Классификация депрессивных расстройств; роль моноаминов (дофамина, норадреналина и серотонина); механизмы действия антидепрессантов; депрессия, стресс и нейропластичность.
Депрессия (от лат. Deprimo - подавить) - психическое заболевание, характеризующееся «депрессивной триадой », включающей в себя следующие нарушения:
- В эмоциональной сфере. Подавленное настроение и ангедония - невозможность извлечь удовольствие из естественных вещей: еды, алкоголя, общения, секса и т.д.
- В когнитивной сфере . Негативный образ себя, негативный опыт мира, негативное видение будущего - это, так называемая, «когнитивная триада ». Триада внутри триады + человек неспособен к адекватной оценке ситуации, не может применить предшествующий позитивный опыт решения проблемы.
- В двигательной сфере. Как правило, двигательная заторможенность, но может наблюдаться и обратная реакция - ажитированное возбуждение: больной в спокойной обстановке может постоянно вскакивать, размахивать руками, постоянно менять позу, или, например, встать и уйти посредине разговора.
*Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса ), нарушения сна (сонливость или бессонница), чувство усталости , повышенная утомляемость и т.д.
По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №369) от депрессии страдает более 300 миллионов человек, и этот показатель имеет тенденцию к росту. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может привести к серьезным нарушениям здоровья, социальной дезадаптации, снижению работоспособности и обучения. В худших случаях может приводить к самоубийству.
*Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства - второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15–29 лет.
Давайте взглянем на упрощенную классификацию депрессивных расстройств (рис.1), которая не является абсолютной, но включает основные примеры. Депрессии можно классифицировать по причине их вызвавшей (этиологии) и преобладанию тех или иных симптомов, а так же их различных сочетаний.
В первом случае можно выделить три категории:
- Психогенные (реактивные) депрессии вызваны психотравмирующим фактором. Этот фактор фигурирует в речи больного. Как правило, такие депрессии могут разрешаться самостоятельно по прошествии времени, прекращении действия фактора - «время лечит».
- Эндогенные - депрессии, вызванные, как полагают, внутренними факторами, которые не удается установить.
- Соматогенные - вызванные патогенезом (механизмом развития болезни) различных заболеваний. Важно не путать их с психогенными. Например, если у человека депрессия от осознания наличия какой-то болезни - это психогенная (реактивная) депрессия. К соматогенным относятся те депрессии, которые вызваны механизмом другого заболевания. Например, при болезни Паркинсона погибают нервные клетки, вырабатывающие дофамин, который, в свою очередь, играет важную роль в эмоциональной реакции. Дефицит дофамина в областях мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, приводит к депрессии. Вторым примером может служить псориаз, который может приводить к уменьшению продукции серотонина (важного регулятора настроения) в ЦНС, и таким образом повышать риск развития депрессивных расстройств.
По преобладающему симптому депрессии могут быть: тревожные, тоскливые, адинамические, анестетические (переживание отсутствия эмоций - «эмоциональная анестезия») - это примеры «простых депрессий ».
«Сложные депрессии » сочетают в себе симптомы депрессии и других психопатологий: депрессии с бредом, галлюцинациями, кататонические, маскированные - симптомы маскируются под заболевания внутренних органов или по-другому «соматизируются» - головные боли, боли в животе, сердце и т.д.
Сложность терапии депрессивных расстройств заключается в отсутствии полного выздоровления в случае тяжелых или осложненных форм депрессивных расстройств. Но так же возможно саморазрешение данного заболевания, если течение не тяжелое, нет осложнений в виде симптомов других психопатологий и т.д.
Характер течения депрессивных расстройств
После успешного курса лекарственной и психотерапии наступает период ремиссии, который сопровождается либо ослаблением (частичная ремиссия), либо полным исчезновением симптомов (полная ремиссия) заболевания. В период активного лечения и частичной или полной ремиссии сохраняется риск возвращения симптоматики заболевания - рецидива.
Кроме того, существуют риски повторных эпизодов депрессии после полного восстановления от первого эпизода. Повторные эпизоды могут характеризоваться набором других симптомов и более тяжелым течением. Заболевание может приобретать хроническое течение. Зачастую, первый эпизод депрессивного расстройства бывает психогенным (реактивным), а повторные (в случае, если проблема неразрешима, психотравмирующий фактор был слишком сильным или затяжным) - эндогенными.
Серотонин, норадреналин и дофамин
На рисунке 2 тезисно представлены основные параметры моноаминовой теории депрессии. Формулы моноаминов приведены для объяснения названия этой группы веществ - они содержат только одну аминогруппу (-NH2).
Роль моноаминов в развитии депрессивной симптоматики
*Еще одна NH-группа у серотонина не является аминогруппой, это часть гетероцикла индола.
Считается, что роль моноаминов в формировании отдельных симптомов депрессии неоднородна. Так, за чувство вины и никчемности, суицидальные идеи, а также нарушение аппетита может отвечать дефицит серотонина. Дофамин и норадреналин отвечают за апатию, исполнительную дисфункцию и усталость.
Дефицит всех моноаминов в комплексе говорит о подавленном настроении, психомоторной дисфункции и нарушении сна
На рисунке 3 показаны отделы головного мозга, где нарушения функции представленных моноаминов приводит к развитию депрессивной симптоматики.
Как мы уже говорили, все современные клинически эффективные антидепрессанты созданы в рамках моноаминовой теории депрессии.
Антидепрессанты
Условно принцип действия антидепрессантов можно разделить на две группы:
- Средства, которые повышают концентрацию моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в головном мозге;
- Средства, которые берут на себя функцию моноаминов (главным образом, серотонина), стимулируя специфические рецепторы.
Рассмотрим подробнее основные группы молекулярных механизмов антидепрессантов. На рисунке 5 показан синаптический контакт между двумя нервными клетками: сверху - нервное окончание одного нейрона (синапса ), снизу - другая нервная клетка, которая принимает сигнал.
Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии
В нервных клетках происходит синтез нейромедиаторов (серотонина и норадреналина), с помощью которых клетки передают сигнал друг другу. Исходным веществом для синтеза являются незаменимые аминокислоты - L-триптофан и L-фенилаланин. После синтеза медиаторы упаковываются в особые гранулы - везикулы , в составе которых они продвигаются к нервным окончаниям (синапсам ) и депонируются там.
После получения клеткой определенного стимула медаторы выделяются из нервного окончания (синапса) в синаптическую щель - зазор между двумя нервными клетками. На поверхности «принимающей» сигнал клетки есть особые белковые образования - рецепторы (в данном случае серотониновые и адренорецепторы), которые связываются с медиатором. После связывания медиатор активирует (стимулирует) соответствующий рецептор, что приводит к изменению обменных процессов внутри клетки и соответственно изменяет ее функцию (усиливает или подавляет).
После успешного выполнения своей функции 80% медиатора захватывается обратно в нервную клетку, где часть медиатора разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А), а часть снова упаковывается в везикулы для повторного использования. Обратный захват медиатора позволяет значительно сократить энергетические затраты на синтез медиатора из аминокислот.
Рис. 6 Минусы перевешивают и обосновывают поиск новых гипотез и мишеней.
Коротко о том, как действуют антидепрессанты
1. Нарушают обратный захват медиатора в нервное окончание, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели и усиливая его действие на рецепторы. Возможно как раздельное нарушение обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) и норадреналина (ребоксетин, атомоксетин), так и одновременное нарушение захвата обоих медиаторов (амитриптилин).
2. Усиливают выброс медиаторов из нервных окончаний (миртазапин и запрещенный в настоящее время тианептин).
3. Подавляют активность фермента МАО-А и тем самым сохраняют медиатор от разрушения (моклобемид).
4. Стимулируют серотониновые рецепторы 1 подтипа (вилазодон), активация которых связана с облегчением депрессивной симптоматики («хорошие» рецепторы).
5. Блокируют серотониновые рецепторы 2 типа («плохие» рецепторы), которые отвечают за развитие тревожной и депрессивной симптоматики (тразодон).
Депрессия и стресс
В настоящее время стрессу отводится роль одного из пусковых (триггерных) механизмов аффективных расстройств (расстройства эмоциональной сферы, аффекта), в том числе и депрессивных. Как полагают, опасно не однократное и сильное стрессовое событие, а менее интенсивное и постоянное воздействие стресса, особенно повседневные непредсказуемые стрессовые события. Адаптироваться к такому стрессовому воздействию невозможно, и оно приводит к хронической активации механизмов защиты и адаптации с последующим их истощением.
Одним из важнейших компонентов физиологической реакции организма на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (рис.7).
Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины - гипоталамуса - гипофиза) приводит к выработке гормонов коры надпочечников - глюкокортикоидов (кортизола) - гормоны стресса. Последние способны действовать на структуры мозга (ответственны за эмоционально-стрессовую реакцию (префронтальная кора и гиппокамп)) и нарушать процессы нейропластичности.
Нарушения нейропластичности*
Нарушения нейропластичности приводят к нарушению нормальной связи между структурами головного мозга (ответственными за эмоциональную реакцию).
*Нейропластичность - это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальном развитии и в условиях патологии.
Наиболее важными в контексте депрессивных расстройств представляются префронтальная кора, миндалина и гиппокамп.
Взаимодействие структур головного мозга в норме
В норме, когда существует полноценная связь между нейронами этих структур, префронтальная кора обрабатывает информацию, полученную от гиппокампа (память, эмоциональная окраска воспоминаний и событий). Миндалина - это структура, ответственная за чувство страха. В норме чрезмерную активность этой структуры подавляет префронтальная кора.
Рис.10
Известно, что на фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. Кроме того, на фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Подобные изменения способствуют нарушению нормальной функциональной связи между представленными структурами.
Депрессивная симптоматика, по-видимому, может быть опосредована этими изменениями: неконтролируемая тревога, которая часто имеет место у больных с депрессией может быть следствием отсутствия торможения миндалины префронтальной корой.
Взаимодействие структур головного мозга при депрессии (теория)
Невозможность адекватно оценить ситуацию и использовать предшествующий положительный опыт - результат нарушения связи между префронтальной корой и гиппокампом. Уменьшение объема гиппокампа может объяснять патологически сниженное настроение.
Механизмы регуляции нейропластичности на фоне депрессивных расстройств
Рис.12
Важным регуляторов процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фактор (BDNF - brain derived neurotrophic factor ), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.
Отрицательным регуляторами нейропластичности могут выступать и гормоны стресса, например кортизол - глюкокортикостероид, вырабатываемый корой надпочечников. Хорошо известно, что большинство применяемых антидепрессантов (при хроническом применении) способны повышать уровни BDNF и, по-видимому, это является частью их терапевтического действия.
Свойства мозгового нейротрофического фактора (BDNF*) и перспектива его применения в качестве антидепрессанта
*BDNF играет важную роль при многих психопатологиях, в т.ч. и депрессиях. Применение самого BDNF невозможно ввиду целого ряда причин (которые перечислены на рисунке) .
Помимо антидепрессантов существуют и другие факторы, способствующие повышению уровней BDNF в ЦНС и они совпадают с положительными стимулами нейропластичности - обучение, физические упражнения, новый опыт, диета и т.д. Более того, зачастую эти факторы могут дополнять лекарственную терапию депрессивных расстройств.
На рисунке 14 представлены данные об исследовании антидепрессивных свойств самого BDNF на животных моделях (крысах). Поскольку сам BDNF не может проникать в мозг (через гематоэнцефалический барьер) при периферическом введении, то в экспериментах BDNF вводили непосредственно в мозг.
Изучение антидепрессивных свойств мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на животных моделях
- Введение в область гиппокампа . Основная идея заключалась в адресном введении BDNF в область мозга, ответственную за нейрогенез (зубчатая извилина гиппокампа - одна из так называемых «нейрогенных ниш »). После введения оценивали депрессивно-подобное поведение животных (Оценивают дисфорический компонент депрессии. Животных (крысы или мыши) помещают в цилиндр с водой, из которого самостоятельно выбраться невозможно. Через некоторое время активные попытки животного выбраться из цилиндра сменяются «состоянием отчаяния» (животное находится в воде практически без движений ).
Сокращение неподвижности (иммобилизации) животного рассматривают как коррелят антидепрессивного эффекта. BDNF оказывал антидепрессивный эффект после введения в зубчатую извилину (нейрогенная ниша) и СА3 зону гиппокампа (нейроны этой зоны обеспечивают взаимодействие зубчатой извилины с другими областями гиппокампа).
2. При введения BDNF в вентральную область покрышки (зону, ответственную продукцию дофамина и страдающую при депрессивных расстройствах) был зарегистрирован обратный эффект - усиление депрессивно-подобного поведения.
Миметики
Поскольку не представляется возможным использование самого BDNF в качестве лекарственного средства, то разрабатывают препарат на основе этого фактора. В частности, были хорошо изучены активные участки молекулы BDNF (пространственная структура которых, обуславливает название - петля. Рис.15).
В настоящее время активно изучаются миметики (вещества имитирующие активность) BDNF.
Разработка препаратов нового поколения на основе мозгового нейротрофического фактора (BDNF)
Антидепрессивные свойства пептидного миметиков 4 петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) - соединения ГСБ-106
ГСБ-106 - вещество пептидной структуры, представляет собой миметик 4 петли BDNF (отечественная разработка). Вещество оказывает антидепрессивный эффект на животных моделях при различных режимах введения. В настоящее время проводятся расширенные исследования фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе антидепрессанта нового поколения.
Нейрогенез* и депрессия
Нейрогенез *- многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой ЦНС, являющийся адаптивной функцией нервной системы.
Рис.17
На рисунке 17 мы показываем нейрогенные зоны (ниши) млекопитающих:
1) Зубчатая извилина гиппокампа
2) Обонятельные луковицы
3) Субвентрикулярная зона
Считается, что у человека основной нейрогенной нишей является гиппокамп (зубчатая извилина).
Стресс, который рассматривается в качестве одного из главных пусковых стимулов депрессивных расстройств, приводит к снижению уровней BDNF и повышению кортизола, который, в свою очередь, усиливает действие глутамата на ЦНС.
Рис.18
Эти изменения, в совокупности, подавляют гиппокампальный нейрогенез и приводят к уменьшению объема гиппокампа. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза (программируемой гибели нервных клеток). При нарушении нейрогенеза мозг не может в полной мере восполнить потери и развивается депрессивная симптоматика.
Глутамат - одна из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Нарушение нейропластичности под влиянием чрезмерного действия глутамата, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией. Нейроны «убирают» лишние связи и гибнут (апоптоз), чтобы защитить ЦНС от перевозбуждения и последующих повреждающих последствий этого процесса.
Хорошо известным фактом является способность антидепрессантов стимулировать нейрогенез, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, на сегодняшний день до конца не изучены. Известно, что все группы антидепрессантов действуют на моноаминовую систему головного мозга и восполняют функциональный или материальный дефициты серотонина и норадреналина. Кроме того, препараты данной фармакологической группы повышают уровни мозгового нейротрофического фактора.
Антидепрессанты способны стимулировать нейрогенез
Рис.19
Стимуляция нейрогенеза характерна для антидепрессантов независимо от их механизма действия, химического строения или класса. Следовательно, поиск механизмов регуляции нейрогенеза следует осуществлять в общих для всех антидепрессантов свойствах. Таким общими свойствами является активность антидепрессантов в отношении серотонина и норадреналина.
На сегодняшний день формируется представление о роли серотонина в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Во-первых, зубчатая извилина гиппокампа получает серотониновую регуляцию от больших ядер шва (скопление нервных клеток, которые вырабатывают серотонин; располагаются в стволе мозга) как напрямую, так и через вставочные нейроны, которые несут на своей поверхности различные подтипы серотониновых рецепторов.
Во-вторых, на самих стволовых клетках обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа , что говорит о потенциальной возможности серотонина регулировать стволовые клетки мозга.
Механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис.21
Как было показано в экспериментальных исследованиях (на животных и культурах клеток), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, классический препарат из этой группы - флуоксетин) способны стимулировать стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе.
Предполагаемый механизм - повышение концентрации серотонина (5-НТ - серотонин, он же 5-гидрокситриптамин) в ЦНС и последующая (усиленная) стимуляция серотонином нейрогенеза.
Потенциальными мишенями антидепрессантов в процессе нейрогенеза также могут служить серотониновые рецепторы 1А подтипа (5НТ1А-рецепторы). Эти предположения согласуются с данными о положительном (терапетивческом) эффекте активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов антидепрессантами (например, вилазодоном) на фоне депрессивных расстройств.
Еще одним аргументом, который позволяет рассматривать стимуляцию нейрогенеза как основной механизм действия антидепрессантов, является совпадение во времени между средним временем наступления терапевтического эффекта (от 2 до 7 недель) и полным циклом нейрогенеза (3–7 недель).
Помимо перечисленных механизмов, антидепрессанты из группы СИОЗС также демонстрируют способность повышать уровни BDNF, однако механизмы этого эффекта остаются неизвестными.
Влияние флуоксетина (прозака )
В исследованиях на приматах (наиболее релевантная животная модель) показана способность флуоксетина (торг. название «прозак») стимулировать нейрогенез на фоне стресса (в данном случае была использована модель изоляционного стресса). На рисунке 22 показано, что флуоксетин значительно увеличивал (статистически достоверно) скорость пролиферации (деления) стволовых нервных клеток в гиппокампе приматов.
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Воздействие стресса приводило к уменьшению зернистого слоя зубчатой извилины гиппокампа - основной нейрогенной зоны мозга приматов. Введение флуоксетина на фоне стрессовой экспозиции предупреждало это изменение и сохраняло нормальной объем этой структуры (общий объем).
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Корреляция между ангедонией (депрессивно-подобным поведением) и нейрогенезом
Было установлено наличие корреляции между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и предупреждением развития депрессивного поведения (ангедонии).
При изучении влияния флуокситина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов была установлена достоверная корреляция между снижением нейрогенеза (вызванного стрессом) и усилением депрессивно-подобного поведения приматов (ангедония, которую определяли по совокупности нарушений социального и пищевого поведения), а также корреляция между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и отсутствием депрессивно-подобного поведения.
Норадреналин - другой важный моноамин, который наравне с серотонином способен принимать участие в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
В исследованиях на культурах нейронов гиппокампа было показано, что норадреналин, (в отличие от серотонина) повышал количество стволовых клеток. Серотонин же, как было продемонстрировано ранее, влиял не на количество, а на скорость пролиферации.
Помимо количественных изменений норадреналин вызывал и качественные - увеличивал размеры нейросфер, что наглядно показано на снимке электронного микроскопа (см. рис.26).
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств
Ранее нами были рассмотрены изменения в нейронах, но проигнорирована роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования указывают на возможную роль патологии глиальных клеток в патогенезе депрессии.
Роль глии в формировании депрессивных расстройств
Рис. 27 , 6 (3), 219–233.
Исследователями была представлена схема патогенеза депрессивных расстройств при участии глии (рис.27).
Генетическая предрасположенность может включать: наследственный фактор (наличие депрессивного расстройства у одного из родителей повышает риск этого заболевания у ребенка); полиморфизм генов: BDNF, серотонинового переносчика (который участвуют в обратном захвате серотонина в нервные и глиальные клетки), серотониновых рецепторов, ферментов синтеза серотонина (триптофан гидроксилазы 2 типа).
Генетическая уязвимость в совокупности с экологическими и стрессовыми факторами создает благоприятную среду для формирования депрессивного расстройства.
Учеными было установлено, что роль глиальных клеток неодинакова у молодых и пожилых больных (рис.28).Глиальные клетки могут играть важную роль в патогенезе ранних стадий депрессивных расстройств, которые могут обуславливать выраженное уменьшение количества пирамидных нейронов в более зрелом возрасте.
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств неодинакова у молодых и пожилых больных
В частности, потеря функции глиальных клеток в молодом возрасте повышает риск развития повторных эпизодов депрессии в пожилом возрасте, но при этом будет преобладать уже дефицит пирамидных нейронов, а не глиальных клеток.
Подобная динамика согласуется с одной из важнейших функций глиальных клеток - поглощением избытка глутамата из синаптической щели (контакта между нервными клетками). Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС и его чрезмерное действие может приводить к нарушению нейропластичности и эксайтотоксичности (нейротоксичность, связанная с избыточным возбуждением; по-видимому, является защитной реакцией нервных клеток от перевозбуждения - количество нейронов и связей между ними уменьшается).
В глиальных клетках находится белок-транспортер, который участвует в переносе глутамата из синаптической щели в глиальную клетку, где глутамат подвергается метаболизму.
Воздействие стресса в совокупности с другими факторами приводит к:
- Уменьшению количества глиальных клеток в структурах лимбической системы мозга;
- Гиперпродукции глутамата.
Таким образом формируется избыток этого возбуждающего нейромедиатора, который является отрицательным модулятором нейропластичности (как полагают, это может быть частью компенсаторной реакции, защищающей нервную систему от перевозбуждения).
Функция глиальных клеток не ограничивается поглощением глутамата, они также участвуют в выработке нейротрофинов, в частности BDNF (рис.31).
В совокупности дефицит нейротрофинов и избыток глутамата приводят к нарушению нейропластичности и деперссивно-подобным изменениям (уменьшению объема гиппокампа и префронтальной коры, нарушению нормальной функциональной связи между структурами лимбического круга).
В контексте данной концепции также возможно найти объяснения терапевтической эффективности антидепрессантов (рис.32):
- Антидепрессанты способны «смягчать» действие стресса за счет нормализации активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
- Увеличивать концентрации BDNF в ЦНС;
- Стимулировать процессы нейропластичности.
На рисунке 33 представлена обобщенная схема депрессивных расстройств, которая построена на концепции стресс-опосредованной нейродегенерации. Видно, что антидепрессанты занимают нишу «корректоров последствий стресса». При всех имеющихся достоинствах и терапевтическом потенциале, антидепрессанты оказываются не всегда эффективны в устранении депрессивной симптоматики.
Существуют, так называемые, резистентные к фармакотерапии формы депрессивных расстройств. Этот феномен пытаются объяснить и разнообразностью стрессовых факторов, и различной силой и продолжительностью стрессовой экспозиции, и индивидуальными особенностями (мутация мишеней антидепрессантов). Но общий вывод из данной ситуации один - необходим поиск принципиально новых мишеней для фармакотерапии депрессивных расстройств.
Новые тенденции в создании антидепрессантов
Перспективным направлением представляется воздействие на систему глутамата, если рассматривать этот нейромедиатор как один из ключевых элементов патогенеза депрессивных расстройств. В рамках этого направления получены значительные успехи - создан принципиально новый антидепрессант, который по своему механизму является блокатором глутаматный NMDA-рецепторов и препятствует чрезмерной активности этой аминокислоты. Антидепрессант Rapasintel в настоящее время успешно прошел I и II фазы клинических исследований, где показал высокую эффективность и рассматривается как средство лечения устойчивых форм депрессивных расстройств.
В рамках глутаматергической теории депрессивных расстройств можно рассмотреть и роль основного тормозного медиатора ЦНС - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК или GABA).
ГАМК является функциональной противоположностью глутамата и способна ограничивать его возбуждающее действие, поэтому оценка роли ГАМК в депрессивных расстройствах представляется вполне логичной.
Установлено, что на фоне депрессивных расстройств наблюдается дефицит корковых уровней ГАМК и ее рецепторов. В частности, пирамидные нейроны, вырабатывающие глутамат, могут подвергаться тормозному влиянию интернейронов, вырабатывающих ГАМК. ГАМК реализует свое тормозное действие посредством активации ГАМК-А-рецептора.
Структура ГАМК-А рецептора представлена на рисунке 35. Рецептор состоит из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), каждая субъединица имеет подтип, например известно 6 вариантов α-субъединиц. Комбинация различных вариантов субъединиц определяет подтип ГАМК-А рецептора.
В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного модулятора ГАМК-А рецептора - эсзопиклона. Мишенью данного препарата являются ГАМК-А рецепторы, несущие в своем составе α2- и α3-субъединицы. Эсзопиклон иногда применяется в комбинации с антидепрессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрессантов. Предполагают, что его терапевтическое действие связано с ослаблением функции глутамата. Интересно, что другие положительные модуляторы ГАМК-А рецептора (для которых необходимо наличие других вариантов α субъединиц, например золпидем ) подобной активностью не обладают.
И так, в представленной схеме (рис.37) мы резюмируем данные о нарушении процессов нейропластичности и развитии депрессивной симптоматики.
1) Подавление процессов нейропластичности не является строго специфичным для депрессивных расстройств, а наблюдается и при других психопатологиях (шизофрения, биполярное аффективное расстройство) и неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
2) На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток химическими агентами не блокирует эффекты антидепрессантов (в отличие от рентгеновских лучей, где отмечен обратный эффект).
3) Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
4) Неизвестны долгосрочные последствия длительной искусственной стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
5) Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств. Концепция не может в полной мере объяснить наличие ВСЕХ симптомов заболевания (например, соматизации депрессивной симптоматики, когда симптомы депрессии маскируются под заболевания внутренних органов - головная боль, боль в сердце, в животе и т.д.), характера течения (цикличность) и резистентностью некоторых форм депрессий к лекарственной терапии (не смотря на то, что антидепрессанты активируют нейрогенез и повышают BDNF).
Нарушение процессов нейропластичности и депрессивные расстройства - недостатки концепции
Подавление процессов нейропластичности не является специфичным для депрессивных расстройств
На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток не всегда блокирует эффекты антидепрессантов
Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
Неизвестны долгосрочные последствия длительной «насильственной» стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств.
Теории о роли нейромедиаторных аминокислот - глутамата и ГАМК, не являются исчерпывающими. Во-первых, представленные системы (глутаматергическая и ГАМКергическая) не могут быть рассмотрены изолированно от других факторов, т.к. по сути, являются промежуточным звеном патогенеза депрессивных расстройств или отдельных симптомов. Во-вторых, изменения в глутаматергической и ГАМКергической системах мозга наблюдаются не только при депрессивных, но и ряде других расстройств и состояний (шизофрения, тревожные расстройства, панические атаки, эпилепсия, болевая чувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
Если рассматривать фармакологическое вмешательство в глутаматергическую систему, то оно, несомненно, перспективно и даже инновационно, т.к. ранее все антидепрессанты действовали исключительно на моноаминегическую систему мозга. Однако, столь широкий функционал глутамата в ЦНС может привести к развитию нежелательных эффектов и ряду противопоказаний. Но рано давать прогнозы, блокатору глутаматных рецепторов еще предстоит пройти III фазу клинических исследований. Препарат рассматривается не как замена современным антидепрессантам, а как средство дополнительной терапии (например, при устойчивых формах депрессий).
Препараты, являющиеся позитивным модуляторами ГАМКа-рецепторов в настоящее время не рассматриваются как самостоятельные антидепрессанты, они полезны в устранении отдельных симптомов депрессивных расстройств.
“Идеальный” препарат
Перспективным направлением для разработки новых эффективных и безопасных антидепрессантов представляется изучение механизмов самого стресса, поскольку именно стрессовый фактор (стрессовые события) рассматривается в качестве основного пускового стимула для формирования депрессивных расстройств.
Как должен выглядеть перспективный препарат?
В основе поиска и создания «идеального» антидепрессанта должно лежать два простых принципа (согласно Franco Borsini):
1.Препарат не должен изменять психику здорового человека
2.Препарат должен действовать только в условиях психопатологии
Прерывание механизмов стресса на ранних этапах позволило бы предотвратить все те изменения, которые рассматривались в контексте нашей статьи. Именно такой способ коррекции, в теории, представляется наиболее эффективным не только для предупреждения развития депрессии, но и для надежной защиты от рецидивов и повторных, более тяжелых эпизодов.
Лекарственная терапия, сама по себе, не является единственным средством коррекции рассматриваемой психопатологии. Не меньшее значение должно уделяться и общению с пациентами, выявлению причины заболевания. В ряде случаев, эффективность психотерапии также имеет высокий потенциал, т.к. помогает найти пути решения проблемы, а не борется с симптомами заболевания, оставляя проблему не решенной и переводя депрессию в субхроническую и хроническую формы.
Этиология и патогенез монополярной депрессии мало изучены. Данные в пользу генетической обусловленности заболевания менее убедительны, чем при МДП. Тем не менее конкордантность по монополярной депрессии у однояйцовых близнецов составляет 46% против 20% у двуяйцовых; что же касается семейного окружения, то его влияние, видимо, очень невелико. Показано, что аффективные, двигательные и когнитивные расстройства при монополярной депрессии сходны с аналогичными синдромами при поражении базальных ядер. Поэтому была высказана гипотеза, что анатомический субстрат монополярной депрессии — поражение нейронных контуров, включающих базальные ядра и префронтальную область. Эта гипотеза была подтверждена путем исследования метаболизма глюкозы в структурах головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Оказалось, что метаболизм глюкозы в хвостатом ядре и лобных долях у больных депрессией снижен, но восстанавливается при выздоровлении. Методом однофотонной эмиссионной томографии обнаружены соответствующие изменения кровотока в этих структурах. При МРТ у некоторых больных находят точечные очаги в подкорковом белом веществе. Однако эти изменения более характерны для депрессии с поздним началом, поэтому их значение с точки зрения патогенеза депрессии в целом остается неясным.
По данным ряда исследований, при рецидивирующей депрессии увеличено отношение объема желудочков к объему мозга, однако неясно, является ли это характерным проявлением депрессии или сопутствующей атрофией мозга.
Исследования мозга больных, покончивших с собой, указывают на нарушения норадренергической передачи, включая повышенное связывание лигандов с альфа1-адренорецепторами, альфа2-адренорецепторами и бета-адренорецепторами в коре, а также снижение общего количества и плотности норадренергических нейронов в голубоватом месте. Предполагают, что определенную роль играет серотонинергическая система, поскольку при депрессии снижены сывороточная концентрация триптофана, уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (основного метаболита серотонина в ЦНС) в СМЖ и связывающая способность тромбоцитарного переносчика серотонина. У больных, покончивших с собой, повышено количество серотониновых рецепторов в мозге; имеются также признаки нарушения серотонинергической передачи на пре- и постсинаптическом уровне.
Снижение сывороточной концентрации триптофана (предшественника серотонина) у больных депрессией быстро приводит к прекращению действия антидепрессантов. В то же время у нелеченных больных снижение сывороточной концентрации триптофана значительно слабее влияет на настроение. Это говорит о том, что нарушение синтеза серотонина в нейронах, видимо, способствует развитию депрессии, но не служит ее непосредственной причиной.
Показано, что снижение серотонинергической активности в ЦНС гораздо сильнее коррелирует со свойствами личности (импульсивностью и агрессивностью), чем с настроением и депрессией как таковой.
При депрессии наблюдаются характерные эндокринные нарушения:
— отсутствие подавления секреции кортизола в короткой пробе с дексаметазоном;
— снижение секреции ТТГ в ответ на в/в введение протирелина (патологическая проба с тиролиберином).
Возможно, имеются и другие нарушения:
— нарушение ответа гипофиза на введение кортиколиберина;
— снижение спонтанной и индуцированной соматолиберином секреции СТГ;
— снижение секреции гонадотропных гормонов в ответ на введение гонадолиберина.
Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы позволяют предположить, что депрессия представляет собой нарушение реакций на стресс, обусловленное либо генетически, либо сильным стрессом в раннем возрасте, во время критических периодов развития нейроэндокринной системы. У крыс, подвергшихся в периоде новорожденности сильному стрессу (разлучение с матерью), в дальнейшем оказалась повышенной секреция кортиколиберина гипоталамусом, а также секреция АКТГ и кортикостерона в ответ на электрическое раздражение задних лап.
У больных депрессией лечение антидепрессантами нормализует функцию гипофизарно-надпочечниковой системы, а амитриптилин и ряд других антидепрессантов снижают экспрессию гена кортиколиберина и повышают экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов, причем эти изменения совпадают по времени с наступлением клинического эффекта.
Суточные колебания симптоматики и нарушения суточного ритма секреции целого ряда медиаторов и гормонов позволяют предположить, что определенную роль в патогенезе депрессии играет нарушение регуляции биоритмов. Неизменный признак депрессивного приступа — уменьшение латентного периода быстрого сна (ускоренное наступление быстрого сна) и повышение удельного веса быстрого сна, а также, у некоторых больных, укорочение 4-й стадии сна.
Хотя подавление обратного захвата медиаторов наступает уже через несколько часов после приема антидепрессантов, их терапевтическое действие развивается только спустя несколько недель. Возможно, это действие обусловлено изменениями систем вторых посредников (например, G-белков).
В последние десятилетия внимание исследователей было направлено на изучение роли социальных и психологических факторов в развитии депрессий позднего возраста - «депрессогенных факторов» по L . Ciompi (1973). Это позволило преодолеть односторонний подход, при котором любой вид психической патологии в позднем возрасте рассматривался прежде всего как проявление развивающегося органического ослабоумливающего процесса. Например, Runge в 1930 г. писал, что все так называемые функциональные аффективные расстройства являются лишь «явлениями, сопутствующими старческому слабоумию».
При анализе психогении как «депрессогенного фактора» рассматриваются два ее аспекта: особая психологическая ситуация, определяющаяся процессами старения, и негативные влияния различных сопутствующих старению событий. При описании психологической ситуации обычно подчеркивается значение возникающих в старости таких проблем, как «конфронтация с приближающейся смертью», «утрата перспектив», «напряженность и трение с новым поколением», «нарастающее одиночество» и др. [ Ciompi L ., 1972]. Наряду с этим существуют определенные психотравмирующие факторы, отличающиеся особой патогенностью для лиц пожилого возраста. Наибольшее значение при этом имеют такие события, как потеря близких родственников и наступившее одиночество [Смулевич Н. А., 1989; Friedman V ., 1985]. Важную роль могут играть социальные перемены, вызывающие у лиц пожилого возраста нарушение психической адаптации. В частности, имеются сведения о патогенном влиянии смены жилья. Эта ситуация вызывает особый тип депрессии - «депрессию переезда» (Umzugsdepression - по B . Pauleinkhoff , 1958). Кроме того, депрессивные состояния у пожилых людей часто провоцируются такими событиями, как внутрисемейные конфликты и переход на пенсию («пенсионная депрессия»).
Внимание исследователей направлено на изучение роли «сосудистого фактора» в развитии депрессивного состояния. Вопрос о том, существуют ли так называемые сосудистые депрессии, т. е. депрессивные состояния, причиной которых становятся нарушения мозгового кровообращения, является до сих пор спорным. Достаточно распространена точка зрения, что в большинстве случаев развитие депрессии при сосудистом заболевании мозга является случайным совпадением, комбинацией двух болезненных процессов, каждый из которых широко распространен среди лиц пожилого возраста. К собственно сосудистым депрессиям ранее относилась лишь небольшая группа неглубоких реактивно окрашенных депрессивных состояний [Штернберг Э. Я., 1977]. Однако накопившиеся научные данные свидетельствуют о патогенетическом значении сосудистых нарушений при депрессивных состояниях.
Вместе с тем представленные сведения о широкой коморбидности депрессивных расстройств и цереброваскулярных нарушений не дают еще убедительного ответа на вопрос, могут ли сосудистые нарушения явиться каузальным фактором депрессии. Отмеченная широкая коморбидность может иметь и иную трактовку. Например, правомерно предполагать, что сосудистая патология лишь снижает порог для депрессогенного влияния средовых факторов [ Lawlor В., Anders on M ., 1995]. Есть основание и для другого предположения: развившаяся депрессия сама предрасполагает к возникновению расстройств мозгового кровообращения.
Еще не снят окончательно вопрос о роли наследственного предрасположения к развитию поздних депрессий (причем в свете вышеизложенного нельзя исключить опосредованное влияние наследственного фактора через коморбидную патологию).
Таким образом, в настоящее время доминирует точка зрения, что возникновение депрессий в старческом возрасте связано с кумулятивным действием различных факторов, или, по выражению P . Kielholz , существует «пучок причин», вызывающих поздние депрессии.
По отношению к патогенезу поздних параноидов могут быть рассмотрены все вышеприведенные факторы - конституциональные, ситуационные и соматогенные. Однако эпидемиологические исследования не подтвердили значение некоторых из них, в частности фактора одиночества, социального положения и др. Поэтому вполне обоснованным является высказанное Э. Я. Штернбергом (1983) мнение о том, что «эпидемиологические данные заставляют относиться с осторожностью к общепатогенетическому значению факторов, роль которых в отдельном случае заболевания может показаться убедительной». Такую же точку зрения ранее высказывал и G . Huber (1974).
Поскольку речь идет о психической патологии позднего возраста, следует отметить, что достаточно обоснованным были попытки связать ее возникновение с возрастными физиологическими сдвигами в организме, в частности с перестройкой функции гипоталамуса и эндокринных желез [Юферева Е. П., 1961; Жислин С. Г., 1962; Чхеидзе Н. Г., 1963]. Однако убедительных данных в этом отношении не получено, и поэтому более распространенной является точка зрения о том, что эндокринные и другие соматические инволюционные сдвиги скорее всего являются факторами, предрасполагающими к развитию психозов позднего возраста.
Клинические наблюдения показывают, что с увеличением возраста больных возрастает частота воздействия внешних и внутренних факторов, предшествующих развитию любого заболевания. Поэтому, как указывал И. В. Давыдовский (1966), «индивидуальное и персональное находит себе обилие психических и соматических преломлений» и патогенез психических болезней теряет свой чисто эндогенный характер, отражая общевозрастные закономерности.
www.psychiatry.ru
Этиология патогенез депрессии
По современным представлениям этиология депрессивных расстройств мультифакторная, включающая генетические, биохимические, гормональные, психологические и социальные элементы.
Нередко депрессия возникает как реакция на тяжелую жизненную ситуа- цию – реактивная депрессия.
Биологическим базисом депрессии является дефицит моноаминов, а также понижение чувствительности рецепторов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота моноаминов и истощение их нейрональных депо (Анохина И.П., 1987). В функциональном отношении моноаминовые нейромедиаторные системы дифференцируются следующим образом:
- дофаминовая – участвует в регуляции моторной сферы (ответственна за развитие психостимулирующего эффекта);
- норадреналиновая – обеспечивает общее активирующее действие, под- держание уровня бодрствования, формирование когнитивных адаптационных реакций;
- серотониновая – тимоаналептический эффект, контроль за уровнем агрессивности, импульсивными влечениями, регуляцией аппетита, цикла «сон–бодрствование», антиноцицептивный эффект.
- антидепрессанты со специфическим норадренергическим действием (миансерин, вилоксазин, метапрамин);
- антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием (дезипрамин, нортриптилин, мапротилин, амоксапин);
- антидепрессанты со специфическим серотонинергическим действием (флувоксамин, флуоксетин, тразодон, ципрамил, пароксетин, сертралин);
- антидепрессанты с преобладающим серотонинергическим действием (кломипрамин);
- антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием и со специфическим серотонинергическим действием (митразапин);
- антидепрессанты с преобладающим дофаминергическим действием (аминептин).
Аксональные проекции серотонинергических и норадренергических нейронов определяют формирование депрессивных симптомов: фронально–кортикальные проекции связаны с регуляцией настроения и когнитивными процессами; проекции на гипоталамус – влияние на аппетит, насыщение и сексуальную активность; лимбическая область – эмоциональные реакции и тревогу и проекции на базальные ганглии – влияние на психомоторные процессы. Кроме того, серотонин и норадреналин принимают участие в формировании эндогенных анальгетических механизмов путем подавления проведения болевого сигнала по нисходящим путям в головном и спинном мозге. Установлено (Lynch M., 2001), что антидепрессанты оказывающие двойственное влияние на реаптейк одновременно серотонина и норадреналина (трициклические, велаксин, дулоксетин и др.) – обнаруживают наиболее выраженное терапевтическое влияние на болевые симптомы (головная боль, фибромиалгия, функциональные желудочно–кишечные боли, идиопатическая боль). Если же в данный момент Вам нужны горящие туры в Турции, обращайтесь на сайт www.poisk-tour.com.
В последнее время все большее распространение получила концепция формирования некоторых депрессивных состояний вследствие дисбаланса (гипо–, гипер– или дисфункция) между норадренергической, серото- нинергической, а также дофаминергической и пептидергической системами в условиях дистресса. Подверженность пациентов стрессу имеет двоякое происхождение: биологическое – функционирование серотонинергических систем мозга на минимально допустимом уровне; и психологическое – наличие невротических особенностей личности. Эта двойная предраспо- ложенность может рассматриваться как точка отсчета процесса, ведущего к аффективной патологии на фоне психической травмы.
Депрессивные нарушения, Г.Я.Пилягин
* Публикуется по изданию:
Пилягина Г. Я.
Депрессивные нарушения // Журнал практичного лікаря. - 2003. - № 1. - С. 40–49.
Депрессии, согласно данным ВОЗ, в настоящий момент являются одним из наиболее распространённых психопатологических нарушений.
Ежегодно депрессивные расстройства диагностируются не менее чем у 200 миллионов человек. Кроме того, в отличие от других видов психопатологических нарушений, депрессивные состояния в 40% случаев не диагностируются вовремя, так как при депрессиях непсихотического уровня аффективная патология часто манифестирует преимущественно в виде неврозоподобной сомато-вегетативной симптоматики, поэтому больные в большинстве случаев наблюдаются врачами-интернистами. Так как в подобной ситуации пациенты не получают адекватн ого лечения, это приводит к утяжелению и хронификации психи ческой патологии. Наиболее опасным является то, что недиагностированные и нелеченные депрессивные расстройства в ряде случаев заканчиваются самоубийством больных.
Цель данной статьи - рассмотреть различные аспекты патогенеза, клиники и лечения депрессивных расстройств, которые помогут врачам общей практики более адекватн о подходить к вопросам аффективных психопатологических расстройств.
Классификация, этиологи я и патогенез
В настоящее время классифицирование депрессивных нарушений (МКБ-10) направлено на выделение характера их течения и синдромологической представленности. По этиологи ческому принципу или по происхождению депрессивные расстройства делятся на три большие группы: психогенные, соматогенные и эндогенные.
Формирование психогенных депрессий является ответом психи ки на различные психотравмирующие воздействия. В частности, в основе депрессивных реакций можно обнаружить длительное или кратковременное воздействие психосоциальных стрессоров, нарушение межличностных взаимоотношений, трудовые конфликты.
Соматогенные депрессии (вторичные, симптоматические) возникают на фоне органического поражения головного мозга (черепно-мозговая травма, воспалительные процессы), постинтоксикационных состояний (алкогольная, нейротоксическая интоксикация), различных видов соматической патологии (артериальная гипертензия, атеросклероз и др.).
Этиологи я эндогенных депрессий сложна и выяснена ещё далеко не полностью. Аффективные психотические расстройства униполярные и биполярные (состояния, в прошлом квалифицируемые как маниакально-депрессивный психоз), хронические расстройства настроения (дистимия, циклотимия, инволюционная меланхолия) относятся к полигенным мультифакториальным аффективным нарушениям, так называемым болезням предрасположения (Крыжановский, 1995). В их возникновении, безусловно, большое значение имеет генетический фактор. Наследственно передаются аномалии подкорковых систем регуляции вегетативно-эндокринных процессов организма, снижающие адаптивн ые возможности человека (Бирюкович и др., 1979). Исследования последних лет свидетельствуют также о наличии генетической предрасположенности функциональных систем мозга к повышенной восприимчивости эмоционального стресса (Судаков, 1987). Не адекватн ое патологическое реагирование организма на изменения внешней среды обусловлено генетическими нарушениями в нейротрансмиттерном функционировании.
В отличие от других видов эндогенных психи ческих заболеваний, в частности шизофрении, манифестированию аффективных расстройств во многом способствуют факторы внешнего воздействия, в первую очередь психотравмирующие ситуации, например, внезапная «ломка» стереотипов жизни больного.
Патогенез депрессий, рассматриваемый с системных позиций, включает в себя как морфофункциональный (нейроанатомический, нейрофизиологический, нейрохимический), так и патопсихологический компоненты.
Генез аффективных расстройств обусловлен патологическим функционированием структур мозга, в частности лимбико-таламической и гипоталамо-гипофизарной. При этом лимбическая система является основным координатором, образующим интегративную цепь, через которую кортикальные центры регуляции эмоций посылают импульсы к гипоталамусу, а гипоталамические импульсы передаются гиппокампу. Дисфункция ретикулярной формации, как активирующей системы мозга, вызывает «энергетический дефект», снижение «биотонуса» мозговых механизмов, регулирующих настроение.
Определённую роль в патогенезе депрессии играют нарушения деятельности эпифиза, которые приводят к т. н. синдрому пониженного мелатонина (Rosental et al., 1985). Дефицит мелатонина, вырабатываемого эпифизом, нарушает циркадный ритм секреции кортизола, что в какой-то мере объясняет циркадную динамику психи ческого состояния при эндогенных депрессивных расстройствах (ухудшение психи ческого состояния по утрам и его улучшение к вечеру), а также наличие диссомнических нарушений.
Особая роль в формировании депрессий принадлежит гипоталамусу - центральному регулятору гомеостаза организма. Конституциональные или приобретённые нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе находят отражение к клинике депрессий и подтверждаются феноменом нейроэндокринного растормаживания. Истощение центральных медиаторных норадренергических структур реципрокно вызывает повышение периферической гормональной адреномедуллярной активности (Нуллер, Михаленко, 1988). Таким образом, формируется соматический симпатико-тонический синдром (тахикардия, сухость во рту, запоры, резкое снижение массы тела).
Одним из ведущих нейрохимических механизмов формирования депрессий является истощение катехоламиновой нейротрансмиттерной системы и связанное с этим повышение секреции кортизола. Кроме того, формирование аффективных расстройств обусловлено дисбалансом (гипо-, гипер- или дисфункция) взаимодействий между норадренергической, серотонинергической, а также пептидергической системами.
Моноаминовая теор ия патогенеза депрессий утверждает, что в их основе лежит дефицит норадреналина и/или серотонина. Однако, если у больных с гипоергическим типом депрессий дисфункция адренергической системы проявляется в замедлении синтеза катехоламинов и ускорении их активации, то при гиперергическом типе депрессий ведущим компонентом является понижение чувствительности адрено рецептор ов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота катехоламинов и истощение их нейрон альных депо.
Нейрохимические характеристики дисбаланса и дефицитарности катехоламинов (норадреналин) и индоламинов (серотонин) соотносятся с определёнными характеристиками депрессивных расстройств (Бирюкович и др., 1979; Синицкий, 1986; Руководство по психи атрии, 1999). В случае тревожно-депрессивного синдрома активируются адренергические нейрон ы заднего гипоталамуса, мезэнцефальной ретикулярной формации, а также холинергические нейрон ы амигдалы. При тоскливой депрессии с выраженной идеаторно-моторной заторможенностью активируются серотонинергические нейрон ы амигдалы и переднего гипоталамуса, а также серотонинергические и дофаминергические нейрон ы гиппокампа.
В настоящее время установлено, что при депрессивных расстройствах выявляются нарушения в образовании нейропептидов гипоталамуса - рилизинг-факторов (либеринов). Через посредство гипофиза они влияют на различные гормональные функции организма. В частности, это лежит в основе гиперкортицизма, выявленного при депрессиях. Длительное повышение уровня кортизола в крови обусловлено состоянием дистресса мозга. В норме взаимоотношения секреции глюкокортикостероидов и моноаминовой нейротрансмиттерной системы носит характер обратной связи: избыток кортизола в крови тормозит выделение кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса и, соответственно, адренокортикотропного гормона гипофиза. В то же время непосредственное регулирующее влияние на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора оказывают норадреналин и серотонин. Дефицит адренергических нейротрансмиттеров и связанный с этим гиперкортицизм способствуют возникновению депрессивных расстройств путём формирования «патологического круга» в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе с положительной обратной связью.
Клиническая картина
В настоящее время выделяют две основные клинические группы депрессий: простые и сложные депрессии. К простым депрессиям относят шесть основных синдромальных типов: меланхолический, тревожный, анестетический, адинамический, апатический и дисфорический. В структуре сложных депрессий встречаются сенесто-ипохондрический синдром, а также депрессивный синдром с включениями бреда, галлюцинаций и кататонических расстройств.
Клиническая картина депрессивного синдрома характеризуется основной триадой симптомов, известной уже много лет: пониженное, подавленное настроение, идеаторная и моторная заторможенность. Отмечаются гнетущая безысходная тоска, переживаемая как душевная боль, общие тягостные ощущения (витальная депрессия), расстройства сна, суточные колебания состояния с ухудшением по утрам. Настоящее и будущее воспринимаются в мрачном свете. Возникают идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. Это картина типичной тоскливой или меланхолической депрессии , достигающей степени аффективного психоза.
Наиболее характерным соматическим проявлением эндогенных депрессий, обусловленным симпатикотонией, является триада В. П. Протопопова: мидриаз, тахикардия, запоры. Возможны нарушения менструального цикла (аменорея), возникновение диабетоподобного синдрома с характерной сахарной кривой.
Однако классический вариант депрессии встречается к клинической практике всё реже и присущ, как правило, аффективным психозам, которые лечатся, в основном, психи атрами. В том случае, когда глубина депрессии не столь велика и не выходит за рамки пограничного (невротического) регистра, психи атры говорят о редуцированной депрессии. Такие клинические проявления характерны для циклотимии. А пациенты с подобными нарушениями обращаются, прежде всего, к врачам-интернистам. В этом случае пациент отмечает угнетение настроения, безрадостность, снижение сообразительности и трудоспособности, преобладание физической истощаемости и повышенной утомляемости, сужение круга интересов и влечений, снижение либидо. В течение суток тоскливость, физическая слабость и снижение аппетита более всего выражены в утренние часы с облегчением к вечеру. Засыпание, как правило, не нарушено, возможна сонливость в течение дня.
Диагностическая структура депрессивного расстройства зависит от преобладания в его клинической картине тоски, тревоги или апатии. Это определяет вариант депрессивного синдрома. В зависимости от этого выделяют тоскливую (меланхолическую), тревожную и апатическую депрессию.
Тревожная депрессия в любом периоде жизни может встречаться как самостоятельный синдром, но в качестве симптома нередко преобладает в структуре депрессии в пожилом и старческом возрасте, оттесняя в этих случаях тоскливый компонент. Тревога проявляется в клинической картине депрессии чувством внутренней напряжённости, скованности, ожиданием неопределённой, но постоянной угрозы, несчастий в будущем. Настроение больными характеризуется как подавленное, многие склонны называть своё состояние «тоскливым», однако врач должен дифференцировать «тоску» от «тревоги». Тревожная депрессия отличается от тоскливого варианта (меланхолической депрессии) стремлением к нецеленаправленному двигательному беспокойству и навязчивому повторению одних и тех же неприятных мыслей. Выражение лица может быть озабоченным и растерянным, речь ускорена, высказывания отрывочны и кратки, характерно повторение одних и тех же вопросов, восклицаний, потирающих движений. Циркадное распределение тревоги иное, чем тоски. Тревожное настроение усиливается во второй половине дня. Характерно затруднённое засыпание. Сон, как правило, поверхностный с углублением его в утренние часы.
Апатическая депрессия отличается переживаниями безразличия, скуки, отсутствием инициативы, желаний, стремления действовать, часто сопровождаемых тягостным ощущением бесчувствия, эмоциональной опустошённости и безучастности. Как правило, такой больной на протяжении дня вял, безынициативен, нетороплив, предпочитает проводить время в постели и вести «вегетативный» образ жизни. Он может обнаруживать непродуктивность и нецеленаправленность мышлени я.
Описанные выше варианты депрессии относятся преимущественно к клинически завершённым и легко диагностируемым специалистами состояниям. На практике часто приходится сталкиваться с неразвёрнутыми, редуцированными, «маскированными» депрессиями, которые наиболее трудно поддаются диагностике и лечению (Крыжановский, 1995).
Название маскированной депрессии обусловлено тем, что депрессивная симптоматика скрывается под «маской» полиморфной клинической картины выступающих на первый план соматических проявлений - «депрессивных эквивалентов». Однако при любом варианте соматической депрессии первичными являются аффективные расстройства.
Основными «ядерными» симптомами маскированной депрессии являются: множество соматических жалоб сенесто-ипохондрического характера, которые не укладываются в определённую картину конкретного соматического заболевания. Выражены тенденции к изменчивости жалоб при тревожной установке в их описании; стёртая депрессивная симптоматика, сдвиги настроения, чувство безнадёжности в виде ощущения бес смысл енности жизни, пессимизм в отношении будущего; периодичность, сезонность сомато психи ческих расстройств (чаще весной или осенью); суточные колебания настроения с улучшением состояния в вечернее время, нарушения сна; склонность к «умственной жвачке»; нерешительность, ангедония, снижение профессиональных интересов, ухудшение контактирования с людьми, снижение интенсивных влечений (пищевых, половых); немотивировання тревога; отсутствие эффекта от соматотропной терапии при положительной реакции на антидепрессанты.
Полиморфность клинической симптоматики маскированных депрессий сводится к пяти обобщённым вариантам (Десятников, Сорокин, 1981): алгически-сенестопатический (абдоминальный, кардиалгический, цефалгический, паналгический); агрипнический; диэнцефальный (вегето-висцеральный, вазомоторно-аллергический, псевдоастматический); обсессивно-фобический; наркоманический. Маскированные депрессии лежат в основе соматоформных (соматизированных) расстройств. Последние, согласно МКБ-10, отличаются наличием множественных, повторно возникающих и часто видоизменяющихся симптомов, которые имеют место на протяжении ряда лет. Такие пациенты традиционно считаются «трудными», малокурабельными больными. Лечатся они длительно и безрезультатно, часто подвергаются различным обследованиям, иногда переносят повторные, не приносящие облегчения хирургические операции (Пилягина, 2002).
При проведении дифференциальной диагностики депрессий необходимо помнить, что их симптоматика может сочетаться или быть вторичной по отношению к соматической патологии (соматогенные, соматоформные депрессии). В частности, вторичные депрессивные реакции могут возникать при хронических лёгочных, желудочно-кишечных, неврологических и, особенно, онкологических заболеваниях. Характерно, что в таком состоянии значительно усилены алгические ощущения и их ипохондрическая переработка. Сезонные обострения гастрита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки могут сочетаться с тоскливо-астеническими реакциями психи ки. Артериальная гипертензия чаще наблюдается у тревожно-обязательных, пунктуальных лиц, и на активном этапе течения основного заболевания тревожное реагирование становится обязательным симптомом. После перенесённого инфаркта миокарда могут наблюдаться как периоды тревожно-панического настроения (страх повторения сердечной катастрофы), так и вторичная депрессия. Эти психи ческие «наслоения», как правило, утяжеляют течение основного заболевания, создают сложную обстановку в семье, мешают возврату к профессиональной деятельности.
В табл. 1 приведены основные дифференциально-диагностические признаки различных депрессивных расстройств.
Дифференциально-диагностические признаки депрессивных расстройств
Лечение депрессивных расстройств, прежде всего, включает психофармакотерапию , в частности применение антидепрессантов.
Выбор психофармакологических препаратов основывается на выявлении ведущих клинических симптомов, понимании патогенетических механизмов формирования депрессии и должен также учитывать возраст, пол и соматическое состояние больного.
Адекватн ость терапии зависит от правильности определения «симптома-мишени», генеза и тяжести депрессивного состояния. Возможные ошибки в лечении депрессий обусловлены неправильным выбором препарата, слишком малыми дозами антидепрессантов или их медленным наращиванием, когда привыкание наступает быстрее, чем терапевтический эффект; необоснованно быстрой сменой препаратов при отсутствии терапевтического эффекта («терапевтическая» концентрация большинства антидепрессантов в крови при пероральном приёме достигается на 10–14 день лечения); полипрагмазией - нерациональным сочетанием нескольких антидепрессантов, особенно в недостаточных дозах.
Антпидепрессанты - основная группа психофармакологических препаратов, применяемых в лечении депрессивных расстройств. Относительно легко протекающие неврозоподобные циклотимические, маскированные или реактивные депрессии также являются показанием для их назначения, хотя и в уменьшенных дозах. Для достижения терапевтического эффекта необходимо в кратчайший срок подобрать индивидуальную дозу, которая способна вызывать антидепрессивное действие без выраженных побочных эффектов. Устойчивая тенденция к улучшению состояния в первые две–три недели терапии свидетельствует об адекватн ом выборе препарата и его дозировки (Авруцкий, Недува, 1988; Muller и др., 1987). Выделяют следующие целевые «симптомы-мишени» депрессий: тоскливое угнетение, тревожное возбуждение, страх, апато-адинамическое состояние, психосоматические и вегетативные проявления.
По механизму фармакологического действия современные антидепрессанты подразделяются на средства, потенцирующие действие моноаминов на ЦНС, и ингибиторы МАО (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997; Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психи атрии, 1999).
К препаратам, потенцирующим действие моноаминов, относятся наиболее распространённые в настоящее время в психи атрической практике гетероциклические антидепрессанты (преимущественно трёх- или четырёхциклические). В свою очередь, трициклические антидепрессанты подразделяются на препараты, являющиеся третичными (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) или вторичными (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин) аминами. Потенцирование действия моноаминов в ЦНС гетероцикцических антидепрессантов достигается за счёт тормозящего влияния на систему обратного захвата норадреналина, серотонина и/или дофамина в пресинаптических нервных окончаниях головного мозга, что способствует их накоплению в синаптической щели, активации постсинаптических адренергических рецептор ов и стимуляции нейротрансмиттерной передачи в соответствующих нервных структурах. Кроме того, снижение плотности α-адрено рецептор ов как эффекта психотропного действия антидепрессантов приводит к облегчению серотонинергической передачи в головном мозге. Следствием этого является увеличение концентрации серотонина, стимуляция 5-HT- рецептор ов, что, соответственно, вызывает усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) и является одним из существенных моментов в механизме антидепрессивного действия трициклических соединений.
В зависимости от преимущественного влияния на превращения в синаптических структурах того или иного моноамина предложена современная классификация гетероциклических антидепрессантов. Основание данной классификации - характер нейробиохимической активности антидепрессивных средств (Шиньон, 1992):
Кроме влияния на обратный синаптический захват норадреналина и серотонина, гетероциклические антидепрессанты обладают центральным M-холинолитическим действием и многие из них являются антагонистами гистаминовых рецептор ов.
К антидепрессантам - ингибиторам МАО - относятся соединения различной химической структуры (с различной степенью селективности и обратимости), тормозящие активность моноаминооксидазы - фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов (преимущественно норадреналина в субклеточных структурах головного мозга), и, соответственно, увеличивающие их действующую концентрацию в области чувствительных синапс ов. Ингибиторы МАО считаются более токсичными препаратами по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами, но обладают, тем не менее, выраженным терапевтическим эффектом, особенно при «атипичных» депрессиях, а также не вызывают лекарственной зависимости. К ингибиторам МАО необратимого действия относится ниаламид - ингибитор МАО первого поколения, химически близкий к ипрониазиду. Обратимыми ингибиторами МАО являются пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид. Большинство этих антидепрессантов являются неселективными ингибиторами моноаминооксидаз A и B, повышая содержание в головном мозге моноаминов различной химической природы (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, фенилатиламина) и уровень их физиологической активности. Избирательным и обратимым ингибитором моноаминооксидазы A является пиразидол, сочетающий это свойство с угнетением обратного нейрон ального захвата норадреналина.
Нейрохимической основой механизма действия на ЦНС различных подклассов антидепрессантов является повышение уровня моноаминергической передачи в головном мозге, что достигается за счёт возрастания синаптической концентрации норадреналина и/или серотонина. В зависимости от преимущественного влияния на обмен того или иного моноамина и относительно избирательной активации соответствующей рецептор ной зоны ядер головного мозга различные антидепрессанты, кроме собственно тимолептического эффекта, по-разному воздействуют на проявления других психи ческих функций (в частности, на уровень возбудимости головного мозга). Так, антидепрессанты - ингибиторы МАО - характеризуются выраженным психостимулирующим действием, тогда как антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата моноаминов различным образом влияют на возбудимость ЦНС: амитриптилин, азафен, фторацизин, мапротилин проявляют, кроме тимолептического, также седативный эффект, а имипрамин, инказан обладают психостимулирующим действием.
Транквилизаторы применяются при лечении депрессий с наличием тревожного компонента (преимущественно при психогенных реактивных депрессиях). Это психофармакологические анксиолитические средства, подавляющие чувство тревоги, беспокойства, страха. Большинство анксиолитиков обладают также седативным, миорелаксирующим, снотворным и противосудорожным действием (Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психи атрии, 1999).
Наиболее обширную группу анксиолитических препаратов составляют производные бензодиазепина. Наиболее широко используются в клинической практике 2-кето- (хлордиазепоксид, диазепам, хлоразепам), 3-гидрокси- (оксазепам, лоразепам, темазепам) и триазолобензодиазепины (альпразолам, триазолам - относятся к тимотранквилизаторам).
Седативное и снотворное действие бензодиазепинов существенно отличается от влияния на ЦНС барбитуратов. Фармакологические эффекты бензодиазепинов реализуются, главным образом, в лимбической системе и гиппокампе, т. е. в структурах головного мозга, ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. Кроме того, седативное действие бензодиазепинов частично связано с их тормозящим влиянием на активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997).
В основе молекулярных и клеточных механизмов действия бензодиазепинов лежит их взаимодействие со специфическими бензодиазепиновыми рецептор ами головного мозга. Связывание производного бензодиазепина с бензодиазепиновым рецептор ом приводит к повышению сродства ГАМК- рецептор а с этим тормозным медиатором, что приводит к открытию хлорных каналов, гиперполяризации нейрон альной мембраны и торможению активности нейрон а.
К перспективным анксиолитикам относят азаспиродекандионы, первый представитель класса которых - буспирон используется в клинической практике. Механизм антитревожного действия буспирона связан с торможением серотонинергической передачи в головном мозге. Буспирон эквипотентен бензодиазепинам на экспериментальных моделях беспокойства и агрессии. Подобно бензодиазепинам, этот препарат активно тормозит возбуждение нейрон ов дорзального шва головного мозга, связанных с психобиологическими реакциями наказания, агрессии и конфликтного поведения. Несмотря на то, что молекулярные сайты действия азаспиродекандионов и бензодиазепинов различаются - серотониновые и ГАМК- рецептор ы, соответственно - полагают, что оба эти класса препаратов имеют общую конечную эффектор ную систему (серотонинергические нейрон ы дорзального шва), что и определяет сходство их анксиолитических эффектов.
Тактика терапевтического вмешательства при психогенных аффективных расстройствах депрессивного спектра , в частности у больных с реактивными депрессиями (так же как и при лёгких формах эндогенных, в том числе хронических аффективных расстройств) проводится преимущественно тимолептиками как гетероциклическими, так и селективного действия (Шейдер, 1998). Тем не менее, при наличии выраженной тревоги и ажитации у таких пациентов необходимо сочетание антидепрессивных препаратов с транквилизаторами (одновременное назначение анксиолитиков и антидепрессантов). Возможно ведение таких больных на монотерапии тимотранквилизаторами (ксанакс) в среднетерапевтических дозах.
При необходимости (глубина психопатологического регистра, эндореактивный характер симптоматики, коморбидность депрессивного синдрома с выраженными нарушениями когнитивного спектра) используется терапевтическая комбинация транквилизаторов и/или антидепрессантов с нейролептиками, а также с препаратами других психофармакологических групп (тимостабилизаторами) (Руководство по психи атрии, 1999). При затяжных психогенных депрессиях, эндореактивных дистимиях, имеющих тенденцию к витализации, при выраженной тревожной ажитированной депрессии, протекающей с идеями вины, приобретающими навязчивый характер, а также при наличии апатодепрессивной симптоматики показано применение трициклических антидепрессантов в среднетерапевтических дозах как с седативным (амитриптилин, доксепин), так и с активирующим действием (имипрамин, кломипрамин). Предпочтительно использовать таблетированную форму антидепрессантов, но при необходимости достижения быстрого эффекта возможно применение внутривенного капельного или внутримышечного введения препаратов. При тревожных и ажитированных депрессиях с высокой вероятностью осуществления внезапных суицидальных действий, тимолептики применяются в сочетании с транквилизаторами (диазепам, хлордиазепоксид, альпразолам, феназепам) или нейролептиками (клопиксол, хлорпротиксен, тиоридазин) с использованием внутримышечного (парентерального) введения препаратов. В более лёгких случаях - при антивитальных переживаниях на фоне тревожно-депрессивных состояний с обсессивно-фобическими и ипохондрическими включениями, соматоформных расстройств используются селективные антидепрессанты (мапротилин, пиразидол, тианептин, моклобемид, миансерин, митразапин), включая ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин, тразодон).
Основные антидепрессивные препараты, используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психи ческих расстройств
"Информация, положенная в основу Ииссиидиологии, призвана в корне изменить всё ваше нынешнее видение мира, который вместе со всем, что в нём находится, - от минералов, растений, животных и человека до далёких Звёзд и Галактик - в действительности представляет собой невообразимо сложную и чрезвычайно динамичную Иллюзию, не более реальную, чем ваш сегодняшний сон".
Содержание:
Введение.
Глава 1. Научный взгляд на депрессию.
1.1. Понятие и этиология депрессии.
1.2. Классификация и основные симптомы депрессии.
1.3. Биологические гипотезы (механизмы) развития депрессий с позиции науки.
Глава 2. Взгляд на депрессию с позиции ииссиидиологии.
2.1. Причины депрессии.
2.2. Нейробиологические изменения во время депрессии.
2.3. Позитивное влияние депрессии с позиций науки и ииссиидиологии.
Глава 3. Методы выхода из депрессии.
Заключение.
Литература .
Введение
В настоящее время актуальность проблемы аффективных расстройств и, в первую очередь, депрессии определяется ее большим медицинским и социальным значением. Это связано с высоким распространением депрессии среди населения, ежегодным увеличением заболеваемости, трудностями диагностики, недостаточно четко разработанными подходами к ее профилактике и лечению.
Депрессия известна человечеству столько же, сколько оно себя осознает, но в последнее время она становится в большей степени заметна не только по данным статистики здравоохранения, но и во всем жизненном укладе. Современные условия жизни человека все чаще и больше создают проблему длительных психических и физических напряжений. Если сто лет назад доля депрессий в структуре душевных расстройств составляла несколько процентов, то сейчас на порядок выше (до 15% всего населения планеты, а в развитых странах - до 20%) . Согласно прогнозу ВОЗ, к 2020 г. по показателям распространенности депрессия может выйти на первое место в мире среди всех заболеваний. По данным D.Blazer, большим депрессивным расстройством страдают около 6% мужчин и 18% женщин, а риск его возникновения, по данным J.Kay, на протяжении жизни составляет 7-12% для мужчин и 20-25% для женщин. У соматически больных распространенность депрессии достигает 22-33%, а среди некоторых категорий больных (онкологических, с инфарктом миокарда) она развивается в 45% случаев. При наличии депрессивного расстройства увеличивается срок стационарного лечения при различных заболеваниях, а также ухудшается их прогноз. Вместе с тем, у лиц с этой патологией отмечается существенное ограничение временной трудоспособности, наблюдаются высокие показатели инвалидности . Это заболевание приносит страдание как самому больному, так и его близким.
К сожалению, люди очень мало осведомлены о типичных проявлениях и последствиях депрессии , поэтому многим больным оказывается помощь, когда состояние принимает затяжной и тяжелый характер, а иногда - и вовсе не оказывается. Зачастую воспринимается как самим носителем, так и окружающими, как проявление плохого характера, лени и эгоизма, распущенности или природного пессимизма. 80% больных депрессией первоначально обращаются за помощью к врачам общей практики, при этом правильный диагноз устанавливается примерно 5% из них. Адекватную терапию получает еще меньшее число пациентов. Появляются мысли о тяжелом, нераспознанном соматическом заболевании, что по механизму порочного круга ведет к утяжелению депрессии . Способ лечения, вообще сама его возможность, зависит как от характера болезни, так и от многих других факторов.
ГЛАВА 1. Научный взгляд на депрессию
1.1. Понятие и этиология депрессии
Двойственность депрессии заключается в том, что, с одной стороны, - это особое состояние психики, с другой - соматическая болезненность. Это делает ее предметом изучения как психологии, так и медицины, но ведущая роль в изучении этой патологии, наряду с клинической медициной, всё-таки принадлежит психологии .
В психологии депрессией занимается теория эмоций (в частности, раздел, посвященный аффектам) и патопсихология - раздел медицинской психологии, изучающий закономерности распада психической деятельности и свойств личности при болезни .
Эти науки идут здесь рука об руку, постоянно поддерживая друг друга. В клинической картине разных вариантов и разных этапов течения депрессии практически неизменно, а иногда почти исключительно, присутствуют разнообразные соматические расстройства - от малозаметных вегетативных, обменно-эндокринных изменений, сдвига суточного ритма активности вплоть до трофических нарушений . К таковым относятся дисфункции надпочечников, щитовидной и околощитовидной желез, злокачественная анемия, вирусные инфекции, рак, эпилепсия, авитаминоз, гистерэктомия, ревматоидный артрит и прочие. С другой стороны, некоторые соматические заболевания нередко выступают как провоцирующий фактор депрессии. По данным исследований, они занимают пятое место среди наиболее распространенных причин депрессии (Leff, Roatch, Bunney, 1970; Paykel, Klerman, Prusoff, 1970) . Здесь напрашивается вывод, что депрессия одновременно является соматической и соматоневрологической патологией .
Депрессия (от латинского слова depressio - подавление) - это психологическое расстройство, которое характеризуется пониженным настроением (гипотимией), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, порою психомоторным возбуждением, мучительными эмоциями и переживаниями, чувством вины за события прошлого и ощущением беспомощности перед лицом жизненных трудностей, сочетающейся с чувством бесперспективности, снижением витальных побуждений, соматоневрологическими расстройствами. Депрессии присущи такие когнитивные нарушения, как отрицательная, уничтожающая оценка собственной личности, внешнего мира и будущего, многие замыкаются в себе и отгораживаются от других . Все это способствует пониженной общительности, также резко снижаются влечения, мотивы, волевая активность. При этом наблюдается затруднение мышления, мысли путаются, текут замедленно, становится сложно сосредоточиться на конкретном вопросе, появляется рассеянность, забывчивость.
В этом состоянии мысли и чувства искажены и не отражают действительного положения вещей, человек испытывает тревогу, находится во власти страхов. В тяжелых, длительных состояниях депрессии возможны попытки самоубийства. В любых своих «нарядах» депрессия - это состояние, характеризующееся повышенным искажением восприятия человеком самого себя, других людей и окружающего мира .
В той или иной степени риск заболеть депрессивным расстройством имеет любой из нас. События, приводящие к напряжению и стрессу, возникают в жизни каждого человека и могут послужить пусковым механизмом для депрессивного расстройства. Имеются следующие депрессогенные факторы - соматический (тяжелые и хронические заболевания), возрастно-периодический (роды, климакс), экологический (хронические интоксикации, различные виды излучений и шумов), ятрогенный, низкая социальная поддержка, отсутствие значимых межличностных связей, развод, алкогольная или лекарственная зависимость, отклонения в содержании гормонов в организме, наследственная предрасположенность у некоторых людей.
Начало заболевания, как считают медики, связано с нарушением процессов биохимической активности головного мозга. А общей принципиальной позицией психоаналитиков является признание всех депрессий экзогенным расстройством, возникшим в ответ на психотравмирующее событие. Хотя депрессия может рассматриваться как автономное образование, то есть возникшее однажды в результате стрессового (фрустрирующего) воздействия и персистирующее (упорствующее) на протяжении жизни, этиологически она определяется как реактивная.
По мнению А.Бека (американский психиатр, президент института когнитивной терапии и когнитивных исследований), депрессивные симптомы являются следствием своеобразных ложных «бессознательных умозаключений», и все проявления депрессивного синдрома есть следствие активации негативных когнитивных паттернов (модель, образец). Когнитивная теория депрессии (А.Бек 1967, 1976, А.Бандура 1977, 1983) основана на утверждении, что неоптимистичный взгляд человека на себя, на мир и на своё будущее является главной детерминантой (решающий, определяющий фактор) депрессии. А.Бек объясняет большинство типичных депрессивных симптомов, таких как паралич воли, попытки самоубийства и самообесценивание как результат специфических когнитивных (исследовательских, познавательных) детерминант . Однако сведение депрессивного симптомокомплекса к когнитивным причинам некоторые авторы считают недоказанным, и когнитивные нарушения являются, скорее, следствием, а не причиной депрессивных состояний.
По мнению британских ученых, главной причиной депрессии является ген, который отвечает за нормальное функционирование головного мозга. У тех, кто мучается депрессией, ген под названием МКР-1 в два раза активнее, чем у тех, чье психическое здоровье не вызывает опасений. Этот ген ответственен за функционирование нейронов, которые используются для передачи и обработки информации, а также передают электрические и химические сигналы .
Итак, выделяются депрессивные расстройства, имеющие внутреннюю биологическую причину - эндогенная депрессия, и внешнюю (в широком смысле как экзогенное воздействие) - реактивная депрессия. Факторы, вызывающие эндогенную депрессию, и факторы, провоцирующие реактивную депрессию, относятся к двум принципиально различным классам причин. К первым относятся генетические, биохимические процессы, происходящие во внутренней среде организма; ко вторым - социальные, психологические процессы, определяющие адаптацию личности .
1.2. Классификация и основные симптомы депрессии
Единой классификации депрессивных расстройств не существует. Попытки упорядочить накопленные данные о депрессивных расстройствах нашли реализацию в многочисленных типологиях и классификациях (Kleist 1928, Плотичер 1968, Наджаров 1968, Ю.Л.Нуллер 1973, Kielholz 1970, Хвиливицкий 1972 и другие). Ряд систематик построен по этиопатогенетическому принципу (эндогенные, реактивные, симптоматические депрессии), ряд - по феноменологическому (учитывающему критерии тяжести и структуру синдрома) .
С общепатологических позиций классификация депрессивных проявлений выглядит следующим образом :
1. По этиологии (с принципиальным разделением на: экзогенные - вследствие психической и иной внешней травматизации и эндогенные - вследствие внутримозговых межмедиаторных церебральных нарушений и аномалий конституции). При этом всегда имеет место воздействие комплекса этиологических факторов как эндогенного, так и экзогенного порядка с ведущей ролью какого-либо одного.
2. По течению (монополярные и биполярные - с колебаниями аффекта от сниженного до болезненно приподнятого).
3. По патогенезу (первичные и вторичные - на фоне сопутствующих психических и соматических расстройств, действия неблагоприятных внешних факторов, побочных эффектов лечения).
4. По клинико-психопатологическим признакам (непсихотические и психотические - с симптомами грубого нарушения отражения реальности и себя в ней).
5. По сложности синдрома (типичные - простые, атипичные - с добавочными симптомами или редуцированные).
6. По течению (преходящие и рецидивирующие).
7. По длительности (кратковременные, затяжные, хронические).
8. По патоморфологической картине (неорганические и органические).
Монополярная депрессия (большая или клиническая депрессия) - наиболее распространенная форма депрессивного расстройства. Под словом монополярная подразумевается наличие одного крайнего положения - «полюса» - в диапазоне эмоций, которое характеризуется соответственно только одним - тоскливым, подавленным - настроением. Как правило, это непроходящее чувство печали или полная безрадостность, бессонница, неспособность сосредоточиться, забывчивость, снижение аппетита, боли в разных местах, отмечается тяжелое чувство глубокой душевной боли - тоски. В этом состоянии человек считает себя никчемным, ни на что не способным, а свое положение безнадежным. Самооценка падает . У большинства больных приступ депрессии независимо от причины заболевания проходит сам за 6-9 месяцев.
У большой депрессии есть несколько более распространенных форм. Это психотическая депрессия (помимо симптомов самой депрессии развиваются бред и галлюцинации, резко возрастает угроза самоубийства, пациента нужно немедленно госпитализировать), атипичная депрессия (наблюдается смешанная картина симптомов типичных для большой депрессии и нетипичных), послеродовая депрессия , послеродовой психоз . Атипичная депрессия - форма депрессивного расстройства, при которой наряду с типичными симптомами депрессии отмечаются такие специфические признаки, как повышенный аппетит, увеличение веса, повышенная сонливость и так называемая «эмоциональная реактивность» . Предменструальное дисфорическое (от греч. dysphoréo — тяжело переношу, раздражён) расстройство - циклически повторяющееся нарушение настроения, которым страдают 3-5 процентов сохраняющих способность к менструациям женщин. Женщины, страдающие от истинно предменструального дисфорического синдрома, ежемесячно, обычно в течение недели перед началом менструации, испытывают гнев, раздражительность, тревожность, усталость, грусть, тягу к необычным видам пищи, чувство вины и самообвинение, слезливость.
Дистимия или, как её ещё называют, малая депрессия - это длительно протекающая форма депрессивного расстройства, которая характеризуется не проходящим чувством безрадостности, не хватает чувства юмора, трудно улыбнуться даже на шутку. Нередко в состоянии дистимии люди говорят о себе, что они грустны «с рождения». В мыслях преобладает тревога, любые события и обстоятельства жизни воспринимаются только как неудачи. В голову могут приходить мысли о самоубийстве, хотя это и не конкретные планы лишить себя жизни, как при большой депрессии. Такое состояние держится постоянно либо улучшается и проходит ненадолго. Симптомы не такие тяжёлые, как при клинической депрессии, хотя люди с дистимией одновременно подвержены периодическим эпизодам клинической депрессии .
Сезонное аффективное расстройство - это форма депрессии, которая наступает строго в определенное время года. Большинство страдающих этим заболеванием ощущают зимой подавленность и заторможенность, тогда как летом настроение у них нормальное и даже радостное. Причины сезонного аффективного расстройства все еще остаются неясными. Указывают, в частности, на пониженный уровень гормона серотонина, на колебания в содержании гормона мелатонина, на нарушение суточных биоритмов организма.
Биполярная депрессия (известная еще как маниакальная депрессия или маниакально-депрессивный психоз). При биполярной депрессии настроение человека смещается между крайними положениями или полюсами: между печальным настроением (депрессия) и радостным (мания). В середине XIX столетия во Франции независимо друг от друга J.-P.Falret и J.Baillarger описали альтернируюшие состояния депрессии, характеризующегося поочередной сменой фаз (маниакальной и депрессивной). J.-P.Falret определял его как «циркулярное безумие» (folie circulaire), а J.Baillarger как форму «двойного безумия» (folie а double forme) . В зависимости от фазы приступа человек испытывает различные болезненные переживания. Во время депрессивной фазы расстройства проявляются те же симптомы, что и при большой депрессии. По мере смены настроения может наступить состояние легкой мании (гипомании), которая характеризуется ненормально повышенным настроением, ярко выраженной чрезмерной общительностью, эмоциональной живостью, небывалым приливом сил. С нарастанием мании появляется раздражительность, ощущение крайней радости сменяется гневом, возбуждение все больше становится необузданным, а поступки - непредсказуемыми. Любая неудача просто нестерпима, приступы злобы, когда кто-нибудь пытается сдержать и осадить, а также наблюдается чрезмерно высокие требования к другим. Такие перемены настроения обычно мало связаны или совсем не связаны с повседневными событиями, поэтому проявления болезни могут существенно нарушать нормальный ход жизни и выполнение насущных задач .
Приступы биполярной депрессии могут наступать и развиваться по-разному. Биполярная депрессия, как и большая, тоже может быть опасной. Во время депрессивной фазы больного одолевают мысли о самоубийстве, во время маниакальной - у него улетучиваются трезвость ума и рассудочные способности, и он не в состоянии предвидеть тяжелые последствия своих поступков .
1.3. Биологические гипотезы (механизмы) развития депрессий с позиции науки
Исследования последних лет расширили представление о патогенезе депрессии, вводя понятиенейробиологических механизмов развития депрессивных расстройств . На сегодняшний день известны следующие нейробиологические аномалии, связанные с развитием депрессивного расстройства: нарушение баланса активности серотонин-, норадрен- и дофаминергической систем головного мозга; нейрогормональные нарушения, касающиеся, в первую очередь. функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы; структурно-функциональные нарушения в лимбической системе мозга, снижение объема гиппокампа, снижение функционального состояния лобных областей коры левого полушария и активация лобных и височных областей коры правого полушария, нарушение циркадных ритмов .
Центральная роль отводится нарушениям различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), которые сопровождаются гиперкортизолемией, увеличением надпочечников, изменением суточного ритма, уменьшением количества рецепторов кортизола в гиппокампе. Наблюдаются патологические циркадные колебания содержания кортизола в крови, особенно длительное повышение уровней кортизола в ночное время, когда у здоровых он практически отсутствует . При помощи современных методик диагностики, например, кортиколиберин-дексаметазонового теста, были обнаружены нарушения ГГН-оси у 80% пациентов с депрессией .
Длительная гиперсекреция кортизола вызывает различные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентности (устойчивость, сопротивляемость) клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и так далее. Кроме того, высокий уровень кортизола оказывает нейротоксическое действие. В настоящее время обнаружено, что снижение нейрональной пластичности гиппокампа при депрессии и такие его проявления, как нарушения структуры и функции дендритов (укорочение, снижение синаптических контактов), гибель нервных и глиальных клеток во многом связаны с длительным воздействием высокого уровня кортизола .
В течение второй половины XX века наиболее распространенной являлась теория, изучающая эндогенные депрессии. Эта теория постулирует, прежде всего, недостаточность серотонинергической и адренергической нейропередачи в центральной нервной системе (ЦНС). Норадренергическая и серотонинергическая системы являются одними из главных нейромедиаторных систем мозга; они участвуют в формировании чувств, мышления и поведения . Большинство серотонинергических нейронов локализуется в ядрах шва и в стволе мозга. Серотонинергические проекции во фронтальную кору регулируют настроение; в базальные ганглии - контролируют двигательную активность; в лимбическую систему - ответственны за возникновение тревоги и паники, в гипоталамус - участвуют в контроле аппетита, в центры сна мозгового ствола - формируют медленноволновой сон. Гипотетическая схема дефицита серотонина по S.M.Stahl проявляется депрессивным настроением, тревогой, паникой, фобиями, обсессивно-компульсивными расстройствами, булимией и нарушением сна . А дефицит норадреналина в виде нарушения внимания, оперативной памяти; замедление обработки информационных процессов, психомоторной заторможенности, повышенной утомляемости. Еще одним косвенным доказательством наличия дефицита серотонина в мозге при депрессиях являются данные, полученные в экспериментах с использованием диеты с низким содержанием аминокислоты триптофана, из которой в организме синтезируется серотонин. Такая безтриптофановая диета приводит к быстрому снижению уровня триптофана в плазме и мозге и резкому замедлению синтеза серотонина. При этом у здоровых депрессивная симптоматика не появляется, однако у больных депрессией наблюдается быстрый рецидив .
Возможно, что в патогенезе депрессии определенную роль играет также центральная допаминергическая недостаточность. Допамин является третьим моноамином после серотонина и норадреналина. В последние годы исследователи проявляют всё больший интерес к допамину. Недавно было обнаружено, что посредством активации допаминергической системы может быть достигнут антидепрессивный эффект.
На этом фоне активно изучалась также роль триптофана, поскольку он, как предшественник серотонина, способен влиять на его содержание в мозге и на периферии (тромбоциты крови). В начале XXI века была впервые сформулирована «триптофан-кинурениновая» гипотеза развития депрессии, постулирующая наличие связи между иммунной активацией и повышением скорости деградации триптофана по кинурениновому пути, сопровождающейся нейрохимическими и клеточными нарушениями в тканях мозга.
Триптофан - незаменимая аминокислота, в мозге и на периферии метаболизирующаяся двумя путями: через метоксииндольный путь, который ведет к образованию серотонина и мелатонина, и через кинурениновый путь. В норме существует равновесие между этими двумя путями. В случае происходит активация фермента IDO (под действием провоспалительных цитокиновучаствующий в метаболизме триптофана за пределами печени в таких тканях, как легкие, плацента, почки, селезенка, кровь и мозг. Этот «внепеченочный» метаболизм триптофана сдвигает на второй план метаболизм триптофана в печени. В этом случае распад триптофана по кинурениновому пути идет в основном в ЦНС, в крови и лимфоидных тканях. Это приводит к дефициту серотонина в мозге и снижению серотонинергической трансмиссии (переход, передача) в серотониновых нейронах .
Для обсуждения патогенеза депрессии в последнее время широко привлекаются понятие нейрональной пластичности мозговых структур. Основанием этой гипотезы послужили многочисленные данные нейровизуализационных исследований, свидетельствующих о структурных повреждениях мозга при депрессии. Это, в основном, уменьшение объема серого вещества в орбитофронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме и гиппокампе; снижение метаболизма глюкозы в лимбических структурах и префронтальной коре. Наибольшие изменения при депрессии обнаруживаются в гиппокампе .
Нарушения нейрональной пластичности при депрессии связывают, в основном, с гиперреактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с гиперактивностью кортикотропин-рилизинг фактора, адренокортикотропного гормона и кортизола, что приводит к снижению синтеза мозгового нейротрофического фактора, изменению метаболизма фосфолипидов . Ответственным за процессы нейропластичности, включая рост аксонов, увеличение числа синапсов и выживание клеток является главный нейротрофический пептид в организме мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Стресс, повышенное содержание глюкокортикоидов снижает как содержание в организме данного нейропептида, так и нейропластичность мозга, включая способность к нейрогенезу.
Важно отметить, что расстройства цикла «сон-бодрствование» занимают одно из ведущих мест при депрессии. Хронобиологические механизмы, в частности десинхронизация циркадного ритма с циклом «сон-бодрствование», играют важную роль в патогенезе депрессии, могут приводить к ее затягиванию, ускорению фазообразования и ухудшать прогноз заболевания в целом.
Немецкий исследователь M.Papousek в качестве гипотезы, объясняющей развитие депрессии, выдвинул теорию фазового опережения циркадных ритмов . В частности, обнаруживается десинхронизация ритма сон-бодрствование и температурного циркадного ритма, укорочение латентного периода сна относительным увеличением парадоксального сна в первом цикле . По данной теории депрессивные эпизоды развиваются вследствие определенных жизненных событий, вызывающих нарушения в таких ритмах, как время питания, распорядок работы, социальные потребности, межличностные отношения, которые, в свою очередь, приводят к нарушениям способности организма сохранять стабильные биологические ритмы, особенно ритм сон-бодрствование и ритмы психомоторной активности, бодрствования и аппетита.
Итак, подводя итог приведенным выше данным, можно сказать, что все вышеперечисленные теории развития депрессии получили наибольшее распространение и играют значительную роль в развитии депрессий, но они полностью не могут объяснить особенности и патогенетические механизмы этого заболевания. Отсутствие единой стройной теории развития депрессии и, соответственно, более совершенных методов лечения постоянно стимулирует исследовательский интерес, который в последние годы направлен на поиск более точных биологических механизмов (маркеров) заболевания, позволяющих находить более результативные методы лечения.
ГЛАВА 2. Взгляд на депрессию с позиции ииссиидиологии
2.1. Причины депрессии
Что является внутренней причиной депрессии, чем она является для общей деятельности психики человека, как она развивается - на все эти вопросы наука однозначных ответов до сих пор не имеет. Проблема депрессии также затрагивается в недавно появившейся системе знаний о вселенной и человеке - ииссиидиологии. Наряду с изложением космологических представлений о вселенной, в ней также глубоко изучается природа человека как неотъемлемой части вселенной. В частности, это знание объясняет причины возникновения различных болезненных состояний, свойственных человеческой природе.
Депрессия в ииссиидиологии рассматривается как результат активного «проецирования» низкочастотных и сильно инерционных режимов существования в среднечастотные уровни восприятия, выражающиеся на уровне переживаний в виде конфликта, внутренней несогласованности представлений, а на уровне биологии в виде нарушений биохимической, гормональной динамики в определённых отделах мозга и органов систем. В депрессивных состояниях личность психоментально как бы «выпадает» на продолжительное время в дооллсовые (низкочастотные) процессы, для того, чтобы последовательно синтезируя те из тождественных (коварллертных) признаков, которые необходимы для завершения внутри-качественных преобразований, получить возможность осуществить меж-качественный синтез в более высокочастотных (амплиативных) уровнях .
В ииссиидиологии под словом «дооллсовый» подразумевается узкая ограниченность, высокая степень субъективизма в восприятии всего, что происходит внутри самой личности и в окружающей действительности, что объясняется недостаточным количеством коварллертных взаимосвязей между информационными фрагментами, формирующими психоментальную деятельность данной личности. То есть, иными словами, это внутри-качественная недосинтезированность, осуществление которой происходит, в том числе и во время депрессивных состояний.
Что подразумевается под качествами? Если сформулировать кратко, то это - информационные блоки самосознания, состоящие из схожих информационных фрагментов, которые отличаются друг от друга определёнными, конкретно свойственными для каждого из них характеристиками. Мы постоянно занимаемся синтезом разнокачественных потоков информации, структурированных более мелкими информационными фрагментами или аспектами. Этап синтеза начинается с формирования внутри-качественных взаимосвязей между аспектами информации, образующими одно качество; по мере завершённости межаспектного синтеза запускается процесс меж-качественного синтеза, то есть между группами информации. Чем выше степень меж-качественного синтеза, тем более качественным опытом владеет каждая форма самосознания. То есть в мышлении человека начинают появляться представления (СФУУРММ-Формы) с явными признаками уже осуществлённого меж-качественного синтеза наиболее схожих, тождественных (коварллертных) взаимосвязей Человеческого (ллууввумического) направления развития, которые в ииссиидиологии представлены как высокочувственный интеллект и высокоинтеллектуальный альтруизм, выражаемые в виде милосердия, сострадания, понимания, ответственности, открытости, честности, бескорыстности, добротолюбия и тому подобное.
Поскольку фокусная динамика (восприятие, психоментальная деятельность) большинства представителей коллективного сознания нынешнего человечества остаётся всё ещё очень активной в низкочастотном (в дооллсовом) диапазоне, то и мощные, затяжные депрессивные состояния являются характерным признаком тех из людей, которые продолжительно зацикливаются на низкокачественных представлениях (деплиативных СФУУРММ-Формах), выражающихся как критицизм, агрессия, пессимизм и так далее .
Глубокие стрессовые состояния, причиняющие людям физическую и психическую боль, невыносимые душевные страдания, а также всевозможные патологические изменения в функциональной деятельности биологических систем являются последствиями постоянной дисгармонии в фокусных динамиках людей. То есть именно негативные формо-образы тяжёлых психоментальных состояний, нереализованность низкокачественных желаний, интересов, всевозможные фобии, возникающие на базе имеющегося опыта, который полностью зависит от степени внутри-качественного синтеза, являются причинами депрессии, затяжных стрессов .
2.2 Нейробиологические изменения во время депрессии
Любые наши мысли и чувства (СФУУРММ-Формы или представления) - это информационный поток, поступающий через фотоны, элементарные частицы, а далее через атомно-молекулярную структуру ДНК. Какого уровня представлениями наполняет своё информационное пространство человек, такого качества информацией будут структурированы клетки его биологического организма. Соответственно, изменяя направление своего мышления, каждый может существенно повлиять на состояние процессов, происходящих в биологическом теле, причём, в первую очередь, на динамику ДНК и головного мозга, так как информация в нашем организме и вообще у любой прото-формы (растения, животные и так далее) дешифруется генными формо-творцами ДНК, которые связаны с центральной нервной системой, а точнее, с такими отделами головного мозга, как гипофиз, эпифиз, гипоталамус, корректирующими всю динамику био-творцов путём выработки гормонов, нейромедиаторов.
Вся деятельность формо-творцов, в основном, осуществляется через волновую часть ДНК. Трансляция информации от ДНК клеток происходит по нейронным связям волновым образом, с помощью нейромедиаторов в головной мозг (гипоталамус, гипофиз, эпифиз, амигдалу, гиппокамп), а он, в свою очередь, начинает эту информацию распространять с помощью своих связей, подключает эндокринную систему, которая регулирует сердечнососудистую, вегетативную, пищеварительную и другие системы. В вышеуказанных отделах мозга моделируется, перекодируется информация для ментальных и витальных процессов, свойственных человеку, и находится «долговременная память» - индивидуальная ОДС - то есть архивируется индивидуально полученная нами в течение всей жизни информация. Они представляют собой центры корректировки СФУУРММ-Форм различных протоформных направлений развития и являются «командным пунктом» формо-творцов .
Как было выше сказано, физиологическое, а также и патологическое функционирование био-творцов в той или иной степени зависит от наших мыслей, наших чувств, наших переживаний. Но, с другой стороны, химические вещества (гормоны, медиаторы и прочее), выделяемые биологической системой, также пока что существенно влияют на качественность психических процессов. К примеру, возьмём окситоцин - гормон, гармонизирующий биохимические процессы организма. Он является как бы объединяющим, усиливающим механизмом согласованной работы био-творцов. Соответственно, все процессы, происходящие на уровне био-творцов, за счёт воздействия этого гормона, более слажены, гармоничны, организм не испытывает стрессового воздействия, и мы себя хорошо чувствуем, находимся в благостных, позитивных состояниях.
А если наша психоментальная деятельность в большей степени структурируется негативными, грубосексуальными - деплиативными - переживаниями, то происходит повышенное выделение адреналина или кортизола, которые возбуждают агрессию, расшатывают биологические системы, то есть ведут к стрессовым состояниям соседних органов, что приводит к мощным нагрузкам кроветворной, дыхательной, гормональной системы. А это, в свою очередь, ведёт к органическим патологиям и, следовательно, к старению организма, то есть к процессам, которые вынуждают всех остальных био-творцов выходить из состояния симбиоза.
Длительная грубосексуальная активность или, наоборот, подавление данного уровня желаний тоже приводит к депрессивным расстройствам. Нарушение метаболизма половых гормонов (эстроген, прогестерон, окситоцин тестостерон и так далее) в сторону его преобладания или понижения способствует развитию различного рода патологий, вплоть до онкологических заболеваний половой сферы, в том числе является последствием высокой степени активности грубосексуальных интересов.
Гормон кортизол (в здоровом организме суточная секреция составляет около 20 мг кортизола, но при стрессе надпочечники выбрасывают его на порядок больше), избыточно вырабатываемый в организме во время затяжного психо-стресса, является очень активной реализационной формой СВУУЛЛ-ВВУ-копий, то есть низкочастотных (негативных), в том числе и грубосексуальных формо-образов, желаний, реакций; он действует как иммунный яд (иммуноподавляющее действие кортизола принципиально необъяснимо для медиков, которые пока что не владеют данной информацией), убивая защитные клетки - лимфоциты и мешая их комплексному взаимодействию друг с другом, снижая иммунитет .
Данная информация объясняет взаимосвязь между преобладанием дооллсовых (низкочастотных) процессов и высоким содержанием в организме больного депрессией дестабилизирующих гормонов
.
То есть чрезмерная выработка, например, кортизола во время депрессии вызвана определёнными формо-образами, являющимися реализаторами и в одно и то же время продуктами деструктивных (деплиативных) психических процессов, происходящих в данной период.
Для более углублённого понимания, осознания важности влияния качественности психоментальной деятельности на возникновение тех или иных изменений, как в сознании, так и в биологическом теле человека, хотелось бы объяснить суть низко-, средне- и высокочастотных процессов, происходящих в нашем самосознании в привязке к деятельности основных областей головного мозга, которыми являются «комплекс рептилий» (рептильный мозг), лимбическая система и «новый мозг» - неокортекс.
Для качественного восприятия любой информации требуется согласованное взаимодействие правого полушария мозга с левым, формо-творцов его эволюционно «ранних» отделов с творцами, соответственно, «поздних». В ходе эволюции человека первым получил развитие ствол мозга, называемый рептильным мозгом. В «комплексе рептилий» располагается подсознание - наследственный генетически суммарный опыт. В эту систему входят: спинной мозг, продолговатый мозг, понс (мозговой ствол), мозжечок (связан и с неокортексом), средний мозг. Рептильный мозг, как древнейшая часть мозга, является самым слабым компонентом интеллекта. Деятельность рептильного мозга, связана с инстинктом выживания, со стремлением к продолжению рода. Эта часть мозга руководит такими функциями, как добывание пищи, поиск убежища, защита своей территории. Когда рептильный мозг проявляет доминирующую активность, человек теряет способность мыслить на более высоких уровнях.
Далее рептильный мозг окружен очень сложной лимбической системой, получившей название «мозг млекопитающего». Эта область мозга на эволюционной лестнице располагается значительно выше рептильного мозга и имеется у всех млекопитающих. Группа центров, составляющих лимбическую систему, ассоциируется со сложными аспектами проявления эмоций. Она отвечает за эмоциональную оценку или анализ содержания различных объектов и жизненных уроков, проявление этих эмоций во внешнем поведении управляет биоритмами, проявлением чувства голода, контролирует кровяное давление, сон, обмен веществ, ритм сердца, состояние иммунной системы. Потребность в еде и сексе, эмоциях радости, гнева, печали и любви рождается внутри лимбической системы. Механизм контролирования пяти чувств и передача полученной информации в неокортекс тоже входит в ее функции. В лимбической системе встречаются содержимое подсознания (рептильного мозга) и информация бодрствующего сознания (неокортекса). С развитием неокортекса лимбическая система головного мозга человека уменьшилась в размерах, и теперь она развита хуже, чем, например, у животных. Но, несмотря на эти изменения, данная зона мозга пока что активно воздействует на психику человека. Чтобы управлять эмоциями и демонстрировать адекватные и конструктивные эмоциональные реакции в любых ситуациях, нам нужно научиться использовать возможности лимбической системы нашего мозга.
Неокортекс («новый мозг») - эволюционно последняя часть мозга. Данная зона является наиболее энергоинформационо ёмкой, универсальной и в наибольшей степени задействующей функции мозга. Неокортекс, как центр высшей умственной деятельности, осуществляет высший уровень координации работы мозга, то есть высшую нервнопсихическую деятельность. Он также воспринимает, анализирует, сортирует сообщения, полученные от органов чувств. Ему присущи функции регуляции рассуждения, мышления, принятия решений, реализация творческих способностей человека, осуществление целесообразного управления двигательными реакциями, речью .
«Новый мозг» делится на 5 частей: лобная (фронтальная) доля, височная доля, теменная доля, главная задняя доля и мозжечок (тесно связан и с «комплексом рептилий») .
Основная задача формирования высокочастотных процессов на основании интеллектуально-альтруистичных представлений в головном мозге выполняется префронтальной корой неокортекса, которая является наиболее развитой частью головного мозга. В данной части лобной доли также находится моторный речевой центр, который у «правшей» - в левой полусфере, а у «левшей» - в правой.
Лобная доля имеет многочисленные связи с таламусом и лимбической системой. Здесь возбуждения связываются с различными представлениями и осознаются затем как эмоции. Именно за счет роста соединений между сенсорами и эмоциональными возбуждениями развивается многостороннее мышление - абстрактные представления и комбинированные суждения .
Доминирующая активность лобной доли неокортекса связана с высокочастотными, то есть высокоинтеллектуально-альтруистичными выборами человека, способствующими развитию системы восприятия, ощущения высокочастотных вибраций мироздания, осознавания интуитивного опыта, следовательно, использованию его в своём жизненном творчестве.
В ходе жизнедеятельности человека формо-творцам головного мозга требуется обработать очень много разнокачественной информации, которая одновременно проецируется в их конфигурации из разных протоформных направлений (не человеческих, например, животных, проявляющихся в человеческом самосознании в виде преобладания эгоистичных интересов), которые структурируют всё наше окружающее информационное пространство. Если эта информация носит устойчивый деструктивный характер, то личность как бы «выпадает» частью своих текущих интересов (фокусами) из событий окружающей действительности и «впадает» в то, что врачи и психологи называют депрессивными состояниями . Продолжительные перефокусировки в каком-то из протоформных направлений способствуют резкому изменению некоторых из базовых функций, электрических и магнитных взаимосвязей между био-творцами тех или иных систем и органов. Это приводит к возникновению патологических изменений, то есть диссонансных состояний между био-творцами тех участков биологического тела, динамика которых перешла уже в большей степени в протоформное направление. Данные био-творцы имеют опыт эффективного взаимодействия с другими органами только в диапазоне проявления своей прото-формы, поэтому в составе человеческой формы их естественные биохимические реакции неизбежно создают мощные тензорные напряжения из-за несовместимости разнонаправленной функциональной деятельности .
На такую протоформную активность человеческий организм изначально не рассчитан, поэтому в его функционировании и начинают проявляться образовавшиеся тензоры на уровне различных болезненных симптомов, сбоев и нарушений. Это напоминает то, что происходит на конвейере завода, когда кто-то начинает медленнее или быстрее, чем положено, совершать какую-то операцию или допускает брак, - тогда отлаженная работа всех остальных участков системы начинает давать сбои: в одних частях конвейера начинаются простои или, наоборот, заторы, а в других никак не может быть завершено начатое .
В человеческом организме такие сбои, в первую очередь, проявляются через колебания температурного режима, нарушения кровоснабжения и эндокринной системы, водно-солевого баланса, через болевые и воспалительные процессы. Эти первоначальные симптомы являются сигналом для формо-творцов мозга о возникшем дисбалансе в организме. Вот тогда в самосознании больного начинают интуитивно возникать представления о том, что нужно что-то сделать для того, чтобы выйти из этих состояний и перефокусироваться (сместиться, выйти) в нормально функционирующую форму, например, ощущение необходимости раскаяться в каких-то из совершённых им проступков или осознание огромной важности какого-то события, которое им было неверно (негативно) воспринято, или просто желание что-то съесть, чтобы восполнить недостаток каких-то веществ .
Депрессия как процесс - это дообработка, доукомплектование, досинтезирование протоформной информации, путём нахождения более высокочастотных мотиваций и совершения выборов соответствующего качества, которая завершается выходом (перефокусировкой) в более качественные (амплиативные) состояния. О завершённости этих процессов субъективно можно судить по всё возрастающей степени нейтральности или позитивизма своих ранее крайне негативных или критических психоментальных реакций к чему бы то или к кому бы то ни было из окружающей вас действительности. Синтез такого рода необходим для последовательного осуществления процесса непрерывного «перепроецирования» общей фокусной динамики (трансформации интересов, взглядов, желаний) в более качественные состояния (конфигурации).
2.3 Позитивное влияние депрессии с позиций науки и ииссиидиологии
Клиническая депрессия считается страшной болезнью, ломающей жизнь и психику человека, но мнения учёных по данному поводу разделились.
Некоторые специалисты считают, что депрессия полезна для здоровья . «Я считаю, что люди, которые преодолели депрессию, становятся сильнее. Она может быть катализатором выживания: ведь ты заглянул в пропасть и увидел бездну», - говорит Марджори Уоллес, основательница организации SANE, в прошлом сама страдавшая депрессией .
В своей книге Джером Уэйкфилд из Нью-Йоркского университета «Утрата грусти: как психиатрия превратила нормальную печаль в патологическую депрессию» утверждает, что депрессия может подтолкнуть нас к позитивным изменениям в жизни, помочь извлечь уроки из своих ошибок и разобраться в желаниях.
По словам доктора Пола Кидвелла, эксперта в области расстройств психики из Кардиффского университета, депрессия все же может пойти нам на пользу, так как механизм борьбы с ней имеет эволюционную основу: депрессия побуждает людей исключать из их жизни факторы, которые вызывают хронический стресс. «Хотя депрессия ужасная болезнь, и никто не выбрал бы пройти через это повторно, но она помогает нам быть более реалистичными», — говорит профессор .
Американские психиатры из Вирджинского университета провели ряд исследований и тоже пришли к выводу, что и у депрессии имеется положительная сторона. Эксперимент с участием более сотни студентов показал: те участники, которые страдали от депрессии, лучше проходили тесты на мыслительные способности. Что любопытно: те студенты, которые до начала эксперимента не испытывали депрессии, продемонстрировали ощутимый уровень депрессивности после выполнения заданий. Ученые пришли к выводу о том, что мыслительный процесс определенным образом связан с депрессивностью, так как оказалось очевидным, что необходимость заниматься решением сложных задач заставляет человека сосредоточиться и делает его гораздо серьезнее. Таким образом, депрессивность способствует развитию более глубокого, аналитического мышления .
С точки зрения ииссиидиологии, с позиции роста самосознания человека, депрессия - это очень позитивный момент в его жизни , очень важный переломный этап. Поэтому не надо бояться депрессий, надо просто понять, что это - очень важный период для самосовершенствования. В этот период на низко- и среднечастотных уровнях происходят мощные формирования фокусных взаимосвязей и дешифровка протоформной информации с пользой культивирования Человеческих качеств (ллууввумического направления) . Так же при этом нарабатываются навыки анализа психоментальных процессов, умение своевременно предотвратить затяжные депрессивные расстройства, а со временем и способность обходить такого рода отклонения в психике и функциональной деятельности систем и органов.
ГЛАВА 3. Методы выхода из депрессии
Механизм появления и развития депрессии для учёных до сих пор до конца неясен, а, следовательно, чётко не определена стратегия лечения. Существует множество теорий на этот счет, но ни одна из них не является общепризнанной. Среди них наиболее актуальны три основные теоретические модели: психоаналитическая, бихевиористская и когнитивная. На этих моделях строится и лечение .
Методы , применяемые при лечении депрессии, можно подразделить на две больших группы:медикаментозные и психотерапевтические . Кроме собственно лечения немалая роль отводится профилактике (повышение общей устойчивости гомеостаза, психическая саморегуляция, способность к адаптации в периоды вероятных обострений) .
К первой группе (медикаментозное лечение) относятся психотропные препараты, в основном - антидепрессанты. Принцип действия антидепрессантов заключается в коррекции работы некоторых механизмов головного мозга, в усилении передачи нервных импульсов, регулировании концентрации так называемых гормонов счастья и препятствовании их разрушению . Но даже правильно и обоснованно проводимое психофармакологическое лечение депрессии в 20-30% случаев оказывается малоэффективным. Это диктует необходимость применения и немедикаментозных методов борьбы с депрессией.
Ко второй группе относятся фототерапия (лечение ярким белым светом), терапия лишением сна, электросудорожная терапия, климатотерапия (используется зависимость некоторых депрессий от времени года). Но первое место здесь занимает психотерапия - лечебное воздействие с помощью психологических методов (слово, специальная обстановка, занятия, несловесное воздействие). Психотерапия представляет собой «искусство полезного разговора» с совместным поиском продуктивных способов мышления о проблеме и её разрешения, акцентированием ресурсов и решений. Наиболее часто для лечения депрессии применяются следующие психотерапевтические подходы: когнитивно-поведенческий, недирективный, психодинамический, проблемно-ориентированный, телесно-ориентированный и семейный .
В ииссиидиологии все болезненные симптомы считаются только видимыми следствиями, главная причина которых кроется в мощной разбалансировке психоментальных состояний. Чтобы избавиться от этих симптомов, надо приложить соответствующие усилия, способствующие уравновешиванию мыслечувственных процессов и восстановлению функциональной деятельности всего организма. Наибольший эффект достигается при радикальных интеллектуально-альтруистичных перефокусировках путём исключения из них любой негативной динамики . К примеру, когда мы разрешаем ситуацию открытостью, каким-то высокочастотным устремлением, когда вместо того, чтобы обижаться, мы подходим к человеку, обнимаемся с ним и искренне стараемся проявить все самые лучшие, искренние чувства, то есть раскрываемся, и таким образом создаём возможности для перескакивания через депрессионные состояния. Находя силы вопреки инертности, тягучести этих процессов, приняв радикальное решение открытости, высокой чувственности и интеллектуальности, мы вытаскиваем себя из этих длительных депрессивных состояний .
Способность осознать истинную причину каких-то из устойчивых тензоров - внутренних конфликтов по отношению к кому-то или чему-то, длительных обид или ещё чего-то, способствующего поддержанию в самосознании деструктивных состояний, это тоже один из действующих механизмов перефокусировки в те свои формы, где наступило излечение от депрессии или от любой другой болезни.
То есть важно понимать и помнить, что процесс излечения от чего-то - это не «ремонт» функциональных нарушений, а поиск более качественных мотиваций для устойчивого психоментального уравновешивания и перефокусировок в свои более амплиативные (качественные) конфигурации, чьи био-организмы изначально закодированы на нормальное функционирование. При помощи таких методов можно гораздо быстрее перефокусироваться в здоровые конфигурации, чем при медикаментозном лечении (которое часто отрицательно влияет на функции других здоровых систем и органов) .
Всевозможные принимаемые вами лекарства и препараты, мануальные и физиологические манипуляции, облучения и хирургические операции в большей степени являются факторами, помогающими формо-творцам самосознания более глубоко и надёжно утвердиться в СФУУРММ-Формах скорого выздоровления и за счёт этой веры (уверенности) устойчиво направлять процесс перефокусировок именно в те из сценариев, где данная цель уже достигнута.
Как говорит доктор Пол Кидвелл, эксперт в области расстройств психики из Кардиффского университета, депрессия заставляет человека переоценить всю жизнь и задачи в ней, антидепрессанты бессильны в борьбе с болезнью, если человек не отказывается от образа жизни, провоцирующего депрессию . Ииссиидиология также считает, что выход из самых сложных жизненных ситуаций заключается в улучшении качественности своего мышления и чувствования, в повышении эффективности и в культивировании состояний собственной интеллектуальности и альтруистичности, бескорыстия и доброжелательства, оптимистичности .
Постепенно, по мере того, как человек всё больше раскрывается перед положительными сторонами своей Жизни, негативные реакции становятся для него всё менее типичными, а положительные импульсы более постоянными, благодаря чему его самосознание, всё глубже и глубже синтезируясь по низшим (дооллсовым, эгоистичным) уровням, осуществляет всё более динамичные перефокусировки в более качественные свои конфигурации, а вся жизнь со временем очень сильно изменяется в лучшую сторону .
Заключение
Подытоживая всё вышесказанное, хочу сказать, что данная область науки нуждается в более универсальных методах исследований и источниках знаний, дающих более объективное объяснение механизмов развития, этиологии такого вида расстройства психики, как депрессия. Я решила сравнить научные гипотезы с рассмотрением данной проблемы в ииссиидиологии, потому что, по-моему мнению, ииссиидиология как раз является знанием, раскрывающим истинные причины возникновения данной патологии и основных нейробиологических аномалий, занимающих ведущую роль в патогенезе депрессии.
Согласно ииссиидиологии, патологические изменения на уровне всех биологических систем и органов во время депрессии происходят по причине переизбытка недешифрованной информации. Чем на более низких уровнях эта «загрузка» осуществляется, тем больше инерция, требующая больше времени для того, чтобы разгрузить всю биологическую систему, особенно такую специализированную область мозга, как гипоталамус, который занят адаптацией, корректировкой поступившей информации для психоментальных процессов, свойственных человеку. То есть гипоталамус и есть верхняя ступень в регуляции секреции всех гормонов, иными словами «командный пункт», управляющий функциями организма. Переизбыток протоформной, то есть деструктивной информации приводит к гиперактивности определённых участков гипоталамо-гипофизарной системы, способствующей повышению секреции гормона кортизола, что и указывает на дисфункцию коры надпочечников.
Таким образом, я считаю, что функциональные нарушения в ГГН-оси во время депрессии вызваны чрезмерной активностью в психоментальной деятельности человека как агрессивных, так и непозитивных, пессимистичных представлений о себе и об окружающей действительности. Данная информация является одним из современных объяснений причин функциональных нарушений в ГГН-оси, развивающихся у большинства больных депрессией.
По словам автора ииссиидиологии: «Очень часто причины депрессии в том, что вы себя уже познали на прежних уровнях, но вы зациклились на них, задержались слишком долго, и у вас нет стимула к жизни, нет интереса к жизни в новом проявлении себя, в новых актах самопознания. Нужно найти моменты, через которые вы бы начали себя иначе чувствовать, познавать, стремиться к чему-то другому, в этом стремлении находить весь кайф, смысл жизни, смысл завтрашнего дня. Нужно направить всё своё внимание, интерес на какое-то конкретное занятие, начать познавать себя в нём и со временем оно станет «ступенькой» для того, чтоб выйти на новый уровень Творчества. Это и есть источник радости. Пока что-то делаешь, творишь, это радость. Как перестал творить, всё, тут же засасывает в «болото», жизнь теряет смысл».
Чем более качественными СФУУРММ-Формами человек пользуется в своём жизненном творчестве, тем более универсальными и совершенными свойствами (конфигурациями) будут обладать его мозг. А чем выше функциональная способность молекулярных структур головного мозга, тем более качественные варианты выборов и решений способен будет совершать человек.
В ииссиидиологии формо-творцы, био-творцы рассматриваются как сочетания информационных взаимосвязей, которые составляют основу всей психоментальной деятельности, биохимических и биофизиологических процессов человека. Эти информационные сочетания являются основой образования и взаимодействий элементарных частиц, атомов и молекул, которые структурируют всю окружающую действительность.
Литература:
1. Кокоулина Ю.Ю. Особенности депрессии в психиатрической и общесоматической практике. Санкт-Петербург, 2012.http://www.studsell.com/view/105283/#
2. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии. Журнал психиатрии и неврологии 11, 2012, выпуск №2, стр. 33, 34.
3.Масленникова Е.В. Депрессия. Техники работы с депрессией, 2006. Стр. 1, 2, 3.
4. Тиганов А.С., Копейко Г.И.,. Брусов О.С, Клюшник Т.П. Новое в исследовании патогенеза и терапии эндогенной депрессии. Журнал неврологии и психиатрии, 11, 2012. Стр. 65, 66, 67.http://www.mediasphera.ru/uppic/Zhurnal%20nevrologii%20i%20psikhiatrii%20imeni%20S.S.%20Korsakova/2012/11/14/Nv_2012_11_2_065.pdf
6. Кочетков Я.А., Бельтикова К.В., Горобец Л.Н. Анаболический баланс при депрессии: влияние тианептина. Журнал неврологии и психиатрии, 10, 2006, стр. 47. http://mniip-repo.ru/uploads/1361202146.pdf
7. Вознесенская Т.Г. Лечение депрессии при неврологических заболеваниях. Журнал «Фарматека» (для практикующих врачей) 2013, №s4-13
8. Краснов В.Н. Проблемы современной диагностики депрессии. Журнал неврологии и психиатрии, 11, 2012; Вып. 2
9. Аведисова А.С. Маниакально-депрессивный психоз - биполярное расстройство аффективный спектр: смена парадигм. Журнал неврологии и психиатрии, 11, 2012; Вып. 2 , стр. 21
10. Орис О.В. Ииссиидология. БДК. Том 11, 13, 15. «ПИК «Идел-Пресс», 2012г. http://ayfaar.org/iissiidiology/books
11. Орис О. В. Основы Ииссиидиолгии. Том 3, раздел 9
12. Орис. О. В. О депрессии как о результате проявления в психике качественного синтеза, 18, 06, 2012. http://ayfaar.org/iimedia?task=showCategory&category=audio&category_type=video
13. Бек А., Раш А, Шо Б., Эмери Г. Когнитивная терапия депрессии. http://studybase.cc/preview/398587/page:15/
14. Киселева Д.А. Изучение проблемы депрессивного состояния в психологии. http://www.scienceforum.ru/2014/565/1426
17. Медики выявили положительный эффект депрессии.
19. С.Ильинский. Нейролингвистическое программирование. Мышление.
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА МОНОАМИНОВ
Как было отмечено в предыдущей главе, полиэтиологичность эндогенной депрессии указывает на наличие каких-то общих звеньев в патогенезе этого заболевания. В настоящее время наибольшее признание имеет так называемая моноаминная гипотеза патогенеза депрессии. Она сводится к тому, что при эндогенной депрессии имеется дефицит в мозге норадреналина и (или) серотонина (Schiedkraut J., 1965; Coppen A 1967; Лапин И. П., Оксенкруг Г. Ф., 19G9).
Как известно, норадреналин и серотонин выполняют роль медиаторов в центральной нервной системе и, что особенно важно, в тех отделах мозга, которые участвуют в формировании эмоций, инстинктивного поведения, побуждений, а также вегетативной и нейроэндокринной регуляции. Тела моноаминергических нейронов расположены в верхних отделах ствола мозга и в среднем мозге, а их аксоны достигают ядер лимбической системы, гипоталамуса, нижних отделов ствола мозга, коры мозжечка и неокортекса. Таким образом, синаптические окончания отростков этих нейронов взаимодействуют с основными функциональными областями мозга. Учитывая, что каждый нейрон имеет многие тысячи синаптических окончаний, комплекс моноаминергических нейронов может осуществлять наиболее сложные интегративные процессы.
Синтез норадреналина осуществляется в нейронах из тирозина, предшественником которого является фенилаланин. Тирозин под влиянием тирозингидроксилазы превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Путем декарбоксилирования ДОФА превращается в дофамин, который, в свою очередь, под действием дофамин-бета-гидроксилазы превращается в норадреналин. Норадреналин накапливается в пресинаптическом окончании в гранулах, из которых под влиянием нервного импульса он выбрасывается в синаптическую щель и, взаимодействуя с рецепторами постсенаптического окончания, осуществляет передачу нервного импульса на следующий нейрон. В синаптической щели разрушение норадреналина осуществляется катехолометилтрансферазой. Значительная часть неразрушенного медиатора проникает через пресинаптическую мембрану в пресинаптическое окончание («обратный захват» - reuptake), где либо разрушается моноаминоксидазой (МАО), либо вновь поступает в гранулы.
Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана, превращающегося под влиянием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан, который, в свою очередь, путем декарбоксилирования превращается в серотонин. Медиаторная функция серотонина осуществляется так же, как и норадреналина, а в инактивации серотонина в пресинаптическом окончании участвует МАО.
В пользу моноаминергической теории патогенеза депрессии говорят три группы фактов.
Первая группа - фармакологические данные. Две главные группы антидепрессантов - ингибиторы МАО и трициклические препараты - обладают серотонино и адренопозитивным эффектом. Первые необратимо тормозят МАО, препятствуя тем самым разрушению медиаторов в пресинаптических окончаниях, вторые затрудняют обратный захват, за счет чего увеличивается время пребывания медиаторов в синаптической щели и таким образом, удлиняется период взаимодействия моноаминов с рецепторами. Против этого доказательства часто выдвигают следующие возражения:
а) антидепрессанты помогают не во всех случаях депрессии;
б) несмотря на то, что они действуют на одни и те же медиаторные системы, спектры их терапевтического эффекта весьма отличаются;
в) появляются антидепрессанты, непосредственно не воздействующие на моноаминергические структуры, например иприндол;
г) препараты типа амфетаминов обладают выраженным центральным адренопозитивным эффектом, но не являются антидепрессантами.
Первое из возражений представляется малоубедительным, поскольку средние показатели эффективности антидепрессантов (50-75%) достаточны для подтверждения присущего им антидепрессивного действия, а оставшиеся случаи безуспешной терапии удовлетворительно объясняются различными обстоятельствами, не имеющими прямого отношения к механизму действия этих препаратов: слишком быстрым их разрушением в организме, недостаточной силой терапевтического действия для данного больного, клиническими особенностями депрессии, в частности присоединением деперсонализации, которая обусловливает резистентность к антидепрессивной терапии, и т. д.
Различия в особенностях терапевтического действия отдельных антидепрессантов частично объясняются тем, что препараты в разной степени воздействуют на серотонин- и адренергические процессы. Кроме того, они обладают и другими свойствами: трициклические антидепрессанты - холинолитическим эффектом, ИМАО влияют также и на ГАМК-эргические структуры и т. н. Антидепрессивные свойства препаратов, непосредственно не влияющих на моноаминергические процессы, могут быть объяснены двумя причинами: во-первых, дефицит моноаминов, вероятно, является важным, но не единственным звоном патогенеза депрессии; во-вторых, как видно на примере бензодназепинов, некоторое влияние на активность оборота норадреналина и серотонина при стрессе может осуществляться ими опосредованно, путем активации ГАМК-эргичоских процессов. Наконец, отсутствие антиденрессивного эффекта у амфетамина (фенамина), очевидно, обусловлено изолированным воздействием на адренергические, но не серотонинергические процессы. Другим подтверждением моноаминовой гипотезы является депрессогенный аффект резерпина, фармакологическое действие которого основано на истощении содержания норадреналина, серотонина и дофамина в нервных окончаниях. То, что «резерпиновая депрессия» возникает у предрасположенных людей (приблизительно в 6% по данным F. К. Goodwin, W. Е. Bunney, 1971), по противоречит гипотезе, а лишь подтверждает, что дефицит моноаминов является важным, но не единственным звеном в патогенезе эндогенной депрессии.
Вторая группа доказательств основана на определении уровня биогенных аминов и продуктов их метаболизма у больных депрессией. Поскольку их непосредственное прижизненное определение в мозге больного человека невозможно, о концентрации и интенсивности обмена серотонина и норадреналина судят по содержанию этих моноаминов и продуктов их метаболизма в моче, крови ч спинномозговой жидкости.
Как известно, главным продуктом обмена серотонина в ЦНС к на периферии является 5-оксипидол-уксусная кислота (5-ОИУК), а норадреналина - вапилилминдальная кислота (ВМК) и З-мотокси-4-окси-фепилэтил-гликол (МОФГ). Первые исследования моноаминов и их метаболитов у больных депрессией казались весьма противоречивыми, поскольку больная часть этих веществ, обнаруженных в биологических жидкостях организма, имеет периферическое происхождение. Однако в дальнейшем было показано, что ВМК целиком является продуктом превращения периферического норадреналина, в то время как значительная часть МОФГ образуется из норадреналина в тканях мозга (Ebert M., Kopin I., 1975).
В ряде исследований было показано, что содержание МОФГ и моче больных депрессией понижено, однако в дальнейшем у части больных эндогенной депрессией подобного снижения обнаружить не удалось. На основании этого были сделаны попытки выделить отдельные типы депрессии по величине экскреции МОФГ (Luchins D., 1970). Однако следует учесть, что, во-первых, не весь МОФГ в моче центрального происхождения и у части больных его содержание может повыситься при стрессе или из-за повышенной моторной активности за счет усиления норадренергических процессов на периферии. Во-вторых, в подобных исследованиях обычно не учитывают этан и синдром депрессивной фазы, которые, как будет показано ниже, очевидно, могут существенно влиять на обмен катехоламинов. Кроме того, учитывая большие индивидуальные различия между отдельными людьми и малочисленность групп, надежные данные в исследованиях такого рода могут быть получены лишь тогда, когда сам больной служит себе контролем, т.е. когда обрабатывают разность показателей, полученных у одного и того же больного в период депрессии и в интермиссии. Таким образом, данные о снижении уровня норадреналина в мозге при депрессии, полученные на основании определения МОФГ в моче, недостаточно убедительны, хотя у значительной части больных подобные изменения найдены.
Как указывалось выше, неизмененные биогенные амины, ВМК и большая часть 5-ОИУК, определяемые в моде и кропи, периферического происхождения и но позволяют судить о метаболизме норадреналина и серотонина в ЦНС. Поэтому особенный интерес представляют их исследовании к спинномозговой жидкости. В статье F. Goodwin, W. Potter (1978) приводятся сводные данные четырех работ о содержании МОФГ в СМЖ у больных депрессией: в двух на них было отмечено снижение МОФГ по сравнению с контролем, в двух других разницы не обнаружили.
Из 6 работ разных авторов лишь в 3 было отмечено уменьшение содержании ВМК в ликворе у депрессивных больных, Столь, же неоднородны данные в отношении 5-ОИУК: из 10 исследований только в 5 было отмечено сниженное по сравнению с контролем содержание в ликворе этого продукта обмена серотонина.
Поскольку продукты метаболизма моноаминов весьма быстро выводятся из ликвора в кровь, можно предположить, что их концентрация определяется не только скоростью поступления из тканей мозга, но и скоростью удаления из спинномозговой жидкости. Учитывая это, в последнее время для подобных исследований применяют пробенесид, который тормозит транспортную систему, выводящую ВМК и 5-ОИУК (но не МОФГ) в кровь, и приводит к их накоплению в ликворе. В этой же статье приводятся данные 5 исследований, выполненных с пробенесидом: в 4 из них накопление ВМК и 5-ОИУК было значительно ниже, чем в контроле, и лишь в одном - таким же (но эта последняя работа включала всего 11 наблюдений).
Таким образом, более чем в половине работ были приведены данные, позволяющие предполагать, что у больных депрессией имеется снижение уровня норадреналина и серотонина в мозге. Были сделаны также попытки прямого определения уровня биогенных аминов в мозге внезапно погибших больных депрессией. Эти исследования включают лишь единичные наблюдения и малоубедительны. Тем не менее в них было показано снижение содержания серотонина в отдельных участках мозга (Luchins D., 1976).
Третья группа фактов. Если дефицит норадреналина и серотонина в мозге действительно является существенным звеном патогенеза депрессии, то эти вещества должны были бы обладать антидепрессивным действием. Однако биогенные амины не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому для терапии больных депрессией были применены их предшественники - L-ДОФА и L-триптофан, проникающие в мозг и там превращающиеся в катехоламины и серотонин. Данные об антидепрессивном эффекте ДОФА в подавляющем большинстве отрицательны, хотя в отдельных случаях отмечали уменьшение психомоторной заторможенности или переход в манию (Bunney W., 1970).
Антидепрессивный эффект триптофана был отмечен не но всех работах (Carrol В., 1971), но значительной части исследователей удалось его установить, особенно в тех случаях, где триптофан применялся в сочетании с ИМАО (Михаленко И. Н., 1973).
Наши наблюдения соответствуют этим литературным данным: терапевтический эффект триптофана, применяемого в чистом виде, обнаруживался при неглубоких депрессиях. Даже небольшой процент бесспорно установленных случаев положительного терапевтического эффекта (т. е. при достоверном отсутствии вероятности спонтанной ремиссии или какого-либо другого терапевтического воздействия) указывает на то, что препарат, в данном случае триптофан, в определенной мере обладает специфическим антидепресснвным действием, а именно это и является принципиальным вопросом.
Триптофан помогает не во всех случаях депрессии, но практически ни один метод лечения, включая и ЭСТ, не дает 100% положительных результатов, а ряд факторов может препятствовать реализации эффекта триптофана: не весь триптофан поступает в ЦНС для синтеза серотонина: часть превращается в серотонин на периферии, часть идет на кинурениновый путь метаболизма, причем не исключено, что некоторые продукты обмена, образовавшиеся на этом пути, могут препятствовать антидепрессивному действию (Лапин И. П., Гура С, 1973). Следует также учесть, что повышению дозы триптофана препятствуют побочные явления, а кроме того, ее увеличение активирует фермент триптофанпирролазу, направляющий триптофан на кинурениновый путь (Curzon G., 1969). Замедление инактивации триптофана и продуктов его превращения вплоть до серотонина, осуществляемое ингибиторами МАО, резко усиливает терапевтический эффект триптофана и самого антидепрессанта.
Отсутствие антидепрессивного эффекта у L-ДОФА представляется более очевидным, однако это еще не позволяет отрицать роль дефицита НА в патогенезе депрессии. Во-первых, побочные эффекты ДОФА значительно тяжелее, чем у триптофана, и в большей степени препятствуют наращивания доз, так что отсутствие антидепрессивного действии может быть связало с недостаточностью дозы. Во-вторых, усилить аффект ДОФА ингибиторами МАО рискованно из-за реакции.
Несовместимости между этими препаратами. В-третьих, основная масса введенного ДОФА превращается в дофамин, затем норадреналин и далее в адреналин на периферии, а между адреналином на периферии и норадреналином в мозге существуют реципрокные отношения (Бару А. Ы., 1970), так что увеличение уровня адреналина при введении ДОФА противодействует увеличению уровня норадреналина в тканях мозга.
Таким образом, ни одна из трех приведенных групп факторов не противоречит, а в большинстве соответствует гипотезе, согласно которой дефицит норадреналина и серотонина играет роль в патогенезе депрессии. Неоднозначность экспериментальных, главным образом косвенных, данных привела к значительному расхождению в их трактовке. В первое время был поставлен вопрос о том, какой же из медиаторов - норадреналин или серотонин - играет ведущую роль в патогенезе депрессии. Так были созданы «катехоламиновая» и «серотониновая» гипотезы патогенеза депрессии. Однако дальнейшее накопление фактов заставило отказаться от столь прямолинейного подхода, и большинство исследователей придерживаются унитарной гипотезы, согласно которой при депрессии имеется дефицит и НА, и серотонина, причем каждый из этих моноаминов «ответствен» за определенный комплекс психопатологической симптоматики: серотонин - за настроение, а НА - за двигательную активность (Лапин И. П., Оксенкруг Г. Ф.,1969). Сопоставление терапевтического действия трициклических антидепрессантов (амитриптилина и имипрамина) и их деметилированных производных (нортриптилина и дезипрамина) показало, что первые в большей степени обладают противотревожным компонентом действия и в то же время препятствуют обратному захвату серотонина, в то время как деметилириванные производные влияют преимущественно на обратный захват норадреналина, т.е. обладают более чистым норадреналинопозитивным эффектом.
На основании этого можно сделать вывод, что дефицит серотонина связан с тревогой.
Из этих же клинико-фармакологпчееких и биохимических данных конструируются гипотезы, согласно которым существуют клинически сходные, но биохимически различные формы депрессии - серотониндефицитарные и норадреналиндефицитарные. Первые соответственно лучше лечатся препаратами типа амитриптилина, вторые - дезипрамином пли нортриптилином (Goodwin F., Potter W., 1978). Очевидно, подобный подход еще слабо аргументирован, и хотя ряд авторов исследует возможность «биохимической группировки» депрессии, для этого необходимы дальнейшие фактические данные.
НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
В ряде исследований было отмечено повышение уровня глюкокортикоидов у больных эндогенной депрессией (Gibbons J., Mc Hugh, 1962 и др.). Как известно, секреция глюкокортикоидов осуществляется под влиянием АКТГ, выделяемого задней долей гипофиза; в свою очередь, секреция АКТГ стимулируется образуемым в гипоталамусе кортикотропина-рилизинг-фактором (КРФ). Регуляция секреции глюкокортикоидов осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: избыток гормона в крови приводит к угнетению секреции КРФ, что влечет за собой снижение уровня АКТГ и соответственно уменьшение секреции глюкокортикоидов. Чрезмерное снижение уровня глюкокортикоидов в крови активирует выделение КРФ. Таким образом, в нормальных условиях содержание кортикостероидов автоматически поддерживается на стабильном уровне.
Стресс стимулирует выброс кортикостероидов. В норме имеются отчетливые циркадные колебания секреции глюкокортикоидов: у человека и дневных млекопитающих их максимальный уровень отмечается во второй половине ночи и первые утренние часы, минимальный - поздно вечером и в начале ночи.
Для выявления нарушений регуляции функции коры надпочечников используется дексаметазоновый тест (ДТ). В норме введение синтетического глюкокортикоида дексаметазона по механизму отрицательной обратной связи приводит к уменьшению секреции глюкокортикоидов надпочечниками. В тех случаях, где регуляция нарушена (например, при болезни Иценко-Кушинга), нагрузка дексаметазоном не вызывает снижения секреции АКГТ и гормонов коры надпочечников. Подобное уменьшение чувствительности организма к тормозящему действию дексаметазона было отмечено и у больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis G., Mendels J., 1976, и др.), хотя не во всех исследованиях удалось подтвердить этот факт. Одной из возможных причин этих расхождений является доза дексаметазона (2 мг), рассчитанная на выявление таких грубых нарушений, как болезнь Иценко-Кушинга, при которой секреция глюкокортикоидов нарушена в несравненно большей степени, чем при депрессии. Увеличение чувствительности дексаметазонового теста было достигнуто за счет удлинения интервала между дачей дексаметазона и определением уровня глюкокортикоидов, причем нарушения ДТ были обнаружены у значительной части больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis, G., Mendels J., 1976).
Учитывая эти данные, а также связь секреции рилизинг-факторов с содержанием биогенных аминов в гипоталамусе (Frohman L., Stachura M., 1975), нами совместно с М. Н. Остроумовой была исследована реакция на дексаметазон у больных с различными формами депрессии. Для увеличения чувствительности ДТ была использована его модификация, предложенная М. Н. Остроумовой (Остроумова М. П., Цыркина Е. В., 1978), при которой доза дексаметазона составляла 0,5 мг. Исследование ставило целью:
Выявить частоту и степень нарушений ДТ у больных с различными формами депрессии: эндогенной, реактивной, а также в рамках шизофрении, инволюционного и органического психозов;
Провести сравнение ДТ у одних и тех же больных в период депрессии и интермиссии;
Попытаться установить связь между показателями ДТ и уровнем биогенных аминов у больных депрессией и в контрольной группе.
Для этого изучали влияние предшественников норадреналина и серотонина - ДОФА и триптофана, а также некоторых психотропных препаратов на показатели ДТ.
Дексаметазоновый тест проводили в первые дни после поступления в больницу (обычно на 2-4-й день) до начала терапии. Если же больной до госпитализации получал психотропные лекарства, то перерыв перед исследованием составлял не менее 7-10 дней. В 9 ч первого дня исследования у больного натощак брали кровь из вены. В 23.00 того же дня давали 0,5 мг дексаметазона, а в 9.00 следующего дня брали повторную пробу крови. 11-Оксикортикостероиды (11-ОКС) определяли в сыворотке крови флюрометрическим методом. Высчитывали процент подавления секреции 11-ОКС после нагрузки дексаметазоном, и если он был меньше 30%, то тест считали патологическим.
ДТ был проведен у 52 больных эндогенной депрессией - 15 мужчин и 37 женщин в возрасте от 18 до 65 лет. У 29 из этих больных ДТ проводился в динамике в период депрессии и в ремиссии. Кроме того, исследовали 8 больных реактивной депрессией, госпитализированных по поводу суицидных попыток, 9 больных с депрессивно-параноидным синдромом в рамках шизофрении и инволюционного психоза, причем у этих больных бред, галлюцинации и синдром Кандинского-Клерамбо сочетались с отчетливой депрессией, характеризовавшейся суточными колебаниями настроения и витальной тоской. Контрольная группа включала 85 здоровых людей - 22- мужчины и 63 женщины в возрасте от 20 до 65 лет и 11 психотических больных, главным образом шизофренией, без депрессии. Результаты ДТ представлены в табл. 6. Как видно из таблицы, средние показателя у больных эндогенной депрессией статистически достоверно отличались от контроля, причем резистентность к дексаметазону (патологический ДТ - подавление меньше 30%) была обнаружена у 36 больных из 52, т.е. у 69%, в то время как в контрольной группе патологический ДТ обнаружился у 8 из 85 человек, т.е. у 9%. Эти различия также являются статистически значимыми. При исследовании ДТ в динамике было обнаружено, что у всех больных в период ремиссии произошла нормализация показателен, что видно из табл. 7.
ТАБЛИЦА № 6
|
Результаты дексаметазонового теста у больных депрессией и в контрольных группах |
||||
|
Число наблюдений |
Уровень 11-ОКС мкг/л | |||
|
Исходный |
После дексаметазона |
|||
|
Здоровые | ||||
|
Эндогенная депрессия |
19±5 (р<0,001) |
|||
|
Реактивная депрессия | ||||
|
Депрессивный синдром у больных шизофренией |
14±10 (р < 0,001) |
|||
|
Психотические больные без депрессии | ||||
ТАБЛИЦА № 7
|
Результаты дексаметазонового теста у больных МДП в динамике |
|||||
|
Депрессия |
Ремиссия |
||||
|
11-ОКС мкг/л |
11-ОКС мкг/л |
||||
|
Исходный |
После дексаметазона |
Исходный |
После дексаметазона | ||
Таким образом, приведенные данные отчетливо показывают, что нарушение регуляции секреции кортикостероидов (патологический ДТ) связано с приступом эндогенной депрессии: показатели теста в период депрессии достоверно отличались от контроля, а после прекращения фазы полностью нормализовались. Во время депрессии была не только снижена чувствительность к тормозящему действию дексаметазона, но и исходный уровень 11-ОКС был повышенным. Тот факт, что показатели, полученные у больных МДП в ремиссии, полностью идентичны показателям здорового контроля, указывает на то, что обнаруженные в депрессии нарушения присущи именно состоянию депрессии, а не самому МДП на разных этапах этого заболевания (т. е. не только в депрессии, но и в мании и интермиссии). Учитывая это, ДТ, очевидно, может быть использован как вспомогательный метод для распознавания депрессии.
То, что ДТ оказался патологическим лишь у 2/3 больных эндогенной депрессией, вероятно, зависит от ряда факторов: во-первых, сама методика оценки эффекта дексаметазона по показателям 11-ОКС в крови несет в себе определенную вероятность ошибки: секреция кортикостероидов надпочечниками осуществляется не равномерно, а короткими пиками продолжительностью по несколько минут, с последующими интервалами. Поэтому, хотя взятие крови производится 2 дня подряд в одно в то же время, не исключена возможность, что в один из дней забор крови будет осуществлен на высоте пика, а в другой день - на спаде. Это обстоятельство создает вероятность искажения данных теста в каждом отдельном случае, хотя при оценке средних результатов группы эти колебания, направленность которых случайна, должны нивелироваться. Вторая причина может заключаться в недостаточно четкой группировке больных. Результаты применения дибензодиазепинов (см. гл. 4 и 6) показали, что у части больных с отчетливо выраженной депрессивной симптоматикой в рамках тревожно-депрессивного состояния ведущим компонентом синдрома была тревога, а собственно депрессивная симптоматика могла рассматриваться как-вторичная. И хотя у этих больных диагностировалась эндогенная (чаще инволюционная) депрессия, показатели ДТ могли оказаться ненарушенными. В-третьих, хотя у части больных подавление 11-ОКС расценивалось как нормальное (30-40%), в период ремиссии они увеличивалось до 60-80%. Это указывает на то, что 30%-ный критерий как показатель патологического ДТ является условным.
Учитывая эти замечания, можно утверждать, что изменения чувствительности систем, регулирующих секрецию кортикостероидов, являются достаточно надежным признаком эндогенной депрессии.
Больные с депрессивно-параноидным синдромом в рамках других нозологических форм реагировали на нагрузку дексаметазоном точно так же, как и больные эндогенной депрессией (см. табл. 6). Как указывалось выше, хотя симптоматика этих больных включала такие гетерогенные для МДП проявления, как брод преследования и отношения, галлюцинации, псевдогаллюцинации, явления психического автоматизма и др., собственно депрессивная симптоматика была выражена у них достаточно сильно и достигала уровня витальной тоски. Таким образом, патологический ДТ указывает на наличие депрессии психотического уровня, возникшей в рамках как чисто аффективного психоза, так и других психозов в сочетании с присущей этим психозам симптоматикой. Иначе говоря, в этих случаях биохимические механизмы депрессивных состояний идентичны. Это предположение подтверждается том, что показатели ДТ у больных шизофренией без выраженной депрессии были нормальными.
Нормальные показатели ДТ были обнаружены у 7 из 8 больных реактивной депрессией. Все эти больные были госпитализированы после суицидных попыток, обусловленных достаточно тяжелой психотравмирующей ситуацией. Их симптоматика включала тревогу, сниженное настроение. Основным содержанием их переживаний являлись события, связанные с психотравмой. В результате лечения транквилизаторами их психическое состояние обычно нормализовалось в течение нескольких дней, реже 1-2 нед. Эти наблюдения интересно сопоставить с тремя случаями реактивно спровоцированной эндогенной депрессии. Вначале они существенно не отличались от больных реактивной депрессией: их также госпитализировали после суицидных попыток, обусловленных психотравмой, однако результаты ДТ у них были патологическими, а в дальнейшем в течении 1,5 лет наблюдения у этих больных возникали повторные депрессии, а у 1 - и маниакальная фаза.
Таким образом, все приведенные данные свидетельствуют о том, что при депрессии (эндогенной и психотической) имеет место снижение чувствительности к тормозящему действию дексаметазона.
Отсутствие или слабое подавление уровня 11-ОКС дексаметазоном указывает на нарушение механизма обратной связи в регуляции секреции глюкокортикоидов. Можно предположить, что причиной этого нарушения, по крайней мере при депрессии, является дефицит биогенных аминов в мозге, контролирующих секрецию рилизинг-факторов в гипоталамусе, в том числе и кортикотропин-рилизинг-фактора. С целью установления роли серотонина и норадреналина в регуляции секреции глюкокортикоидов у группы больных ДТ проводился на фоне терапии триптофаном и ДОФА.
L-триптофан получили 20 человек: 8 больных эндогенной депрессией, 3 психически больных без депрессии и 5 испытуемых без психоза, в том числе 4 пожилых - старше 65 лет. L-ДОФА принимали И человек - 1 эндогенной депрессией, 2 больных психопатией, 6- с болезнью Паркинсона и 2 здоровых испытуемых.
ДТ проводили до начала терапии, а затем в ее процессе на максимальных дозах препарата. L-триптофан назначали в дозах от 3,5 до 7 г. в день, причем дозы приходилось на вторую половину суток для того, чтобы основная масса препарата поступала в организм в период меньшей активности триптофанпирролазы. Длительность курса составляла от 7 до 14 дней. Второе определение ДТ обычно приходилось на предпоследний и последний дни лечения. Результаты представлены в табл. 8.
В экспериментах на животных было показано, что повышение содержания НА в мозге уменьшает секреции кортизола, а его дефицит соответственно усиливает секрецию глюкокортикоидов (Scapagnini U. и Preziosi P., 1973). Это подтверждается опытами с непосредственным нанесением норадреналина на гипоталамус: норадреналин тормозил продукцию КРФ (Buckingham J., Hodges J, 1977).
Как видно на табл. 8, предшественник норадреналина ДОФА вызывал незначительное снижение исходного уровня 11-ОКС и одновременно несколько повышал чувствительность механизмов обратной связи к тормозящему действию дексаметазона.
Данные о действии серотонина на регуляцию функции надпочечников крайне противоречивы: с одной стороны, имеются наблюдения о том, что его предшественник - триптофан - увеличивает секрецию глюкокортикоидов (Vernicos-Danellis I., Berger P., Barchas J., 1973); с другой стороны, было показано, что под влиянием серотонина секреция АКГТ и кортизола снижается, а при его дефиците - увеличивается (Vermes I., Molnar D., Telegdy C, 1972). В исследованиях J. Buckingham, J. Hodges (1977) было четко показано, что нанесение серотонина на гипоталамус приводит к повышению продукции КРФ.
ТАБЛИЦА №8
|
Результаты дексаметазонового теста при лечении L -ДОФА, L -триптофаном, седуксеном и феназепамом |
||||
|
Число наблюдений |
Уровень 11-ОКС мкг/л до лечения | |||
|
Исходный |
После дексаметазона |
|||
|
L-триптофан | ||||
|
Седуксен | ||||
|
Феназепам | ||||
ПРОДОЛЖЕНИЕ
|
Число наблюдений |
Уровень 11-ОКС мкг/л после лечения | |||
|
Исходный |
После дексаметазона |
|||
|
L-триптофан | ||||
|
Седуксен | ||||
|
Феназепам | ||||
* Различия статистически достоверны.
Данные, приведенные в табл. 8, позволяют объяснить это противоречие: под влиянием триптофана статистически достоверно усилилось подавление секреции 11-ОКС дексаметазоном, что указывает на повышение чувствительности механизмов отрицательной обратной связи. При повышении чувствительности тормозящих механизмов можно было бы ожидать некоторого снижения исходного уровня 11-ОКС, однако лечение триптофаном не привело к его изменениям. С другой стороны, не наблюдалось и повышения уровня 11-ОКС, хотя, исходя из данных J. Buckingham и J. Hodges (1977),этого следовало ожидать.
Полученные нами данные становятся понятными, если предположить, что серотонин обладает двояким действием на секрецию глюкокортикоидов: с одной стороны, он стимулирует секрецию КРФ, непосредственно \ воздействуя на гипоталамус, с другой - он повышает чувствительность к тормозящему действию кортикостероидов, вероятно, за счет воздействия на экстрагипоталамические структуры. Если это предположение верно, то при высоком уровне серотонина в мозге повышение уровня кортизола (при циркадных подъемах или при стрессе) будет большим, но быстро затухающим. Наоборот, при недостатке серотонина величина подъемов будет меньше, но нормализация уровня, обеспечиваемая отрицательной обратной связью, окажется замедленной либо полностью нарушенной, в результате чего должны сгладиться суточные колебания уровня кортизола, главным образом за счет вечерних часов, когда в норме он должен быть низким. Имеющиеся экспериментальные данные подтверждают это: препарат парахлорфенилаланин, обладающий антисеротониновым действием, сглаживает реакцию на стресс и циркадные колебания за счет повышения базального уровня кортикостероидов При эндогенной депрессии, которой свойствен дефицит серотонина, также были обнаружены резкие нарушения циркадного ритма секреции кортизола (Disrupted 24-hour Patterns..., 1973). Косвенным подтверждением того, что нарушенная регуляция секреции глюкокортикоидов при депрессии связана с моноаминергическими процессами, являются результаты применения у больных с тревожно-депрессивным синдромом транквилизаторов - производных бензодиазепинов: седуксена (диазепам) и феназепама. Седуксеном в дозах 30 мг в день лечили 6, а феназепамом (2-6 мг в день) - 27 больных женщин МДП (монополярное течение с поздним началом) и инволюционным психозом. ДТ проводили до начала и на 7-10-й день терапии.
Как известно, транквилизаторы этой группы уменьшают оборот норадреналина и серотонина в мозге, т.е. снижают скорость их разрушения и синтеза (Dominic J., Sinha A., Barchas S., 1975). За счет этого эффекта, вероятно, предотвращается истощение этих моноаминов в мозге и уменьшается их дефицит. Из табл. 8 видно, что действие транквилизаторов приводит не только к снижению исходного уровня 11-ОКС, что можно было бы ожидать, учитывая антитревожное (антистрессорное) действие этих препаратов (Вальдман А. В., Козловская М. М., Медведев О. С, 1979), но одновременно достоверно увеличивается подавляющее действие дексаметазона. Поскольку при тревога (стрессе) быстрее происходит истощение норадреналина, так как его ресинтез идет медленнее, чем серотонина, то снижение исходного уровня 11-ОКС под действием транквилизаторов может быть объяснено накоплением норадреналина, в то время как накопление серотонина, очевидно, приводит к повышению чувствительности регуляторных механизмов обратной связи, т.е. к увеличению процента подавления 11-ОКС дексаметазоном.
На основании приведенных литературных и собственных данных можно сформулировать некоторые предположения о роли нарушений гипоталамической регуляции секреции кортикостероидов и дефицита биогенных аминов в патогенезе депрессии. Как упоминалось выше, имеющиеся данные указывают на то, что при эндогенной депрессии имеется дефицит норадреналина и серотонина в головном мозге, причем недостаток каждого из этих медиаторов связывается с определенными проявлениями эндогенной депрессии. Кроме того, норадреналин и серотонин участвуют в регуляции секреции кортикостероидов: дефицит норадреналина приводит к повышению уровня кортикостероидов, а дефицит серотонина - к его снижению, по одновременно и к нарушению регуляции по механизму отрицательной обратной связи. Дефицит обоих моноаминов должен привести к такому нарушению секреции глюкокортикоидов, когда при относительно высоком уровне в утренние часы отсутствует нормальное снижение их концентрации в вечерние и ночные часы. Таким образом, создаются условия, при которых имеет место повышенная секреция кортикостероидов, причем это повышение распространяется на весь суточный период, в результате чего различные ферментные системы находятся под непрерывным воздействием глюкокортикоидов. Другими словами, этот хронический гиперкортицизм, свойственный депрессии, можно представить как модель хронического стресса.
Известно, что стресс и гиперкортицизм приводят к обеднению мозга биогенными аминами (Bliss E., Zwanziger J., 1966). Конкретные механизмы, посредством которых гиперкортицизм приводит к снижению содержания норадреналина и серотонина, выявлены лишь частично. Так, имеются данные об активации кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофанпирролазы, который обеспечивает перевод триптофана на непуриновый путь обмена, уменьшая количество триптофана, поступающего в мозг и идущего на синтез серотонина (Curzon G., 1969). Кортикостероиды (следовательно, стресс) увеличивают активность и тирозинтрансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). Это, в свою очередь, способствует уменьшению синтеза катехоламинов в мозге.
Таким образом, при депрессии создается своеобразный порочный круг: дефицит норадреналина и серотонина в мозге обусловливает повышенную секрецию шококортикоидов, а гиперкортицизм, в свою очередь, приводит к дефициту этих моноаминов. Эта гипотеза связывает между собой многочисленные данные о дефиците моноаминов, с одной стороны, и о повышении уровня глюкокортикоидов, а также нарушении циркадного ритма их секреции при эндогенной депрессии - с другой. Очевидно, возникновение подобного порочного круга может быть вызвано дефектами и нарушениями в различных звеньях патогенетической цепи, чем и объясняется полиэтиологичность МДП. Так, генетически обусловленная неполноценность отдельных ферментов, участвующих в синтезе и разрушении серотонина и норадреналина, может привести, особенно при наличии дополнительной нагрузки, к дефициту этих моноаминов. Такой дополнительной нагрузкой могут быть стресс, приводящий к усилению распада и синтеза моноаминов в мозге, и действие препаратов типа резерпина, которые также вызывают ускоренный распад серотонина и норадреналина. Действительно, хорошо известно, что острые стрессорные ситуации провоцируют («преципитируют») приступы депрессии, а резерпин вызывает депрессии у значительной части предрасположенных больных. В этих случаях патологический процесс «запускается» в «моноаминном звене» патогенеза. В других случаях первичным звоном являются «стрессорно-кортикостероидное» звено. Так, известно, что лица с. синдромом Кушинга различного происхождении часто страдают депрессивными состояниями. Весьма часто появление депрессий связанно с, лечением кортикостероидными препаратами в течение длительного времени.
Как было показано в гл. I, хронический стресс достоверно повышает вероятность возникновения эндогенной депрессии. Все эти данные хорошо укладываются в предлагаемую гипотезу патогенеза депрессии. Но и каком бы звене ни произошли первоначальная по ломка, или «срыва», в основе патогенеза депрессии не жит нарушение взаимоотношении между этими звеньями, и болезненный процесс развертывается только тогда, когда оба звена - «дефицит моноаминов» и «нарушение секреции кортикостероидов» - образуют систему порочного круга (положительной обратной связи).