраторних вірусних інфекцій (місцеве та пероральне призначення у складі комбінованих препаратів) усуває свербіж у носі, чхання;
холінергічна кропив'янка.

Показання для застосування Н1антагоністів I покоління:

алергічні захворювання:
сезонний алергічний риніт; кон'юнктивіт;
цілорічний алергічний риніт, кон'юнктивіт;
гостра кропив'янка та набряк Квінке;
хронічна рецидивна кропив'янка;
харчова алергія;
лікарська алергія;
інсектна алергія;
атопічний дерматит;
підвищена чутливість неалергічного генезу, викликана гістаміно-ліберацією або профілактичне застосування при введенні лібераторів гістаміну (реакції на рентгеноконтрастні засоби, на введення декстранів, медикаментозна, харчова та ін.);
профілактичне застосування під час введення лібераторів гістаміну;
безсоння;
блювання вагітних;
вестибулярні розлади;
застудні захворювання (ГРВІ).

Побічні ефекти
Класичні Н1-антагоністи можуть чинити снодійний ефект, пов'язаний з проникненням препаратів через гематоенцефалічний бар'єр та блокадою Н1-рецепторів у ЦНС, чому сприяє їх ліпофільність. Іншими проявами дії цих препаратів на ЦНС можуть бути порушення координації, млявість, запаморочення, зниження здатності концентрувати увагу.
Відома протиблювотна дія АГЛС (етаноламінів), яка пов'язана як з Н!-антагоністичною дією, так і частково з холінолітичною та седативною активністю. Цей ефект АГЛС використовується з лікувальною метою.
При прийомі H1-антагоністів I покоління можуть спостерігатися побічні явища з боку травної системи (підвищення або зниження апетиту, нудота, блювання, пронос, неприємні відчуття в епігастральній ділянці).
При тривалому використанні класичних Н1-антагоністів часто розвивається зниження терапевтичної ефективності препаратів (тахіфілаксія).
Деякі препарати мають місцевоанестезуючі властивості.
У поодиноких випадках можлива кардіотоксична дія (подовження інтервалу QT).

Протипоказання та застереження
Протипоказання до застосування антигістамінних препаратів

покоління, крім гіперчутливості до препарату, відносні:
вагітність;
годування груддю;
робота, що вимагає високої психічної та рухової активності, концентрації уваги;
затримка сечовипускання.

Враховуючи наявність атропіноподібного ефекту, препарати цієї групи не слід призначати хворим на бронхіальну астму, глаукому та аденому передміхурової залози. Обережність потрібна при призначенні антигістамінних препаратів І покоління при астенодепресивних станах та серцево-судинних захворюваннях.

Взаємодія
Антигістамінні препарати І покоління потенціюють антихолінергічну дію М-холіноблокаторів, синтетичних протисудомних препаратів, нейролептиків, трициклічних антидепресантів, інгібіторів МАО, засобів для лікування паркінсонізму.
Антигістамінні лікарські засоби посилюють центральну депресивну дію гіпнотичних засобів (загальних анестетиків), седативних та снодійних засобів, транквілізаторів, нейролептиків, анальгетиків центральної дії, алкоголю.

Антигістамінні препарати для місцевого застосування
Антигістамінні препарати для місцевого застосування являють собою ефективні та високоспецифічні антагоністи Н1-гістамінорецепторів, що випускаються у вигляді назального спрею та очних крапель. Назальний спрей має ефект, порівнянний з пероральними антигістамінними лікарськими засобами.

До Н1-гістаміноблокаторів для місцевого застосування відносяться азеластин, лівокабастін і антазолін.
Застосування лівокабастину та азеластину може бути рекомендовано при легких формах захворювання, обмежених лише одним органом (при алергічному риніті, кон'юнктивіті) або "за потребою" на фоні лікування іншими препаратами. Дія цих лікарських засобів лише місцева. При алергічному риніті левокабастін і азеластин ефективно знімають свербіж, чхання, ринорею, а. При регулярному використанні двічі на день вони можуть запобігти розвитку симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.
Очевидною перевагою місцевих антигістамінних препаратів є виключення побічних ефектів (у тому числі снодійних), які можуть виникати при застосуванні препаратів системної дії. Це пояснюється тим, що при місцевому застосуванні Н1-антигістамінні лікарські засоби їх концентрація в крові набагато нижча за ту, яка здатна викликати системну дію. Для топічних антигістамінних препаратів характерним є досягнення досить високих локальних концентрацій препарату при низькій дозі та швидкий початок терапевтичного ефекту (через 15 хв після застосування).
Топічні антигістамінні препарати мають також деяку протизапальну дію (азеластин може гальмувати активацію клітин-мішеней алергії: опасистих клітин, еозинофілів та нейтрофілів) та здатність швидко покращувати утруднене носове дихання. Однак цей ефект значно менш виражений і менш стійкий у порівнянні з топічними глюкокортикоїдами.
Левокабастин призначають з обережністю при порушенні функції нирок (70% виводиться із сечею у незміненому вигляді). Можлива поява гіркоти у роті при лікуванні азеластином у формі крапель очей. Рідко відзначається сухість та подразнення слизових оболонок короткочасне спотворення смаку. Не рекомендовано використання контактних лінз при застосуванні очних форм місцевих АГЛЗ.
Для місцевих антигістамінних лікарських засобів взаємодія з іншими лікарськими засобами не описана.