به گزارش نیویورک تایمز، سه گروه از دانشمندان آمریکایی، مستقل از یکدیگر، برای اولین بار موفق شدند بین جهش در ژن های خاص و احتمال ابتلای کودک به اختلالات طیف اوتیسم ارتباط برقرار کنند. علاوه بر این، محققان دریافتند تایید علمیقبلاً ارتباط مستقیمی بین سن والدین به ویژه پدران و خطر ابتلا به اوتیسم در فرزندان آنها شناسایی شده بود.

هر سه گروه بر روی یک گروه نادر از جهش های ژنتیکی به نام "de novo" تمرکز کردند. این جهش‌ها ارثی نیستند، بلکه در زمان لقاح ایجاد می‌شوند. به عنوان ماده ژنتیکی، از اعضای خانواده که والدین اوتیسمی نداشتند، نمونه خون گرفته شد و کودکان رشد کردند اختلالات مختلفطیف اوتیسم

اولین گروه از دانشمندان به رهبری متیو دبلیو استیت، استاد ژنتیک و روانپزشکی کودک در دانشگاه ییل که کارش در 4 آوریل در مجله نیچر منتشر شد، وجود جهش‌های de novo را در 200 فرد مبتلا به اوتیسم که والدینشان . خواهر و برادر اوتیستیک نبودند. در نتیجه، دو کودک با جهش یکسان در یک ژن کشف شدند و هیچ چیز دیگری آنها را به جز تشخیص مرتبط نکرد.

"مثل اینه که بازی دارتهمان نقطه را با دارت دو بار به هدف زد. احتمال اینکه جهش کشف شده با اوتیسم مرتبط باشد 99.9999 درصد است.» به نقل از پروفسور استیت.

تیمی به سرپرستی Evan E. Eichler، استاد ژنتیک در دانشگاه واشنگتن، نمونه خون 209 خانواده دارای کودکان اوتیستیک را بررسی کردند و جهش مشابهی را در همان ژن در یک کودک یافتند. علاوه بر این، دو کودک اوتیستیک از خانواده های مختلفمشخص شد که دارای جهش های "de novo" یکسان است، اما در ژن های دیگر. چنین تصادفی در بین افراد غیر اوتیستیک مشاهده نشد.

گروه سوم از محققان به سرپرستی پروفسور مارک جی دالی از دانشگاه هاروارد، چندین مورد از جهش‌های جدید را در همان سه ژن در کودکان اوتیستیک پیدا کردند. حداقل یک جهش از این نوع در ژنوتیپ هر فرد وجود دارد، اما، دالی معتقد است، افراد اوتیستیک به طور متوسط ​​تعداد آنها به میزان قابل توجهی بیشتر است.

هر سه گروه از محققان نیز ارتباط قبلی مشاهده شده بین سن والدین و اوتیسم در کودک را تایید کردند. هر چه سن والدین، به ویژه پدر، بیشتر باشد، خطر جهش های de novo بیشتر می شود. پس از تجزیه و تحلیل 51 جهش، تیم به رهبری پروفسور آیکلر دریافتند که این نوع آسیب در DNA مردانه چهار برابر بیشتر از DNA زنان است. و حتی بیشتر اگر سن مرد از 35 سال بیشتر شود. بنابراین، دانشمندان پیشنهاد می‌کنند که این ماده ژنتیکی آسیب‌دیده پدری است که توسط فرزندان در هنگام لقاح دریافت می‌شود که منشأ آن جهش‌هایی است که منجر به ایجاد اختلالات اوتیسم می‌شود.

دانشمندان توافق دارند که جست‌وجوی راه‌هایی برای جلوگیری از چنین پیشرفت‌هایی زمان زیادی طول خواهد کشید؛ تحقیقات در مورد ماهیت ژنتیکی اوتیسم تازه شروع شده است. به‌ویژه، تیم‌های Eichler و Daly شواهدی پیدا کردند که نشان می‌دهد ژن‌هایی که جهش‌های de novo در آن‌ها یافت شده‌اند در فرآیندهای بیولوژیکی یکسانی دخیل هستند. پروفسور آیکلر می گوید: "اما این فقط نوک کوه یخ است. نکته اصلی این است که همه ما در مورد اینکه از کجا شروع کنیم توافق داریم."

در F2 افراد با یک صفت غالب می توانند هموزیگوت (AA) باشند.

و هتروزیگوت (Aa) حامل آلل غالب. برای پیدا کردن، لازم است یک تلاقی تحلیلی از چنین فردی با هموزیگوت مغلوب انجام شود. اگر فرد مورد مطالعه یک هموزیگوت غالب باشد، همه فرزندان این تلاقی خواهند داشت صفت غالب، و در همان زمان هتروزیگوت (Aa) خواهد بود. در حالت دوم، فرزندان به احتمال یکسان دارای افرادی با هر دو صفت غالب (Aa) و مغلوب (aa) خواهند بود.

قبلاً گفتیم که روشهای آنالیز هیبریدولوژیک برای انسان قابل اجرا نیستند. تعیین نوع وراثت فقط بر اساس تجزیه و تحلیل شجره نامه انجام می شود. در برخی موارد اتوزومال

بیماری غالب در یکی از والدین بیمار وجود دارد. علاوه بر این، صرف نظر از جنسیت، احتمال بروز این صفت در فرزندان یک حامل هتروزیگوت یک جهش غالب 50٪ است و

هموزیگوت - 100٪. اما اغلب (تا 90٪ موارد) بیماری های غالب نتیجه یک جهش de novo هستند. در این حالت به صورت بیماری های پراکنده ظاهر می شوند.

با یک نوع توارث اتوزومال مغلوب، این صفت در هیبریدهای نسل اول وجود ندارد، اما در F2، احتمال تولد افراد با صفت مغلوببدون توجه به جنسیت آنها 25٪ خواهد بود.

هنگام انجام یک تلاقی تجزیه و تحلیل، یک صفت مغلوب و همچنین یک ویژگی غالب در نیمی از فرزندان مشاهده می شود. افراد دارای صفت مغلوب حاملان هموزیگوت آلل مغلوب (aa) هستند. بیشتر اوقات، آنها در فرزندان والدین هتروزیگوت ظاهر می شوند که خود دارای صفت مغلوب نیستند، اما ناقلان هتروزیگوت جهش هستند. چنین والدینی نامیده می شوند

هتروزیگوت های اجباری طبق قانون مندل، احتمال داشتن فرزند بیمار در هتروزیگوت های اجباری 25 درصد است. اگر ما در مورددر مورد یک بیماری اتوزومال مغلوب، والدین یک کودک مبتلا معمولا سالم هستند، اما ممکن است چندین فرزند مبتلا داشته باشند. کودکان با

یک بیماری اتوزومال مغلوب اغلب در ازدواج های فامیلی متولد می شود و احتمال داشتن فرزند مبتلا با میزان رابطه بین والدین افزایش می یابد. جهش های اتوزومال مغلوب می توانند در یک جمعیت تجمع کنند زیرا حامل های هتروزیگوت تحت فشار انتخاب نیستند. اگر والدین یک کودک بیمار با هم فامیلی نداشته باشند، اغلب آنها حامل جهش های مختلف در یک ژن هستند و

فرزندان مبتلا آنها هر یک از این جهش ها را به ارث می برند، یعنی هستند

هتروزیگوت های مرکب. یک نوع توارث اتوزومال مغلوب مشخصه اکثر آنزیموپاتی های ارثی است.

ویژگی های وراثت صفات توسط ژن ها تعیین می شود

موضعی در کروموزوم های جنسی با این واقعیت توضیح داده می شود که در Y-

ژن های کمی روی کروموزوم وجود دارد و عملاً هیچ همولوگ از ژن های کروموزوم X وجود ندارد.

در نتیجه، آلل های مغلوب اکثر ژن های کروموزوم X در مردان ظاهر می شود. این وضعیت یک آلل مغلوب،

هنگامی که فاقد همولوگ باشد - (a/-)، همی‌زیگوت نامیده می‌شود.

توجه داشته باشید که این اصطلاح نه تنها به ژن های موضعی در کروموزوم های جنسی اطلاق می شود، بلکه در مواردی که ناحیه محلی سازی این ژن در یکی از کروموزوم های همولوگ حذف شده است، یعنی وجود ندارد، به ژن های اتوزومال نیز اشاره دارد.

با وراثت وابسته به X، تفاوت های فنوتیپی در فرزندان بسته به جهت تلاقی مشاهده می شود، یعنی بسته به وجود یک صفت در مادر یا پدر در نسل والد. اگر این صفت در مادر هموزیگوت غالب و وجود داشته باشد،

سپس در F1 همه افراد بدون در نظر گرفتن جنسیت، این ویژگی را خواهند داشت و در F2 یک تقسیم 3:1 مشاهده می شود که این صفت تنها در نیمی از افراد مذکر وجود ندارد. در فرزندان مادر هتروزیگوت، احتمال به دنیا آوردن افرادی با صفت غالب 50 درصد خواهد بود.

صرف نظر از جنسیت. اگر صفت غالب در نسل والدین در پدر باشد، در نسل اول این ویژگی خواهد بود.

فقط در دختران وجود داشته باشد، و در دوم - در هر دو دختر و پسر با احتمال 50٪.

با یک نوع ارثی مغلوب وابسته به جنس، این صفت اغلب در افراد تشخیص داده می شود. نوع مردانه، و انتقال صفت از "جد" به "نوه" مشاهده می شود. این بیماری هرگز از پدر به پسر منتقل نمی شود، زیرا پسر کروموزوم X پدر را به ارث نمی برد، این بیماری همیشه منشأ مادری دارد. در بیشتر موارد، مردانی که دارای صفت مغلوب وابسته به جنس هستند، 50 درصد احتمال دارد در فرزندان مادران هتروزیگوت ظاهر شوند که این ویژگی را ندارند. تمام فرزندان نسل اول پدری که دارای صفت مغلوب هستند، این ویژگی را ندارند، اما نیمی از دختران او این جهش را در حالت هتروزیگوت و احتمال به دنیا آوردن نرهایی با صفت مغلوب دارند، همانطور که قبلاً گفتیم. ، 50 درصد خواهد بود. نوع وراثت صفاتی که توسط ژن های کروموزوم Y تعیین می شود، holandric نامیده می شود و با

انتقال یک صفت از پدر به پسر

در دهه های اخیر، حقایق زیادی انباشته شده است که نشان می دهد

در مورد در دسترس بودن تعداد زیادیانحراف از انواع مندلیف

وراثت. به بیماری های غیر مندلی با نوع غیر سنتی

وراثت شامل بیماری‌های میتوکندری، ناهنجاری‌های تک والدینی و بیماری‌های منقوش ژنومی و همچنین بیماری‌های گسترش می‌شود.

ناشی از وجود جهش های پویا نوع میتوکندری یا سیتوپلاسمی توارث مادری نامیده می شود.

سلول های زایای نر، اگرچه حاوی تعداد بسیار کمی میتوکندری هستند که تحرک آنها را تضمین می کند، اما آنها را به فرزندان خود منتقل نمی کنند. بنابراین، تمام میتوکندری های جنین، صرف نظر از جنسیت آن، دارند

پسران و دختران به طور یکسان در آینده، با استفاده از نمونه بیماری های مختلف انسان، با جزئیات بیشتری درباره انواع وراثت بحث خواهیم کرد.

اجازه دهید یک بار دیگر تأکید کنیم که الگوهای وراثت مورد بحث در بالا برای صفات تک ژنی معتبر هستند. در فهرست ژن‌های انسانی و بیماری‌های ژنتیکی که طی چند دهه گذشته با مشارکت مستقیم و راهنمایی ژنتیک‌دان برجسته پزشکی عصر ما، ویکتور مک‌کازیک (McKusick V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human) گردآوری شده است. ژن ها و اختلال ژنتیکی -2006 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov /OMIM/)، شرحی از بیش از 16000 ژن مسئول صفات تک ژنی فنوتیپی ارائه شده است. نحوه توارث برای تقریباً 11000 نفر از آنها ایجاد شده است و بیش از 8000 ژن انسانی نقشه برداری شده است. نزدیک

4500 ژن با بیماری های تک ژنی مختلف مرتبط هستند. برای تقریباً 4000 بیماری تک ژنی، نحوه توارث تعیین شده است. تعداد بیماری های اتوزومی بیش از 3500 بیماری با تعداد غالب و بیماری های مغلوبتقریباً یکسان است، اگرچه هنوز موارد کمی غالب تر وجود دارد. بیش از 300 بیماری به روش ایکس به ارث می رسند،

فقط تعداد کمی (نه بیشتر از 10) - پیوند Y و کمی بیشتر از 20

بیماری ها در اثر جهش در ژن های میتوکندری ایجاد می شوند.

در برخی موارد، هیچ یک از والدین ناقل جهش موجود در فرزندشان نیستند. ما قبلاً نوشته‌ایم که جهش‌ها در یک ژن خاص می‌توانند در طول گامتوژنز در یکی از سلول‌های زایای والدین به‌طور ناگهانی ایجاد شوند. برخی از بیماری های اتوزومال غالب به طور کامل به دلیل جهش های de novo هستند. اینها شامل آکندروپلازی است که در آن اکثر بیماران دارای یک جهش خاص در ژن گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3 (Fgf) هستند. تقریباً همه موارد به صورت de novo رخ می دهند

جایگزینی یکی از اسیدهای آمینه همولوگ (پرولین) در ژن های سه Fgf-

گیرنده های شناسایی شده در بیماران مبتلا به انواع ارثی کرانیوسینوستوز (همجوشی نامنظم بخیه های جمجمه در

کودک). فرکانس این جهش ها سه مرتبه بزرگتر از حد معمول است. مکان های وقوع این جهش های خاص جزو قابل تغییر ترین مکان ها در ژنوم انسان هستند یا گفته می شود.

"نقاط داغ" جهش زایی ، و دلایل این بی ثباتی بسیار خاص هنوز ناشناخته است.

فراوانی جهش در ژن های دیستروفی عضلانی دوشن و هموفیلی A افزایش یافته است.تقریباً 40-45 درصد از بیماران مبتلا به این بیماری های مرتبط با X دارای جهش های نو هستند. هنگام ارائه مشاوره ژنتیک پزشکی به چنین بیمارانی، بسیار مهم است که مشخص شود آیا بیمار این جهش را از مادر هتروزیگوت خود به ارث برده است یا اینکه آیا این جهش به صورت de novo ایجاد شده است.

در حالت اول، در چنین خانواده ای با بارداری های تکراریلازم است اقدامات پیشگیرانه خاصی با هدف جلوگیری از تولد یک کودک بیمار انجام شود. در حالت دوم، خطر تولد مجدد یک کودک بیمار در یک خانواده معین از ارزش عمومی جمعیت فراتر نمی رود و این خانواده نیازی به اقدامات پیشگیرانه ندارد. بعداً در مورد این وضعیت با جزئیات بیشتر صحبت خواهیم کرد.

بیش از یک ژن ممکن است در کنترل ژنتیکی اکثریت قریب به اتفاق صفات موجود در یک موجود زنده نقش داشته باشد. در این مورد آنها صحبت می کنند

وراثت چند ژنی گاهی اوقات تعداد این ژن ها به ده ها یا حتی صدها می رسد. وراثت چند ژنی معمولی است، به ویژه،

برای صفات کمی که شاخص های آن قابل اندازه گیری است، مانند قد، وزن، امید به زندگی و بسیاری از خواص تولیدی گیاهان و حیوانات کشاورزی. تنوع در تظاهرات فنوتیپی چنین صفاتی در جمعیت ها مطابقت دارد توزیع نرمال- برنج. 12.

شکل 12. نمونه ای از توزیع نرمال

کلاس صفات چند ژنی ارثی شامل بسیاری از بیماری های گسترده انسانی - آترواسکلروز، فشار خون بالا، دیابت, زخم معده, آسم برونشو بسیاری از بیماری های چند عاملی دیگر. برای مطالعه وراثت کمی و سایر صفات چند ژنی، از روش های آماری توسعه یافته در نیمه اول قرن گذشته توسط فیشر استفاده می شود.

فصل 1.6. ژنتیک جمعیت

هر نوع ارگانیسم با سطح معینی از تنوع ژنوتیپی مشخص می شود که ماهیت آن در جمعیت های مختلف متفاوت است. بررسی تنوع ژنتیکی جمعیت ها و الگوهای نگهداری از آن موضوع علم جمعیت است

ژنتیک پایه و اساس توسعه این حوزه از ژنتیک، کار S. S. Chetverikov "در برخی از جنبه های روند تکاملی از دیدگاه ژنتیک مدرن" بود که در سال 1926 منتشر شد. برای اولین بار در مورد مسائل حفظ جهش در جمعیت های طبیعی بحث می کند،

تأثیر بر این فرآیند انتخاب و انزوا و همچنین اهمیت آنها در تکامل.

در جمعیت های بزرگی که در آنها ترجیحی در تشکیل زوج های متاهل بر اساس ویژگی های مرتبط، ملی، مذهبی، اجتماعی یا سایر ویژگی ها وجود ندارد (این گونه جمعیت ها از کلمه پانمیکسیا - تلاقی تصادفی نامیده می شوند)، ارتباط بین فراوانی آلل ها و ژنوتیپ ها مطابق با قانون هاردی واینبرگ است که به طور مستقل توسط این دو دانشمند در سال 1908 کشف شد. برای صفات تک ژنی، به نظر می رسد: اگر فراوانی آلل های A ia برابر با p و q باشد، فرکانس هموزیگوت های AA iaa برابر با p2 و q2 و هتروزیگوت ها Aa - 2pq خواهد بود.

به ترتیب.

با انتخاب علیه یک طبقه ژنوتیپی خاص، جهش یا همخونی، که در ازدواج های نزدیک و در جمعیت های کوچک جدا شده از نظر جغرافیایی رخ می دهد، به اصطلاح ایزوله های ژنتیکی، این نسبت ها

نقض می شوند. نه تنها موانع جغرافیایی، بلکه موانع ملی، اجتماعی، مذهبی و غیره نیز می تواند منجر به انزوای ژنتیکی شود. جهش هایی که در اعضای جوامع بسته ایزوله ایجاد می شوند، بیشتر دریافت می کنند استفاده گستردهدر ایزوله های ژنتیکی این پدیده نامیده می شود اثر بنیانگذار. تغییر در بسامدهای آللی در طول یک سری از نسل ها می تواند به دلیل انتخاب تصادفی افراد که باعث ایجاد یک جمعیت یا بخشی از آن شده است، رخ دهد. این پدیده رانش ژنتیکی نامیده می شود. اثر بنیانگذار نوعی رانش ژنتیکی است. مهاجرت افراد می تواند با رانش ژنتیکی نیز همراه باشد.

همخونی باعث گسترش جهش‌های خاص مرتبط با بیماری‌های ارثی نادر در جدایه‌های ژنتیکی می‌شود. فراوانی برخی جهش ها در چنین جمعیت هایی ممکن است در مقایسه با سطح عمومیچندین و گاهی چندین ده بار. یک مثال کلاسیک که این نکات را نشان می دهد، گروه قومی یهودیان اروپای شرقی، به اصطلاح یهودیان اشکنازی است. در این گروه، فراوانی بیماری‌های لیزوزومی نادر مانند بیماری گوچر،

تای ساکس ( حماقت آموروتیک)، نیمن پیک، موکولیپیدوز، با

فرکانس های بالا رخ می دهد دیستونی پیچشی، سندرم بلوم

(یکی از اشکال ژنتیکی کوتولگی، همراه با افزایش حساسیت به تابش خورشیدی، تلانژکتازی، اختلال در رنگدانه پوست و استعداد ابتلا به نئوپلاسم های بدخیم). علاوه بر این، افزایش فراوانی این بیماری ها، به عنوان یک قاعده، به دلیل توزیع گسترده جهش های خاص در ژن های مربوطه رخ می دهد. مثال دیگر شکل اتوزومال غالب بیماری پارکینسون است که در اثر جهش در ژن کیناز 2 غنی از لوسین - LRRK2 ایجاد می شود. در بیماران اروپایی مبتلا به اشکال خانوادگی بیماری، جهش اختصاصی در ژن LRRK2 (G2019S) با فراوانی 6 درصد رخ می دهد، در حالی که در همین بیماران، اما یهودیان اشکنازی، فراوانی این جهش به 30-40 درصد می رسد.

در این گسترده است گروه قومیجهش های پلی مورفیک خاصی در دو ژن مرتبط با سرطان سینه و تخمدان دارند. حتی یک بیماری شناخته شده مانند فیبروز کیستیک

یهودیان اشکنازی عمدتاً با وجود یک جهش بسیار خاص (W128X) توضیح داده می شوند. توجه داشته باشید که در اسرائیل، یک معاینه جامع از زنان باردار شامل تجزیه و تحلیل حامل هتروزیگوت جهش در برخی از ژن های مسئول بیماری های ذکر شده در بالا است.

طیف کاملا متفاوت بیماری های ارثی، که با افزایش فراوانی رخ می دهد، در میان فنلاندی ها، یعنی در یک گروه قومی منزوی دیگر مشاهده می شود. جهش های خاص فنلاندی برای حداقل 30 بیماری تک ژنی مختلف یافت شده است.

فراوانی نفروز مادرزادی در فنلاندی ها به 1:8000 می رسد. نزدیک

1% از جمعیت بومی فنلاند ناقل هتروزیگوت جهش هستند که در حالت هموزیگوت در بیش از

90٪ از بیماران مبتلا به دیسپلازی دیاستروفیک - یکی از اشکال دیسپلازی اسکلتی، که با اسکولیوز شدید، تغییر شکل مادرزادی دو طرفه دست و پا، ضخیم شدن گوش ها مشخص می شود.

کلسیفیکاسیون زودرس غضروف های دنده، وجود، در

در بیشتر موارد، شکاف کام سخت است. دو شکل از افتالموپاتی ارثی با افزایش فراوانی در میان فنلاندی ها رخ می دهد.

که هر کدام به دلیل جهش خاصی ایجاد می شوند. این آتروفی چین خورده مشیمیه و شبکیه و همچنین قرنیه صاف چشم نوع II است که در آن تیرگی قرنیه و پارانشیم قرنیه در اوایل مشاهده می شود. دوران کودکیپلاک های دیسک پیری تشکیل می شود عصب باصرهیا صفحه زجاجیه،

در این حالت، سطح هایپرمتروپی به +10D یا حتی از آن فراتر می رود. با

لیپوفوسینوزیس سروئید نوزادی، آمیلوئیدوز خانوادگی، یکی از اشکال ژنتیکی، در جمعیت فنلاند با فراوانی افزایش یافته است.

صرع میوکلونیک پیشرونده (Unverricht-Lundborg).

نمونه هایی از این گونه ایزوله های ژنتیکی جدا نشده اند.

که در مورد کلیشیوع جهش های مختلف در جمعیت ها بستگی به دو نیرو دارد که در جهت های مختلف عمل می کنند - فراوانی وقوع جهش ها و انتخاب منفی یا مثبت در رابطه با حامل های آنها. به عنوان مثال، جهشی که در حالت هموزیگوت تأثیر منفی بر زنده ماندن دارد، در صورتی که مزایایی در حالت هتروزیگوت داشته باشد، می تواند در جمعیت گسترده شود. مثال کلاسیک جهش در ژن β-گلوبین است که در صورت هموزیگوت منجر به کم خونی سلول داسی می شود. هموگلوبین جهش یافته حلالیت را کاهش داده و توانایی پلیمریزاسیون را افزایش داده است

در نتیجه گلبول های قرمز خون بیماران شکل داسی به خود می گیرند. چنین گلبول های قرمز خاصیت شکل پذیری خود را از دست می دهند و مسدود می شوند. کشتی های کوچکو همولیز کنید. سپس کانون های ایسکمی و انفارکتوس در اندام های داخلی، نخاع و مغز ایجاد می شود. این بیماری اغلب در آفریقای مرکزی، هند، کشورهای مدیترانه ای،

خاور نزدیک و میانه از جمله آذربایجان، ازبکستان و ارمنستان. معلوم شد که در همان مناطق جهان گسترده است پلاسمودیوم مالاریاشدید ایجاد می کند عفونت- مالاریا

ناقلان هتروزیگتیک جهش در ژن β-گلوبین مقاومت به مالاریا را افزایش داده اند. فراوانی جهش های هتروزیگوت در ژن β-گلوبین در این جمعیت ها به 8-5 درصد می رسد.

مجموعه عوامل فوق منجر به چندشکلی جمعیت، یعنی همزیستی پایدار چندین فرم ژنتیکی در یک جمعیت، در حالی که جمعیت های مختلف ممکن است در سطوح یا فراوانی چندشکلی متفاوت باشند. ویژگی مهم یک فرد با یک ژنوتیپ خاص آن است

تناسب اندام (W)، یعنی احتمال زندگی به سن باروریو فرزندانی به جا بگذارند. تناسب اندام جمعیت عمومی

مقدار متوسط ​​تناسب اندام همه افراد و انحراف نرمال شده آن از حداکثر است معنی ممکن– (Wmax –

W)/Wmax - تعیین می کند بار ژنتیکیجمعیت، که معیاری برای سنجش میزان شیوع در یک جمعیت جهش هایی است که تناسب اندام افراد را کاهش می دهد. این نسبت در جمعیت عمومی ناقلان جهش هموزیگوت و هتروزیگوت را که دارای تاثیر منفیبرای زنده ماندن جمعیت های طبیعی گیاهان و جانوران و همچنین انسان ها با جهش های مختلفی مواجه هستند.

در رابطه با انسان، بار ژنتیکی شیوع جهش های مرتبط با جمعیت های مختلف را تعیین می کند. آسیب شناسی ارثی. جهش های غالب به طور مداوم ظاهر می شوند

برخی جهش‌های مغلوب در هموزیگوت‌های نادر شناسایی می‌شوند، اما سهم اصلی بار ژنتیکی، مانند کوه یخ، در مخزن ژنی جمعیت در حالت هتروزیگوت پنهان است. به گفته ژنتیک برجسته روسی S.S.

جهش های Chetverikov در جمعیت های طبیعی ذخیره تکاملی گونه را تشکیل می دهند. این جهت از ژنتیک جمعیت در کشور ما در نیمه اول و اواسط قرن گذشته در آثار G. Meller، N.P. Dubinin و سپس R.L. Berg، M.D. Golubovsky و دیگران به شدت توسعه یافت. مشخص شد که غلظت جهش های مختلف در جمعیت ها، از جمله آنهایی که منجر به یک اثر کشنده در حالت هموزیگوت می شوند،

به چند ده درصد می رسد و ترکیب این جهش ها دائماً در حال تغییر است و جهش های مختلف خاص در سال های مختلف گسترده می شوند.

که در در خاتمه تاکید می کنیم کهژنتیکی جمعیت

انجام پژوهش از اهمیت بالایی برخوردار است

مطالعات اپیدمیولوژیک به سازماندهی مناسبپزشکی

مشاوره ژنتیکی جمعیت و پیشگیری از آسیب شناسی ارثی

فصل 1.7. ساختار ماده وراثت - DNA

با تشخیص نقص مادرزادیبیماری قلبی (CHD) در 0.8 درصد از کودکان متولد می شود. از آنجایی که در بسیاری از موارد بیماری خود را به صورت پراکنده نشان می دهد، توسعه از این بیماریممکن است نقش داشته باشد از نوجهش زایی زیدی و همکاران عدد را مقایسه کردند از نوجهش در 362 بیمار به شدت بیمار مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی و 264 فرد کنترل، به این نتیجه رسید که در بیماران مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی تعداد از نوبه طور قابل توجهی جهش های موثر بر ساختار پروتئین های بیان شده در طول رشد قلب نسبت به گروه کنترل (با نسبت شانس 7.5) بیشتر است.

برای مقایسه مقدار از نوجهش برای هر مورد، توالی موازی اگزوم آزمودنی و والدین او (سه نفر) انجام شد. به ویژه بسیاری از (نسبت به گروه کنترل) در بیماران مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی، جایگزین‌های غیرمترادف در ژن‌های دخیل در متیلاسیون، دمتیلاسیون و تشخیص متیلاسیون لیزین 4 هیستون 3 و همچنین ژن‌هایی که مسئول یوبیکوئیتینیلاسیون H2BK120 هستند، یافت شد. قبل از متیلاسیون H3K4 ضروری است. ویژگی این ژن ها این است که هر یک از جهش ها در آنها منجر به اختلال در بیان چندین ژن می شود که نقش مهمی در رشد ارگانیسم دارند.

جالب است که طبق نتایج مطالعه مشابهی که بر روی بیماران مبتلا به اوتیسم انجام شده است، ژن‌های دخیل در تشخیص متیلاسیون H3K4 (СHD7، CHD8 و غیره) نیز در لیست نامزدها قرار گرفتند. این کار جهش هایی را فهرست می کند که در هر دو بیماری (اوتیسم و ​​بیماری مادرزادی قلبی) مشترک هستند و قبلاً هرگز در شرایط عادی شناسایی نشده اند. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که سایر بیماری‌های ارثی ممکن است از طریق مکانیسم مشابهی ایجاد شوند.

منبع
طبیعت. 2013 مه 12. جهش های نو در ژن های اصلاح کننده هیستون در بیماری های مادرزادی قلبی. زیدی اس، چوی ام، واکیموتو اچ، ما ال، جیانگ جی، اورتون جی دی، رومانو-آدسمن ای، بیورنسون RD، بریتبارت RE، براون KK، کریرو ان جی، چونگ YH، دینفیلد جی، دپالما اس، فخرو کا، گلسنر جی، هاکونارسون اچ، ایتالیا ام جی، کالتمن جی آر، کاسکی جی، کیم آر، کلاین جی کی، لی تی، لایپزیگ جی، لوپز ای، مانه اس ام، میچل لی، نیوبرگر جی دبلیو، پارفنوف ام، پی یر آی، پورتر جی، رابرتز ای. ساچیداناندام آر، سندرز اس جی، سیدن اچ اس، ایالت مگاوات، سوبرامانی اس، تیخونوا IR، وانگ دبلیو، واربرتون دی، وایت پی اس، ویلیامز IA، ژائو اچ، سیدمن جی جی، بروکنر ام، چانگ دبلیو.کی، گلب بی دی، گلدمونتز ای، سیدمن CE ، لیفتون آرپی.

کپشن برای عکس
نوجهش در مسیرهای متابولیک H3K4 و H3K27. شکل، ژن هایی را فهرست می کند که جهش در آنها متیلاسیون، دمتیلاسیون و تشخیص تغییرات هیستون را تحت تأثیر قرار می دهد. ژن‌های حامل جهش‌های جابجایی چارچوب و محل اتصال با رنگ قرمز مشخص شده‌اند. ژن های حامل جانشینی های غیر مترادف با رنگ آبی نشان داده شده اند. نام SMAD (2) به این معنی است که این جهش در دو بیمار به طور همزمان تشخیص داده شده است. ژن هایی که محصولات آنها با هم کار می کنند در یک مستطیل دایره شده اند.

تشکر کردم (4):

تشخیص جهش denovo در ژن دیستروفین و اهمیت آن برای مشاوره ژنتیک پزشکی در دیستروفی عضلانیدوشن

(مشاهده بالینی)

موراولووا E.A.، Starodubova A.V.، Pyshkina N.P.، Duysenova O.S.

استاد راهنما: دکترای علوم پزشکی دانشیار کولوکولوف O.V.

GBOU VPO دانشگاه پزشکی دولتی ساراتوف به نام. در و. وزارت بهداشت رازوموفسکی فدراسیون روسیه

گروه مغز و اعصاب، دانشکده آموزش آموزشی و PPS به نام. K.N. ترتیاکوف

معرفی.دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یکی از شایع ترین بیماری های عصبی عضلانی ارثی است. شیوع آن 2-5: 100000 نفر جمعیت، فراوانی جمعیت 1:3500 نوزاد پسر است. این شکل از دیستروفی عضلانی اولین بار توسط ادوارد مریون (1852) و گیوم دوشن (1861) توصیف شد.

این بیماری با یک نوع توارث مغلوب مرتبط با X و یک دوره شدید و پیشرونده مشخص می شود. DMD به دلیل جهش در ژن دیستروفین ایجاد می شود که جایگاه آن در Xp21.2 است. حدود 30٪ موارد به دلیل جهش های de novo، 70٪ - با حمل جهش توسط مادر پروبند ایجاد می شود. دیستروفین مسئول اتصال اسکلت سلولی هر فیبر عضلانی به لایه پایه زیرین (ماتریکس خارج سلولی) از طریق یک مجموعه پروتئینی است که از زیر واحدهای زیادی تشکیل شده است. عدم وجود دیستروفین منجر به نفوذ کلسیم اضافی به سارکولم می شود. غشای سلولی). فیبرهای عضلانی دچار نکروز می شوند، بافت عضلانی با بافت چربی و همچنین بافت همبند جایگزین می شود.

تشخیص مدرن DMD مبتنی بر ارزیابی انطباق تظاهرات بیماری با معیارهای بالینی، آنامنستیک و آزمایشگاهی-ابزاری (کراتین کیناز سرم (SKK)، الکترونورومیوگرافی (ENMG)، بررسی هیستوشیمیایی بیوپسی عضله)، تجزیه و تحلیل تبارشناسی و ژنتیک مولکولی است. داده های تحقیق

امروزه انجام مشاوره ژنتیک پزشکی در بسیاری از خانواده ها به جلوگیری از تولد فرزند بیمار کمک می کند. تشخیص DNA قبل از تولد برای مراحل اولیهبارداری در خانواده هایی که کودک مبتلا به DMD است، امکان انتخاب تاکتیک های بیشتر را برای والدین و احتمالاً ختم زودهنگام بارداری در صورت وجود بیماری در جنین فراهم می کند.

در برخی موارد، تصویر بالینی در زنان ناقل هتروزیگوت ژن جهش یافته به صورت افزایش مشاهده می شود. عضلات ساق پا، به طور متوسط ​​بیان شده است ضعف عضلانیکاهش رفلکس های تاندون و پریوستال، طبق مطالعات پاراکلینیکی، سطح CCS افزایش می یابد. علاوه بر این، تظاهرات بالینی کلاسیک DMD می تواند در زنان مبتلا به سندرم Shereshevsky-Turner (ژنوتیپ 45، XO) رخ دهد.

مثال بالینیدر کلینیک ما پسر 7 ساله ای به نام ک. مشاهده می شود که از ضعف در عضلات دست و پا، خستگی هنگام راه رفتن طولانی مدت شکایت دارد. مادر کودک به سقوط های دوره ای، مشکل در بالا رفتن از پله ها، اختلال در راه رفتن (مانند اردک)، دشواری در بلند شدن از حالت نشسته و افزایش حجم عضلات ساق پا اشاره می کند.

رشد اولیه کودک بدون هیچ ویژگی خاصی پیش رفت. در سن 3 سالگی، دیگران متوجه ناهنجاری هایی شدند عملکردهای حرکتیبه شکل مشکلات در هنگام بالا رفتن از پله ها و هنگام ایستادن، کودک در بازی های خارج از منزل شرکت نمی کرد و به سرعت خسته می شد. سپس نوع راه رفتن "اردک" تغییر کرد. هنگام برخاستن از حالت نشسته یا دراز کشیدن مشکلات افزایش یافته است: "نردبان" گام به گام با استفاده فعال از دست ها بالا می رود. به تدریج افزایش حجم ساق پا و برخی عضلات دیگر محسوس شد.

که در معاینه عصبیعلامت بالینی اصلی تتراپارزی محیطی متقارن پروگزیمال است که در پاها مشخص تر است (قدرت عضلانی در قسمت های پروگزیمال اندام فوقانی - 3-4 نقطه ، در قسمت های دیستال - 4 نقطه ، در قسمت های پروگزیمال اندام تحتانی - 2 -3 امتیاز، در قسمت های دیستال - 4 امتیاز). راه رفتن به نوع "اردک مانند" تغییر کرده است. از تکنیک های کمکی ("میوپاتیک") استفاده می کند، به عنوان مثال، ایستادن با نردبان. تون عضلانیکاهش یافته، بدون انقباض هیپوتروفی لگن و کمربند شانه ای. ویژگی های "میوپاتیک"، به عنوان مثال به شکل یک فضای بین کتفی وسیع. کاذب هیپرتروفی عضلات ساق پا وجود دارد. رفلکس های تاندون و پریوستال - بدون تفاوت قابل توجه بین طرفین. bicipital - کم، سه پایه و carporadial - سرزندگی متوسط، زانو و آشیل - کم. بر اساس داده های بالینی، DMD مشکوک بود.

هنگام مطالعه CCS، سطح آن 5379 واحد در لیتر بود که 31 برابر بیشتر از حد معمول است (هنجار تا 171 واحد در لیتر است). با توجه به ENMG، علائمی ثبت شد که بیشتر مشخصه یک فرآیند عضلانی اولیه نسبتاً مداوم است. بنابراین، داده های به دست آمده وجود DMD را در بیمار تایید کرد.

علاوه بر پروباند، والدین و خواهر بزرگترش نیز مورد معاینه قرار گرفتند. هیچ یک از بستگان پروبند تظاهرات بالینی DMD مشاهده نشد. با این حال، مادر متوجه افزایش جزئی در حجم عضلات ساق پا شد. بر اساس تجزیه و تحلیل شجره نامه، پروبند تنها بیمار خانواده است. نمی توان رد کرد که مادر کودک و خواهر پروباند ناقلان هتروزیگوت ژن جهش یافته باشند (شکل 1).

برنج. 1 شجره نامه

به عنوان بخشی از مشاوره ژنتیک پزشکی، خانواده K. از نظر وجود/عدم حذف و تکرار در ژن دیستروفین مورد بررسی قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل ژنتیکی مولکولی در آزمایشگاه تشخیص DNA مرکز تحقیقات دولتی مسکو آکادمی علوم پزشکی روسیه حذف اگزون 45 را در proband K. نشان داد که در نهایت تایید شده است. تشخیص بالینی DMD. مادر حذف اگزون 45 را در پسرش شناسایی نکرد. در نتیجه تجزیه و تحلیل، حذف اگزون 45 خواهر، که در برادرش شناسایی شده بود، یافت نشد. بنابراین، در فرد مورد مطالعه، جهش به احتمال زیاد منشأ de novo دارد، اما می تواند نتیجه موزائیسم ژرمینال در مادر نیز باشد. بر این اساس، با یک جهش نو، خطر داشتن فرزند بیمار در مادر با فراوانی جمعیت این جهش (1:3500، <1٪) تعیین می شود که به طور قابل توجهی کمتر از نوع مغلوب مرتبط با X است. ارث (50 درصد پسران). از آنجایی که نمی توان به طور کامل رد کرد که جهش ممکن است در نتیجه موزائیسم ژرمینال باشد که در آن وراثت طبق قوانین مندلی نقض می شود، توصیه می شود انجام شود. تشخیص قبل از تولددر دوران بارداری بعدی در مادر و خواهر پروبند.

نتیجه.در حال حاضر، دکتر زرادخانه گسترده ای دارد درمان های علامتیدر درمان DMD استفاده می شود، با این حال، با وجود پیشرفت های علم، درمان اتیولوژیک DMD هنوز ایجاد نشده است، هیچ داروی موثری برای درمان جایگزین برای DMD وجود ندارد. بر اساس تحقیقات اخیر سلول های بنیادی، ناقل های امیدوارکننده ای وجود دارند که می توانند جایگزین بافت عضلانی آسیب دیده شوند. با این حال، در حال حاضر، تنها درمان علامتی با هدف بهبود کیفیت زندگی بیمار امکان پذیر است. در این رابطه تشخیص زودهنگام MDD بازی می کند نقش حیاتیبرای مشاوره پزشکی و ژنتیک به موقع و انتخاب تاکتیک های تنظیم خانواده بیشتر. برای تشخیص DNA قبل از تولد، نمونه برداری از پرزهای کوریونی (CVS) را می توان در هفته 11-14 بارداری انجام داد، آمنیوسنتز را می توان بعد از 15 هفته و نمونه گیری خون جنین را می توان در حدود هفته 18 انجام داد. اگر آزمایش در اوایل بارداری انجام شود، در صورت ابتلای جنین به این بیماری، امکان ختم زودهنگام بارداری وجود دارد. در برخی موارد، انجام تشخیص DNA قبل از لانه گزینی و به دنبال آن لقاح آزمایشگاهی توصیه می شود.

نتیجه گیریفراهم كردن تشخیص زود هنگامو برای پیشگیری از DMD، استفاده گسترده تر از روش های تشخیصی ژنتیک مولکولی ضروری است. افزایش هوشیاری پزشکان شاغل در مورد این آسیب شناسی. با یک جهش de novo، خطر مادر برای داشتن فرزند بیمار با فراوانی جمعیت جهش ژن دیستروفین تعیین می شود. در مواردی که مادر پروبند ناقل جهش باشد، تشخیص DNA قبل از تولد یا قبل از لانه گزینی به منظور تنظیم خانواده ضروری است.

فصل 16 انتوژنز سیستم تولید مثل و اختلالات آن

فصل 17 سلامت، بار ژنتیکی و آسیب شناسی ارثی

فصل 18 روش های مرحله اول تشخیص آسیب شناسی ارثی

فصل 19 روش های مرحله دوم تشخیص آسیب شناسی ارثی

بخش 3. بیماری های مولکولی با وراثت سنتی و غیر سنتی. کلاس ها و بیمارستان ها جدا. پیشگیری از آسیب شناسی ارثی فصل 21 بیماری های مونوژنیک

فصل 27 گسترش نوکلئوتیدی تکرارهای آسیلوت دی اکسی ریبونوکلئیک و بیماری انبساط

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

اطلاعات کل

تنوع یک موجود زنده، تنوع ژنوم آن است که تفاوت های ژنوتیپی و فنوتیپی یک فرد را تعیین می کند و باعث تنوع تکاملی ژنوتیپ ها و فنوتیپ های آن می شود (به فصل های 2 و 3 مراجعه کنید).

رشد داخل رحمی جنین، جنین، جنین، رشد بیشتر پس از تولد بدن انسان (نوزادی، کودکی، نوجوانی، نوجوانی، بزرگسالی، پیری و مرگ) مطابق با برنامه ژنتیکی انتوژنز انجام می شود که از ادغام ژنوم های مادر و پدر (به فصل های 2 و 12 مراجعه کنید).

در طول آنتوژنز، ژنوم بدن یک فرد و اطلاعات رمزگذاری شده در آن تحت تأثیر عوامل محیطی تحت دگرگونی های مداوم قرار می گیرند. تغییراتی که در ژنوم رخ می دهد می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود و باعث تنوع در خصوصیات و فنوتیپ ارگانیسم در فرزندان می شود.

در آغاز قرن بیستم. جانورشناس آلمانی دبلیو هکر شاخه ای از ژنتیک را شناسایی کرد که به مطالعه پیوندها و روابط بین ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها و تجزیه و تحلیل تنوع آنها اختصاص داشت و آن را نام برد. فنوژنتیک

در حال حاضر، فنوژنتیک ها دو دسته از تنوع را تشخیص می دهند: غیر ارثی (یا اصلاح شده)، که از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، و ارثی، که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود.

به نوبه خود، تنوع ارثی نیز به دو دسته تقسیم می شود: ترکیبی (بازترکیبی) و جهشی. تنوع طبقه اول با سه مکانیسم تعیین می شود: برخورد تصادفی گامت ها در طول لقاح. تقاطع، یا نوترکیبی میوز (تبادل بخشهای مساوی بین کروموزومهای همولوگ در مرحله تقسیم اول میوز)؛ واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز. تغییرپذیری دوم

کلاس توسط جهش های نقطه ای، کروموزومی و ژنومی ایجاد می شود (به زیر مراجعه کنید).

اجازه دهید به طور متوالی طبقات و انواع مختلف تنوع ارگانیسم را در نظر بگیریم مراحل مختلفرشد فردی او

تنوع در طی لقاح گامت ها و شروع عملکرد ژنوم ارگانیسم نوپا

ژنوم مادر و پدر نمی توانند جدا از یکدیگر عمل کنند.

تنها دو ژنوم والدین، که در یک زیگوت متحد شده اند، منشا حیات مولکولی، ظهور یک حالت کیفی جدید - یکی از ویژگی های ماده بیولوژیکی را فراهم می کنند.

در شکل شکل 23 نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین را در طی لقاح گامت نشان می دهد.

با توجه به فرمول لقاح: زیگوت = تخمک + اسپرم، آغاز رشد زیگوت لحظه تشکیل یک دوتایی (دیپلوئید) است که دو مجموعه هاپلوئید از گامت های والدین به هم می رسند. پس از آن است که زندگی مولکولی به وجود می آید و زنجیره ای از واکنش های متوالی بر اساس بیان ژن های ژنوتیپ زیگوت و سپس بر روی ژنوتیپ های سلول های سوماتیک دختری که از آن بیرون آمده اند راه اندازی می شود. ژن‌ها و گروه‌هایی از ژن‌ها در ژنوتیپ‌های تمام سلول‌های بدن در طول اجرای برنامه ژنتیکی انتوژنز شروع به "روشن شدن" و "خاموش شدن" می‌کنند.

نقش اصلی در وقایعی که رخ می دهد متعلق به تخم است که در هسته و سیتوپلاسم همه چیز لازم برای جوانه زنی را دارد.

برنج. 23.نتایج تعامل دو ژنوم والدین در طول لقاح گامت (تصاویر از www.bio.1september.ru؛ www.bio.fizteh.ru؛ www. vetfac.nsau.edu.ru، به ترتیب)

توسعه و ادامه حیات، اجزای ساختاری و عملکردی هسته و سیتوپلاسم (جوهر) مادرسالاری بیولوژیکی).اسپرم حاوی DNA است و حاوی اجزای سیتوپلاسمی نیست. پس از نفوذ به تخمک، DNA اسپرم با DNA آن در تماس است و بنابراین مکانیسم مولکولی اصلی که در طول زندگی ارگانیسم عمل می کند در زیگوت "روشن" می شود: تعامل DNA-DNA دو ژنوم والدین. به طور دقیق، ژنوتیپ فعال می شود، که توسط قسمت های تقریبا مساوی از توالی های نوکلئوتیدی DNA با منشاء مادری و پدری (بدون در نظر گرفتن mtDNA سیتوپلاسم) نشان داده می شود. اجازه دهید آنچه گفته شد ساده کنیم: آغاز زندگی مولکولی در زیگوت نقض ثبات محیط داخلی تخم مرغ (هموستاز آن) و تمام زندگی مولکولی بعدی است. ارگانیسم چند سلولی- تمایل به بازگرداندن هموستاز در معرض عوامل محیطی یا تعادل بین دو حالت متضاد: ثبات از یک طرفو تنوع با یکی دیگر.اینها روابط علت و معلولی هستند که ظهور و تداوم حیات مولکولی یک موجود زنده را در طول انتوژنز تعیین می کنند.

حال اجازه دهید به نتایج و اهمیت تنوع ژنوم یک موجود زنده به عنوان محصول تکامل توجه کنیم. ابتدا بیایید این سوال را در مورد منحصر به فرد بودن ژنوتیپ زیگوت یا سلول پیش ساز تمام سلول ها، بافت ها، اندام ها و سیستم های بدن در نظر بگیریم.

لقاح به خودی خود اتفاقی رخ می دهد: یک گامت ماده تنها توسط یک گامت نر از 200 تا 300 میلیون اسپرم موجود در انزال مرد بارور می شود. بدیهی است که هر تخمک و هر اسپرم با بسیاری از ویژگی های ژنوتیپی و فنوتیپی از یکدیگر متمایز می شوند: وجود ژن های تغییر یافته یا بدون تغییر در ترکیب و ترکیبات (نتایج تنوع ترکیبی)، توالی های مختلف توالی های نوکلئوتیدی DNA، اندازه ها، شکل های مختلف. ، فعالیت عملکردی (تحرک)، بلوغ گامت ها و غیره. این تفاوت ها هستند که به ما اجازه می دهند در مورد منحصر به فرد بودن ژنوم هر گامت و در نتیجه ژنوتیپ زیگوت و کل ارگانیسم صحبت کنیم: تصادف لقاح گامت ها تولد ژنتیکی را تضمین می کند ارگانیسم منحصر به فردشخصی.

به عبارت دیگر، زندگی مولکولی یک فرد (مثل زندگی یک موجود بیولوژیکی به طور کلی) یک "هدیه سرنوشت" یا اگر بخواهید "هدیه الهی" است، زیرا به جای یک فرد معین با همان

این احتمال وجود داشت که برادران و خواهران ژنتیکی متفاوتی به دنیا بیایند.

حال اجازه دهید بحث خود را در مورد تعادل بین ثبات و تنوع مواد ارثی ادامه دهیم. در یک مفهوم گسترده، حفظ چنین تعادلی حفظ و تغییر (تبدیل) همزمان پایداری مواد ارثی تحت تأثیر عوامل محیطی داخلی (هوموستاز) و خارجی (هنجار واکنش) است. هموستاز به ژنوتیپ ناشی از همجوشی دو ژنوم بستگی دارد (شکل 23 را ببینید). سرعت واکنش توسط برهمکنش ژنوتیپ با عوامل محیطی تعیین می شود.

هنجار و دامنه واکنش

روش خاص واکنش بدن در پاسخ به عوامل محیطی نامیده می شود هنجار واکنشاین ژن ها و ژنوتیپ هستند که مسئول توسعه و دامنه تغییرات خصوصیات فردی و فنوتیپ کل ارگانیسم هستند. در عین حال، تمام قابلیت های ژنوتیپ در فنوتیپ تحقق نمی یابد، یعنی. فنوتیپ یک مورد خاص (برای یک فرد) از اجرای یک ژنوتیپ در شرایط محیطی خاص است. بنابراین، به عنوان مثال، بین دوقلوهای تک تخمکی که دارای ژنوتیپ های کاملاً یکسان هستند (100٪ ژن مشترک)، اگر دوقلوها در شرایط محیطی مختلف رشد کنند، تفاوت های فنوتیپی قابل توجهی آشکار می شود.

هنجار واکنش می تواند محدود یا گسترده باشد. در حالت اول، ثبات یک ویژگی جداگانه(فنوتیپ) تقریباً بدون توجه به تأثیرات محیطی حفظ می شود. نمونه هایی از ژن ها با هنجار واکنش باریک یا ژن های غیر پلاستیکیژن‌هایی هستند که سنتز آنتی‌ژن‌های گروه خونی، رنگ چشم، فر کردن مو و غیره را کد می‌کنند. عملکرد آنها در هر شرایط خارجی (سازگار با زندگی) یکسان است. در حالت دوم، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) بسته به تأثیر محیط تغییر می کند. نمونه ای از ژن هایی با سرعت واکنش گسترده یا ژن های پلاستیکی- ژن هایی که تعداد گلبول های قرمز خون را کنترل می کنند (برای افرادی که از کوه بالا می روند و افرادی که از کوه پایین می روند متفاوت است). نمونه دیگری از هنجار واکنش گسترده، تغییر رنگ است پوست(برنزه شدن)، با شدت و زمان قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در بدن.

صحبت کردن در مورد محدوده پاسخ،باید تفاوت های فنوتیپی که در یک فرد (ژنوتیپ او) ظاهر می شود را در نظر داشت.

شرایط محیطی "تهی شده" یا "غنی" که ارگانیسم در آن قرار دارد. طبق تعریف I.I. Schmalhausen (1946)، "این ویژگی ها به این شکل نیست که به ارث می رسد، بلکه هنجار واکنش آنها به تغییرات در شرایط وجود موجودات است."

بنابراین، هنجار و دامنه واکنش، حدود تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی ارگانیسم در هنگام تغییر شرایط محیطی است.

همچنین باید توجه داشت که از میان عوامل درونی مؤثر بر تظاهرات فنوتیپی ژن ها و ژنوتیپ، جنسیت و سن فرد از اهمیت خاصی برخوردار است.

عوامل بیرونی و درونی تعیین کننده رشد صفات و فنوتیپ ها در سه گروه از عوامل اصلی ذکر شده در فصل شامل ژن ها و ژنوتیپ، مکانیسم های تعاملات بین مولکولی (DNA-DNA) و بین ژنی بین ژنوم های والدین و عوامل محیطی قرار می گیرند.

البته اساس سازگاری ارگانیسم با شرایط محیطی (مبنای انتوژنز) ژنوتیپ آن است. به ویژه، افراد دارای ژنوتیپ هایی که اثرات منفی ژن های پاتولوژیک و عوامل محیطی را سرکوب نمی کنند، فرزندان کمتری نسبت به افرادی که اثرات ناخواستهسرکوب می شوند.

این احتمال وجود دارد که ژنوتیپ‌های موجودات زنده‌تر شامل ژن‌های ویژه (ژن‌های اصلاح‌کننده) باشد که عملکرد ژن‌های «مضر» را به‌گونه‌ای سرکوب می‌کنند که به جای آن، آلل‌های نوع طبیعی غالب شوند.

تغییرپذیری غیر ارثی

در مورد تنوع غیر ارثی مواد ژنتیکی، اجازه دهید دوباره نمونه ای از یک هنجار واکنش گسترده را در نظر بگیریم - تغییر رنگ پوست تحت تأثیر اشعه ماوراء بنفش. "تن" از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، یعنی. ارثی نیست، اگرچه ژن های پلاستیکی در بروز آن دخیل هستند.

به همین ترتیب، نتایج صدمات، تغییرات اسکار در بافت ها و غشاهای مخاطی ناشی از بیماری سوختگی، سرمازدگی، مسمومیت و بسیاری از علائم دیگر که صرفاً توسط عوامل محیطی ایجاد می شود، ارثی نمی باشد. در عین حال باید تاکید کرد: تغییرات یا اصلاحات غیر ارثی با ارثی همراه است

خواص طبیعی یک موجود زنده، زیرا آنها در برابر پس زمینه یک ژنوتیپ خاص در شرایط محیطی خاص تشکیل می شوند.

تنوع ترکیبی ارثی

همانطور که در ابتدای فصل بیان شد، علاوه بر مکانیسم برخورد تصادفی گامت ها در حین لقاح، تنوع ترکیبی شامل مکانیسم های عبور در اولین تقسیم میوز و واگرایی مستقل کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل دختر است. سلول ها در طول میتوز و میوز (به فصل 9 مراجعه کنید).

عبور در اولین تقسیم میوز

با توجه به مکانیسم عبور از رویپیوند ژن ها با کروموزوم به طور منظم در مرحله تقسیم اول میوز در نتیجه اختلاط (تبادل) ژن های منشاء پدری و مادری مختل می شود (شکل 24).

در آغاز قرن بیستم. هنگام باز کردن گذرگاه بر روی T.H. مورگان و شاگردانش پیشنهاد کردند که تلاقی بین دو ژن نه تنها در یک، بلکه در دو، سه (به ترتیب تقاطع دو و سه گانه) و بیشتر نیز می تواند رخ دهد. سرکوب عبور و مرور در مناطق بلافاصله در مجاورت نقاط مبادله مشاهده شد. این سرکوب نامیده شد دخالت.

در نهایت، محاسبه شد: برای یک میوز مرد از 39 تا 64 کیاسما یا نوترکیبی و برای یک میوز ماده تا 100 کیاسما وجود دارد.

برنج. 24.طرح تقاطع در بخش اول میوز (طبق گفته شوچنکو V.A. و همکاران، 2004):

الف - کروماتیدهای خواهر کروموزوم های همولوگ قبل از شروع میوز. ب - آنها در طول پاکیتن هستند (مارپیچی شدن آنها قابل مشاهده است). ج - آنها همچنین در حین دیپلوتن و دیاکینزیس هستند (فلش ها مکان های عبور از روی کیاسما یا مناطق مبادله را نشان می دهند)

در نتیجه، آنها به این نتیجه رسیدند: پیوند ژن ها با کروموزوم ها به طور مداوم در حین عبور از یکدیگر مختل می شود.

عوامل موثر در عبور از گذر

کراس اوور یکی از فرآیندهای ژنتیکی منظم در بدن است که توسط بسیاری از ژن ها هم به طور مستقیم و هم از طریق وضعیت فیزیولوژیکی سلول ها در طول میوز و حتی میتوز کنترل می شود.

عوامل موثر بر عبور از مرز عبارتند از:

جنسیت همسان و هتروگامتیک (ما در مورد آن صحبت می کنیم عبور از میتوزدر نر و ماده یوکاریوت هایی مانند مگس سرکه و کرم ابریشم). بنابراین، در مگس سرکه عبور از آن به طور معمول انجام می شود. در کرم ابریشم یا طبیعی است یا وجود ندارد. در انسان، باید به جنسیت مختلط ("سوم") و به طور خاص به نقش تلاقی در ناهنجاری های رشد جنسی در هرمافرودیتیسم نر و ماده توجه شود (به فصل 16 مراجعه کنید).

ساختار کروماتین؛ به عبور از فرکانس در مناطق مختلفکروموزوم ها تحت تأثیر توزیع هتروکروماتیک (مناطق پرسانترومریک و تلومری) و نواحی euchromatic قرار می گیرند. به طور خاص، در مناطق پری‌سانترومری و تلومر، فرکانس عبور کاهش می‌یابد و فاصله بین ژن‌هایی که با فرکانس عبور تعیین می‌شود ممکن است با واقعی مطابقت نداشته باشد.

وضعیت عملکردی بدن؛ با افزایش سن، درجه مارپیچی شدن کروموزوم و سرعت تقسیم سلولی تغییر می کند.

ژنوتیپ؛ حاوی ژن هایی است که دفعات عبور را افزایش یا کاهش می دهد. "قفل های" دومی بازآرایی های کروموزومی (وارونگی و جابجایی) هستند که ترکیب طبیعی کروموزوم ها را در زیگوتن پیچیده می کنند.

عوامل برون زا: قرار گرفتن در معرض دما، پرتوهای یونیزان و محلول های نمک غلیظ، جهش زاهای شیمیایی، داروها و هورمون ها که معمولاً دفعات عبور را افزایش می دهند.

فرکانس تلاقی میوز و میتوزی و SCO گاهی اوقات برای قضاوت در مورد اثر جهش زایی داروها، مواد سرطان زا، آنتی بیوتیک ها و سایر ترکیبات شیمیایی استفاده می شود.

عبور نابرابر

در موارد نادر، هنگام عبور از کروماتیدها، شکستگی در نقاط نامتقارن کروماتیدهای خواهر مشاهده می شود و آنها تبادل می کنند.

بین خود به مناطق نابرابر تقسیم می شوند - این است عبور نابرابر

در عین حال، مواردی توصیف شده است که در طی میتوز، کونژوگه میتوزی (جفت شدن نادرست) کروموزوم های همولوگ مشاهده می شود و نوترکیبی بین کروماتیدهای غیر خواهر رخ می دهد. این پدیده نامیده می شود تبدیل ژن

اهميت اين مكانيزم به سختي قابل برآورد است. به عنوان مثال، در نتیجه جفت شدن نادرست کروموزوم های همولوگ در امتداد تکرارهای کناری، ممکن است دو برابر شدن (تکثیر) یا از دست دادن (حذف) یک ناحیه کروموزوم حاوی ژن PMP22 رخ دهد که منجر به ایجاد اتوزومال غالب ارثی می شود. نوروپاتی حسی حرکتیشارکو-ماری-توث.

عبور نابرابر یکی از مکانیسم های بروز جهش است. به عنوان مثال، پروتئین محیطی میلین توسط ژن PMP22 که در کروموزوم 17 قرار دارد و طولی در حدود 1.5 میلیون جفت باز دارد کدگذاری می شود. این ژن توسط دو تکرار همولوگ به طول تقریبی 30 کیلوبایت احاطه شده است. (تکرارها در کناره های ژن قرار دارند).

به خصوص بسیاری از جهش ها در نتیجه تلاقی نابرابر در شبه زا رخ می دهد. سپس یا قطعه ای از یک آلل به آلل دیگر منتقل می شود یا قطعه ای از یک شبه ژن به یک ژن منتقل می شود. به عنوان مثال، هنگامی که یک توالی شبه کاذب به ژن 21 هیدروکسیلاز (CYP21B) در سندرم آدرنوژنیتال یا هیپرپلازی مادرزادی آدرنال منتقل می شود، جهش مشابهی مشاهده می شود (فصل 14 و 22 را ببینید).

علاوه بر این، به دلیل نوترکیبی ها در طول تلاقی نابرابر، می توان اشکال آللی متعددی از ژن های کد کننده آنتی ژن های کلاس I HLA را تشکیل داد.

واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز

با توجه به فرآیند همانندسازی که قبل از میتوز یک سلول سوماتیک انجام می شود، تعداد کل توالی های نوکلئوتیدی DNA دو برابر می شود. تشکیل یک جفت کروموزوم همولوگ از دو کروموزوم پدری و دو کروموزوم مادری اتفاق می افتد. هنگامی که این چهار کروموزوم در دو سلول دختر توزیع می شوند، هر سلول یک کروموزوم پدری و یک کروموزوم مادری (برای هر جفت مجموعه کروموزوم) دریافت می کند، اما کدام یک از این دو، اولی یا دومی، ناشناخته است. رخ می دهد

توزیع تصادفی کروموزوم های همولوگ محاسبه آسان است: به دلیل ترکیبات مختلف 23 جفت کروموزوم، تعداد کل سلول های دختر 223 یا بیش از 8 میلیون (8 χ 10 6) گونه از ترکیب کروموزوم ها و ژن های واقع در آنها خواهد بود. در نتیجه، با توزیع تصادفی کروموزوم ها در سلول های دختر، هر یک از آنها کاریوتیپ و ژنوتیپ منحصر به فرد خود را خواهند داشت (نسخه خاص خود از ترکیب کروموزوم ها و ژن های مرتبط با آنها). لازم به ذکر است که یک نوع پاتولوژیک از توزیع کروموزوم ها در سلول های دختر وجود دارد. به عنوان مثال، ورود به یکی از دو سلول دختر تنها یک کروموزوم X (منشا پدری یا مادری) منجر به مونوزومی (سندرم شرشفسکی-ترنر، کاریوتایپ 45، XO) می شود، ورود سه اتوزوم یکسان منجر به تریزومی (داون) می شود. سندرم، 47، XY، + 21؛ Patau، 47، XX، + 13 و Edvadsa، 47، XX، + 18؛ همچنین به فصل 2 مراجعه کنید).

همانطور که در فصل 5 اشاره شد، دو کروموزوم پدری یا دو کروموزوم مادری می توانند به طور همزمان وارد یک سلول دختر شوند - این ایزودیزومی تک والدینی برای یک جفت کروموزوم خاص است: سندرم سیلور-راسل (دو کروموزوم مادری 7)، بک ویت-ویدمن (سندرم پدری). کروموزوم 11)، آنجلمن (دو کروموزوم پدری 15)، پرادر-ویلی (دو کروموزوم مادری 15). به طور کلی حجم اختلالات توزیع کروموزوم به 1 درصد کل اختلالات کروموزومی در انسان می رسد. این اختلالات از نظر تکاملی اهمیت زیادی دارند، زیرا تنوع جمعیتی کاریوتیپ‌ها، ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌های انسانی را ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، هر گونه آسیب شناسی محصول منحصر به فرد تکامل است.

در نتیجه تقسیم دوم میوز، 4 سلول دختر تشکیل می شود. هر کدام از آنها یک کروموزوم مادری یا پدری را از هر 23 کروموزوم دریافت خواهند کرد.

برای جلوگیری از اشتباهات احتمالی در محاسبات بعدی، اجازه دهید آن را به عنوان یک قاعده در نظر بگیریم: در نتیجه تقسیم میوز دوم، 8 میلیون نوع گامت نر و 8 میلیون نوع نیز تشکیل می شود. گامت های ماده. سپس پاسخ به این سوال که حجم کل ترکیبات واریانت کروموزوم ها و ژن هایی که روی آنها قرار می گیرند در هنگام برخورد دو گامت چقدر است، به شرح زیر است: 2 46 یا 64 χ 10 12، یعنی. 64 تریلیون

تشکیل چنین تعداد ژنوتیپ (از لحاظ نظری ممکن) هنگام ملاقات دو گامت به وضوح معنای ناهمگونی ژنوتیپ ها را توضیح می دهد.

ارزش تنوع ترکیبی

تنوع ترکیبی نه تنها برای ناهمگنی و منحصر به فرد بودن مواد ارثی، بلکه برای بازیابی (ترمیم) پایداری مولکول DNA در زمانی که هر دو رشته آسیب می بینند، مهم است. به عنوان مثال، ایجاد شکاف DNA تک رشته ای در مقابل یک ضایعه ترمیم نشده است. شکاف حاصل را نمی توان بدون درگیر کردن رشته DNA طبیعی در ترمیم به طور دقیق تصحیح کرد.

تنوع جهشی

همراه با منحصر به فرد بودن و ناهمگونی ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها در نتیجه تنوع ترکیبی، سهم بزرگی در تغییرپذیری ژنوم و پدیده انسان توسط تنوع جهش ارثی و ناهمگنی ژنتیکی حاصل می شود.

تغییرات در توالی های نوکلئوتیدی DNA را می توان به طور معمول به جهش و پلی مورفیسم ژنتیکی تقسیم کرد (به فصل 2 مراجعه کنید). در عین حال، اگر ناهمگنی ژنوتیپ ها مشخصه های ثابت (طبیعی) تنوع ژنوم باشد، آنگاه تنوع جهشی- این معمولاً آسیب شناسی آن است.

تنوع پاتولوژیک ژنوم، به عنوان مثال، با عبور نابرابر، واگرایی نادرست کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر، وجود ترکیبات ژنتیکی و سری های آللی پشتیبانی می شود. به عبارت دیگر، تنوع ترکیبی و جهشی ارثی در انسان با تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی قابل توجهی آشکار می شود.

بیایید اصطلاحات را روشن کنیم و در نظر بگیریم مسائل کلینظریه های جهش

مسائل کلی در نظریه جهش ها

جهشتغییر وجود دارد سازمان ساختاریمقدار و/یا عملکرد ماده ارثی و پروتئین های سنتز شده توسط آن. این مفهوم اولین بار توسط Hugo de Vries ارائه شد

در 1901-1903 در کار خود "تئوری جهش"، جایی که او ویژگی های اساسی جهش ها را توضیح داد. آنها:

ناگهان ظاهر شود؛

از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود؛

بر اساس نوع غالب (که در هتروزیگوت ها و هموزیگوت ها ظاهر می شود) و نوع مغلوب (در هموزیگوت ها آشکار می شود) به ارث می رسد.

آنها هیچ جهتی ندارند ("جهش" هر مکان، ایجاد تغییرات جزئی یا تاثیر بر علائم حیاتی).

توسط تظاهرات فنوتیپیممکن است مضر (بیشتر جهش ها)، مفید (بسیار نادر) یا بی تفاوت باشد.

در سلول های سوماتیک و زایا رخ می دهد.

علاوه بر این، جهش های مشابه می تواند به طور مکرر رخ دهد.

فرآیند جهشیا جهش زایی، یک فرآیند مداوم در حال شکل گیری جهش ها تحت تأثیر عوامل جهش زا است - عوامل محیطی که به مواد ارثی آسیب می رساند.

اولین نظریه جهش زایی پیوستهدر سال 1889 توسط دانشمند روسی از دانشگاه سن پترزبورگ S.I. کورژینسکی در کتاب خود "ناهمگنی و تکامل".

همانطور که در حال حاضر تصور می شود، جهش ها می توانند به صورت خود به خود و بدون مشاهده ظاهر شوند دلایل خارجی، اما تحت تأثیر شرایط داخلی سلول و ارگانیسم - اینها جهش های خود به خود یا جهش زایی خود به خود

جهش های مصنوعی ناشی از قرار گرفتن در معرض عوامل خارجیطبیعت فیزیکی، شیمیایی یا بیولوژیکی، جهش های القایی هستند، یا جهش زایی ناشی از

شایع ترین جهش ها نامیده می شوند جهش های عمده(به عنوان مثال، جهش در ژن های دیستروفی عضلانی دوشن بکر، فیبروز کیستیک، کم خونی سلول داسی شکل، فنیل کتونوری و غیره). اکنون کیت های تجاری ساخته شده اند که شناسایی خودکار مهمترین آنها را ممکن می سازد.

جهش های تازه ایجاد شده را جهش یا جهش جدید می نامند از نوبرای مثال، این جهش‌ها شامل جهش‌هایی هستند که زمینه‌ساز تعدادی از بیماری‌های اتوزومال غالب هستند، مانند آکندروپلازی (10٪ موارد بیماری اشکال خانوادگی هستند)، نوروفیبروماتوز Recklinghausen نوع I (50-70٪ اشکال خانوادگی هستند)، بیماری آلزایمر، کره هانتینگتون. .

جهش از حالت طبیعی یک ژن (ویژگی) به حالت پاتولوژیک نامیده می شود سر راست.

جهش از وضعیت پاتولوژیکژن (ویژگی) به حالت عادی معکوس یا نامیده می شود برگشت ها

توانایی بازگشت اولین بار در سال 1935 توسط N.V. تیموفیف-رسوفسکی.

جهش های بعدی در ژن که فنوتیپ جهش یافته اولیه را سرکوب می کند نامیده می شود. سرکوب کنندهسرکوب ممکن است باشد درون ژنی(فعالیت عملکردی پروتئین را بازیابی می کند؛ اسید آمینه با اسید آمینه اصلی مطابقت ندارد، یعنی برگشت پذیری واقعی وجود ندارد) و غیر ژنتیکی(ساختار tRNA تغییر می کند، در نتیجه tRNA جهش یافته به جای اسید آمینه ای که توسط سه گانه معیوب کدگذاری می شود، اسید آمینه دیگری را در پلی پپتید شامل می شود).

جهش در سلول های سوماتیک نامیده می شود جهش های جسمیآنها کلون های سلولی پاتولوژیک (مجموعه ای از سلول های پاتولوژیک) را تشکیل می دهند و در صورت حضور همزمان سلول های طبیعی و پاتولوژیک در بدن، منجر به موزائیسم سلولی می شوند (به عنوان مثال، در استئودیستروفی ارثی آلبرایت، بیان بیماری بستگی به تعداد سلول های غیر طبیعی).

جهش های سوماتیک می توانند خانوادگی یا پراکنده (غیر فامیلی) باشند. آنها زمینه ساز توسعه نئوپلاسم های بدخیم و فرآیندهای پیری زودرس هستند.

پیش از این، این یک اصل بدیهی در نظر گرفته می شد که جهش های جسمی ارثی نیستند. در سال های اخیر، انتقال استعداد ارثی از نسلی به نسل دیگر 90 درصد از اشکال چند عاملی و 10 درصد از اشکال تک ژنی سرطان، که با جهش در سلول های سوماتیک آشکار می شود، به اثبات رسیده است.

جهش در سلول های زایا نامیده می شود جهش های ژرمینالاعتقاد بر این است که آنها کمتر از جهش های جسمی شایع هستند، زمینه ساز همه بیماری های ارثی و مادرزادی هستند، از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند و همچنین می توانند خانوادگی یا پراکنده باشند. بیشترین منطقه مورد مطالعه جهش زایی عمومی، فیزیکی و به ویژه، جهش زایی تشعشعهر منبع پرتوهای یونیزان برای سلامتی انسان مضر است، آنها، به عنوان یک قاعده، دارای یک اثر قوی جهش زا، تراتوژن و سرطان زا هستند. اثر جهش زایی یک دوز پرتو بسیار بیشتر از پرتوهای مزمن است. دوز تابش 10 راد میزان جهش را در انسان دو برابر می کند. ثابت شده است که تشعشعات یونیزان می توانند جهش هایی ایجاد کنند که منجر به جهش می شود

به بیماری های ارثی (مادرزادی) و انکولوژیک و اشعه ماوراء بنفش - برای القای خطاهای تکرار DNA.

بزرگترین خطر است جهش زایی شیمیاییحدود 7 میلیون ترکیب شیمیایی در جهان وجود دارد. تقریباً 50-60 هزار ماده شیمیایی به طور مداوم در اقتصاد ملی، در تولید و در زندگی روزمره استفاده می شود. هر ساله حدود هزار ترکیب جدید وارد عمل می شود. از این تعداد 10 درصد قادر به ایجاد جهش هستند. اینها عبارتند از علف کش ها و آفت کش ها (سهم جهش زاها در بین آنها به 50٪ می رسد) و همچنین تعدادی داروها(برخی آنتی بیوتیک ها، هورمون های مصنوعی، سیتواستاتیک و غیره).

نیز وجود دارد جهش زایی بیولوژیکیجهش زاهای بیولوژیکی عبارتند از: پروتئین های خارجی واکسن ها و سرم ها، ویروس ها ( آبله مرغانسرخک سرخجه، فلج اطفال، هرپس سیمپلکس، ایدز، آنسفالیت) و DNA، عوامل برون زا(تغذیه ضعیف پروتئین)، ترکیبات هیستامینی و مشتقات آن، هورمون های استروئیدی (عوامل درون زا). تقویت اثر جهش زاهای خارجی comutagens(سموم).

تاریخ ژنتیک نمونه های زیادی از اهمیت ارتباط بین ژن ها و صفات دارد. یکی از آنها طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها است.

طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها

این طبقه بندی جهش ها برای اولین بار در سال 1932 توسط G. Möller ارائه شد. بر اساس طبقه بندی، موارد زیر شناسایی شدند:

جهش های آمورف این وضعیتی است که در آن صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بیان نمی شود زیرا آلل پاتولوژیک در مقایسه با آلل طبیعی غیر فعال است. چنین جهش هایی شامل ژن آلبینیسم (11q14.1) و حدود 3000 بیماری اتوزومال مغلوب می شود.

جهش های آنتی مورفیک در این حالت، مقدار صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقابل مقدار صفت کنترل شده توسط آلل نرمال است. چنین جهش هایی شامل ژن حدود 5-6 هزار بیماری اتوزومال غالب است.

جهش های هیپرمورفیک در مورد چنین جهشی، صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بارزتر از صفت کنترل شده توسط آلل طبیعی است. مثال - gete-

حامل های روزیگوتیک ژن برای بیماری های ناپایداری ژنوم (به فصل 10 مراجعه کنید). تعداد آنها حدود 3٪ از جمعیت زمین (تقریبا 195 میلیون نفر) است و تعداد خود بیماری ها به 100 نوزولوژی می رسد. از جمله این بیماری ها: کم خونی فانکونی، آتاکسی تلانژکتازی، خشکی پوست، سندرم بلوم، سندرم های پروژروئید، بسیاری از انواع سرطان و غیره. و در خود بیماران (هموزیگوت های این ژن ها) بروز سرطان ده ها برابر بیشتر از حد طبیعی است.

جهش های هیپومورفیک این وضعیتی است که در آن بیان یک صفت کنترل شده توسط یک آلل پاتولوژیک در مقایسه با صفت کنترل شده توسط یک آلل طبیعی ضعیف می شود. چنین جهش‌هایی شامل جهش در ژن‌های سنتز رنگدانه (1q31؛ 6p21.2؛ 7p15-q13؛ 8q12.1؛ 17p13.3؛ 17q25؛ 19q13؛ Xp21.2؛ Xp21.3؛ Xp22) و همچنین بیشتر از 00 بیماری های اتوزومال مغلوب

جهش های نئومورفیک گفته می شود که چنین جهشی زمانی رخ می دهد که صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقایسه با صفت کنترل شده توسط آلل نرمال، کیفیت متفاوتی (جدید) داشته باشد. مثال: سنتز ایمونوگلوبولین های جدید در پاسخ به نفوذ آنتی ژن های خارجی به بدن.

در مورد اهمیت پایدار طبقه‌بندی G. Möller، باید توجه داشت که 60 سال پس از انتشار، اثرات فنوتیپی جهش‌های نقطه‌ای بسته به تأثیر آنها بر ساختار به کلاس‌های مختلفی تقسیم شدند. محصول پروتئینیژن و/یا سطح بیان آن

به خصوص، برنده جایزه نوبل Victor McKusick (1992) جهش هایی را شناسایی کرد که توالی اسید آمینه یک پروتئین را تغییر می دهند. مشخص شد که آنها مسئول تظاهرات 50-60٪ موارد بیماری های تک ژنی هستند و جهش های باقی مانده (40-50٪ موارد) جهش های موثر بر بیان ژن را تشکیل می دهند.

تغییر در ترکیب اسید آمینه پروتئین خود را در یک فنوتیپ پاتولوژیک نشان می دهد، به عنوان مثال، در موارد متهموگلوبینمی یا کم خونی سلول داسی شکل ناشی از جهش در ژن بتاگلوبین. به نوبه خود، جهش های مؤثر بر بیان ژن طبیعی جدا شد. آنها منجر به تغییر در مقدار محصول ژن می شوند و با فنوتیپ های مرتبط با کمبود یک پروتئین خاص ظاهر می شوند، به عنوان مثال،

در موارد کم خونی همولیتیک،ناشی از جهش ژن های موضعی بر روی اتوزوم ها: 9q34.3 (کمبود آدنیلات کیناز). 12p13.1 (کمبود تریوسفسفات ایزومراز)؛ 21q22.2 (کمبود فسفوفروکتوکیناز).

طبقه بندی جهش ها توسط V. McKusick (1992) البته نسل جدیدی از طبقه بندی ها است. در همان زمان، در آستانه انتشار آن، طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی به طور گسترده پذیرفته شد.

طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی

طبقه بندی شامل موارد زیر است.

جهش های نقطه ای(نقض ساختار ژن در نقاط مختلف).

به بیان دقیق، جهش‌های نقطه‌ای شامل تغییرات در نوکلئوتیدها (پایه‌های) یک ژن است که منجر به تغییر در کمیت و کیفیت محصولات پروتئینی آنها می‌شود. تغییرات پایه عبارت است از جایگزینی، درج، حرکت یا حذف آنها، که می تواند با جهش در نواحی تنظیم کننده ژن ها (پرموتر، محل پلی آدنیلاسیون)، و همچنین در مناطق کد کننده و غیر کد کننده ژن ها (اگزون ها و اینترون ها، پیوند) توضیح داده شود. سایت های). جایگزینی پایه منجر به سه نوع کدون جهش یافته می شود: جهش های نادرست، جهش های خنثی و جهش های بی معنی.

جهش های نقطه ای به عنوان صفات ساده مندلی به ارث می رسند. آنها شایع هستند: 1 مورد در 200-2000 تولد - هموکروماتوز اولیه، سرطان روده بزرگ غیر پولیپوز، سندرم مارتین بل و فیبروز کیستیک.

جهش های نقطه ای، که بسیار نادر هستند (1:1،500،000)، نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) ناشی از کمبود آدنوزین دآمیناز هستند. گاهی اوقات جهش های نقطه ای نه به دلیل قرار گرفتن در معرض جهش زاها، بلکه به عنوان خطا در همانندسازی DNA ایجاد می شوند. علاوه بر این، فرکانس آنها از 1:10 5 -1:10 10 تجاوز نمی کند، زیرا آنها با کمک سیستم های تعمیر سلولی تقریباً توسط آنها اصلاح می شوند.

جهش های ساختارییا انحرافات کروموزومی (ساختار کروموزوم ها را مختل می کند و منجر به تشکیل گروه های پیوندی ژنی جدید می شود). اینها حذف (از دست دادن)، تکرار (دو برابر شدن)، جابجایی (حرکت)، وارونگی (چرخش 180 درجه) یا درج (درج) مواد ارثی هستند. چنین جهش هایی از ویژگی های جسمی هستند

سلول های منطقی (از جمله سلول های بنیادی). فرکانس آنها 1 در 1700 تقسیم سلولی است.

تعدادی از سندرم ها ناشی از جهش های ساختاری هستند. معروف ترین نمونه ها: سندرم گریه گربه"(کاریوتیپ: 46،ХХ،5р-)، سندرم ولف-هیرشهورن (46،ХХ، 4р-)، شکل انتقال سندرم داون (کاریوتیپ: 47، ХУ، t (14;21)).

مثال دیگر سرطان خون است. هنگامی که آنها رخ می دهند، بیان ژن در نتیجه به اصطلاح جدایی (جابه جایی بین بخش ساختاری ژن و ناحیه پروموتر آن) مختل می شود و در نتیجه سنتز پروتئین مختل می شود.

ژنومیک(عددی) جهش ها- نقض تعداد کروموزوم ها یا قطعات آنها (با افزودن یا از دست دادن کل کروموزوم ها یا قطعات آنها منجر به ظهور ژنوم های جدید یا قطعات آنها می شود). منشأ این جهش‌ها به دلیل عدم تفکیک کروموزوم در میتوز یا میوز است.

در مورد اول، اینها آنئوپلوئیدها، تتراپلوئیدها با سیتوپلاسم تقسیم نشده، پلی پلوئیدها با 6، 8، 10 جفت کروموزوم یا بیشتر هستند.

در مورد دوم، این جدا نشدن کروموزوم های زوجی است که در تشکیل گامت ها (مونوسومی، تریزومی) یا لقاح یک تخمک توسط دو اسپرم (دیسپرمی یا جنین تری پلوئید) نقش دارند.

نمونه های معمولی آنها قبلاً بیش از یک بار ذکر شده است - اینها عبارتند از سندرم Shereshevsky-Turner (45، XX)، سندرم Klinefelter (47، XXY)، تریزومی منظم در سندرم داون (47، XX، +21).