Общая гистология - кроветворение
Кроветворением, или гемопоэзом, называют развитие крови. Различают эмбриональный гемопоэз, который происходит в эмбриональный период и приводит к развитию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, который представляет собой процесс физиологической регенерации крови.
Развитие эритроцитов называют эритропоэзом, развитие гранулоцитов - гранулоцитопоэзом, тромбоцитов - тромбоцитопоэзом, моноцитов - моноцитопоэзом, развитие лимфоцитов и иммуноцитов - лимфоцито- и иммуноцитопоэзом.
Эмбриональный гемопоэз
В развитии крови как ткани в эмбриональный период можно выделить 3 основных этапа, последовательно сменяющих друг друга – мезобластический, гепатолиенальный и медуллярный.
Первый, мезобластический этап – это появление клеток крови во внезародышевых органах, а именно в мезенхиме стенки желточного мешка, мезенхиме хориона и стебля. При этом появляется первая генерация стволовых клеток крови (СКК). Мезобластический этап протекает с 3-й по 9-ю неделю развития зародыша человека.
Второй, гепатолиенальный этап начинается с 5-6-й недели развития плода, когда печень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Кроветворение в печени достигает максимума через 5 мес и завершается перед рождением. СКК печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.
Третий, медуллярный (костномозговой) этап - это появление третьей генерации стволовых клеток крови в красном костном мозге, где гемопоэз начинается с 10-й недели и постепенно нарастает к рождению. После рождения костный мозг становится центральным органом гемопоэза.
Рассмотрим подробнее особенности гемопоэза в стенке желточного мешка, в печени, в тимусе, селезенке, лимфатических узлах и в костном мозге.
Кроветворение в стенке желточного мешка
В мезенхиме стенки желточного мешка обособляются зачатки сосудистой крови, или кровяные островки. В них мезенхимные клетки округляются, теряют отростки и преобразуются в стволовые клетки крови. Клетки, ограничивающие кровяные островки, уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку будущего сосуда. Часть стволовых клеток дифференцируется в первичные клетки крови (бласты). Большинство первичных кровяных клеток митотически делится и превращается в первичные эритробласты, характеризующиеся крупным размером – мегалобласты. Это превращение совершается в связи с накоплением эмбрионального гемоглобина (HbF) в цитоплазме бластов. В некоторых первичных эритробластах ядро подвергается кариорексису и удаляется из клеток, в других ядро сохраняется. В результате образуются безъядерные и ядросодержащие первичные эритроциты, отличающиеся большим размером по сравнению с нормоцитами и поэтому получившие название мегалоцитов. Такой тип кроветворения называется мегалобластическим. Он характерен для эмбрионального периода, но может появляться в постнатальном периоде при некоторых заболеваниях.
Наряду с мегалобластическим в стенке желточного мешка начинается нормобластическое кроветворение, при котором из бластов образуются вторичные эритробласты, из которых образуются вторичные эритроциты (нормоциты).
Развитие эритроцитов в стенке желточного мешка происходит внутри первичных кровеносных сосудов, т.е. интраваскулярно. Одновременно экстраваскулярно из бластов, расположенных вокруг сосудистых стенок, дифференцируется небольшое количество гранулоцитов - нейтрофилов и эозинофилов.
Часть СКК остается в недифференцированном состоянии и разносится током крови по различным органам зародыша, где происходит их дальнейшая дифференцировка в клетки крови или соединительной ткани. После редукции желточного мешка основным кроветворным органом временно становится печень.
Кроветворение в печени
Печень закладывается примерно на 3-4-й неделе эмбриональной жизни, а с 5-й недели она становится центром кроветворения. Кроветворение в печени происходит экстраваскулярно, - по ходу капилляров, врастающих вместе с мезенхимой внутрь печеночных долек. Источником кроветворения в печени являются стволовые клетки крови, из которых образуются бласты, дифференцирующиеся во вторичные эритроциты.
Одновременно с развитием эритроцитов в печени образуются зернистые лейкоциты, главным образом нейтрофильные и эозинофильные.
Кроме гранулоцитов, в печени формируются гигантские клетки - мегакариоциты, - предшественники тромбоцитов. К концу внутриутробного периода кроветворение в печени прекращается.
Кроветворение в тимусе
Тимус закладывается в конце 1-го месяца внутриутробного развития, и на 7-8-й неделе его эпителий начинает заселяться стволовыми клетками крови, которые дифференцируются в лимфоциты тимуса. Увеличивающееся число лимфоцитов тимуса дает начало T-лимфоцитам, заселяющим T-зоны периферических органов иммунопоэза.
Кроветворение в селезенке
Закладка селезенки также происходит в конце 1-го месяца эмбриогенеза. Из вселяющихся сюда стволовых клеток происходит экстраваскулярное образование всех видов форменных элементов крови, т.е. селезенка в эмбриональном периоде представляет собой универсальный кроветворный орган. Образование эритроцитов и гранулоцитов в селезенке достигает максимума на 5-м месяце эмбриогенеза. После этого в ней начинает преобладать лимфоцитопоэз.
Кроветворение в лимфатических узлах
Первые закладки лимфоузлов человека появляются на 7-8-й неделе эмбрионального развития. Большинство лимфатических узлов развивается на 9-10-й неделе. В этот же период начинается проникновение в лимфатические узлы стволовых клеток крови, из которых на ранних стадиях дифференцируются эритроциты, гранулоциты и мегакариоциты. Однако формирование этих элементов быстро подавляется образованием лимфоцитов, составляющих основную часть лимфатических узлов.
Появление единичных лимфоцитов происходит уже в течение 8-15-й недели развития, однако массовое «заселение» лимфатических узлов предшественниками T- и B-лимфоцитов начинается с 16-й недели, когда формируются посткапиллярные венулы, через стенку которых осуществляется процесс миграции клеток. Из клеток-предшественников дифференцируются сначала лимфобласты (или большие лимфоциты), а далее средние и малые лимфоциты. Дифференцировка T- и B-лимфоцитов происходит, соответственно, в T- и B-зависимых зонах лимфатических узлов.
Кроветворение в костном мозге
Закладка костного мозга осуществляется на 2-м месяце эмбрионального развития. Первые гемопоэтические элементы появляются на 12-й неделе развития; в это время основную массу их составляют эритробласты и предшественники гранулоцитов. Из СКК в костном мозге формируются все форменные элементы крови, развитие которых происходит экстраваскулярно. Часть СКК сохраняется в костном мозге в недифференцированном состоянии. Они могут расселяться по другим органам и тканям и являться источником развития клеток крови и соединительной ткани.
Таким образом, костный мозг становится центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, и остается им в течение постнатальной жизни. Он обеспечивает стволовыми кроветворными клетками тимус и другие гемопоэтические органы.
Постэмбриональный гемопоэз
Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови, который компенсирует физиологическое разрушение дифференцированных клеток. Он подразделяется на миелопоэз и лимфопоэз.
Миелопоэз происходит в миелоидной ткани, расположенной в эпифизах трубчатых и полостях многих губчатых костей. Здесь развиваются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, а также предшественники лимфоцитов. В миелоидной ткани находятся стволовые клетки крови и соединительной ткани. Предшественники лимфоцитов постепенно мигрируют и заселяют тимус, селезенку, лимфоузлы и некоторые другие органы.
Лимфопоэз происходит в лимфоидной ткани, которая имеет несколько разновидностей, представленных в тимусе, селезенке, лимфоузлах. Она выполняет функции образования T- и B-лимфоцитов и иммуноцитов (например, плазмоцитов).
Миелоидная и лимфоидная ткани являются разновидностями соединительной ткани, т.е. относятся к тканям внутренней среды. В них представлены две основные клеточные линии - клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические клетки.
Ретикулярные, а также жировые, тучные и остеогенные клетки вместе с межклеточным веществом формируют микроокружение для гемопоэтических элементов. Структуры микроокружения и гемопоэтические клетки функционируют в неразрывной связи друг с другом. Микроокружение оказывает воздействие на дифференцировку клеток крови (при контакте с их рецепторами или путем выделения специфических факторов).
Таким образом, для миелоидной и всех разновидностей лимфоидной ткани характерно наличие стромальных и гемопоэтических элементов, образующих единое функциональное целое.
СКК относятся к самоподдерживающейся популяции клеток. Они редко делятся. Выявление СКК стало возможным при применении метода образования клеточных колоний – потомков одной стволовой клетки.
Пролиферативную активность СКК регулируют колониестимулирующие факторы (КСФ), различные виды интерлейкинов (ИЛ-3 и др.). Каждая СКК в эксперименте или лабораторном исследовании образует одну колонию и называется колониеобразующей единицей (сокращенно КОЕ, CFU).
Исследование клеточного состава колоний позволило выявить две линии их дифференцировки. Одна линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнице гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного рядов гемопоэза (сокращенно КОЕ-ГЭММ). Вторая линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнице лимфопоэза (КОЕ-Л).
Из мультипотентных клеток дифференцируются олигопотентные (КОЕ-ГМ) и унипотентные родоначальные клетки. Методом колониеобразования определены родоначальные унипотентные клетки для моноцитов (КОЕ-М), нейтрофильных гранулоцитов (КОЕ-Гн), эозинофилов (КОЕ-Эо), базофилов (КОЕ-Б), эритроцитов (БОЕ-Э и КОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ-МГЦ), из которых образуются клетки-предшественники. В лимфопоэтическом ряду выделяют унипотентные клетки - предшественницы для B-лимфоцитов и для T-лимфоцитов. Полипотентные (плюрипотентные и мультипотентные), олигопотентные и унипотентные клетки морфологически не различаются.
Все приведенные выше стадии развития клеток составляют четыре основных класса, или компартмента, гемопоэза:
I класс - СКК - стволовые клетки крови (плюрипотентные, полипотентные);
II класс - КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Л - коммитированные мультипотентные клетки (миелопоэза или лимфопоэза);
III класс - КОЕ-М, КОЕ-Б и т.д. - коммитированные олигопотентные и унипотентные клетки;
IV класс - клетки-предшественники (бласты, напр.: эритробласт, мегакариобласт и т.д.).
Сразу отметим, что оставшиеся два класса гемопоэза составляют созревающие клетки (V класс) и зрелые клетки крови (VI класс).
Эритропоэз у млекопитающих и человека протекает в костном мозге в особых морфофункциональных ассоциациях, получивших название эритробластических островков. Эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного одним или несколькими кольцами эритроидных клеток, развивающихся из унипотентной КОЕ-Э, вступившей в контакт с макрофагом. КОЕ-Э и образующиеся из нее клетки (от проэритробласта до ретикулоцита) удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами.
У взрослого организма потребность в эритроцитах обычно обеспечивается за счет усиленного размножения эритробластов. Но всякий раз, когда потребность организма в эритроцитах возрастает (например, при потере крови), эритробласты начинают развиваться из предшественников, а последние - из стволовых клеток.
В норме из костного мозга в кровь поступают только эритроциты и ретикулоциты.
Регуляция гемопоэза
Кроветворение регулируется:
факторами роста, обеспечивающими пролиферацию и дифференцировку СКК и последующих стадий их развития,
факторами транскрипции, влияющими на экспрессию генов, определяющих направление дифференцировки гемопоэтических клеток,
витаминами, гормонами.
Факторы роста включают колониестимулирующие факторы (КСФ), интерлейкины и ингибирующие факторы. Они являются гликопротеинами, действующими и как циркулирующие гормоны, и как местные медиаторы, регулирующие гемопоэз и дифференцировку специфических типов клеток. Почти все факторы роста действуют на СКК, КОЕ, коммитированные и зрелые клетки. Однако отмечаются индивидуальные особенности действия этих факторов на клетки-мишени.
КСФ действуют на специфические клетки или группы клеток на различных стадиях дифференцировки. Например, фактор роста стволовых клеток влияет на пролиферацию и миграцию СКК в эмбриогенезе. В постнатальном периоде на гемопоэз оказывают влияние несколько КСФ, среди которых наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а также интерлейкины.
Большинство указанных факторов выделено и применяется для лечения различных болезней. Для получения их используются биотехнологические методы.
Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических факторов, поэтинов - эритропоэтинов (для эритробластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лимфобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов).
Большая часть эритропоэтина образуется в почках. Его образование регулируется содержанием в крови кислорода, которое зависит от количества циркулирующих в крови эритроцитов. Снижение числа эритроцитов и соответственно парциального давления кислорода, является сигналом для увеличения продукции эритропоэтина. Эритропоэтин действует на чувствительные к нему КОЕ-Э, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, что в конечном итоге приводит к повышению содержания в крови эритроцитов.
Тромбопоэтин синтезируется в печени, стимулирует пролиферацию КОЕ-МГЦ, их дифференцировку и образование тромбоцитов.
Ингибирующие факторы дают противоположный эффект, т.е. тормозят гемопоэз; их недостаток может быть одной из причин лейкемии, характеризующейся значительным увеличением числа лейкоцитов в крови. Выделен ингибирующий лейкемию фактор (ЛИФ), который тормозит пролиферацию и дифференцировку моноцитов-макрофагов.
Витамины необходимы для стимуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Витамин В12 поступает с пищей и соединяется с внутренним фактором (Касла), который синтезируется париетальными клетками желудка. Образуемый при этом комплекс, в присутствии ионов Са2+, соединяется с рецепторами эпителиоцитов подвздошной кишки и всасывается. При всасывании в эпителиоциты поступает лишь витамин В12, а внутренний фактор освобождается. Витамин В12 поступает с кровью в костный мозг, где влияет на гемопоэз, и в печень, где может депонироваться. Нарушение процесса всасывания при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта может служить причиной дефицита витамина В12 и нарушений в гемопоэзе.
Некоторые термины из практической медицины:
анемия (син. малокровие) -- состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов;
анемия ахрестическая -- общее название анемий, развивающихся вследствие неспособности эритробластов костного мозга использовать какие-либо антианемические факторы (цианокобаламин, фолиевую кислоту, железо и др.) при их нормальном поступлении в организм;
хлороз ранний (син.: бледная немочь, хлороз ювенильный) -- железодефицитная анемия у девушек в период полового созревания, проявляющаяся алебастровой бледностью кожи с зеленоватым оттенком, извращением вкуса, олигоменореей;
хлороз поздний (син. анемия железодефицитная эссенциальная) -- железодефицитная анемия у женщин в возрасте старше 30 лет, обычно связанная с маточными или другими кровотечениями, проявляющаяся извращением вкуса и обоняния, признаками атрофии слизистой оболочки полости рта и пищевода, выпадением волос, искривлением ногтей, позже - выраженными признаками анемии;
Сердце. Источники эмбрионального развития, Гистофизиология и регенерация.
Сердце – основной орган, приводящий в движение кровь. Источники развития: мезенхима образует эндокард, висцеральный листок спланхотома – миокард и эпикард. В стенке различают 3 оболочки: 1) эндокард – содержит эндотелий, подэндотелиальный слой, мышечно-эластический слой, наружный соединительнотканный слой. 2) миокард – образован типичными, атипичными и секреторными кардиомицитами. М/у волокнами имеются прослойки соединительной ткани с сосудами. В предсердии 2 слоя миокард (продольный и циркулярный), в желудочках – 3слоя. атипичные кардиомиоциты составляют проводящую систему. 3) эпикард – висцеральный листок перикарда.
Гемопоэз. Определение понятия. Органы кроветворения и иммуногенеза. Общая морфофункциональная характеристика и классификация.
Гемопоэз – развитие крови. Различают эмбриональный (происходит в эмбриональный период) и постэмбриональный (процесс физиологической регенерации крови) гемопоэз.
В эмбриональном гемопоэзе выделяют 3 этапа: мезобластический, печеночный, медуллярный (костномозговой). В этот период органами кроветворения являются желточный мешок, тимус, красный костный мозг.
Органы кроветворения делят на: центральные (тимус, красный костный мозг) – антиген независимые; периферические – антиген зависимые (миндалины, селезенка, лимфатические узлы, лимфатические узелки).
Выделяют 3 этапа, сменяющих последовательно друг друга: 1) мезобластический – развитие клеток крови начинается во внезадорышевых органах – мезенхиме стенки желточного мешка, хориона (с 3 по 9 неделю развития зародыша) и появляется первая генерация стволовых клеток крови (СКК). Наружные клетки дифференцируются в эндотелиальные клетки кровеносных сосудов; внутренние клетки дифференцируются в первичные эритробласты (мегалобласты) – мегалобластический тип и интраваскулярным. Клетки крупные, содрежат ядра, мало гемоглобина. За пределами сосудов, в стенке желточного мешка, образуются гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы) – экстраваскулярный тип. 2) печеночный – начинается в печени с 5-6 недели развития плода, когда печень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация СКК. Кроветворение в печени завершается перед рождением. СКК заселяют тимус (с 7-8 недели развиваются Т-лимфоциты), селезенку (с 12 нед.) и лимфатические узлы (с 10 нед.). Мегалобластический тип меняется на нормобластический тип кроветворения, остается только экстраваскулярным. Эритроциты выбрасывают ядро, в них увеличивается содержание гемоглобина, цитоплазма становится оксифильной. Здесь т.ж. образуются зернистые лейкоциты, мегакариоциты. Меняется микроокружение. 3) медуллярный (костномозговой) – появление 3ей генерации СКК в костном мозге, гемопоэз начинается с 10й нед и постепенно нарастает к рождению, а после рождения костный мозг становится центральным органом гемопоэза. В селезенке и лимфатических узлах к рождению появляются соединительнотканные капсулы и трабекулы, кровеносные сосуды. Остаются только очаги лимфоидной ткани.
Постэмбриональный гемопоэз. Теория кроветворения. Современная схема кроветворения.
Постэмбриональный гемопоэз – физиологическая ргенерация крови (клеточное обновление), которая компенсирует физиологическое разрушение дифференцированных клеток.
Миелопоэз – происходит в миелоидной ткани, расположенной в эпифизах трубчатых и полостях многих губчатых костей. Здесь развиваются форменные элементы крови: эритроциты, гранулоциты, моноциты, кровяные пластинки, предшественники лимфоцитов. В миелоидной ткани находят СКК и СК соединительной ткани. Предшественники лимфоцитов постепенно мигрируют и заселяют тимус, селезенку, лимф-кие узлы и т.д.
Лимфопоэз происходит в лимфоидной ткани, которая имеет несколько разновидностей, представленных в тимусе, селезенке, лимфатических узлах. Она выполняет основные функции: образовании Т- и В-лимфоцитов, иммуноцитов. Миелоидная и лимфоидная ткани являются разновидностями соединительной ткани, п.э. в них представлены 2 основные клеточные линии – клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические.
В основе схемы кроветворения лежит унитарная теория. Унитарная теория: родоначальницей всех клеток лежит 1 стволовая клетка, образующая 0,15 трлн клеток в сутки (250 млрд – эритроцитов, 250 млрд - лейкоцитов).
Схему делят на 6 классов: 1) полипотентные клетки – предшественники СКК – лимфоцитоподобные, гетерогенные. Подразделяются на про-СКК (начинают пролиферировать при трансплотации), др.-СКК. кр.-СКК – пролиферируют кратковременно. Мультипотентны. МСК – мезнхимальные стоволовые клетки – микроокружение СКК, поддерживают и регулируют кроветворение.
2) Частично детерминированные клетки – предшественники (полустволовые клетки): 2 типа – КОЕ (колония образующая единица)-М миелопоэза (эритроциты), КОЕ-Л лимфопоэза (белые клетки).
3) Унипотентные КП (клетки предшественники) (олигопотентные): КОЕ-М миелопоэза – образует линии КОЕ-Г (гранулоциты), КОЕ-М (макрофаги), КОЕ-Э (эритроциты), КОЕ-Мгк (мегакариоциты), КОЕ-Т (тучные клетки). КОЕ-Л лимфопоэза: КП-В лимфоцитов, КП-Т лимфоцитов, КП-натуральные киллеры, КП-дендритные клетки.
4) Пролиферирующие клетки – морфологически распознаваемы клетки. Бластные клетки.
5) Созревающие клетки – происходит дифференцировка клеток. Клетки уменьшаются в размерах, изменяется форма ядра, меняется цвет цитоплазмы и ядра, появляется специфическая зернистость.
6) Зрелые классы: бласттрансформация – только для Т- и В-лимфоцитов (взаимодействие рецепторного поля в 5 классе) обмен рецепторными полями.
Гемопоэз (кроветворение) - процесс образования, созревания и дифференцировки кроветворных клеток конечных стадий дифференцировки из клеток-предшественниц в условиях специфического микроокружения. Гемопоэз осуществляется в костном мозге плоских костей (череп, рёбра, грудина, позвонки, кости таза) и эпифизов трубчатых костей. Другими кроветворными органами являются селезёнка, тимус, лимфатические узлы и печень. В этой статье мы рассмотрим основные признаки и симптомы гемопоэза у человека.
Признаки гемопоэза
Основные признаки гемопоэза
Различают пренатальный и постнатальный гемопоэз.
Пренатальный гемопоэз
В пренатальном периоде клетки крови образуются в нескольких развивающихся органах.
Клетки кровяных островков желточного мешка до 12 недель внутриутробного развития образуют первые клетки крови - первичные эритробласты - крупные клетки, содержащие ядро и эмбриональные типы НЬ.
В течение второго месяца развития стволовые клетки крови заселяют печень, селезёнку и тимус. Образуются все виды клеток крови.
Костный мозг у эмбриона закладывается к концу третьего месяца внутриутробного периода; в это время он не участвует в кроветворении. К четвёртому месяцу внутриутробного периода в костном мозге появляются лимфоидные элементы и родоначальные клетки крови, а с пятого месяца возникает дифференцированное костномозговое кроветворение. Помимо этого, созревание лимфоцитов происходит и в других органах - печени, тимусе, селезёнке, лимфатических узлах. Последние в антенатальном периоде также являются органом эритроцитопоэза. К моменту рождения, после рождения и у взрослого кроветворение ограничивается костным мозгом и лимфоидной тканью. При недостаточности костного мозга восстанавливается экстрамедуллярный гемопоэз (гемопоэз в печени, селезёнке и лимфатических узлах).
Постнатальный гемопоэз
Зрелые клетки периферической крови развиваются из своих предшественников, созревающих в костном мозге. Стволовая кроветворная клетка - CFU-blast - родоначальница всех форменных элементов крови. Для стволовых клеток характерно морфологическое сходство с малыми лимфоцитами и способность к самообновлению. Они редко и медленно размножаются. Их потомки - полипотентные клетки-предшественницы лимфоцитопоэза (CFU-Ly) и миелопоэза (CFU-GEMM). В результате деления CFU-Ly и CFU-GEMM их потомки остаются полипотентными или дифференцируются в один из нескольких типов унипотентных стволовых клеток, также способных делиться, но дифференцирующихся только в одном направлении (образуя один клеточный тип). Унипотентные коммитированные (дифференцирующиеся) клетки морфологически не отличаются от стволовых клеток. Они пролиферируют и в присутствии факторов роста дифференцируются в клетки-предшественницы.
Схема гемопоэза
- CFU-blast - стволовая кроветворная клетка;
- CFU-GEMM - полипотентная клетка-предшественница миелопоэза;
- CFU-Ly - полипотентная клетка-предшественница лимфоцитопоэза;
- CFU-GM - полипотентная клетка-предшественница гранулоцитов и моноцитов;
- CFU-G - полипотентная клетка-предшественница нейтрофилов и базофилов.
К кроветворным органам относят костный мозг (основной орган постнатального гемопоэза), тимус, лимфатические узлы, селезёнку, пейерову бляшку кишечника. Разрушение клеток крови происходит в основном в селезёнке.
Симптомы гемопоэза
По каким симптомам гемопоэз определяется?
Костный мозг - основной кроветворный орган постнатального гемопоэза. Различают жировой костный мозг, деятельный костный мозг и строму. Жёлтый костный мозг (назван так из-за большого скопления жировых клеток) - неактивная часть, начинающая действовать при необходимости для усилении гемопоэза (например, при хронической гипоксии или тяжёлых кровотечениях). В красном костном мозге преобладают созревающие эритроциты, что придаёт костномозговым очагам гемопоэза красный цвет. Строма костного мозга состоит из эндотелиальных, адвентициальных и ретикулярных клеток (фибробласты костного мозга), макрофагов, жировых клеток, остеокластов, остеобластов, остеоцитов и внеклеточного матрикса.
Вилочковая железа (тимус) - центральный орган лимфопоэза. Здесь происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-лимфоцитов. Предшественники Т-клеток попадают в корковое вещество тимуса из костного мозга. Тимус состоит из двух долей, разделённых соединительнотканной трабекулой. В доле зрелого тимуса различают корковый и мозговой слои. Корковый слой содержит делящиеся клетки - клетки-предшественницы Т-лимфоцитов, ранние протимоциты, имеющие морфологию лимфобластов. Их дальнейшая дифференцировка в CD4+- и CD8+-Т-лимфоциты протекает в мозговой части дольки тимуса и состоит в селекции клеток, которые способны связывать чужеродные Аг (положительная селекция), но не способны реагировать с собственными Аг (отрицательная селекция). В результате селекции только 3-5% клеток, продуцируемых в тимусе, приобретают специфические маркёры Т-хелперов и Т-супрессоров и мигрируют через мозговое вещество во вторичные лимфоидные органы (селезёнка, лимфатические узлы). Остальные клетки погибают в корковом слое. Кроме того, в тимусе вырабатываются гуморальные факторы иммунной системы.
Лимфатический узел - снаружи покрыт соединительнотканной капсулой, от которой отходят трабекулы. В лимфатическом узле различают корковую и мозговую части, а также синусы. В корковой части располагаются в основном В-лимфоциты и макрофаги, организованные в первичные и вторичные фолликулы. Т-лимфоциты преимущественно располагаются в субкортикальной зоне и в центре вторичных фолликулов. В лимфатическом узле Т-лимфоциты взаимодействуют с В-лимфоцитами и фолликулярными дендритными клетками в процессе иммунного ответа. Из паренхимы лимфатического узла лимфоциты поступают в выносящие лимфатические сосуды.
Пейеровы бляшки . По ходу ЖКТ в непосредственной связи с эпителием располагаются лимфоидные скопления, называемые пейеровыми бляшками. Их строение аналогично лимфоидным фолликулам селезёнки и лимфатических узлов. Главный компонент - большие зародышевые центры, окружённые лимфоцитами.
Селезёнка - самый большой орган системы крови, покрытый снаружи соединительнотканной капсулой. Растяжение капсулы при увеличении селезёнки вызывает болевой синдром. В паренхиме органа различают красную пульпу (содержит эритроциты и многочисленные макрофаги, уничтожающие старые эритроциты), белую пульпу (совокупность лимфоидной ткани селезёнки, представленную скоплениями Т-лимфоцитов вокруг артерий, выходящих из трабекул) и лимфатические фолликулы, содержащие скопление В-лимфоцитов.
(лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).
У взрослых животных он совершается в красном костном мозге, где образуются эритроциты, все зернистые лейкоциты, моноциты, тромбоциты, В-лимфоциты и предшественники Т-лимфоцитов. В тимусе проходит дифференцировка Т-лимфоцитов, в селезенке и лимфатических узлах — дифференцировка В-лимфоцитов и размножение Т-лимфоцитов.
Общей родоначальной клеткой всех клеток крови является полипотентная стволовая клетка крови, которая способна к дифференцировке и может дать начало роста любым форменным элементам крови и способна к длительному самоподдержанию. Каждая стволовая кроветворная клетка при своем делении превращается в две дочерние клетки, одна из которых включается в процесс пролиферации, а вторая идет на продолжение класса полипотентных клеток. Дифференцировка стволовой кроветворной клетки происходит под влиянием гуморальных факторов. В результате развития и дифференцировки разные клетки приобретают морфологические и функциональные особенности.
Эритропоэз проходит в миелоидной ткани костного мозга. Средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 сут. В сутки образуется до 2 * 10 11 клеток.
Рис. Регуляция эритропоэза
Регуляция эритропоэза осуществляется эритропоэтинами, образующимися в почках. Эритропоэз стимулируется мужскими половыми гормонами, тироксином и катехоламинами. Для образования эритроцитов нужны витамин В 12 и фолиевая кислота, а также внутренний фактор кроветворения, который образуется в слизистой оболочке желудка, железо, медь, кобальт, витамины. В нормальных условиях продуцируется небольшое количество эритропоэтина, который достигает клеток красного мозга и взаимодействует с рецепторами эритропоэтина, в результате чего изменяется концентрация в клетке цАМФ, что повышает синтез гемоглобина. Стимуляция эритропоэза осуществляется также под влиянием таких неспецифических факторов, как АКТГ, глюкокортикоиды, катехоламины, андрогены, а также при активации симпатической нервной системы.
Разрушаются эритроциты путем внутриклеточного гемолиза мононуклеарами в селезенке и внутри сосудов.
Лейкопоэз происходит в красном костном мозге и лимфоидной ткани. Этот процесс стимулируется специфическими ростовыми факторами, или лейкопоэтинами, которые воздействуют на определенные предшественники. Важную роль в лейкопоэзе играют интерлейкины, которые усиливают рост базофилов и эозинофилов. Лейкопоэз также стимулируется продуктами распада лейкоцитов и тканей, микроорганизмами, токсинами.
Тромбоцитопоэз регулируется тромбоцитопоэтинами, образующимися в костном мозге, селезенке, печени, а также интерлейкинами. Благодаря тромбоцитопоэтинам регулируется оптимальное соотношение между процессами разрушения и образования кровяных пластинок.
Гемоцитопоэз и его регуляция
Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение) - совокупность процессов преобразования стволовых гемопоэтических клеток в разные типы зрелых клеток крови (эритроцитов — эритропоэз, лейкоцитов — лейкопоэз и тромбоцитов — тромбоцитопоэз), обеспечивающих их естественную убыль в организме.
Современные представления о гемопоэзе, включающие пути дифференциации полипотентных стволовых гемопоэтических клеток, важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации полипотентных стволовых клеток в зрелые клетки крови представлены на рис. 1.
Полипотентные стволовые гемопоэтические клетки находятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения. ПСГК костного мозга при обычной дифференциации дают начало всем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам, эозинофилам, нейтрофилам, моноцитам, В- и Т-лимфоцитам. Для поддержания клеточного состава крови на должном уровне в организме человека ежесуточно образуется в среднем 2,00 . 10 11 эритроцитов, 0,45 . 10 11 нейтрофилов, 0,01 . 10 11 моноцитов, 1,75 . 10 11 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя в условиях повышенной потребности (адаптация к высокогорью, острая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Высокая пролиферативная активность стволовых гемопоэтических клеток перекрывается физиологической гибелью (апоптозом) их избыточного потомства (в костном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих.
Рис. 1. Иерархическая модель гемоцитопоэза, включающая пути дифференциации (ПСГК) и важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации ПСГК в зрелые клетки крови: А — миелоидная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ), являющаяся предшественницей моноцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и эротроцитов; Б — лимфоидная стволовая клетка-предшественница лимфоцитов
Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2-5) . 10 11 клеток крови, которые замешаются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не прерывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) образуется: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рассматриваются как одни из наиболее митотически активных.
Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым в начале XX в. Согласно данной теории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кроветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки способны к длительному самообновлению и в результате дифференциации могут дать начало любому ростку форменных элементов крови (см. рис. 1.) и одновременно сохранять их жизнеспособность и свойства.
Стволовые клетки (СК) являются уникальными клетками, способными к самообновлению и дифференцировке не только в клетки крови, но и в клетки других тканей. По происхождению и источнику образования и выделения СК разделяют на три группы: эмбриональные (СК эмбриона и тканей плода); региональные, или соматические (СК взрослого организма); индуцированные (СК, полученные в результате репрограммирования зрелых соматических клеток). По способности к дифференцировке выделяют тоти-, плюри-, мульти- и унипотентные СК. Тотипотентная СК (зигота) воспроизводит все органы эмбриона и структуры, необходимые для его развития (плаценту и пуповину). Плюрипотентная СК может быть источником клеток, производных любого из трех зародышевых листков. Мульти (поли) потентная СК способна образовывать специализированные клетки нескольких типов (например клетки крови, клетки печени). Унипотентная СК в обычных условиях дифференцируется в специализированные клетки определенного типа. Эмбриональные СК являются плюрипотентными, а региональные — полипотентными или унипотентными. Частота встречаемости ПСГК составляет в среднем 1:10 000 клеток в красном костном мозге и 1:100 000 клеток в периферической крови. Плюрипотентные СК могут быть получены в результате репрограммирования соматических клеток различного типа: фибробластов, кератиноцитов, меланоцитов, лейкоцитов, β-клеток поджелудочной железы и другие, с участием факторов транскрипции генов или микроРНК.
Все СК обладают рядом общих свойств. Во-первых, они недифференцированы и не располагают структурными компонентами для выполнения специализированных функций. Во- вторых, они способны к пролиферации с образованием большого числа (десятков и сотен тысяч) клеток. В-третьих, они способны к дифференцировке, т.е. процессу специализации и образованию зрелых клеток (например, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В-четвертых, они способны к асимметричному делению, когда из каждой СК образуются две дочерние, одна из которых идентична родительской и остается стволовой (свойство самообновления СК), а другая дифференцируется в специализированные клетки. Наконец, в-пятых, СК могут мигрировать в очаги повреждения и дифференцироваться в зрелые формы поврежденных клеток, способствуя регенерации тканей.
Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный — у эмбриона и плода и постнатальный — с момента рождения и до конца жизни. Эмбриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного возраста оно перемещается в печень, а с 12 — 18-недельного возраста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе. С момента рождения главным органом гемоцитопоэза постепенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, ребрах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном костном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них миелоидной стволовой клетки, называемой также колониеобразующей единицей гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов, мегакариоцитов (КОЕ-ГЭММ); лимфоидную стволовую клетку. Мислоидная полиолигопотентная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ) может дифференцироваться: в монопотентные коммитированные клетки — предшественницы эритроцитов, называемые также бурстобразующей единицей (БОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ- Мгкц); в полиолигопотентные коммитированные клетки гранулоцитов-моноцитов (КОЕ-ГМ), дифференцирующиеся в монопотентные предшественницы гранулоцитов (базофилы, нейтрофилы, эозинофилы) (КОЕ-Г), и предшественницы моноцитов (КОЕ-М). Лимфоидная стволовая клетка является предшественницей Т- и В- лимфоцитов.
В красном костном мозге из перечисленных колониеобразующих клеток через ряд промежуточных стадий образуются регикулоциты (предшественники эритроцитов), мегакариоциты (от которых «отшнуровываются» тромбоцит!,i), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты и В-лимфоциты. В тимусе, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и их фрагментов.
В красном костном мозге человека гемоцитопоэз может происходить только в условиях нормального гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы, входящие в состав стромы и паренхимы костного мозга. ГИМ формируют Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, адипоциты, эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла, компоненты экстрацеллюлярного матрикса и нервные волокна. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как с помощью продуцируемых ими цитокинов, факторов роста, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Структуры ГИМ фиксируют стволовые клетки и другие клетки-предшественницы в определенных участках кроветворной ткани, передают им регуляторные сигналы, участвуют в их метаболическом обеспечении.
Гемоцитопоэз контролируется сложными механизмами, которые могут поддерживать его относительно постоянным, ускорять или тормозить, угнетая пролиферацию и дифферен- цировку клеток вплоть до инициирования апоптоза коммитированных клеток-предшественниц и даже отдельных ПСГК.
Регуляция гемопоэза — это изменение интенсивности гемопоэза в соответствии с меняющимися потребностями организма, осуществляемое посредством его ускорения или торможения.
Для полноценного гемоцитопоэза необходимо:
- поступление сигнальной информации (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава крови и ее функций;
- обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, минеральных макро- и микроэлементов, воды. Регуляция гемопоэза основана на том, что все типы взрослых клеток крови образуются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, направление дифференцировки которых в различные типы клеток крови определяется действием на их рецепторы локальных и системных сигнальных молекул.
Роль внешней сигнальной информации для пролиферации и апоптоза СГК выполняют цитокины, гормоны, нейромедиаторы и факторы микроокружения. Среди них выделяют раннедействующие и позднедействующие, мультилинейные и монолинейные факторы. Одни из них стимулируют гемопоэз, другие — тормозят. Роль внутренних регуляторов плюрипотентности или дифференцировки СК играют транскрипционные факторы, действующие в ядрах клеток.
Специфичность влияния на стволовые кроветворные клетки обычно достигается действием на них не одного, а сразу нескольких факторов. Эффекты действия факторов достигаются посредством стимуляции ими специфических рецепторов кроветворных клеток, набор которых изменяется на каждом этапе дифференцировки этих клеток.
Раннедействующими ростовыми факторами, способствующими выживанию, росту, созреванию и превращению стволовых и других кроветворных клеток-предшественниц нескольких линий клеток крови, являются фактор стволовых клеток (ФСК), ИЛ-3, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-11, ЛИФ.
Развитие и дифференцировку клеток крови преимущественно одной линии предопределяют позднедействующие ростовые факторы — Г-КСФ, М-КСФ, ЭПО, ТПО, ИЛ-5.
Факторами, ингибирующими пролиферацию гемопоэтических клеток, являются трансформирующий ростовой фактор (TRFβ), макрофагальный воспалительный белок (МIР-1β), фактор некроза опухолей (ФНОа), интерфероны (ИФН(3, ИФНу), лактоферрин.
Действие цитокинов, факторов роста, гормонов (эритропоэтина, гормона роста и др.) на клетки гемоноэтических органов чаще реализуется всего через стимуляцию 1-TMS- и реже 7-ТМS-рецепторов плазматических мембран и реже — через стимуляцию внутриклеточных рецепторов (глюкокортикоиды, Т 3 иТ 4).
Для нормального функционирования кроветворная ткань нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.
Витамины
Витамин B12 и фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для защиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечнике витамину В 12 нужен гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками желудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внутреннего фактора Кастла (например, после хирургического удаления желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их продукции, а также тромбоцитопения. Витамин В 6 нужен для синтеза тема. Витамин С способствует метаболизму (родиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Е и РР защищают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В2 нужен для стимуляции окислительно-восстановительных процессов в клетках костного мозга.
Микроэлементы
Железо, медь, кобальт нужны для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их дифференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает антиоксидантное действие витаминов Е и РР, а цинк необходим для нормального функционирования фермента карбоангидразы.
Кроветворение (гемоцитопоэз) — процесс образования форменных элементов крови.
Различают два вида кроветворения.
Миелоидное кроветворение:
эритропоэз;
гранулоцитопоэз;
тромбоцитопоэз;
моноцитопоэз.
N-лимфоидное кроветворение:
Т-лимфоцитопоэз;
В-лимфоцитопоэз.
Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:
эмбриональный;
постэмбриональный.
Эмбриональный период гемопоэза приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови. Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови как ткани.
Эмбриональный период гемопоэза осуществляется поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим эмбриональный гемопоэз подразделяется на три этапа:
желточный;
гепато-тимусо-лиенальный;
медулло-тимусо-лимфоидный.
Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка, начиная со 2-3-ей недели эмбриогенеза, с 4-ой недели он снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается. Процесс кроветворения на этом этапе осуществляется следующим образом, вначале в мезенхиме желточного мешка, в результате пролиферации мезенхимальных клеток, образуются "кровяные островки", представляющие собой очаговые скопления отростчатых мезенхимальных клеток. Затем происходит дифференцировка этих клеток в двух направлениях (дивергентная дифференцировка):
периферические клетки островка уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку кровеносного сосуда;
центральные клетки округляются и превращаются в стволовые клетки.
Из этих клеток в сосудах, то есть интраваскулярно, начинается процесс образования первичных эритроцитов (эритробластов, мегалобластов). Однако часть стволовых клеток оказывается вне сосудов (экстраваскулярно) и из них начинают развиваться зернистые лейкоциты, которые затем мигрируют в сосуды.
Наиболее важными моментами желточного этапа являются:
образование стволовых клеток крови;
образование первичных кровеносных сосудов.
Несколько позже (на 3-ей неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.
Гепато-тимусо-лиенальный этап гемопоэза осуществляется в начале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение, начиная с 5-ой недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7-8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем в постнатальном периоде до его инволюции (в 25-30 лет). Процесс образования Т-лимфоцитов в этот момент носит название антиген независимая дифференцировка. Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7-8 недели она заселяется стволовыми клетками и в ней начинается универсальное кроветворение, то есть и миелоилимфопоэз. Особенно активно кроветворение в селезенке протекает с 5-го по 7-ой месяцы внутриутробного развития плода, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается. Лимфоидное же кроветворение сохраняется в селезенке до конца эмбриогенеза, а затем и в постэмбриональном периоде.
Следовательно, кроветворение на втором этапе в названных органах осуществляется почти одновременно, только экстраваскулярно, но его интенсивность и качественный состав в разных органах различны.
Медулло-тимусо-лимфоидный этап кроветворения. Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, то есть является универсальным кроветворным органом. В то же время в тимусе, в селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение. Если красный костный мозг не в состоянии удовлетворить возросшую потребность в форменных элементах крови (при кровотечении), то гемопоэтическая активность печени, селезенки может активизироваться — экстрамедуллярное кроветворение.
Постэмбриональный период кроветворения — осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах).
Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови.