Причинами повышенного гемолиза эритроцитов в подавляющем большинстве случаев являются наследственные дефекты ферментных систем эритроцитов, главным образом ферментов гликолиза, строения мембран, нарушения аминокислотного состава гемоглобина. Все эти причины обусловливают меньшую стойкость эритроцитов и повышенное их разрушение. Непосредственной причиной гемолиза могут быть инфекционные, лекарственные и токсические воздействия, реализующие повышенный гемолиз эритроцитов при их функциональной, а иногда и морфологической неполноценности. В ряде случаев (при диффузных болезнях соединительной ткани, острых иммунных процессах, возникших при инфекционном заболевании или после профилактической прививки) возникает аутоиммунный процесс с образованием антител к эритроцитам, агглютинирующих эритроциты.
Классификация гемолитической анемии
Классификация гемолитической анемии окончательно не разработана. В качестве рабочей классификации может быть использована следующая. 1. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов. 2. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов. 3. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. 4. Приобретенная гемолитическая анемия (иммунная, инфекционная, токсическая). Гемолитическая анемия характеризуется следующими клинико-лабораторными признаками. В связи с повышенным разрушением эритроцитов развивается различной степени выраженности анемия и желтуха. Как правило, желтуха развивается на фоне выраженной бледности кожи (бледная желтуха). При значительном гемолизе может быть интенсивно окрашен кал, иногда моча. В связи с повышенным выведением продуктов превращения билирубина может увеличиваться печень, отмечается увеличение селезенки, являющейся местом распада эритроцитов. Гематологически выявляют анемию нормохромного типа с выраженной регенераторной реакцией (ретикулоцитоз, иногда значительный - до 8 - 10 % и более), в ряде случаев в периферической крови появляются единичные нормобласты. Изменение величины, формы и осмотической резистентности эритроцитов зависит от формы заболевания. В крови отмечается повышение уровня непрямого билирубина, в моче - повышенное количество уробилина, в кале - стеркобилина. При исследовании пунктата костного мозга - выраженная эритронормобластная реакция.
Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов
Наследственно-семейная микросфероцитарная анемия Минковского - Шоффара, как правило, наблюдается у нескольких членов семьи. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Вероятность заболевания у потомства - 50 %. В основе заболевания лежит утрата эритроцитами липидов, в результате чего поверхность мембраны сокращается. Эритроциты принимают форму микросфероцита (диаметр эритроцитов уменьшается до 5 - 6 мкм, в норме 7 - 7,5 мкм, длительность жизни их значительно сокращается и наступает быстрый гемолиз.
Заболевание протекает в виде тяжелых гемолитических кризов, иногда гемолиз может быть постоянным или волнообразным, несколько ускоренным. Внешний вид больных иногда типичен для наследственных заболеваний - квадратный череп, деформированные ушные раковины, «готическое» небо, косоглазие, нарушение зубного ряда, добавочные пальцы и др. При этой форме анемии наблюдается значительное увеличение селезенки. При исследовании крови отмечается уменьшение количества эритроцитов, ретикулоцитоз, снижение осмотической резистентности эритроцитов. Количество непрямого билирубина повышено и составляет 26 - 43 мкмоль/л при легких и 85 - 171 мкмоль/л при тяжелых формах. Наследственный овалоцитоз
- гемолитическая анемия средней тяжести, протекающая без гемолитических кризов (у детей первых месяцев жизни могут быть гемолитические кризы), с умеренной бледностью и иктеричностью кожи и слизистых оболочек. В ряде случаев устанавливается семейный характер заболевания. При гематологическом исследовании - 80 - 90 % овалоцитов (эритроцитов овальной формы), умеренная анемия (3,5 - 3,8 Т/л эритроцитов) при хорошей регенераторной способности костного мозга (ретикулоцитов до 5 % и более). Наследственный стоматоцитоз
- редкая форма морфологической незрелости эритроцитов. Клинически заболевание протекает в виде умеренно выраженной анемии, в дальнейшем определяется желтуха и спленомегалия. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена. Детский пикноцитоз
, видимо, не наследственная, а преходящая неполноценность эритроцитов у детей первых месяцев жизни, обусловливающая их повышенное разрушение. Пикноциты - эритроциты с неровными краями (многочисленные острые ответвления). Клинически заболевание проявляется при количестве пикноцитов 40 - 50 % и более. Заболевание обычно возникает в первые недели жизни.
Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов
В основе процесса лежит нарушение различных ферментных систем эритроцита - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), пируваткиназы, глютатион-зависимых ферментов. Заболевание часто носит семейный характер с доминантным путем передачи признака. Иногда семейный характер не устанавливается. Гемолиз проходит по типу хронического, без выраженных гемолитических кризов. При дефиците Г-6-ФД гемолиз может впервые возникнут у детей под влиянием интеркуррентных заболеваний и после приема лекарственных средств (сульфаниламиды, салицилаты, нитрофураны). Отмечается бледность, желтушность кожи и слизистых оболочек, «анемический» шум над областью сердца, умеренно выраженная гепатоспленомегалия. При исследовании крови - уменьшение количества эритроцитов, высокий ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина. Микросфероцитоза нет, эритроциты нормальной величины и формы или несколько изменены (типа макроцитов круглой или несколько овальной формы). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная.
Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина
Белковая часть гемоглобина - глобин имеет сложное строение и включает 574 аминокислоты. В настоящее время известно около 50 вариантов гемоглобина в зависимости от его физико-химических свойств и аминокислотного состава. В нормальных условиях с 6 - 8-месячного возраста гемоглобин состоит из трех фракций: НвА (adultus - взрослый) составляет основную часть, HBF (foetus - плод) - 0,1 - 0,2 %, НвА, - 2 - 2,5 %. При рождении большую часть составляет HBF - 70 - 90 %. Остальные виды гемоглобина являются патологическими. Под влиянием ряда факторов внешней среды, закрепленных наследственно, может измениться аминокислотный состав гемоглобина. При этом возникают патологические разновидности гемоглобина - гемоглобин С, D, Е, G, Н, К, L, М, О, S и др. В настоящее время подробно изучены симптомокомплексы, связанные с наличием нормального, но характерного для плода HBF, а также заболевания, связанные с HBS, HBC, HBE, HBD И сочетанием различных патологических форм гемоглобина. Надо отметить, что гемоглобинопатия широко распространена в ряде местностей земного шара, особенно в Африке, на побережье Средиземного моря, а также в тропических областях Юго-Восточной Азии и среди определенных групп населения в Северной и Центральной Америке. Талассемия
(врожденный лептоцитоз, мишеневидноклеточная анемия, средиземноморская анемия, анемия Кули). Заболевание впервые описано Cooley и Lee в 1925 г. у населения приморских районов Средиземного моря, от чего и получило свое название (от греч. thalassa - море). В основе процесса лежит повышенный синтез фетального гемоглобина в количествах, не свойственных организму ребенка старше года и взрослого (до 80 - 90 %). Талассемия является наследственным нарушением образования гемоглобина. Клинически заболевание характеризуется тяжелым прогрессирующим при большой талассемии или более легким при малой талассемии гемолизом, с развитием анемии, гепатоспленомегалии. Выраженная картина заболевания развивается в возрасте 2 - 8 лет. Часто наблюдаются аномалии развития. При гематологическом исследовании - типичные мишеневидноклеточные эритроциты. Серповидноклеточная анемия
(дрепаноцитоз) относится к заболеваниям, при которых вместо нормального НвА синтезируется патологический HBS, отличающийся от НвА тем, что молекула глутаминовой кислоты в глобине замещена молекулой валина. В результате изменяется электрический заряд гемоглобина, определяющий его коллоидное состояние, возможности изменения форм, склеивания и гемолиза эритроцитов. Эти свойства наиболее ярко проявляются в условиях гипоксии. Специфической особенностью этого заболевания является образование серповидной формы эритроцитов при снижении напряжения (парциального давления) кислорода в окружающей среде, что и приводит к гемолизу. Течение заболевания - с частыми гемолитическими кризами. Характерные симптомы: желтуха, спленомегалия, замедленное физическое развитие.
Иногда может наблюдаться при диффузных болезнях соединительной ткани, чаще всего при системной красной волчанке (аутоиммунная форма). В периоде новорожденности возникает изоиммунная гемолитическая анемия в связи с Rh-конфликтом или несовместимостью крови матери и плода по основным группам системы АВО. Диагноз
устанавливают на основании клинических данных, лабораторных исследований, а также изучения семейного анамнеза. Лечение.
При гемолитическом кризе назначают внутривенное введение жидкости (5 % раствор глюкозы, раствор Рпнгера), плазмы крови, витаминов, по показаниям стероидные гормоны, антибиотики. Показаны препараты, благоприятно влияющие на углеводный (кокарбоксилаза, АТФ, тиамин) и белковый (анаболические гормоны и др.) обмен. При микросфероцитозе высокоэффективным мероприятием является спленэктомия. Показания: наличие постоянной или в виде кризов анемии, значительная гипербилирубинемия, отставание в развитии. Гемотрансфузии проводятся лишь по жизненным показаниям в период тяжелых кризов, при глубокой анемии. Стероидная терапия рекомендуется при развитии апластических кризов. Прогноз благоприятный.
Наследственные формы, связанные с аномалией эритроцитов, специального лечения не требуют. При талассемии целесообразно назначение фолиевой кислоты, необходимой костному мозгу в большом количестве в связи с неэффективным эритропоэзом. Применение гемотрансфузий дает временный эффект. Рекомендовано применение десферала. При серповидноклеточной анемии в период криза больного необходимо поместить в теплое помещение, так как при низкой температуре степень серповидноклеточности увеличивается. Рекомендовано применение средств, направленных на профилактику тромбообразования (магния сульфат, ацетилсалициловая кислота).
Гемолитическая анемия у детей - это заболевание, которое характеризуется усиленным распадом эритроцитов и развитием ряда характерных признаков. Патология отличается циклическим характером - сменой периодов обострений и ремиссий. Наибольшую опасность заболевание несет для нервной системы, в особенности головного мозга.
Причины и основные механизмы заболевания:
Выделяют такие причины развития гемолитической анемии, в том числе у новорожденных и детей дошкольного и младшего школьного возраста.
1. Наследственность. Является одной из частых причин заболевания у новорожденных.
2. Переливание крови, которая несовместима с кровью ребенка.
3. Воздействие лекарственных препаратов, в том числе и тех, которые принимала женщина в период беременности. К таким средства относятся Ацетилсалициловая кислота, большие дозы витамина К, многие антибиотики и противомалярийные средства.
4. Отравление свинцом.
5. Аутоиммунные процессы, при которых происходит разрушение эритроцитов собственным организмом.
6. Попадание в организм ребенка змеиного яда при укусах.
7. Возбудители инфекционных заболеваний: клостридии, возбудители малярии и бартонеллеза, сифилиса.
8. Обширные ожоги.
9. Травмы, длительное сдавливание ребенка, в том числе в процессе травматичных родов.
10. Сильное переохлаждение.
Основные механизмы, которые происходят при гемолитической анемии в детском возрасте:
Сокращение продолжительности жизни эритроцитов под влиянием определенных этиологических факторов;
нарушение баланса между синтезом и умиранием эритроцитов (погибает больше, чем образуется в костном мозге);
увеличение активности работы костного мозга по выработке эритроцитов. Проявляется важным диагностическим признаком - увеличением содержания в крови ретикулоцитов (незрелых эритроцитов)
ретикулоцитоз на фоне нормального или пониженного уровня гемоглобина.
По мере прогрессирования заболевания усиливается симптоматика или появляются новые признаки серьезных нарушений.
Симптомы заболевания:
Для гемолитической анемии характерна триада симптомов:
1. Спленомегалия
- увеличение селезенки в размерах. Увеличение размеров печени отмечается нечасто.
2. Желтуха.
Кожа окрашивается в желтый цвет, отмечается иктеричность склер (желтое окрашивание).
3. Анемия
в сочетании с двумя предыдущими признаками.
Заболевание отличается ранним началом и постепенным нарастанием признаков. Цикличность течения - важная характеристика патологии. По мере прогрессирования заболевания могут присоединяться симптомы интоксикации:
Приступы тошноты, рвоты;
боли в животе;
повышение температуры;
тахикардия.
Периоды гемолитической анемии:
гемолитический криз
- резкое возрастание процесса гемолиза, который сопровождается изменениями показателей других клеток крови. Начало гемолитического криза стимулирует воздействие причинного фактора;
Замедление скорости разрушения эритроцитов - ремиссия
.
Желтуха при гемолитической анемии
Желтушность кожи и склер всегда выражена умеренно. Периодически цвет кожи нормализуется, остается только иктеричность склер. Никогда не отмечается интенсивное пожелтение кожи и склер, как при печеночных формах желтухи. Также отсутствует характерный зуд кожи и сыпь. Пульс у ребенка не замедляется. Моча сохраняет нормальный цвет, билирубин в ней отсутствует. Кал не обесцвечен, а приобретает насыщенную окраску. Показатели билирубина в крови повышены.
Особенности эритроцитов при гемолитической анемии
Характерным является качественное изменение эритроцитов. Основные изменения:
уменьшение размеров красных клеток крови - микроцитоз, что является важным признаком наследственной формы заболевания;
снижение устойчивости эритроцитов в крови;
увеличение количества незрелых форм эритроцитов - ретикулоцитов;
шарообразная форма эритроцитов4
снижение уровня гемоглобина. Этот показатель достигает 90-120 г/л.
Изменения селезенки при гемолитической анемии
Селезенка увеличивается всегда. Она уплотняется, становится практически твердой и болезненной при прощупывании. Редко незначительно увеличивается печень.
Формы заболевания:
В зависимости от причины выделяют две группы патологии:
Врожденная (наследственная);
приобретенная.
Врожденная гемолитическая анемия
В медицинской литературе можно встретить другое название такого заболевания - мембранопатия. Такая форма анемии вызвана хромосомными дефектами белков или липидов в оболочках эритроцитов, которые легко деформируются, что приводит к гибели красных клеток крови в селезенке, реже в печени. К врожденным гемолитическим анемиям относят и такие редкие патологии, как болезнь Кули, серповидноклеточная, овальноклеточная, макроцитарная анемия.
Приобретенная гемолитическая анемия
Развивается под воздействием внешних и внутренних факторов, не связанных со строением эритроцитов. Наиболее точно диагноз можно поставить у детей старше 12 месяцев, поскольку к этому времени кровь ребенка приобретает более стабильные свойства и устраняются физиологические особенности крови детей первого года жизни. Некоторые врачи полностью отрицают существование приобретенной формы анемии.
Как правило, постановка диагноза не составляет трудностей. Важную роль при обследовании ребенка является выявление таких особенностей:
Выявление наследственной предрасположенности;
определение стойкости эритроцитов. Проводится исследование Бекмана. Для этого селезенку облучают минимальными дозами рентгеновских лучей или массажем, после чего определяют осмотическую стойкость эритроцитов. При гемолитической анемии этот показатель будет сильно понижен;
определение билирубина в крови.
Обязательные методы диагностики:
Анализ крови. Важно рассчитать подробную формулу крови с определением количества ретикулоцитов;
изучение свойств эритроцитов: размеров, формы, степени зрелости;
анализ мочи, где выявляется уробилин;
исследование селезенки (УЗИ, прощупывание, определение границ и болезненности).
Важным этапом является выполнение дифференциальной диагностики. К патологиям, которые дают похожую клиническую картину, относятся следующие:
Следует исключить наличие указанных патологий, чтобы поставить правильный диагноз.
Лечение, осложнения и профилактика заболевания:
Лечение заболевания
К медикаментозным методам терапии относится применение таких групп лекарственных средств:
Препараты железа;
препараты печени;
инъекционное введение холестерина;
введение лецитина;
внутривенные инфузии для восстановления свойств крови;
цитостатические средства (по показаниям);
переливание крови (эритроцитарной массы) по показаниям;
введение адренокортикотропного гормона;
кортизон.
Немаловажную роль отводят соблюдению диеты, которая богата витаминами и минералами, необходимыми для нормализации состава крови. Устранение причины патологии - эффективный и обоснованный подход в терапии приобретенных форм.
Наиболее эффективным хирургическим методом лечения заболевания является спленэктомия - удаление селезенки. В особенности этот способ лечения оправдан, если доказано, что гемолиз локализован преимущественно в селезенке. Врожденные формы заболевания также лечатся хирургическим методом.
Осложнения патологии
Отсутствие своевременной терапии заболевания может привести к таким осложнениям:
нарушения сердечной деятельности;
недостаточность почек;
тяжелая гипоксия;
разрыв селезенки;
инфаркт селезенки;
тяжелая гипоксия внутренних органов;
гипоксия головного мозга;
смертельный исход (крайне редко).
Профилактические мероприятия
Отказ от приема токсичных препаратов во время беременности;
получение нормального количества витаминов и минералов, которые необходимы для обеспечения нормального состава крови;
исключение отравлений и интоксикаций;
своевременное лечение внутренних патологий, которые могут привести к нарушениям свойств эритроцитов;
прогулки на свежем воздухе;
рациональное применение лекарственных препаратов.
Прогноз заболевания удовлетворительный. Полное выздоровление не наступает никогда. Поэтому гемолитическая анемия относится к хроническим болезням крови. Своевременная диагностика и рациональное лечение позволят значительно улучшить качество жизни ребенка и предупредить опасные осложнения.
гемолитический анемия заболевание
Иммунные гемолитические анемии характеризуются участием антител в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различают аутоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные, изоимунные гемолитические анемии.
I. Аутоимунные анемии (АИГА)- выработка антител против собственных эритроцитов с неизмененной антигенной структурой. Имеют длительное хроническое течение.
Выделяют:
- АИГА с антителами к эритроцитам периферической крови;
- АИГА с антителами к эритрокариоцитам;
- АИГА с антителами к клеткам предшественникам миелопоэза.
Наиболее часто встречаются АИГА с неполными тепловыми антителами, с холодовыми антителами, с двухфазными гемолизинами.
Тепловые антитела, вызывающие АИГА относятся к иммуноглобулинам класса G, направлены против Rh-антигенов и проявляют максимальную активность при t - 370С, не требуют комплемента для гемолиза. Гемолиз происходит внесосудисто, в селезенке. Эти анемии могут быть идиопатическими или проявлениями иммунокомплексных заболеваний, диффузных болезней соединительной ткани. А также может возникать после профилактических прививок, при вирусных инфекциях (цитомегалия, гепатит, корь, краснуха, ветряная оспа и др.),наследственных иммунодефицитах,злокачественных опухолях, применении пенициллина, метилдопа.
Холодовые антитела (проявляют максимальную степень активности при температуре t 0-300С) относятся к Ig класса М, направлены против антигенов, разрушают эритроциты с участием комплемента. Гемолиз происходит внутрисосудисто, преимущественно в печени. Они возникают при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, сифилисе.
Клинически типично для обоих видов АИГА - острое начало, с появления бледности, желтухи, темной мочи, болей в животе, спленомегалии и лихорадки.
В крови выявляют анемию, сфероцитоз, ретикулоцитоз, ускоренную СОЭ. Имеет место гипергаммаглобулинемия, лейкоцитоз и иногда тромбоцитопения. Прямая проба Кумбса -положительная.Уровень комплемента в крови соответствует возрасту. Наблюдается положительный эффект на терапию глюкокортикоидами.
При АИГА с холодовыми антителами типичны все признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия, гемоглобинурия, лихорадка, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, а в мазке крови - спонтанная агглютинация эритроцитов, образование “монетных столбиков”, фрагментированные шиповидные эритроциты.
Лечение АИГА- гормонотерапия стероидами - преднизолон в дозе 60 мг/м2. Лечение преднизолоном отменяют при адекватном уровне гемоглобина, минимальном ретикулоцитозе. При резистентных к глюкокортикоидам случаях назначают иммунодепрессанты: циклофосфан 4-5 мг/кг или азатиаприн 2-4 мг/кг.
II. Гетероимунные ГА - выработка антител происходит к собственным эритроцитам с измененной антигенной структурой, точнее, против антигена, фиксированного на поверхности эритроцита. Таким антигеном могут быть вирусы, лекарственные вещества (гаптены), разные инфекционные факторы. После выведения из организма антигена такая гемолитическая анемия, как правило, проходит.
III. Изоиммунные ГА - антитела попадают в организм ребенка извне. При первом варианте изоммунных ГА гемолиз наблюдается при гемолитической болезни новорожденных (антитела матери против эритроцитарных антигенов плода, попадают в его организм через плаценту). Другой вариант изоммуной гемолитической анемии возникает при трансфузии эритроцитов, несовместимых по системе АВ0, резус или другой системе, против которой у больного имеются антитела, вызывающие гемолитическую реакцию.
IV. Трансиммунные ГА - через кровь плода проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, к собственному антигену матери, общему с антигеном ребенка.
сятся возбудители малярии , барто-
неллезэ и клостридиозов . У некоторых больных гемолиз вызывали и другие микроорганизмы, в том числе многие грамположительные и грамотрицательные бактерии и даже возбудители туберкулеза. Гемолитические нарушения могут вызывать вирусы и микоплазмы, но, по-видимому, опосредованно через иммунологические механизмы.
Тепловые антитела, вызывающие гемолитическую анемию, могут возникать первично (идиопатически) или как вторичный феномен при различных заболеваниях (табл. 24). Такая анемия чаще встречается у женщин, а частота вторичных форм увеличивается с возрастом . Аутоиммунная гемолитическая анемия, по-видимому, возникает при наличии генетической предрасположенности и расстройстве иммунологической регуляции . При поиске причин аутоиммунной гемолитической анемии у лиц пожилого возраста следует в первую очередь думать о вторичной фориге или о лекарственной этиологии.
системной красной волчанке и других коллагенозах хроническом лимфолейкозе и других злокачественных лимфоретикулярных заболеваниях, включая множественную миелому других опухолях и злокачественных новообразованиях
инфекциях, особенно микоплазменной пневмонии хроническом лимфолейкозе, лимфомах
в) пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
идиопатическая вторичная при сифилисе и вирусных инфекциях
Медикаментозная иммунная гемолитическая анемия
а) пенициллинового типа
б) стибофенового типа (типа «невинного свидетеля»)
в) типа обусловленной a
-метилдофа
г)
стрептомицинового типа
Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами, вызывается разными причинами и протекает по-разному. Формы анемии, вторичные по отношению к злокачественным новообразованиям, обычно развиваются постепенно, а их течение соответствует течению основного заболевания. Первичные формы анемии весьма вариабельны в своих проявлениях - от легких, почти бессимптомных до молниеносных и заканчивающихся летальным исходом. Симптомы обычно характерны для анемии и включают слабость и головокружение. К
типичным признакам относятся гепатомегалия, лимфаденопатия и особенно спленомегалия, однако желтуха обычно не наблюда-
ется .
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии строится преимущественно на лабораторных данных. Обычно обнаруживается нормоцитарная нормохромная анемия, но иногда она бывает макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцитоза. Число ретикулоцитов обычно повышено, но сопутствующие нарушения- анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, дефицитное состояние или миелофтиз могут существенно снижать выраженность ретикулоцитоза .
Примерно в 25 % случаев наблюдается ретикулоцитопения, обусловленная, по-видимому, антителами к ретикулоцитам . В мазке периферической крови в классических случаях обнаруживается микросфероцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, анизоцитоз и полихроматофильные макроциты. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты. Число лейкоцитов может быть низким, нормальным или увеличенным (при остром развитии анемии); число тромбоцитов обычно находится в пределах нормы. Одновременное наличие аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении характерно для синдрома Эванса, который мо-
жет сопровождать лимфому .
Уровень сывороточного билирубина обычно повышен незначительно, а гемолиз, как правило, является внесосудистый за
пробы Кумбса . Положительные результаты прямого антиглобулинового теста свидетельствуют о присутствии антител на поверхности эритроцитов, что характерно почти для всех больных аутоиммунной гемолитической анемией.
Этот тест можно модифицировать для получения информации о классе и подклассе иммуноглобулина, а также о присутствии компонентов комплемента . Для обнаружения антител в сыворотке можно использовать непрямой антиглобулиновый тест. Теоретически, единственным недостатком пробы Кумбса является ее сравнительно низкая чувствительность. Коммерческие реагенты, обычно используемые в лабораториях банков крови, дают положительные реакции, если на поверхности каждого эритроцита находится100-500 молекул антител . Следует помнить, что поскольку 10 молекул антител к Rh-фактору достаточно, чтобы уменьшить период полужизни эритроцитов до 3 дней, тяжелая гемолитическая анемия может иметь место у больных с отрицательной ан-
тиглобулиновой пробой , однако такая ситуация встречается редко. В настоящее время исполь-
или полибрена в суспензию эритроцитов с целью уменьшить расстояние между ними , В частности, применение полибрена в автоматических анализаторах с проточными системами значительно увеличило чувствительность метода . Гораздо более чувствительны и широко используются методы с обработкой эритроцитов протеолитически-
ми ферментами .
При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, у 30-40 % больных на эритроцитах обнаруживаются только IgG-антитела, у 40-50 % - IgG и комплемент и у 10%-только комплемент (обычно у больных системной красной волчанкой) . Многие антитела направлены против антигенных детерминант Rh, что затрудняет определение групповой принадлежности и совместимости крови . Антитела класса IgG обычно поликло-
нальны .
Терапия аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, должна обязательно включать
лечение основного заболевания. Если основным заболеванием является лимфома и особенно - хронический лимфолейкоз или опухоль, лечение его во многих случаях приводит к ремиссии гемолитической анемии . В неотложных ситуациях при молниеносном развитии гемолиза может возникнуть необходимость в переливании крови. При этом, однако, надо помнить о проблемах, связанных с определением групповой принадлежности и совместимости крови. В этих случаях для переливания используют «наиболее совместимые» эритроциты . Переливание недостаточно совместимой крови необходимо осуществлять медленно, постоянно наблюдая за состоянием больного. Одновременно следует вводить адре- но-кортикостероиды.
Эти гормоны являются препаратами выбора в начале лечения. Обычно начинают с преднизолона в дозе40 мг/м2
поверхности тела в сутки, но могут потребоваться и более высокие дозы. Улучшение гематологических показателей обычно наступает на 3-7-е сутки и в последующие недели уровень ге-
можно постепенно снижать. Как правило, следует снизить дозу вдвое в течение 4-6 нед, а затем медленно отменить предни-
золон в последующие 3-4 мес . При-
мерно у 15-20 % больных кортикостероиды не дают эффекта, из-за чего приходится прибегать к спленэктомии или назначению цитоток-сических препаратов. Примерно в четверти случаев кортикостероид удается полностью отменить, а в остальных случаях приходится применять поддерживающие дозы стероидов, несмотря на риск связанных с этим осложнений у лиц пожилого возраста.
Спленэктомия показана в тех случаях, когда анемия не поддается лечению стероидами, при необходимости длительного приема высоких доз стероидов, а также при возникновении серьезных осложненийстероидной терапии . Эффективность спленэктомии возрастает при отборе для операции тех больных, в селезенке которых интенсивно задерживаются меченные 51
Сг эритроциты . Вопрос о целесообразности спленэктомии у данного пожилого больного всегда следует решать с учетом всех имеющихся у него болезней . Перед опера-
цией больному следует ввести пневмококковую вакцину для уменьшения риска возникновения послеоперационного пневмококкового сепсиса.
Цитотоксические препараты пожилым лицам назначают только в тех случаях, когда отсутствует эффект от лечения кортикостероидами или спленэктомии, а также в случаях рецидива гемолитической анемии после спленэктомии или при наличии противопоказаний к этой операции. Чаще всего используют циклофосфан и азатиоприн(оба препарата в комбинации с преднизоном) .
Аутоантитела, реагирующие с эритроцитами при температуре ниже 32 °
С, называются холодовыми. Они обусловливают развитие двух клинических синдромов: синдрома «холодовых агглютининов» и пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (табл. 24). Последнее состояние встречается очень редко, обычно при сифилисе.
Холодовые
агглютинины, как
относятся
классу IgM . Эти
антитела
быть как поликлональными, так и моноклональными (табл. 25),
и почти все они связывают комплемент. Боль-
шинство антител специфично по отношению к одному из эритро-
цитарных антигенов Ii. Ii-антигены присутствуют и на других
клетках, поэтому
холодовые анти-Ii-агглютинины могут
Таблица 25.
Болезни, приводящие к возникновению холо-
довых агглютининов
Поликлональные холодовые агглютинины
Моноклональные холодовые агглютинины
Хроническая болезнь «Холодовых агглютини-
Пневмония, вызванная микоплазмами
Макроглобулинемия Вальденстрема
Ангиоиммунобластная лимфаденопатия
Коллагенозы и иммунокомплексные болезни
Хронический лимфолейкоз
Подострый бактериальный эндокардит
Саркома Капоши
Другие инфекции
Множественная миелома
Микоплазменная пневмония (редко)
Поликлональный вариант болезни «холодовых агглютини-
нов» чаще всего
обусловлен инфекцией Mycoplasma pneumoniae
и наблюдается
основном у молодых
больных, но может возникать и у пожилых. Другие болезни, при которых вырабатываются поликлональные холодовые агглютинины встречаются редко. Вместе с тем гемолитическая анемия, обусловленная моноклональными Холодовыми агглютининами, наблюдается главным образом у пожилых, причем частота ее достигает максимума в возрастной группе60-80 лет
Холодовые агглютинины, свя-
занные со злокачественными лимфоретикулярными новообразованиями, также встречаются почти исключительно у пожилых лиц
Клинические проявления обусловлены внутрисосудистой агглютинацией клеток или гемолизом . При прохождении крови через капилляры кожи и подкожных тканей ее температура может падать до 28°
С или даже ниже. Если холодовые антитела активны при этой температуре, они агглютинируют клетки и связывают комплемент. Агглютинация приводит к закупорке сосудов, а активация комплемента может вызвать
внутрисосудистый гемолиз и секвестрацию клеток в печени
Акроцианоз или выраженное изменение окраски кожи- от бледной до синюшной - обусловлены внутрикапиллярной агглютинацией эритроцитов в тех участках тела, которые охлаж-
или болью и чаще всего наблюдаются в дистальных отделах ко-
Хроническая гемолитическая анемия при идиопатической болезни «холодовых агглютининов» обычно бывает умеренно выраженной и характеризуется внесосудистый гемолизом. Концентрация гемоглобина обычно поддерживается на уровне выше70 г/л. Во многих случаях состояние больных ухудшается в холодную погоду. Система инактиватора С3
b может оказаться функционально недостаточной при холодовом стрессе, высоком титре антител или высокой термореактивности. Развитие острого внутрисосудистого гемолиза, обусловленного охлаждением, может сопровождаться гемоглобинурией, ознобами и даже острой почечной недостаточностью. Для выявления гемолиза при охлаждении можно использовать пальцевую пробу Эрлиха. Палец перетягивают резиновой манжеткой так, чтобы перекрыть венозный отток, и погружают в холодную воду (20°
С) на 15 мин. Для контроля другой палец погружают в воду, имеющую температуру 37°
С. После центрифугирования пробы крови из пальца, находившегося в холодной воде, выяв-
ляется гемолиз; кровь, взятая из пальца, находившегося в теплой воде, не гемолизируется.
У больного обычно обнаруживают акроцианоз, бледность и иногда легкую желтуху. Изредка с трудом пальпируется селезенка, может быть несколько увеличена и печень.
Исследование крови позволяет выявить признаки анемии, умеренный ретикулоцитоз и иногда легкую гипербилирубинемию, а также специфические проявления внутрисосудистого гемолиза. Клетки крови могут агглютинироваться при комнатной температуре, и первое предположение о возможном диагнозе возникает в связи с трудностями при подсчете числа эритроцитов или при приготовлении мазка периферической крови. Подтверждением диагноза служит обнаружение повышенных титров Холодовых агглютининов. Антиглобулиновый тест положителен, но специфичен только в отношении компонентов комплемента, тогда как реакция с антигаммаглобулиновой сывороткой отрицательна. При выраженном гемолизе уровни комплемента снижены .
Лечение данного состояния заключается главным образом в том, чтобы дать больному совет, как поддерживать температуру тела выше той, при которой антитела проявляют свою активность. Необходимости в переливаниях крови обычно не возникает, они могут быть даже опасными из-за возможного усиления гемолиза . Если все же необходимо перелить кровь, то пробу на совместимость следует проводить при 37°
С, а донорскую кровь перед переливанием не-
обходимо
подогревать . Эффективность кортикостероидов и спленэктомии не доказана. Опыт применения цитотоксических препаратов ограничен; пользу может принести хлорбутин в низких дозах (2-4 мг в сутки). В настоящее время лучший метод лечения - избегать охлаждения организма.
Лекарственная иммунная гемолитическая анемия
Число сообщений о случаях лекарственной иммунной гемолитической анемии невелико. Между тем большинство специалистов считают, что это заболевание встречается гораздо чаще, чем диагностируется. В частности, у пожилого пациента страдающего тем или иным хроническим заболеванием, обычные признаки гемолиза могут остаться незамеченными, и диагноз не будет поставлен. Кроме того, следует отметить, что выяснение типа гемолиза, индуцированного лекарственными препаратами, позволяет глубже понять механизмы развития аутоиммунного процесса в целом. Типы гемолиза, индуцируемого лекарственными препаратами перечислены в табл. 26.
При гемолизе пенициллинового типа лекарство действует как гаптен и прочно связывается с мембраной эритроцитов . Вырабатываемые антитела реагируют с самим лекарственным веществом, а не с каким-либо компонентом эритроцитарной мембраны. Реакция этого типа встреча-
ется редко и возникает только при применении относительно
обычно относятся к классу IgG, они тепловые и не связывают комплемент, хотя есть отдельные сообщения об активации комплемента . Такая реакция наблюдалась также при терапии цефалоспоринами, но реже, чем при приме-
нении пенициллина .
Гемолиз, индуцированный пенициллином, обычно развивается вне сосудов, и большинство эритроцитов разрушается в селезенке. Прямой антиглобулиновый тест резко положителен, а элюированные антитела реагируют с производными пенициллина, а не с компонентами эритроцитарной мембраны. Лечение
заключается в отмене пенициллина, после чего гемолиз обычно
прекращается в течение нескольких дней или недель. Иногда возникает
необходимость
в переливании крови
или введении кортикостероидов.
Гемолиз стибофенового типа, когда эритроциты играют
роль «невинного свидетеля», может быть индуцирован большим
числом различных препаратов (табл. 27). В этом случае анти-
тела вырабатываются против лекарственного вещества и реаги-
руют с комплексом лекарственного вещества и растворимой
макромолекулы,
крупный агрегат антиген-антитело.
Такой комплекс
оседает на
клеточной
поверхности.
Здесь эритроцит является «невинным свидетелем», поскольку к
его компонентам антитела не образуются, а сам он с лекарст-
венным препаратом не взаимодействует .
Антитела к лекарственному препарату относятся к
классу IgG
или IgM или к обоим классам и, как правило, способны связы-
вать комплемент. Поэтому развивающаяся гемолитическая ане-
молитическую анемию этого типа, обычно невелика, и для раз-
вития гемолиза
необходимо присутствие
препарата в организ-
ме. Гемолитическая анемия может быть очень тяжелой, и по-
скольку гемолиз носит внутрисосудистый характер, ему сопут-
ствуют гемоглобинемия и гемоглобинурия. Часто возникает по-
чечная недостаточность. Могут иметь место лейкопения и
тромбоцитопения, а также диффузный
внутрисосудистый
лиз. Прямой антиглобулиновый тест
положителен, однако
его постановке следует использовать реагенты, содержащие комплемент. Реакция может оставаться положительной в течение двух месяцев после отмены препарата .
Лечение состоит в отмене лекарственного средства. Применение стероидов бессмысленно, поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер. Может возникнуть необходимость в переливании крови, однако введенные эритроциты разрушаются так же быстро, как и собственные клетки больного. Почечная недостаточность представляет реальную угрозу жизни больного и требует интенсивного лечения .
Таблица 27. Лекарства, способные вызывать иммунную гемолитическую анемию стибофенового типа или типа«невинного свидетеля»
Гемолитическая анемия, обусловленная приемом a
- метилдофа, наиболее распространенный тип медикаментозной иммуногемолитической анемии. Прямой антиглобулиновый тест положителен у 15% больных, принимающих этот препарат, однако гемолитическая анемия возникает менее чем 1у % . Известно, что a
-метилдофа подав-
редь приводит к нарушению Т-клеток. Предполагается, что у некоторых людей такое снижение активности Т-супрессоров приводит к нерегулируемой выработке аутоантител субпопуляцией В-клеток. Группу наибольшего риска составляют, вероят-
но, люди, имеющие HLA-B7. У тех больных, принимающихa
- метилдофа, у которых антиглобулиновый тест дает положительный результат, снижается общее содержание Т-клеток .
Положительный результат антиглобулинового теста, вероятно, не является следствием какой-либо реакции между лекарственным препаратом и мембраной эритроцита. Часть образующихся антител направлена против Rh-антигенов эритроцита . Кроме того, у больных, принимающихa
- метилдофа, обнаруживаются другие аутоантитела - антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор и антитела к клеткам слизистой оболочки желудка . Этот препарат следует назначать с осторожностью людям пожилого возраста, у которых нередко развиваются сходные аутоиммунные феномены
Вырабатываемые антитела являются IgG, относятся к тепловым и, по-видимому, идентичны тепловым антителам, описанным при аутоиммунной гемолитической анемии. Действительно, многие исследователи предполагают, что этот лекарственный препарат может быть прототипом большого числа других веществ, которые вызывают аутоиммунные феномены в результате повреждения иммунной системы, но не участвуют непосредственно в иммунном ответе . Сейчас установлено,
что гемолитическую анемию такого типа вызывают и другие препараты, а именно мефенамовая кислота и леводопа .
Клинические проявления гемолитической анемии обычно возникают через 18 нед-4 года после начала леченияa
- метилдофа. Заболевание обычно бывает слабо или умеренно выраженным и сходно по течению с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами . Большинство пациентов не нуждаются ни в какой иной терапии, кроме отмены препарата. Однако сердечно-легочная недостаточность представляет в ряде случаев реальную угрозу жизни больных и может потребовать переливания крови.
Сообщалось о случаях иммунной гемолитической анемии и почечной недостаточности у больных, леченных стрептомицином . Предполагается, что в этих случаях лекарство действует как гаптен, связываясь с мембраной эритроцита. Гемолиз вызывается комплементсвязывающими антителами классаIgG, специфичными по отношению к
стрептомицину. Внутрисосудистый гемолиз возникает в результате связывания комплемента. Вследствие этого клиническая картина весьма сходна с той, которая наблюдается при гемолитической анемии стибофенового типа (тип «невинного свидетеля»); сходно также и лечение, заключающееся в отмене пре-
парата .
Положительный
антиглобулиновый
быть результатом неспецифической и неиммунной абсорбции сы-
вороточных белков на эритроцитах. Это явление часто наблю-
цефалотином и не приводит
гемолизу
(«псевдогемолиз»). Подобный тип реакции, по-видимому, воз-
препаратов . Кроме
того, он наблюдается при тяжелой мегалобластной анемии.
Эритроциты, подвергающиеся интенсивному физическому воздействию в кровеносном русле, могут преждевременно фраг-
1967]. В таких случаях гемолиз является внутрисосудистым, а его признаком служит появление шизоцитов. Шизоциты - это фрагменты эритроцитов, образовавшиеся в результате разрыва мембраны. Они быстро элиминируются из кровеносного русла ретикулоэндотелиальной системой. Шизоциты напоминают па форме колпачки, микросфероциты, треугольники и полумесяцы
также прямым травмированием эритроцитов в результате их столкновения с естественными или искусственными аномальными сосудистыми структурами .
Гемолиз усиливается при увеличении активности больного и возрастании у него сердечного выброса. Возникает порочный круг: увеличивается гемолиз, более тяжелой становится анемия, усиливается работа сердца, прогрессирует анемия.
Тяжесть анемии вариабельна. В мазке периферической крови обнаруживаются фрагментация эритроцитов и ретикулоцитоз. Налицо признаки внутрисосудистого гемолиза, у больного
железа и фолиевой кислоты. Если же анемия прогрессирует и наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения, необходимо прибегнуть к оперативному вмешательству.
Мнкроангиопатическая гемолитическая анемия обычно связана с отложением фибрина в мелких сосудах [Ви11 et al., 1968; Rubenberg et al., 1968], тяжелой системной гипертензией или сосудистым спазмом . В
этих условиях фрагментация эритроцитов происходит в процессе их прохождения под давлением сквозь сеть фибрина, а также при непосредственном поражении сосуда. При воспалении, нарушениях структуры и пролиферации эндотелия фрагментация эритроцитов происходит тогда, когда мощный поток артериальной крови проходит мимо эритроцитов, прилипших к поврежденному эндотелию . В таком случае диагноз ставят также на основании обнаружения шизоцитов и признаков внутрисосудистого гемолиза. Однако анемия у таких больных обычно не является основной проблемой, и лечение состоит главным образом в воздействии на основное заболевание.
У людей пожилого возраста микроангиопатическая гемолитическая анемия, вероятно, чаще всего наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови. Последнее состояние может развиваться вторично при сепсисе , злокачественных новообразованиях
Шпоровидные клетки, или акантоциты, могут возникать при тяжелом поражении паренхимы печени. Шпоровидная клетка- это плотный сжавшийся эритроцит с несколькими неравномернорасположенными на его поверхности шпоровидными отростками. Число таких отростков меньше, чем у «шиловидных» клеток, наблюдаемых при уремии, и, кроме того, отростки варьируются по длине и ширине . При заболеваниях печени появление шпоровидных клеток обусловлено увеличением содержания холестерина и соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах эритроцитов . Гемолиз, по-
видимому, является результатом захвата измененных клеток макрофагами.
гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга . Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых .
Предполагается, что ПНГ возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента . Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей сте-
Клиническое течение очень вариабельно- от мягкого
доброкачественного до тяжелого агрессивного. При классической форме гемолиз проис-
в то время, когда больной спит (ночная гемоглобину-
что может быть обусловлено небольшим снижением ночью
рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно
у 25% больных, причем у многих не в ночное время. В боль-
шинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии.
Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тя-
физической
нагрузки, хирургического
вмешательства,
менструации, переливания крови и введения препаратов железа
желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомега-
лия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезнен-
глотание ,
возникают
спонтанный
внутрисосудистый
инфекции, предлейкоз, миелопролиферативные за-
болевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у
больного
апластической
служить основанием
для обследования с целью выявления ПНГ
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения . В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов . Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.
щелочной
фосфатазы
нейтрофилах
иногда вплоть
до полного ее
отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого
гемолиза,
однако обычно
наблюдается тяжелая гемосидерину-
рия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хрониче-
ская гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных
канальцах
нарушение
проксимальных
Антиглобулиновый тест, как правило,
отрицателен .
ПНГ должен быть заподозрен у любого больного гемолитической анемией неясной этиологии при наличии дефицита железа, комбинированного дефицита железа и фолиевой кислоты, панцитопении, спленомегалии и эпизодического тромбообразования. С целью диагностики используют тест Хэма . Эти тесты служат для определения резистентности эритроцитов к небольшим дозам комплемента.
Лечение симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Если возникает необходимость в пере-
еще лучше замороженные эритроциты, которые перед введением размораживают и отмывают от глицерина. Препараты железа, назначаемые после переливания крови, подавляют эритропоэз
Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах ; полезным может оказаться применение андрогенов . Антикоагулянты показаны после
В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования
Иммунная гемолитическая анемия
(ИГА) изоиммунного или аутоиммунного (АИГА) генеза - клинический синдром, проявляющийся некомпенсированным гемолизом,
который развивается вследствие аберрации иммунных реакций, направленных против измененных и неизмененных антигенов эритроцитов.
При ИГА в организме появляются чужеродные антигены, на которые вырабатываются антитела нормальными клетками иммунологической ткани. При АИГА клетки
иммунологической системы синтезируют антитела к собственным неизмененным антигенам эритроцитов. Причиной иммунизации могут быть перенесенные инфекции
(вирусные, бактериальные), лекарственные препараты, переохлаждение, вакцинация и другие факторы, под влиянием которых образуются антитела к клеточным
элементам крови. При наличии двух заболеваний ИГА считается симптоматической или вторичной.
Иммунная гемолитическая анемия может предшествовать другим
заболеваниям, тем не менее наличие ее указывает на генерализованное, множественное иммунологическое нарушение. Иммунный конфликт происходит с антигенами,
находящимися на поверхности клеток, либо с клеточными структурами, в результате эритроциты разрушаются - развивается гемолитическая анемия. Течение
болезни, клиническую картину, гематологические и лабораторные показатели определяют вид антител и их функциональные характеристики.
Приобретенные гемолитические анемии возникают при появлении в сыворотке крови агглютининов, представляющих по серологическим свойствам неполные и
полные холодовые и тепловые антитела. Их отличительной особенностью является внутриклеточный гемолиз и изменение показателей пигментного обмена.
Гемолитические анемии, обусловленные присутствием в крови гемолизинов, вызывают разрушение эритроцитов в кровяном русле при обязательном взаимодействии с
комплементом. Для них характерно наличие внутрисосудистого гемолиза, показатели которого - гемоглобинемия, гемоглобинурия и гемосидеринурия.
От серологических свойств антител, их класса, концентрации на клеточной мембране, температурного оптимума антител и других факторов зависит локализация
лизиса эритроцитов. Так, холодовые антитела, которые относятся к IgМ, реагируют с эритроцитами при низких температурах (ниже температуры тела). В эту
реакцию обычно вовлекаются и факторы системы комплемента, поэтому преобладает внутрисосудистый гемолиз, а секвестрация эритроцитов в селезенке ограничена.
Тепловые антитела, принадлежащие к IgG, вызывают реакцию при температуре тела без вовлечения комплемента. Секвестрация эритроцитов в селезенке является
ведущим механизмом деструкции клеток.
Посттрансфузионные анемии
Наиболее частым внеэритроцитарным фактором, вызывающим гемолитическую анемию, являются антитела к антигенам эритроцитов. Антитела в крови возникают
при введении в организм чужеродных антигенов. В основе анемий, развивающихся в результате переливания крови, лежит, как правило, внутрисосудистый гемолиз
эритроцитов. Многочисленные причины, которые приводят к гемотрансфузионным осложнениям, обусловлены несоблюдением правил при переливании крови. Можно
выделить, по крайней мере, шесть групп различных факторов, способствующих развитию посттрансфузионных реакций, в числе которых - анемия.
Причины осложнений при гемотрансфузиях
Несовместимость крови донора и реципиента по антигенам эритроцитов системы АВО, резус и других систем.
Недоброкачественность перелитой крови (бактериальное загрязнение, перегревание, переохлаждение, гемолиз эритроцитов, денатурация белков вследствие
длительного хранения, нарушения температурного режима хранения и т. п.).
Массивные дозы трансфузии (40-50% объема ОЦК). В этом случае 50% перелитых эритроцитов секвестрируется в органах, что приводит к нарушению реологии
крови (синдром гомологичной крови).
Не учитываются строго противопоказания к переливанию крови.
Перенос возбудителя инфекционных заболеваний с переливаемой кровью.
Кровь каждого человека принадлежит к какой-либо одной из 4 групп крови системы АВО в зависимости от присутствия на эритроцитах антигенов А и В и
соответствующих антител в плазме крови - агглютининов (анти-А и анти-В).
В табл. 8 приведены характеристики основных групп крови системы АВО
[показать]
.
Таблица 8. Характеристика групп крови системы АВО
Группа крови системы АВО
Эритроциты
Сыворотка крови
наличие антигенов
реакция с антителами
наличие антител
реакция с антигенами эритроцитов
анти-А (α)
анти-В (β)
анти-А анти-В
А-антиген
В-антиген
Оαβ (I)
нет
-
-
-
анти-А и анти-В
+
+
Аβ (II)
А
+
-
+
анти-В
-
+
Вα (III)
В
-
+
+
анти-А
+
-
АВо (IV)
А и В
+
+
+
нет
-
-
Во избежание несовместимости крови донора и реципиента по эритроцитам, следует
учитывать их групповую и резус-принадлежность. Предпочтение отдается гемотрансфузиям одногруппной крови, совместимой по резус-фактору. В экстренных
случаях возможно переливание эритроцитарной массы О (I) реципиенту любой группы крови.
Наиболее частой причиной посттрансфузионных осложнений является переливание несовместимой крови, результатом которого является развитие реакции антител
IgМ (несовместимость по АВО) или IgG (несовместимость по резус-фактору) с антигенами, встроенными в клеточную мембрану эритроцитов реципиента, связывание
с комплементом и последующим гемолизом.
В клинической картине
посттрансфузионных осложнений выделяют два периода - гемотрансфузионный шок и острую почечную недостаточность (ОПН).
Гемотрансфузионный шок развивается в ближайшие минуты или часы. Начинается реакция с появления боли в пояснице, грудине, по ходу вен. Появляется
беспокойство, озноб, одышка, гиперемия кожных покровов. В тяжелых случаях развивается шок. Обязательным признаком при переливании несовместимой крови
является острый гемолиз. Характер гемолиза определяется видом антител: при наличии агглютининов имеет место преимущественно внутриклеточный гемолиз,
гемолизины вызывают внутрисосудистый гемолиз. При групповой несовместимости внутрисосудистый гемолиз определяется наличием высокого титра иммунных или
аутоиммунных анти-А или анти-В антител донора, кровь которого переливают реципиенту. Первые признаки гемолиза выявляются сразу после переливания
несовместимой крови. Тяжесть клинической и гематологической симптоматики зависит от дозы перелитой крови.
Костномозговое кроветворение
характеризуется резкой гиперплазией с преимущественной активацией эритропоэза. При острой почечной недостаточности в
костном мозге обнаруживается угнетение эритропоэза по гипорегенераторному типу.
Кровь
. Анемия, возникающая вследствие повышенного распада эритроцитов, имеет гиперрегенераторный характер, о котором можно судить по нарастанию
в крови ретикулоцитов, наличию полихроматофилии, эритрокариоцитов. Другие гематологические признаки гемолиза (изменение осмотической резистентности
эритроцитов, их объема, диаметра, цветового показателя) непостоянны и нетипичны. Изменения лейкопоэза также непостоянны, чаще отмечается лейкоцитоз со
сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до миелоцитов.
В сыворотке крови повышена концентрация неконъюгированного билирубина. Лишь в первые часы после переливания несовместимой крови можно обнаружить
гемоглобинемию, поскольку свободный гемоглобин быстро поглощается клетками РЭС и выводится почками (гемоглобинурия). Количество мочи уменьшается,
она приобретает бурый цвет, благодаря наличию в ней свободного гемоглобина (гемоглобинурия) и гемосидерина (гемосидеринурия).
Анемия - постоянный симптом ОПН. Она характеризуется как макроцитарная, нормохромная, гипорегенераторная. Анемия выявляется с первых дней
гемотрансфузионного осложнения и не купируется до тех пор, пока не нормализуется функция почек.
Гемолитическая анемия новорожденных чаще всего связана с резус(Rh)-несовместимостью родителей: у Rh-отрицательной женщины в период беременности
Rh-положительным плодом, унаследовавшем Rh-положительный фактор от отца, образуются антирезус-антитела. Антитела, возникающие в организме матери,
проникают в кровь плода, оседают на поверхности клеток и вызывают их агглютинацию с последующим гемолизом эритроцитов в организме плода. В результате
у новорожденного в первые же часы жизни развивается гемолитическая анемия с эритробластозом, желтуха.
Развитие эритробластоза плода объясняют активной реакцией костного мозга на распад эритроцитов в организме плода.
Анти-Rh-антитела в крови резус-отрицательной женщины могут сохраняться в течение многих лет. Дифференциация Rh-фактора в эритроцитах плода начинается
с 3-4 мес. внутриутробной жизни, а образование Rh-антител в организме матери с 4-5 мес. беременности. Поэтому при раннем прерывании беременности
иммунизации женщины не происходит. Титр анти-Rh-антител в организме матери накапливается в основном в конце беременности и в период родов антитела оседают
на эритроцитах плода, вызывая их гемолиз. Титр антител увеличивается с каждой последующей беременностью, поэтому вероятность Rh-конфликта увеличивается
с каждой беременностью.
Гемолитическая болезнь новорожденных может зависеть также от несовместимости крови матери и плода по групповой системе АВО, когда через плаценту в кровь
плода проходят анти-А или анти-В агглютинины матери. Обычно групповая несовместимость по системе АВО крови матери и плода наблюдается при первой
беременности. При гемолитической болезни имеет место внутриклеточный гемолиз.
Клиника и лабораторные показатели
. У новорожденных отмечаются резкая желтуха, увеличение селезенки и печени, кожные геморрагии, анемия со
значительным количеством эритробластов, достигающих 100-150 тыс. в 1 мкл и высоким ретикулоцитозом. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов,
неконъюгированная гипербилирубинемия, повышенное содержание стеркобилина в кале и уробилина в моче.
Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются преимущественно после 40 лет и у детей до 10 лет в результате сенсибилизации организма и появлении в
крови антител, обладающих способностью разрушать клеточные элементы крови в РЭС или сосудистом русле. В патогенезе гемолиза играет роль комплекс факторов:
класс, подкласс и титр антиэритроци-тарных антител, температурный оптимум их действия, антигенные особенности эритроцитар-ной мембраны и направленность
иммуноглобулинов к тем или иным антигенам, система комплемента и активность клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Аутоиммунные гемолитические анемии
диагностируют по наличию aутоантител, фиксированных на эритроцитах с помощью пробы Кумбса, при которой антиглобулиновые антитела вступают во взаимодействие
с иммуноглобулинами эритроцитов (прямая реакция Кумбса) и вызывают агглютинацию эритроцитов. Можно выявлять циркулирующие антитела в сыворотке крови
непрямой пробой Кумбса, смешивая сыворотку с эритроцитами донора. Как правило, выраженность прямой реакции Кумбса тесно коррелирует с количеством IgG,
фиксированных на эритроцитах. Отрицательная проба Кумбса не исключает АИГА. Она может иметь место при интенсивном гемолизе, массивной гормональной терапии,
низком титре антител.
Это наиболее распространенная форма аутоиммунных анемий. Заболевание может быть как идиопатическим, то есть без явной причины, так и симптоматическим.
Симптоматические или вторичные АИГА развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, болезней соединительной ткани,
инфекций, аутоиммунных заболеваний (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, сахарный диабет I типа, саркоидоз и др.). Тепловые агглютинины могут
появляться при лечении большими дозами пенициллина или цефалоспоринов, при этом они направлены против комплекса антибиотика с антигенами мембраны
эритроцита. Отмена антибиотика ведет к прекращению гемолиза эритроцитов.
Неполные тепловые агглютинины относятся к классу IgG, IgА. В большинстве случаев антитела направлены к антигенам системы резус. Течение болезни может
быть острое, хроническое и подострое. Обычно гемолиз развивается постепенно, редко остро. Острое начало более характерно для детского возраста и всегда в
ассоциации с инфекционным процессом. Разрушение эритроцитов происходит в селезенке (внутриклеточный гемолиз). Потому в клинике наблюдаются признаки,
характерные для анемии (бледность, сердцебиение, головокружение) и внутриклеточного гемолиза (желтуха различной интенсивности, спленомегалия).
В костном мозге
отмечается гиперплазия эритроидного ростка, встречаются клетки с мегалобластоидной структурой ядерного хроматина. Анемия имеет
нормо- или гиперхромный характер и сопровождается, как правило, умеренным, реже высоким ретикулоцитозом. Снижение концентрации гемоглобина зависит от
степени гемолитического криза и достигает 50 г/л. В мазках крови отмечается анизоцитоз, полихроматофилия, могут присутствовать микроциты, микросфероциты,
макроциты, эритрокариоциты. При автоматическом подсчете клеток отмечается высокий показатель анизоцитоза (RDW) и среднего содержания гемоглобина в
эритроците (МСН) (рис. 49).
Количество лейкоцитов зависит от активности костного мозга и основного заболевания, которое лежит в основе гемолиза: может быть нормальным, при острой
форме - лейкоцитоз со сдвигом влево, иногда лейкопения.
Решающим диагностическим признаком этого вида АИГА является положительная прямая проба Кумбса. По мнению ряда исследователей, параллелизма между
выраженностью прямой пробы Кумбса и интенсивностью гемолиза нет. Отрицательная реакция Кумбса не исключает диагноз АИГА. Минимальная разрешающая
способность ее составляет 100-500 молекул IgG на эритроцит при меньшей концентрации антител реакция будет отрицательной. Кроме того, недостаточное
отмывание эритроцитов при проведении реакции приводит к тому, что на поверхности эритроцитов остаются неотмытые сывороточные иммуноглобулины, которые
нейтрализуют антиглобулиновую сыворотку. Отрицательная проба может быть следствием потери с поверхности эритроцита антител низкой афинности в процессе
отмывания.
Агрегат-гемагглютинационная проба, разработанная в 1976 г., во много раз повысила чувствительность реакции Кумбса, однако ввиду трудоемкости она не
применяется в широкой клинической практике. Использование иммуноферментного анализа позволяет количественно оценить содержание иммуноглобулинов на
поверхности одного эритроцита, а также определить их класс и тип. Значение этих исследований обусловлено тем, что различные классы и типы иммуноглобулинов
обладают неодинаковой физиологической активностью in vivo. Показано усиление остроты гемолиза при участии в процессе одновременно нескольких классов
иммуноглобулинов. Кроме того, подкласс иммуноглобулинов во многом определяет остроту гемолиза и место преимущественной деструкции эритроцитов.
В настоящее время применяется гелевый тест (фирма Диамед, Швейцария), аналогичный пробе Кумбса, но более чувствительный. Проба не требует отмывания
эритроцитов, с которым теряется часть ИГ, так как гель разделяет эритроциты и плазму.
Описаны идиопатические формы, однако наиболее часто процесс является вторичным. В молодом возрасте холодовая гемагглютининовая болезнь (ХГАБ) обычно
осложняет течение острой микоплазменной инфекции и разрешается по мере купирования последней. У пожилых больных холодовой гемолиз сопутствует хроническим
лимфопролиферативным заболеваниям, протекающим с секрецией парапротеина IgМ, который играет ведущую роль в гемолитическом процессе. Наиболее часто ХГАБ
сопровождает макроглобулинемию Вальденстрема и хронический лимфолейкоз с секрецией IgМ, а также системные заболевания соединительной ткани. Для этого
вида анемии характерен преимущественно внутриклеточный гемолиз.
Макроглобулин, обладающий свойствами холодовых агглютининов, благодаря своей высокой молекулярной массе, вызывает гипервискозный синдром. Заболевание
проявляется синдромом Рейно, развитием акроцианоза, тромбофлебита, тромбозов, трофических изменений, вплоть до акрогангрены. IgМ функционирует при низких
температурах, оптимальной для действия макроглобулина является температура +4 °C. Поэтому весь симптомокомплекс заболевания разыгрывается на холоде,
при переохлаждении открытых частей тела. При переходе в теплое помещение гемолиз прекращается.
В крови
отмечается нормохромная анемия (Нb > 75 г/л), ретикулоцитоз, агглютинация эритроцитов. Агглютинация часто приводит к увеличению среднего
объема эритроцитов и ложно низким значениям гемоглобина при исследовании крови на гематологических анализаторах. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в
пределах нормальных величин, ускоренная СОЭ. В сыворотке крови - незначительное увеличение неконъюгированного билирубина.
Наличие холодовых агглютининов затрудняет определение количества эритроцитов, групповой принадлежности эритроцитов и СОЭ. Поэтому определение проводят
либо с подогретым физиологическим раствором, либо в термостате при температуре 37 °C (кровь берут в пробирку, предварительно опущенную в горячую воду).
В сыворотке крови таких больных обнаруживают диагностически значимое повышение титра холодовых антител, на поверхности эритроцитов - IgМ. При использовании
поливалентной антиглобулиновой сыворотки прямая проба Кумбса оказывается в ряде случаев положительной. Полные холодовые агглютинины имеют специфичность
к системе антигенов Ii (Рр) на поверхности эритроцитов.
Этот вариант АИГА встречается гораздо реже. В патогенезе этой формы анемии основную роль играют тепловые гемолизины, оптимум действия которых
проявляется при 37 °C. Заболевание имеет хроническое течение и характеризуется признаками внутрисосудистого гемолиза. Доминирующим диагностическим
критерием является гемоглобинурия и гемосидеронурия, которые окрашивают мочу, как правило, в черный (бурый) цвет. Интенсивность окраски зависит от
степени гемолиза. При выраженном гемолизе имеет место небольшая спленомегалия и незначительное повышение неконъюгированного билирубина.
В костном мозге
отмечается активный эритропоэз. В периферической крови
- анемия нормо- или гипохромного типа, как результат постепенной
потери организмом железа, ретикулоцитоз. Количество лейкоцитов может быть повышено нередко со сдвигом до миелоцитов. Иногда развивается тромбоцитоз,
осложняющийся тромбозами периферических вен. Может быть положительная проба Кумбса.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия с двухфазными гемолизинами (анемия Доната-Ландштейнера)
В патогенезе заболевания играет роль переохлаждение тела, перенесенная вирусная инфекция, в частности грипп, корь, паротит, нельзя полностью исключить
сифилис. Двухфазные гемолизины относятся к классу 1§О. Фиксация гемолизинов на эритроцитах происходит при температуре 0-15 °C (первая фаза), а
внутрисосудистый гемолиз, который идет с участием комплемента, при температуре 37 °C (вторая фаза). Гемолитический эффект наступает при переходе человека
в теплое помещение.
Заболевание проявляется приступами озноба, лихорадкой, болями в животе, рвотой, тошнотой, вазомоторными нарушениями, появлением мочи черного цвета
через несколько часов после переохлаждения. Может появиться иктеричность склер, спленомегалия.
В костном мозге
отмечается гиперплазия красного ростка. В периферической крови содержание гемоглобина вне криза бывает нормальным. В период криза
развивается анемия, ретикулоцитоз, лейкопения, реже тромбоцитопения. В сыворотке крови имеет место повышение уровня свободного гемоглобина плазмы,
снижение концентрации гаптоглобина. Регистрируется положительный тест Хема (лизис исследуемых эритроцитов донорской сывороткой, где имеются белки системы
комплемента), прямая сахарозная проба. В моче - гемоглобинурия, гемосидеринурия.
БИБЛИОГРАФИЯ
[показать]
Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. - М.: Мир, 1997.
Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина, 1985.
Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. - М., 1996.
Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: Триада-Х, 1997.
Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М., Триада-Х, 2000.
Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. - Ташкент: Медицина, 1988.
