خون سازی جنینی خونسازی در طول رشد داخل رحمی. سازماندهی بخش ساقه سیستم خونساز

هموسیتوپوزیس

هموسیتوپوزیس– فرآیند تشکیل سلول های خونی. دو نوع خون سازی وجود دارد: میلوئید و لنفوئید.

به نوبه خود، خونسازی میلوئیدی به اریتروپوئز، گرانولوسیتوپوز، مونوسیتوپوز و ترومبوسیتوپوز تقسیم می شود.

در خون سازی دو دوره وجود دارد: جنینی و پس از جنینی.

دوره جنینیهیستوژنز را نشان می دهد و منجر به تشکیل خون به عنوان بافت می شود. این در مراحل جنین زایی انجام می شود، سه مرحله اصلی وجود دارد:

زرده (مزوبلاستیک)؛

کبدی

مدولاری (مغز استخوان)

مرحله زرده.

مزانشیم کیسه زرده تولید می کند "جزایر خون"نشان دهنده تجمع کانونی سلول های مزانشیمی است. سپس تمایز واگرای این سلول ها رخ می دهد.

سلول های محیطی پوشش اندوتلیال رگ را تشکیل می دهند. سلول های مرکزی دور می شوند و به سلول های بنیادی خون ساز تبدیل می شوند. از این سلول ها در عروق، یعنی. داخل عروقی فرآیند تشکیل گلبول های قرمز اولیه آغاز می شود. آنها با اندازه بزرگترشان نسبت به نورموسیت ها، وجود هسته و محتوای آن متمایز می شوند. نوع خاصهموگلوبین - HbP (جنی). این نوع خون سازی نامیده می شود مگالوبلاستیک

برخی از سلول‌های بنیادی به بیرون از رگ‌ها ختم می‌شوند و لکوسیت‌های دانه‌ای شروع به رشد از آن‌ها می‌کنند که سپس به داخل عروق مهاجرت می‌کنند.

مهم ترین نتیجه این مرحله آموزش است سلول های بنیادی خون نسل اول

مرحله دوم کبدی است- از هفته 5 جنین زایی در کبد شروع می شود، خارج عروقی - در امتداد مویرگ ها با مزانشیم داخل کبد رشد می کنند. در کبد، سلول های بنیادی نسل دوم به طور فعال در حال رشد هستند و گلبول های قرمز و گرانولوسیت ها از آنها تا پایان ماه 5 تشکیل می شوند، سپس روند هموسیتوپوز در آنجا به تدریج کاهش می یابد. تیموس از 7-8 هفتگی شروع به پر شدن با سلول های بنیادی می کند و باعث ایجاد لنفوسیت های T می شود.

طحال در 7-8 هفتگی با سلول های بنیادی پر می شود و خون سازی جهانی در آن به صورت خارج عروقی آغاز می شود، یعنی. میلو و لنفوسیتوپوز رخ می دهد.

دوره سوم خون سازی جنینی است مدولوتیمیک- لاینال. تشکیل مغز استخوان قرمز در ماه دوم جنین زایی آغاز می شود. خون سازی در آن از ماه چهارم با تخمگذاری سلول های بنیادی نسل سوم آغاز می شود و از ماه ششم اندام اصلی خون سازی میلوئیدی و تا حدی لنفوئیدی است، یعنی. هموسیتوپوزیس جهانی رخ می دهد.

دوره خون سازی پس از تولد.

خون سازی پس از جنین یک بازسازی فیزیولوژیکی است و از دست دادن طبیعی سلول های خون را جبران می کند.

در حال حاضر نظریه واحد خونسازی پذیرفته شده است که بر اساس آن I.L. . چرتکوف و A.I. وروبیفطرح خونسازی پذیرفته شده در حال حاضر توسعه یافته است.

بر اساس این طرح، دو نوع خون سازی وجود دارد: میلوئید و لنفوئید.

میلوپوئز به نوبه خود به اریتروپوئیزیس، گرانولوسیتوپویزیس، مونوسیتوپویزیس و ترومبوسیتوپوزیس تقسیم می شود.

لنفوسیتوپویزیس به لنفوسیتوپوزیس T و B تقسیم می شود.

در فرآیند تمایز گام به گام سلول های بنیادی به سلول های خونی، انواع سلولی در هر ردیف خون سازی تشکیل می شود که با هم کلاس های سلولی را تشکیل می دهند.

در کل، 6 دسته سلول در طرح خونساز متمایز می شوند:

I - سلول های بنیادی - پرتوان

II – نیم ساقه – متعهد، چند توانی

III- بی توان -

IV- سلول های پیش ساز بلاست

V - بلوغ

VI - عناصر تشکیل شده بالغ.

کلاس I - سلول های بنیادی پرتوان.غلظت این سلول ها بسیار نادر است، 10-4-10-5 از تعداد کل سلول های مغز استخوان.

در مکان هایی قرار دارد که به خوبی از خارج محافظت می شود

تأثیر می گذارد و خون فراوانی دارد.

تعداد سلول های بنیادی با افزایش سن تغییر نمی کند.

قادر به تأمین نامحدود جمعیت خود هستند.

مورفولوژی مربوط به یک لنفوسیت کوچک است،

سلول های بنیادی خون در برابر عوامل آسیب رسان از جمله تشعشع مقاوم هستند.

اندازه جمعیت از طریق میتوزهای متقارن (غیر متعهد) حفظ می شود.

سلول های بنیادی به ندرت تقسیم می شوند.

قادر به گردش در خون، مهاجرت به سایر اندام های خونساز.

کلاس II - نیم ساقهسلول های پرتوان محدود (یا تا حدی متعهد) دو نوع هستند:

پیش سازهای میلوپوئیز

پیش سازهای لنفوپوزیس

هر یک از آنها نیز یک مستعمره تشکیل می دهند، یعنی. یک کلون از سلول ها، اما میلوئید یا لنفوئید. که در اخیرادر میان سلول های نیمه بنیادی میلوپوئز، 3 نوع سلول متمایز می شود: CFU-GM (که باعث ایجاد مونوسیت ها و گرانولوسیت ها می شود)، CFU-GnE (گرانولوسیت ها و گلبول های قرمز)، CFU-MgtsE (مگاکاریوسیت ها و گلبول های قرمز). تمام سلول های نیمه بنیادی، مانند سلول های بنیادی، از نظر مورفولوژی شبیه لنفوسیت هستند و قادر به نگهداری محدودی از خود هستند.

کلاس III - unipotentسلول های حساس به شاعری پیشینیان سری خود هستند. در مورفولوژی آنها با لنفوسیت های کوچک مطابقت دارند و قادر به تولید کلنی هایی هستند که تنها از یک نوع عناصر تشکیل شده تشکیل شده است.

با استفاده از روش تشکیل کلنی در بین سلول های تک توان تعیین کردیم

CFU-M - پیش سازهای مونوسیت

CFU-Gn - گرانولوسیت های نوتروفیل

CFU-Eo - گرانولوسیت های ائوزینوفیلیک

CFU-B - گرانولوسیت های بازوفیل

CFU-E - گلبول های قرمز (سلف آن BFU-E - واحد تشکیل انفجار)

CFU-MHz - مگاکاریوسیت ها.

فراوانی تقسیم این سلول ها و توانایی تمایز بستگی به محتوای موجود در خون بیولوژیکی خاص دارد مواد فعال- پوتین های خاص برای هر سری از خون سازی (اریتروپویتین ها، ترومبوپوئیتین ها، و غیره).

سه کلاس اول در دسته ای از سلول های مورفولوژیکی غیرقابل شناسایی ترکیب می شوند که مورفولوژی یک لنفوسیت کوچک را دارند.

کلاس IV - سلول های انفجاری(اریتروبلاست، لنفوبلاست، مگاکاریوبلاست، مونوبلاست، میلوبلاست). این سلول ها مورفولوژی مشخصی دارند - آنها دارند اندازه های بزرگ، یک هسته بزرگ غنی از یوکروماتین با 2-4 هسته. بر اساس خواص سیتوشیمیایی آنها، بلاست هایی از سری های مختلف خونساز قابل شناسایی هستند.

کلاس V - کلاس سلول های بالغ، مشخصه سری خون سازی آنها است.

سری اریتروئید.

سلول های سری erythropoietic - erythron - بین 20 تا 30٪ از کل سلول های مغز استخوان را تشکیل می دهند. در یک ساعت 10 10 گلبول قرمز تشکیل می شود. جد BFU-E است (از انگلیسی burst - explosion)، از آن یک CFU-E متمایزتر تشکیل می شود که به اریتروپویتین حساس است.

تحت تأثیر اریتروپویتین، CFU-E متمایز می شود و باعث ایجاد مراحل قابل تشخیص مورفولوژیکی سری اریتروئید می شود. آن ها هستند:

تقسیم سلول های پرواریتروبلاست

اریتروبلاست بازوفیلیک

اریتروبلاست پلی کروماتوفیلیک

سلول های غیر تقسیم کننده اریتروبلاست اکسیفیل

رتیکولوسیت

گلبول قرمز

فرآیند تمایز با کاهش اندازه سلول، کاهش محتوا و در نهایت از بین رفتن تمام اندامک ها، متراکم شدن هسته و به دنبال آن حذف آن از سلول همراه است. بارزترین علامت تمایز اریتروئید، ظهور هموگلوبین در سیتوپلاسم است. سنتز هموگلوبین تا پایان مرحله رتیکولوسیت ادامه دارد. طول تمام مراحل اریتروپوئزیس حدود 7 روز است.

در مغز استخوان، اریتروبلاست‌ها در تماس نزدیک با ماکروفاژها بالغ می‌شوند و جزایر اریتروبلاستیک را تشکیل می‌دهند. ماکروفاژهای واقع در این جزایر آهن را به اریتروبلاست ها می رسانند.

هسته زدایی (حذف هسته) با جداسازی فرآیند حاوی هسته از اریتروبلاست اکسیفیل رخ می دهد. هسته خارج شده توسط نوار نازکی از سیتوپلاسم احاطه شده است.

عوامل خاص تنظیم کننده اریتروپویزیس اریتروپویتین ها و کلون ها هستند. اریتروپویتین - 90٪ توسط کلیه، 10٪ توسط کبد تولید می شود و در پاسخ به هیپوکسی تولید می شود. اثر آن توسط عوامل غیر اختصاصی تقویت می شود. اینها برای مثال، تستوسترون، ACTH، پردنیزولون، ویتامین های B6 و B12 را شامل می شود.

گلبول های قرمز بالغ، که به دلیل حرکت فعال، خاصیت ارتجاعی زیادی دارند، از سیتوپلاسم سلول های اندوتلیال عبور می کنند و از طریق منافذی که فقط در هنگام مهاجرت تشکیل شده اند، نفوذ می کنند.

گرانولوسیتوپوزیس

گرانولوسیتوپویزیس - تشکیل و تمایز گرانولوسیت ها در مغز استخوان قرمز اتفاق می افتد.

میلوبلاست هاو پس از میتوز انجام شده آنها تشکیل شده است پرومیلوسیت هاسه ردیف (نوتروفیل، ائوزینوفیل، بازوفیل) گرانولوسیتوپوئز سلول های تقسیم کننده هستند و از نظر مورفولوژیکی مشابهاینها سلولهای بزرگی هستند که دارای یک هسته گرد هستند. گرانول های آزوروفیل اولیه متعلق به لیزوزوم ها در سیتوپلاسم تجمع می یابند.

سلول های بعدیتوسعه: میلوسیت ها، متامیلوسیت ها، گرانولوسیت های نواری و قطعه بندی شدهبا تمایز واگرا سیتوپلاسم مشخص می شود.

که در سری نوتروفیلگرانول های نوتروفیل ظاهر می شوند بازوفیلیک– بازوفیلیک، در ائوزینوفیلیک- اکسیفیلیک خاص از این سلول ها، تنها میلوسیت ها قادر به تقسیم هستند. در عین حال، کاهش اندازه سلول، تغییر شکل هسته از گرد به قطعه بندی شده، به درجات مختلف در سری های ذکر شده و افزایش تراکم کروماتین وجود دارد. علاوه بر این، گیرنده های مختلفی روی پلاسمالما ظاهر می شوند و تحرک سلولی افزایش می یابد.

توسعه نوتروفیل ها از CFU-GnM برای رهاسازی در جریان خون در 14-13 روز کامل می شود. ائوزینوفیل ها و بازوفیل ها سریعتر بالغ می شوند. گرانولوسیت ها به مدت 1-2 روز در مغز استخوان باقی می مانند و یک مخزن مغز استخوان (ذخیره) از سلول های بالغ را تشکیل می دهند. سپس وارد جریان خون می شوند و در آنجا برای چند ساعت گردش می کنند.

تک سلولی

سلف بی توانمونوسیت (CFU-M) تبدیل می شود تک بلاستتمایز بیشتر پرومونوسیت و مونوسیت.

از نظر مورفولوژیکی، بلوغ با تغییر شکل هسته از گرد به لوبیا شکل، در افزایش بیان می شود. مقدار نسبیسیتوپلاسم و ظهور لیزوزوم ها در آن باعث کاهش بازوفیلی سیتوپلاسم می شود. مونوسیت ها یک مخزن مغز استخوان ذخیره نمی کنند و به زودی پس از تشکیل مغز استخوان را ترک می کنند. سپس به مدت چند ساعت در خون گردش می کند. پس از حرکت به داخل بافت به ماکروفاژ تبدیل می شوند.

رشد پلاکتی

پلاکت های خون در مغز استخوان از مگاکاریوسیت ها

سلف بی توان(CFU-MHz) تبدیل می شود مگاکاریوبلاست- یک سلول بزرگ (قطر حدود 16 میکرون) با یک هسته پنجه ای و سیتوپلاسم بازوفیل. تبدیل می شوند پرومگاکاریوسیت هاو سپس مگاکاریوسیت ها. تعداد مگاکاریوسیت هادر کلون کوچک است (از 4 تا 50). این به دلیل این واقعیت است که پیش سازها نه تنها تقسیم می شوند، بلکه پلی پلوئید نیز می شوند.

یک مگاکاریوسیت بالغ تشکیل می شود فرآیندهای پرولاملار(نوارهایی) که به داخل لومن سینوسی کشیده می شوند. قطعات سیتوپلاسم که توسط غشاها محدود شده اند از این نوارها جدا شده و به پلاکت های خون تبدیل می شوند.

چرخه رشد از سلول های بنیادی تا پلاکت ها حدود 10 روز است. ترومبوسیتوپویزیس توسط CSF-Meg و ترومبوپوئیتین تنظیم می شود.

لنفوسیتوپوزیس

بر خلاف میلوپوئز، لنفوسیتوپوزیس در مراحلی اتفاق می افتد و جایگزین اندام های لنفاوی مختلف می شود. در هر دو لنفوسیتوپوزیس T و B، 3 مرحله متمایز می شود:

1. مرحله مغز استخوان. در این مرحله، پیش سازهای لنفوسیتوپوزیس T و B از سلول های بنیادی متمایز می شوند.

2. مرحله تمایز مستقل از آنتی ژن، انجام شده در مقامات مرکزیایمونوژنز در این مرحله لنفوسیت هایی تشکیل می شوند که فقط می توانند آنتی ژن ها را تشخیص دهند.

3. مرحله تمایز وابسته به آنتی ژن، که در اندام های لنفاوی محیطی انجام می شود. از سلول هایی که قادر به تشخیص آنتی ژن هستند، سلول های موثری تشکیل می شوند که قادر به از بین بردن آنتی ژن هستند.

لنفوسیتوپوزیس T

مرحله اولانجام شده در مغز استخوان قرمز، جایی که سلول های بنیادی متعلق به کلاس I قرار دارند، کلاس II - سلول های نیمه بنیادی لنفوسیتوپوزیس و کلاس III - سلول های پیش ساز حساس به T-poietin یکنواخت لنفوسیتوپوزیس - پرو-لنفوسیت های T ( پروتیموسیت ها). سلول های کلاس III به جریان خون مهاجرت کرده و در تیموس مستقر می شوند.

فاز دوم- مرحله تمایز مستقل از آنتی ژن در قشر تیموس رخ می دهد. تحت تأثیر قرار گرفت تیموزین،پیشینیان تک توان به کلاس IV تبدیل می شوند - لنفوبلاست های تی،سپس کلاس V - تی نابالغلنفوسیت ها (n رتیموسیت ها)و کلاس ششم - لنفوسیت های Tهمه انواع لنفوسیت های T در اینجا تشکیل می شوند - کمک کننده های T، T-suppressors، T-قاتل ها.

تیموسیت های نابالغ و سپس بالغ، گیرنده های تشخیص آنتی ژن را برای طیف گسترده ای از مواد آنتی ژنی به دست می آورند، اما در اینجا با آنتی ژن ها مواجه نمی شوند، زیرا تیموس توسط یک سد خونی - تیموسی محافظت می شود. در همان زمان، لنفوسیت‌های T که علیه عوامل آنتی ژنی خود هدایت می‌شوند، از بین می‌روند. لنفوسیت های T تشکیل شده به بستر عروقی نفوذ کرده و از طریق جریان خون به اندام های لنفاوی محیطی منتقل می شوند.

مرحله سوم- مرحله تمایز وابسته به آنتی ژن در مناطق وابسته به T اندام های لنفاوی محیطی - غدد لنفاوی، طحال، بافت لنفاوی اندام های لوله ای انجام می شود. شرایط برای رسیدن آنتی ژن به لنفوسیت Tداشتن یک گیرنده برای این آنتی ژن

تماس با عوامل تعیین کننده آنتی ژن باعث می شود فعال سازیبه لنفوسیت T تبدیل می شود T-immunoblast. فرآیند تبدیل لنفوسیت T به T-immunoblast واکنش تبدیل بلاست نامیده می شود. T-immunoblast به طور مکرر به صورت میتوزی تقسیم می شود و تشکیل می شود شبیهسلول ها.

برخی از لنفوسیت های T از کلون حاصل تبدیل می شوند لنفوسیت های T حافظه

سلول های کمکی Tواسطه های ترشح می کنند - لنفوکین هایی که ایمنی هومورال را تحریک می کنند.

سرکوبگرهای Tسنتز لنفوکین هایی که ایمنی هومورال را مهار می کنند.

T کشنده ایمونوبلاستکلونی از سلول ها را می دهد که بین آنها تفاوت دارند

- سلول های T کشنده- لنفوسیت های سیتوتوکسیک که عوامل ایمنی سلولی هستند.

- سلول های T حافظه، پس از مواجهه مکرر با آنتی ژن (طبق مکانیسم تغییر بلاست جدید)، یک پاسخ ایمنی ثانویه را فراهم می کند که سریعتر انجام می شود و قوی تر از اولی;

- تقویت کننده های T، که بازیافت نمی شوند، کوتاه مدت هستند، تکثیر سلول ها را تحریک می کنند - منابع لنفوسیت های T.

لنفوسیتوپوزیس B

مرحله اولدر مغز استخوان قرمز انجام می شود و شامل: کلاس I - سلول های بنیادی، کلاس II - سلول های نیمه بنیادی، کلاس III - سلول های حساس به B-poietin یکنواخت - لنفوسیت های pro-B، که در آنها بازآرایی ژنوم هنوز آغاز نشده است.

فاز دوم- تمایز مستقل از آنتی ژن در پرندگان در یک اندام لنفوئیدی خاص - بورس فابریسیوس انجام می شود. مشابه آن در پستانداران و انسان به وضوح مشخص نشده است، اما اکثر محققان بر این باورند که مرحله دوم نیز در مغز استخوان قرمز رخ می دهد. در اینجا، کلاس IV تشکیل می شود - لنفوبلاست های B (در سطحی که بازآرایی ژنوم شروع می شود)، کلاس V - پرولنفوسیت های B (لنفوسیت های قبل از B، که در سیتوپلاسم آن IgM شناسایی می شود)، کلاس VI - گیرنده Vo-لنفوسیت ها- با ظهور ایمونوگلوبولین های کلاس M در سطح غشای پلاسمایی مشخص می شود.

در مرحله دوم، لنفوسیت های B انواع مختلفی از گیرنده های آنتی ژن را به دست می آورند.

مرحله سوم- تکثیر و تمایز وابسته به آنتی ژن در ناحیه B اندام های لنفاوی محیطی رخ می دهد.

در اینجا گیرنده لنفوسیت B با هم ملاقات می کند، فعال می شود و به یک ایمونوبلاست B تبدیل می شود. در نتیجه تکثیر ایمونوبلاست، کلونی از سلول ها تشکیل می شود که در میان آنها سلول های B حافظه و سلول های پلاسما متمایز می شوند. دومی تأثیرگذار هستند ایمنی هومورال، یعنی سنتز ایمونوگلوبولین ها (آنتی بادی ها) کلاس های مختلف. در مرحله اول تشکیل آنتی بادی، لنفوسیت ها IgM ترشح می کنند. سپس پس از بازآرایی ژن (بازآرایی)، کلاس ایمونوگلوبولین تغییر کرده و IgG سنتز می شود.

یک آنتی بادی با آنتی ژن اختصاصی خود تعامل می کند و یک کمپلکس آنتی ژن-آنتی بادی تشکیل می دهد. اینها کمپلکس های ایمنیسپس توسط ماکروفاژها، ائوزینوفیل ها و نوتروفیل ها فاگوسیتوز می شوند.

قاتلان طبیعی(سلول های NK)در مغز استخوان قرمز تشکیل می شوند. این سلول ها عامل خاصی به نام NKCF (فاکتور سیتوتوکسیک قاتل طبیعی) ترشح می کنند که از راه دور بر روی سلول های هدف به تدریج و در مدت زمان طولانی اثر می کند. هنگام شبیه سازی سلول های NK، سلول های حافظه تشکیل نمی شوند.

خون سازی در دوره قبل از تولد در پایان هفته سوم بارداری در کیسه زرده شروع می شود. خون سازی مغز استخوان در ماه چهارم شروع می شود و به پایان می رسد دوره قبل از تولدنوع اصلی در خون محیطی جنین، تعداد گلبول های قرمز، لکوسیت ها و محتوای هموگلوبین به تدریج افزایش می یابد. تا 6 ماهگی رشد داخل رحمیبسیاری از عناصر نابالغ در خون محیطی یافت می‌شوند؛ در ماه‌های بعدی، عمدتاً عناصر بالغ وجود دارند. تمایز لنفوسیت های B در 9-12، لنفوسیت های T - در هفته 16-17 بارداری ظاهر می شود. در اولین روز پس از تولد عدد نسبیلنفوسیت ها عبارتند از: T-50%; B-35%; O-15٪. در خون جنین و نوزاد در اولین ساعات زندگی، سلول های بنیادی زیادی یافت می شود. محتوای سلول های پیش ساز در خون بند ناف 6-8 برابر بیشتر از حجم مشابهی از آسپیراسیون مغز استخوان است. یکی از ویژگی های کودکان تازه متولد شده سهولت بازگشت به خون سازی خارج مدولاری است. در طول انتوژنز، تغییری در "لایه ها" - کلون های سلول های خونساز ایجاد می شود که ویژگی های سیستم خون را در دوره های مختلف تعیین می کند.

ترکیب هموگلوبین نیز تغییر می کند. در هفته های 9-12، هموگلوبین های جنینی Gower 1 و Gower 2 در مگالوبلاست ها سنتز می شوند که با هموگلوبین جنینی (HbF) که از دو زنجیره α- و دو زنجیره γ گلوبین تشکیل شده است، که شکل اصلی در دوره قبل از تولد است، جایگزین می شوند. به دلیل اکسیژن رسانی ضعیف خون جنین، مهم HbF تمایل بیشتری به اکسیژن دارد. از هفته سوم بارداری، سنتز هموگلوبین بزرگسالان (HbA) متشکل از دو زنجیره α و دو زنجیره β آغاز می شود که با افزایش سن جنین شدت آن افزایش می یابد. در هنگام تولد، هموگلوبین جنین 60-85٪ و بزرگسالان 15-40٪ است. پس از تولد، مقدار HbF در خون در گردش به تدریج کاهش می یابد و در 4 ماهگی به 10-15 درصد و در 3 سال به کمتر از درصد می رسد.

خون قرمز نوزادان با افزایش محتوای هموگلوبین و گلبول های قرمز، آنیزوسیتوز و ماکروسیتوز (حجم متوسط ​​گلبول قرمز حدود 110 fL) و محتوای اشکال نابالغ گلبول های قرمز مشخص می شود. رتیکولوسیتوز که به 1.5-4.0٪ می رسد، پس از 2 روز به سرعت شروع به کاهش می کند. تعداد گلبول های قرمز و هموگلوبین به دلیل مهار میکروب اریتروئید در عرض یک ماه با عادی شدن یک سال شروع به کاهش می کند. حداکثر کاهش شاخص ها در کودکان کامل در 2.5-3 ماه رخ می دهد. متوسط ​​حجم گلبول قرمز تا 6 ماه به 80 fL کاهش می یابد.

تعداد کل لکوسیت ها و فرمول لکوسیت ها به طور قابل توجهی در کودکان تغییر می کند. در روزهای اول زندگی، فرمول لکوسیت به سمت چپ منتقل می شود، نوتروفیل ها غالب هستند که عملکرد آنها در نوزادان به دلیل کاهش فعالیت اپسونین های پلاسما کاهش می یابد. تغییرات در کاهش تعداد نوتروفیل ها و افزایش تعداد لنفوسیت های T و B بیان می شود. در روز پنجم زندگی، تعداد آنها مقایسه می شود (به اصطلاح اولین کراس اوور). سپس در روز دهم تعداد لنفوسیت ها افزایش می یابد. بنابراین، فرمول لکوسیتی یک نوزاد با تعداد نسبتاً زیادی لنفوسیت و تعداد کمی نوتروفیل مشخص می شود.

پس از یک سال، تعداد نوتروفیل ها در پس زمینه کاهش لنفوسیت ها دوباره شروع به افزایش می کند. در سن 5 سالگی، دکوسیون دوم در آن رخ می دهد فرمول لکوسیتهنگامی که تعداد نوتروفیل ها و لنفوسیت ها دوباره برابر می شود. متعاقباً، تعداد نوتروفیل ها همچنان در حال افزایش است. از 12 سالگی، هموگرام با بزرگسالان تفاوتی ندارد. ESR در دوران کودکی تغییر قابل توجهی نمی کند.

ویژگی های سیستم هموستاتیک در زمان تولد نسبتاً است فعالیت کمفاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K (II؛ VII؛ IX؛ X). فعالیت آنها تا روز سوم کاهش می یابد که ممکن است دلیل توسعه باشد بیماری هموراژیکنوزادان، سپس شروع به افزایش می کند. تعداد پلاکت ها عملاً با بزرگسالان تفاوتی ندارد، اما فعالیت عملکردی آنها در روزهای اول کمتر است.

در حین زندگی داخل رحمیجنین دارای 3 دوره خون سازی است. با این حال، مراحل مختلف آن کاملاً مشخص نیست، بلکه به تدریج جایگزین یکدیگر می شوند.

برای اولین بار، خون سازی (اولین مرحله آن) در یک جنین 19 روزه در جزایر خونی کیسه زرده تشخیص داده می شود.

سلول های اولیه اولیه حاوی هموگلوبین و یک هسته ظاهر می شوند - مگالوبلاست ها. این اولین دوره کوتاه‌مدت خون‌سازی، عمدتاً اریتروپوئز، خون‌سازی خارج جنینی نامیده می‌شود.

دوره دوم (هپاتواسپلنیک) پس از 6 هفته شروع می شود. و در ماه پنجم رشد داخل رحمی انسان به حداکثر می رسد. اول، خونسازی در کبد رخ می دهد و از بین تمام فرآیندهای خونسازی، اریتروپوئز بارزتر است و لکو- و ترومبوسیتوپوزیس بسیار ضعیف تر است. مگالوبلاست ها به تدریج با اریتروبلاست ها جایگزین می شوند. در ماه 3-4 زندگی داخل رحمی، طحال وارد خون سازی می شود. فعال ترین به عنوان اندام خونسازاز 5 تا 7 ماه توسعه کار می کند. گلبول های قرمز، گرانولوسیتو و مگاکاریوسیتوپویزیس را انجام می دهد. لنفوسیتوپوزیس فعال بعداً - از پایان ماه هفتم رشد داخل رحمی - در طحال رخ می دهد.

در ماه 4-5 از رشد داخل رحمی، دوره سوم (مغز استخوان) خون سازی شروع می شود که به تدریج در تولید سلول های خونی تعیین کننده می شود.

در زمان تولد کودک، خون سازی در کبد متوقف می شود و طحال عملکرد تولید گلبول های قرمز، گرانولوسیت ها، مگاکاریوسیت ها را از دست می دهد، در حالی که عملکرد تولید لنفوسیت ها را حفظ می کند. خونسازی تقریباً منحصراً در مغز استخوان رخ می دهد.

به ترتیب دوره های مختلفدر خونسازی (جنین، طحال و کبد جنینی و مغز استخوان)، سه نوع مختلف هموگلوبین وجود دارد: هموگلوبین جنینی (HbF)، جنینی (HBF) و هموگلوبین بالغ (HbA). هموگلوبین جنینی (HbH) فقط در بیشتر موارد یافت می شود مراحل اولیهرشد جنین در حال حاضر در هفته 8-10 بارداری، جنین 90-95٪ HBF دارد و در همان دوره HBF شروع به ظهور می کند (5-10٪). در هنگام تولد، میزان هموگلوبین جنین از 45 تا 90 درصد متغیر است. به تدریج، HBF با HbA جایگزین می شود. تا یک سال، تنها 15٪ از HBF در کل هموگلوبین گلبول های قرمز باقی می ماند و تا 3 سال مقدار آن نباید از 2٪ تجاوز کند. انواع هموگلوبین نرمال از نظر ترکیب اسید آمینه و تمایل به اکسیژن متفاوت است.

انواع متعددی از هموگلوبین های غیر طبیعی نیز وجود دارد که به ارث می رسند. خصوصیات عمومیبیماری های مرتبط با ناهنجاری ژنتیکی از پیش تعیین شده هموگلوبین، تمایل گلبول های قرمز خون است هموگلوبین پاتولوژیک، به همولیز. در این حالت کم خونی همولیتیک ایجاد می شود.

بیشتر در مورد موضوع مفهوم خون سازی جنینی:

1. کارسینوم کوریونی همراه با تراتوم یا کارسینوم جنینی
2. لقاح و مراحل اولیه رشد جنین انسان
3. افزایش باروری، پیشگیری از مرگ و میر جنینی، آسیب شناسی پری ناتال با استفاده از گنادوتروپین ها و هورمون های آزاد کننده گنادوتروپین

(leukopoiesis) و پلاکت ها (thrombocytopoiesis).

در حیوانات بالغ، در مغز استخوان قرمز، جایی که گلبول های قرمز، تمام لکوسیت های دانه ای، مونوسیت ها، پلاکت ها، لنفوسیت های B و پیش سازهای لنفوسیت T تشکیل می شوند، رخ می دهد. تمایز لنفوسیت های T در تیموس، طحال و گره های لنفاوی- تمایز لنفوسیت های B و تکثیر لنفوسیت های T.

سلول والد مشترک همه سلول های خونی پرتوان است سلول بنیادیخون که قادر به تمایز است و می تواند باعث رشد هر عنصر تشکیل شده از خون شود و قادر به خودپایداری طولانی مدت است. هر سلول بنیادی خونساز هنگام تقسیم به دو سلول دختر تبدیل می شود که یکی از آنها در فرآیند تکثیر قرار می گیرد و دومی به ادامه کلاس سلول های پرتوان ادامه می دهد. تمایز سلول های بنیادی خونساز تحت تأثیر اتفاق می افتد عوامل هومورال. در نتیجه رشد و تمایز، سلول های مختلف ویژگی های مورفولوژیکی و عملکردی به دست می آورند.

اریتروپوئزیساز بافت میلوئیدی مغز استخوان عبور می کند. میانگین طول عمر گلبول های قرمز 100-120 روز است. تا 2 * 10 11 سلول در روز تشکیل می شود.

برنج. تنظیم erythropoiesis

تنظیم erythropoiesisتوسط اریتروپویتین های تولید شده در کلیه ها انجام می شود. اریتروپوئز توسط هورمون های جنسی مردانه، تیروکسین و کاتکول آمین ها تحریک می شود. برای تشکیل گلبول های قرمز، ویتامین B 12 و اسید فولیکو همچنین فاکتور خونساز داخلی، که در مخاط معده، آهن، مس، کبالت، ویتامین ها تشکیل می شود. که در شرایط عادیمقدار کمی اریتروپویتین تولید می شود که به سلول های قرمز مغز می رسد و با گیرنده های اریتروپویتین تعامل می کند، در نتیجه غلظت cAMP در سلول تغییر می کند که باعث افزایش سنتز هموگلوبین می شود. تحریک erythropoiesis نیز تحت تأثیر چنین انجام می شود عوامل غیر اختصاصیمانند ACTH، گلوکوکورتیکوئیدها، کاتکول آمین ها، آندروژن ها و همچنین پس از فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک.

گلبول های قرمز در اثر همولیز داخل سلولی توسط سلول های تک هسته ای در طحال و داخل رگ ها از بین می روند.

لکوپوزیسدر مغز استخوان قرمز و بافت لنفاوی رخ می دهد. این فرآیند توسط فاکتورهای رشد خاص یا لکوپویتین ها تحریک می شود که روی پیش سازهای خاصی عمل می کنند. نقش مهماینترلوکین ها در لکوپوزیس نقش دارند که باعث افزایش رشد بازوفیل ها و ائوزینوفیل ها می شود. لکوپوز نیز توسط محصولات تجزیه لکوسیت ها و بافت ها، میکروارگانیسم ها و سموم تحریک می شود.

ترومبوسیتوپوزیستوسط ترومبوسیتوپویتین های تشکیل شده در مغز استخوان، طحال، کبد و همچنین اینترلوکین ها تنظیم می شود. به لطف ترومبوسیتوپویتین ها، تعادل مطلوب بین فرآیندهای تخریب و تشکیل پلاکت های خون تنظیم می شود.

هموسیتوپوز و تنظیم آن

خونسازی (خونسازی، خونسازی) -مجموعه ای از فرآیندهای تبدیل سلول های بنیادی خونساز به انواع متفاوتسلول های خونی بالغ (گلبول های قرمز - گلبول های قرمز، لکوسیت ها - لکوپوئز و پلاکت ها - ترومبوسیتوپوز)، تضمین کاهش طبیعی آنها در بدن.

ایده های مدرن در مورد خون سازی، از جمله راه های تمایز سلول های بنیادی خونساز پرتوان، مهم ترین سیتوکین ها و هورمون هایی که فرآیندهای خود نوسازی، تکثیر و تمایز سلول های بنیادی پرتوان را به سلول های خونی بالغ تنظیم می کنند، در شکل ارائه شده است. 1.

سلول های بنیادی خونساز پرتواندر مغز استخوان قرمز قرار دارند و قادر به خود نوسازی هستند. آنها همچنین می توانند در خارج از اندام های خونساز در خون گردش کنند. PSGCهای مغز استخوان در طی تمایز طبیعی، همه انواع سلول های خونی بالغ را ایجاد می کنند - گلبول های قرمز، پلاکت ها، بازوفیل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، مونوسیت ها، لنفوسیت های B و T. برای حفظ ترکیب سلولی خون در سطح مناسب، روزانه به طور متوسط ​​2.00 در بدن انسان تشکیل می شود. 10 11 گلبول قرمز، 0.45. 10 11 نوتروفیل، 0.01. 10 11 مونوسیت، 1.75. 10 11 پلاکت. در افراد سالم، این شاخص ها کاملاً پایدار هستند، اگرچه در شرایط افزایش تقاضا (انطباق با ارتفاعات بالا، از دست دادن خون حاد، عفونت)، فرآیندهای بلوغ پیش سازهای مغز استخوان تسریع می شود. فعالیت تکثیری بالای سلولهای بنیادی خونساز با مرگ فیزیولوژیکی (آپوپتوز) فرزندان اضافی آنها (در مغز استخوان، طحال یا سایر اندامها) و در صورت لزوم خود آنها خنثی می شود.

برنج. 1. مدل سلسله مراتبی هموسیتوپوزیس، شامل مسیرهای تمایز (PSGC) و مهم ترین سیتوکین ها و هورمون هایی که فرآیندهای خود نوسازی، تکثیر و تمایز PSGC را به سلول های خونی بالغ تنظیم می کنند: A - سلول بنیادی میلوئیدی (CFU-HEMM). که پیش ساز مونوسیت ها، گرانولوسیت ها، پلاکت ها و گلبول های قرمز است. ب- سلول های بنیادی لنفوئیدی-پیش ساز لنفوسیت ها

تخمین زده می شود که روزانه (2-5) در بدن انسان از بین می رود. 10 11 سلول خونی که با تعداد مساوی سلول جدید مخلوط می شود. برای ارضای این نیاز دائمی عظیم بدن به سلول های جدید، هموسیتوپوزیس در طول زندگی قطع نمی شود. به طور متوسط، بیش از 70 سال زندگی (با وزن بدن 70 کیلوگرم)، یک فرد تولید می کند: گلبول های قرمز - 460 کیلوگرم، گرانولوسیت ها و مونوسیت ها - 5400 کیلوگرم، پلاکت ها - 40 کیلوگرم، لنفوسیت ها - 275 کیلوگرم. بنابراین، بافت‌های خونساز از جمله فعال‌ترین بافت‌های میتوز محسوب می‌شوند.

ایده های مدرن در مورد هموسیتوپوزیس بر اساس تئوری سلول های بنیادی است که پایه های آن توسط هماتولوژیست روسی A.A. ماکسیموف در آغاز قرن بیستم. بر اساس این نظریه، تمام سلول های خونی از یک سلول بنیادی خونساز پرتوان (اولیه) منفرد (HSC) می آیند. این سلول‌ها قادر به خود نوسازی طولانی‌مدت هستند و در نتیجه تمایز می‌توانند هر گونه جوانه‌زنی از سلول‌های خونی را ایجاد کنند (نگاه کنید به شکل 1.) و در عین حال زنده ماندن و خواص خود را حفظ کنند.

سلول‌های بنیادی (SC) سلول‌های منحصربه‌فردی هستند که نه تنها به سلول‌های خونی، بلکه به سلول‌های بافت‌های دیگر نیز می‌توانند خود نوسازی و تمایز پیدا کنند. بر اساس منشا و منبع تشکیل و جداسازی، SCها به سه گروه تقسیم می شوند: جنینی (SCs از جنین و بافت جنین). منطقه ای یا جسمی (SC ارگانیسم بالغ)؛ القا شده (SCs به دست آمده در نتیجه برنامه ریزی مجدد سلول های سوماتیک بالغ). با توجه به توانایی آنها در تمایز، SCهای توتی-، چند-، چند- و تک توانی متمایز می شوند. یک SC کامل (زیگوت) تمام اندام های جنین و ساختارهای لازم برای رشد آن (جفت و بند ناف) را بازتولید می کند. SC پرتوان می تواند منبع سلول های مشتق شده از هر یک از سه لایه زاینده باشد. SC چند (چند قوی) قادر به تشکیل سلول های تخصصی از چندین نوع (به عنوان مثال، سلول های خونی، سلول های کبدی) است. SC Unipotent در شرایط عادی به سلول های تخصصی از نوع خاصی تمایز می یابد. SCهای جنینی پرتوان هستند، در حالی که SCهای منطقه ای پرتوان یا تک توان هستند. میزان بروز PSGC به طور متوسط ​​1:10000 سلول در مغز استخوان قرمز و 1:100000 سلول در خون محیطی است. SCهای پرتوان را می توان در نتیجه برنامه ریزی مجدد سلول های سوماتیک انواع مختلف به دست آورد: فیبروبلاست ها، کراتینوسیت ها، ملانوسیت ها، لکوسیت ها، سلول های β پانکراس و غیره، با مشارکت فاکتورهای رونویسی ژن یا microRNA ها.

همه SC ها دارای تعدادی ویژگی مشترک هستند. اولاً آنها تمایز ناپذیر هستند و ندارند اجزای ساختاریبرای انجام وظایف تخصصی دوما، آنها قادر به تکثیر با تشکیل تعداد زیادی (ده ها و صدها هزار) سلول هستند. ثالثاً، آنها قادر به تمایز هستند، یعنی. فرآیند تخصصی شدن و تشکیل سلول های بالغ (به عنوان مثال، گلبول های قرمز، گلبول های سفید و پلاکت ها). رابعا قابلیت تقسیم نامتقارن را دارند، زمانی که از هر SC دو سلول دختر تشکیل می شود که یکی از آنها مشابه والد است و سلول بنیادی باقی می ماند (خاصیت خود نوسازی سلول های بنیادی) و دیگری به سلول های تخصصی تمایز می یابد. . در نهایت، پنجم، SCها می توانند به مکان های آسیب مهاجرت کرده و به شکل های بالغ سلول های آسیب دیده تمایز پیدا کنند و باعث بازسازی بافت شوند.

دو دوره هموسیتوپوزیس وجود دارد: جنینی - در جنین و جنین و پس از تولد - از تولد تا پایان زندگی. خون سازی جنینی در کیسه زرده شروع می شود، سپس خارج از آن در مزانشیم پیش کوردیال، از 6 هفتگی به کبد و از 12 تا 18 هفتگی به طحال و مغز استخوان قرمز منتقل می شود. از 10 هفتگی، تشکیل لنفوسیت های T در تیموس شروع می شود. از لحظه تولد، اندام اصلی هموسیتوپوز به تدریج تبدیل می شود مغز استخوان قرمز.کانون‌های خون‌سازی در 206 استخوان اسکلتی در یک فرد بالغ (جناخ، دنده‌ها، مهره‌ها، اپی‌فیز استخوان‌های لوله‌ای و غیره) یافت می‌شوند. در مغز استخوان قرمز، خود نوسازی PSGCها رخ می دهد و یک سلول بنیادی میلوئیدی از آنها تشکیل می شود که به آن واحد تشکیل دهنده کلنی از گرانولوسیت ها، گلبول های قرمز، مونوسیت ها، مگاکاریوسیت ها (CFU-GEMM) نیز گفته می شود. سلول بنیادی لنفاوی سلول های بنیادی چند الیگوپوتنت میسلوئید (CFU-GEMM) می توانند این موارد را متمایز کنند: به سلول های متعهد تک توان - پیش سازهای گلبول های قرمز که واحد تشکیل انفجار (BFU-E) نیز نامیده می شوند، مگاکاریوسیت ها (CFU-Mgcc). به سلول های گرانولوسیت-مونوسیت متعهد چندولیگوپتنت (CFU-GM)، تمایز به پیش سازهای گرانولوسیت تک توان (بازوفیل، نوتروفیل، ائوزینوفیل) (CFU-G)، و پیش سازهای مونوسیت (CFU-M). سلول بنیادی لنفوئیدی پیش ساز لنفوسیت های T و B است.

در مغز استخوان قرمز، از سلول‌های تشکیل‌دهنده کلنی فهرست‌شده، از طریق یک سری مراحل میانی، رژیکولوسیت‌ها (پیش سازهای گلبول‌های قرمز)، مگاکاریوسیت‌ها (که پلاکت‌ها از آن‌ها "بند زده شده"!، i)، گرانولوسیت‌ها (نوتروفیل‌ها، ائوزینوفیل‌ها، بازوفیل‌ها). ) مونوسیت ها و لنفوسیت های B تشکیل می شوند. تشکیل و تمایز لنفوسیت های T و سلول های پلاسمااز لنفوسیت های B فرآیندهای گرفتن و تخریب سلول های خونی (به طور عمده گلبول های قرمز و پلاکت ها) و قطعات آنها نیز در طحال انجام می شود.

در مغز استخوان قرمز انسان، هموسیتوپویزیس تنها می تواند در شرایط یک ریزمحیط طبیعی القاء کننده خونسازی (HIM) رخ دهد. عناصر سلولی مختلفی که استروما و پارانشیم مغز استخوان را تشکیل می دهند در شکل گیری GIM شرکت می کنند. GIM ها توسط لنفوسیت های T، ماکروفاژها، فیبروبلاست ها، سلول های چربی، سلول های اندوتلیال عروقی تشکیل می شوند. ریز عروق، اجزای ماتریکس خارج سلولی و رشته های عصبی. عناصر HIM بر فرآیندهای خونساز هم با کمک سیتوکین ها و فاکتورهای رشدی که تولید می کنند و هم از طریق تماس مستقیم با سلول های خونساز، کنترل می کنند. ساختار GIM سلول های بنیادی و سایر سلول های پیش ساز را در آن لنگر می اندازد مناطق خاصبافت خونساز، سیگنال های تنظیمی را به آنها منتقل می کند و در حمایت متابولیک آنها شرکت می کند.

هموسیتوپوزیس کنترل می شود مکانیسم های پیچیدهکه می تواند آن را نسبتاً ثابت نگه دارد، آن را تسریع یا مهار کند، از تکثیر و تمایز سلولی تا شروع آپوپتوز سلول های پیش ساز متعهد و حتی PSGC های منفرد جلوگیری می کند.

تنظیم خون سازی- این تغییر در شدت خون سازی مطابق با نیازهای در حال تغییر بدن است که از طریق تسریع یا مهار آن انجام می شود.

برای هموسیتوپویزی کامل لازم است:

• دریافت اطلاعات سیگنال (سیتوکین ها، هورمون ها، انتقال دهنده های عصبی) در مورد وضعیت ترکیب سلولی خون و عملکردهای آن؛
• این فرآیند را با مقدار کافی انرژی و مواد پلاستیکی، ویتامین ها، عناصر معدنی درشت و میکرو، آب تامین می کند. تنظیم خون‌سازی بر این اساس استوار است که همه انواع سلول‌های خونی بالغ از سلول‌های بنیادی خونساز مغز استخوان تشکیل می‌شوند که جهت تمایز آن‌ها به انواع مختلف سلول‌های خونی با عملکرد مولکول‌های سیگنال‌دهنده موضعی و سیستمیک بر روی آن تعیین می‌شود. گیرنده های آنها

نقش اطلاعات سیگنالینگ خارجی برای تکثیر و آپوپتوز SGCها توسط سیتوکین ها، هورمون ها، انتقال دهنده های عصبی و عوامل ریزمحیطی ایفا می شود. در میان آنها عوامل زودهنگام و دیر اثر، چند خطی و تک خطی متمایز می شوند. برخی از آنها خون سازی را تحریک می کنند، برخی دیگر آن را مهار می کنند. نقش تنظیم‌کننده‌های داخلی پرتوانی یا تمایز SCها توسط عوامل رونویسی که در هسته‌های سلولی کار می‌کنند بازی می‌کنند.

ویژگی اثر بر سلول های بنیادی خونساز معمولاً با تأثیر نه یک، بلکه چندین عامل در آن واحد به دست می آید. اثرات عوامل از طریق تحریک گیرنده های خاص سلول های خونساز حاصل می شود که مجموعه آنها در هر مرحله از تمایز این سلول ها تغییر می کند.

فاکتورهای رشد زودهنگام که باعث بقا، رشد، بلوغ و تبدیل سلول های بنیادی و دیگر سلول های پیش ساز خون ساز چندین رده سلولی خون می شوند، فاکتور سلول های بنیادی (SCF)، IL-3، IL-6، GM-CSF، IL-1 هستند. IL-4، IL-11، LIF.

توسعه و تمایز سلول های خونی عمدتاً یک خطی توسط فاکتورهای رشد دیر اثر - G-CSF، M-CSF، EPO، TPO، IL-5 تعیین می شود.

عواملی که از تکثیر سلول های خونساز جلوگیری می کنند عبارتند از فاکتور رشد تبدیل کننده (TRFβ)، پروتئین التهابی ماکروفاژ (MIP-1β)، فاکتور نکروز تومور (TNFa)، اینترفرون ها (IFN(3، IFN)، لاکتوفرین.

تأثیر سیتوکین‌ها، فاکتورهای رشد، هورمون‌ها (اریتروپویتین، هورمون رشد و غیره) بر سلول‌های اندام‌های همونوتیک اغلب از طریق تحریک گیرنده‌های 1-TMS و در موارد کمتر 7-TMS مشخص می‌شود. غشاهای پلاسماییو کمتر اوقات - از طریق تحریک گیرنده های داخل سلولی (گلوکوکورتیکوئیدها، T3 و T4).

برای عملکرد طبیعی، بافت خونساز نیاز به تامین تعدادی از ویتامین ها و عناصر میکروبی دارد.

ویتامین ها

ویتامین B12 و اسید فولیک برای سنتز نوکلئوپروتئین ها، بلوغ و تقسیم سلولی مورد نیاز است. برای محافظت در برابر تخریب در معده و جذب در روده کوچکویتامین B 12 به یک گلیکوپروتئین (فاکتور درونی قلعه) نیاز دارد که توسط سلول های جداری معده تولید می شود. اگر کمبود این ویتامین ها در غذا یا عدم وجود آن وجود داشته باشد عامل داخلیقلعه (به عنوان مثال، پس از عمل جراحی برای برداشتنمعده) یک فرد دچار کم خونی ماکروسیتی هیپرکرومیک، تقسیم بیش از حد نوتروفیل ها و کاهش تولید آنها و همچنین ترومبوسیتوپنی می شود. ویتامین B6 برای سنتز مورد نیاز است. ویتامین C متابولیسم اسید رودیوم را تقویت می کند و در متابولیسم آهن نقش دارد.ویتامین های E و PP از غشای گلبول قرمز و هِم در برابر اکسیداسیون محافظت می کنند.ویتامین B2 برای تحریک فرآیندهای ردوکس در سلول های مغز استخوان مورد نیاز است.

ریز عناصر

آهن، مس، کبالت برای سنتز هم و هموگلوبین، بلوغ اریتروبلاست ها و تمایز آنها، تحریک سنتز اریتروپویتین در کلیه ها و کبد و عملکرد انتقال گاز گلبول های قرمز مورد نیاز است. در شرایط کمبود آنها، کم خونی هیپوکرومیک، میکروسیتیک در بدن ایجاد می شود. سلنیوم اثر آنتی اکسیدانی ویتامین های E و PP را افزایش می دهد و روی برای عملکرد طبیعی آنزیم کربنیک انیدراز ضروری است.

I.B. آلاکائوا، N.V. نپوکلچیتسکایا، G.A. سامسیگینا، تی. ویسوتسکایا

ویژگی های هموپوئیز در طول دوره داخل رحمی و تأثیر عفونت های مادرزادی بر آن

موسسه آموزشی دولتی آموزش عالی حرفه ای RSMU Roszdrav، مسکو

خونسازی جنینی با تغییر در محلی سازی در تعدادی از اندام های خارج جنینی و جنینی مشخص می شود. با توجه به نقش اصلی یک اندام خاص، سه دوره متمایز می شود؛ به گفته نویسندگان دیگر، چهار دوره: مزوبلاستیک، کبدی، طحال، مدولاری.

نوع مزوبلاستیک خون سازی در کیسه زرده، آلانتوا، کوریون، ساقه کوریون تقریباً در پایان هفته دوم - آغاز هفته سوم پس از لقاح رخ می دهد. در این زمان، تجمع متراکم سلول های مزانشیمی - جزایر خون - در زیر اندودرم ظاهر می شود. در پایان هفته سوم، سلول های مرکزی جزایر گرد شده و به سلول های خون ساز تبدیل می شوند. سلول های محیطی صاف می شوند و به سلول های اندوتلیال رگ های خونی تبدیل می شوند. اولین سلول های خونی هم در خارج و هم در داخل رگ ها ظاهر می شوند. اما با رشد شبکه عروقی، خون سازی داخل عروقی غالب می شود. در میان سلول های خونی تشکیل شده در این دوره، سلول های اریتروپوئیتیک اولیه بزرگ حاوی هسته غالب هستند. بلاست های بزرگ با سیتوپلاسم بازوفیل، پرواریتروبلاست ها با سیتوپلاسم پلی کروماتوفیل، اریتروبلاست ها، ارتوکرومیک با هسته خارج از مرکز و اریتروبلاست های هسته دار وجود دارند. تمام اریتروبلاست های این دوره مگالوبلاست نامیده می شوند و به این فرآیند خون سازی مگالوبلاستیک می گویند. هموگلوبین نوع جنین متفاوت است درجه بالابه اکسیژن متصل می شود و تا 12 هفته از رشد رخ می دهد. در هفته 7-8 رشد جنین، مگالوسیت ها (گلبول های قرمز هیپوکرومیک)، نرموبلاست ها و نرموسیت ها ظاهر می شوند که تعداد آنها تا هفته 12 به شدت افزایش می یابد (تا 74٪) و مگالوبلاست ها عملا ناپدید می شوند. اگرچه اریتروپوئزیس عمدتاً در طول دوره مزوبلاستیک خونسازی مشاهده می شود، با این وجود، در این دوره سلول های پیش ساز همه دودمان خونساز را می توان یافت. گرانولوسیت ها در خون جنین در 4-5 هفتگی، لنفوسیت ها در 6 هفتگی و مونوسیت ها و ماکروفاژهای فعال در 8 هفتگی یافت می شوند. سلول های گرانولوسیتی، مونوسیتی، لنفوسیتی

سری پا و مگاکاریوسیتی تعداد کمی دارند. خون سازی در اندام های خارج جنینی تا هفته نهم متوقف می شود.

مرحله کبدی خون سازی از هفته پنجم بارداری اتفاق می افتد. در عرض 3-6 ماه، کبد عضو اصلی خون سازی می شود و همچنین کبد محل تشکیل اریتروپویتین است. منبع خون سازی در کبد یک سلول بنیادی خونساز پرتوان است. در طی تشکیل کبد در هفته سوم تا چهارم جنین زایی در سیستم عروقینشانک ها توسط سلول های بنیادی نسل اول آورده شده اند. مگالوبلاست ها ابتدا در داخل رگ های کبدی تشکیل می شوند. در هفته چهارم تا پنجم، سلول های پیش ساز با سیتوپلاسم بازوفیل و یک هسته خارج از مرکز، سلول های لنفاوی، اریتروبلاست ها و ماکروفاژها بین سلول های کبدی ظاهر می شوند. از هفته هفتم تعداد اریتروبلاست های اولیه کاهش می یابد و نورموسیت ها غالب می شوند. در هفته های 9-15، گلبول های قرمز قطعی 95 درصد از کل سلول های خون ساز کبد را تشکیل می دهند. هموگلوبین از نوع جنینی با نوع جنینی جایگزین می شود. خون سازی خارج عروقی پیشرو می شود. در طی 15 هفته اول، سطح گرانولوسیتوپوز پایین است. از هفته بیست و یکم، تعداد گرانولوسیت ها با محلی سازی در بافت همبند نواحی پورتال کبد شروع به افزایش می کند. مگاکاریوسیت ها در کبد از هفته پنجم، لنفوسیت ها - از هفته هفتم در کبد شناسایی می شوند. محتوای لنفوسیت ها با افزایش دوره بارداری افزایش می یابد و در هفته 22-27 به 10 درصد می رسد. کبد حاوی سلول های بنیادی و پیش ساز متعهد سری میلوئید و لنفوئید است. تشکیل لنفوسیت های B در کبد آغاز می شود. لنفوسیت های Pre-B با محتوای ایمونوگلوبولین های سیتوپلاسمی (^) تعیین می شوند، لنفوسیت های B - توسط غشاء B-لنفوسیت ها در کبد جنین انسان در هفته 8-9 شناسایی می شوند. ماکروفاژها از همان ابتدای خون سازی در کبد به تعداد قابل توجهی ظاهر می شوند، اما از هفته ششم تعداد آنها کاهش می یابد. بیشترین تعداد سلول های پیش ساز میلوئید در هفته های نهم و بیست و یکم بارداری مشاهده می شود. در اولین صعود (هفته نهم)، میلوپوئز مونوسیتی است

به شخصیت ماکروفاژیک، فعالیت سلول های پیش ساز erythropoiesis نیز مشاهده می شود. در هفته بیست و یکم - افزایش دوم - میلوبلاست ها و پرومیلوسیت ها، گاهی اوقات گرانولوسیت های بالغ، غالب هستند. اریتروپوئیزی خودبخودی وجود ندارد. تا زمانی که کودک متولد می شود، خون سازی در کبد متوقف می شود، اگرچه در هفته اول زندگی پس از تولد کودک، ممکن است عناصر خونساز منفرد در کبد کودک شناسایی شود.

طحال در هفته 5-6 جنین زایی تشکیل می شود، خون سازی در طحال از هفته 11-12 بارداری شروع می شود. در ابتدا، گرانول-اریترو- و مگاکاریوسیتوپوزیس در طحال تعیین می شود. لنفوسیت ها در هفته یازدهم ظاهر می شوند و در هفته 13 لنفوسیت های B با گیرنده های ^ شناسایی می شوند. از هفته دوازدهم، اندازه طحال افزایش می یابد، تمایز سلول های شبکه ای در پالپ رخ می دهد، فیبرهای آرژیروفیل و کانون های خون سازی میلوئید ظاهر می شوند. پالپ سفید در هفته پانزدهم تشکیل می شود. خون سازی در طحال تا 6 ماهگی جنین زایی ادامه می یابد؛ در ماه هفتم، میلوپوئز محو می شود و لنفوسیتوپویزیس تشدید می شود. برخی از نویسندگان بر این باورند که طحال نقش مهمی را نه به عنوان اندام خون سازی جنین، بلکه به عنوان محل جداسازی و تخریب سلول ها ایفا می کند.

تشکیل خون سازی در مغز استخوان. تشکیل مغز استخوان با تشکیل استخوان مرتبط است. در هفته 7-8 جنین زایی در ترقوه ظاهر می شود، سپس در هفته 9-10 - در استخوان های لوله ای، در هفته 18-19 - در دنده ها، بدن مهره ها و جناغ سینه. در جنین بین هفته یازدهم تا چهاردهم بارداری، ایلیومسلول‌های خونساز نابالغ و گلبول‌های قرمز مشخص می‌شوند؛ در هفته 23 تا 27 بارداری، عناصر هر سه میکروب خونساز در تمام مراحل رشد شناسایی می‌شوند. در دیافیز استخوان بازو و استخوان ران، در میان عناصر مغز استخوان، سلول های سری میلوئید و مگاکاریوسیتی شناسایی می شوند. در هفته بیست و دوم بارداری، تعداد سلول های بنیادی خونساز در مغز استخوان 1.6 درصد است. مغز استخوان جنین با سایر انواع خون سازی تفاوت دارد زیرا میلوپوئز در اینجا غالب است. اریتروپوئیز در مغز استخوان جنین دیرتر ایجاد می شود و عمدتاً با فرآیند میلوپوئیز مخلوط می شود. کانون های مختلف خون سازی جنینی در مراحل مناسب رشد فعال هستند. این فعال‌سازی با چرخش برنامه‌ریزی شده دنبال می‌شود. استثنا مغز استخوان است که مرکز اصلی خون سازی در بزرگسالان باقی می ماند.

فرضیه ای در مورد تفاوت های کیفی سلول های بنیادی در دوره های مختلف زندگی انسان وجود دارد. بر اساس این فرضیه، تغییر در مکان های خون سازی اصلی در جنین زایی نشان دهنده حرکت ساقه یکسان نیست.

سلول ها از یک اندام به اندام دیگر و تکثیر یک گروه بنیادی دیگر از سلول ها. در این رابطه، شاهد تفاوت‌های مورفوفاکشنال در گلبول‌های قرمز جنین، نوزاد و بزرگسال و همچنین انواع لوسمی‌ها با توجه به شکل و سن بیماران هستیم.

ترکیب خون جنین نشان دهنده پویایی خون سازی در اندام های خونساز است. تا 12 هفته بستر عروقیاریتروپویزیس مگالوبلاستیک رخ می دهد، مونوسیت ها و ماکروفاژها در آن گردش می کنند و سلول های اریتروییدی منفرد و هسته آنها را فاگوسیت می کنند. از هفته سیزدهم تعداد سلول های اریتروئید هسته دار کاهش می یابد و افزایش سلول های اریتروئید قطعی آغاز می شود. بالاترین محتواسلول های اریتروئید هسته دار در هفته های 24-25 مشاهده می شوند. در طی 7 روز اول زندگی پس از تولد، سلول های اریتروئید هسته دار ناپدید می شوند. اولین گرانولوسیت ها و پیش سازهای آنها در خون جنین در هفته 4-5 شناسایی می شوند. تا 20 هفتگی، 4 تا 7 درصد از کل سلول های میلوگرام را تشکیل می دهند. در هفته 21-23، گرانولوسیتوپوز در مغز استخوان فعال می شود و در خون کاهش سلول های پیش ساز گرانولوسیت و افزایش تعداد گرانولوسیت های بالغ وجود دارد. در 6 هفتگی، لنفوسیت ها در خون شناسایی می شوند، در هفته 21-23 آنها 56-60٪ از کل لکوسیت ها را تشکیل می دهند. در این دوره، فعالیت در توسعه اندام های لنفاوی وجود دارد. در هفته 24-25 تعداد لنفوسیت ها به 27% کاهش می یابد و مجدداً در هفته های 28-30 به 43-48% افزایش می یابد. در زمان تولد، تعداد لنفوسیت ها دوباره به 33-35٪ کاهش می یابد. از هفته هشتم، لنفوسیت های دانه ای بزرگ ظاهر می شوند - سلول های MK. آنها 2-13٪ از کل لنفوسیت ها را تشکیل می دهند. لنفوسیت های T و B از هفته سیزدهم در خون شناسایی می شوند. محتوای لنفوسیت های T از هفته 13 تا 40 از 13 به 60 درصد افزایش می یابد. غلظت لنفوسیت های B می رسد حداکثر مقدار(28%) در 21-23 هفتگی و 28-30 هفته.

خون یک نوزاد تازه متولد شده دارای برخی از ویژگی های هموگرام و فرمول لکوسیت است. افزایش محتوای گلبول های قرمز مشخصه - تا 6-7 میلیون در میکرولیتر. در روز 10-14، تعداد گلبول های قرمز به تعداد گلبول های قرمز در بزرگسالان نزدیک می شود، سپس تا 3-6 ماه کاهش می یابد، از 5-6 ماه به 1 سال به تدریج افزایش می یابد. نوزادان با آنیزوسیتوز، وجود ماکروسیت ها و رتیکولوسیت ها مشخص می شوند. میانگین طول عمر گلبول های قرمز خون در کودکان زیر 1 سال کمتر از بزرگسالان است. در خون یک نوزاد، میزان هموگلوبین افزایش یافته و در روزهای اول پس از تولد به طور متوسط ​​200 گرم در لیتر است. از روز دوم، سطح هموگلوبین به تدریج تا 1 ماه به 140-150 گرم در لیتر کاهش می یابد. کاهش محتوای هموگلوبین در نیمه اول زندگی ادامه می یابد، تا یک سال کم باقی می ماند و تنها پس از آن شروع به افزایش تدریجی می کند. تا 1 سال زندگی

اطفال/ 1388/جلد 87/شماره 4

هموگلوبین جنین با هموگلوبین بالغ جایگزین می شود. سطح پلاکت در خون نوزادان همانند بزرگسالان است؛ نوسانات سطح در سال اول زندگی ناچیز است. وجود اشکال جوان پلاکت مشخص است. تعداد لکوسیت ها در روز اول پس از تولد به 11.4-22.0 هزار در میکرولیتر افزایش یافت، از روز دوم تعداد لکوسیت ها کاهش می یابد و تا 1 ماهگی به 7.6-12.4 هزار در میکرولیتر می رسد. در طول سال اول زندگی، تعداد گلبول های سفید خون نسبتاً ثابت باقی می ماند. فرمول لکوسیت توسط نوتروفیل ها (60-65٪) غالب است، اغلب با تغییر به چپ، مونوسیت ها 8-14٪، ائوزینوفیل ها - 0.5-3٪، بازوفیل ها - تا 1٪، لنفوسیت ها - 20-30٪ را تشکیل می دهند. . در روز چهارم اولین اتفاق می افتد متقاطع فیزیولوژیکی- تعداد نوتروفیل ها و لنفوسیت ها برابر است. در سن 1-2 سالگی، لنفوسیت ها 65٪، نوتروفیل ها - 25٪ را تشکیل می دهند. در سن 4 سالگی، دومین متقاطع فیزیولوژیکی رخ می دهد - تعداد لنفوسیت ها و نوتروفیل ها دوباره یکسان می شود و مشخصات نوتروفیل در سن 14-15 سالگی ایجاد می شود.

تجزیه و تحلیل داده های ادبیات در 15 سال گذشته نشان داده است که این مشکل هنوز کاملاً مرتبط است. عفونت های مادرزادی(VI) به دلیل بالا اثر تراتوژنیکپاتوژن های مختلف و همچنین تأثیر آنها بر خون سازی نوزادان.

به گفته بسیاری از نویسندگان، تغییرات خونی (کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی) در VI شایع تر است که توسط ترکیبی از ویروس ها ایجاد می شود. هرپس سیمپلکس(HSV) با سیتومگالوویروس (CMV). سایر نویسندگان تغییرات هماتولوژیک را تنها در حضور شرح داده اند عفونت تبخالدر حالی که لکوپنی و لکوسیتوز به طور مساوی مشاهده شد، ترومبوسیتوپنی و کم خونی کمتر مشاهده شد. همه نویسندگان معتقدند که در میان تظاهرات هماتولوژیک عفونت مادرزادی CMV، ترومبوسیتوپنی شایع ترین است (76٪). برخی از نویسندگان علل ترومبوسیتوپنی و سندرم هموراژیک را با تولید مثل CMV در مگاکاریوسیت های مغز استخوان مرتبط می دانند، برخی دیگر با سندرم منتشر انعقاد داخل عروقی. خونریزی که در 50-40 درصد موارد عفونت تبخال ژنرالیزه مشاهده می شود، ناشی از انتشار است. انعقاد داخل عروقی. خونریزی با ترومبوسیتوپنی و کمبود متغیر فیبرینوژن و فاکتورهای V و VIII همراه است.

در تعدادی از مشاهدات، سندرم هموراژیک نه تنها با خونریزی زیر جلدی و پتشی، بلکه توسط ریوی و خونریزی گوارشی. به گفته Shabaldin A.V. و همکاران همه کودکان مبتلا به CMV با کم خونی متوسط ​​تشخیص داده شدند و ماهیت همولیتیک کم خونی در یک مورد اتفاق افتاد.

فرزند سوم، بقیه کم خونی با منشا مختلط (عفونی و کم خونی نارس) داشتند. برخی از نویسندگان به لکوسیتوز در خون محیطی با جابجایی به چپ در سری نوتروفیل (50٪) اشاره می کنند. موارد سیتوپنی زمانی توصیف شده است که CMV با HSV ترکیب شود.

برای اولین بار امکان آسیب مستقیم HSV به مغز استخوان، طحال و تیموس (روش هیبریداسیون درجا) به اثبات رسیده است. علاوه بر این، فعالیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی HSV در برابر لنفوسیت‌های T و گرانولوسیت‌های نوتروفیل آشکار شد.

در یک مطالعه مورفولوژیکی روی جنین‌های مرده و نوزادان مبتلا به عفونت ژنرالیزه CMV، مغز استخوان جوان‌سازی سلول‌ها را با تصویری از اریتروبلاستوز واکنشی و تکثیر عناصر سلولی نابالغ سری‌های میلوئید و اریتروئید نشان داد. کانون خونسازی خارج مدولاری مشاهده شد.

با عفونت کلامیدیا در خون محیطی، طبق ادبیات، کم خونی و مونوسیتوز بیشتر مشاهده می شود و ائوزینوفیلی ممکن است تا پایان هفته 1-2 ایجاد شود. سایر نویسندگان خاطرنشان می کنند که در 50٪ موارد، لکوسیتوز با یک جابجایی به چپ در سری نوتروفیل ها مشاهده می شود.

ترومبوسیتوپنی شدید و بثورات پوستی هموراژیک مشخصه توکسوپلاسموز حاد است.

با توجه به ادبیات، همه نوزادان مبتلا به عفونت مایکوپلاسما کم خونی نوروکرومیک، ائوزینوفیلی، مونوسیتوز، و کمتر رایج، لکوسیتوز و نوتروفیلی را نشان می دهند.

برای سرخجه مادرزادیایجاد پورپورای ترومبوسیتوپنیک مشخصه است. بیشتر نویسندگان فقط ترومبوسیتوپنی خون محیطی را توصیف می کنند.

پاروویروس B19 به صورت لیتیک در اریتروبلاست های کبد، طحال و مغز استخوان تکثیر می شود و منجر به مهار اریتروپویزیس می شود. کاهش طول عمر گلبول های قرمز خون به 45-70 روز، کاهش شدید سطح رتیکولوسیت ها تا ناپدید شدن کامل آنها وجود دارد. کاهش موقتی در سطح لنفوسیت ها، گرانولوسیت ها و پلاکت ها ممکن است.

تجزیه و تحلیل داده های ادبیات وجود مطالعات چند جهته در مورد خون سازی جنین و نوزاد را نشان داد. این مطالعات در مراحل مختلف زندگی جنین و کودکان در ماه های اول زندگی انجام می شود، اما حامل نیستند. ماهیت سیستمیکو عمدتاً توسط آن دسته از تغییرات خونی تعیین می شوند که در نتیجه تأثیر عوامل بیماری زا مختلف بر خون سازی ظاهر می شوند.

بنابراین، اطلاعات به دست آمده به ما اجازه می دهد تا نتیجه بگیریم که انجام تحقیقات و شناسایی تغییرات در خون سازی جنین و نوزاد در نتیجه قرار گرفتن در معرض عوامل عفونی مختلف در این سیستم ضروری است.

ادبیات

1. Bobova L.P., Kuznetsov S.L., Saprykin V.P. هیستوفیزیولوژی خون و اندام های خونساز و ایمونوژنز. M.: "موج نو"، 2003.

2. آلکسیف ن. نکات بالینیلکوپنی، نوتروپنی و اختلالات عملکردینوتروفیل ها سن پترزبورگ: فولیوت، 2002.

3. Schiffman F.E. پاتوفیزیولوژی هماتولوژیک. فیلادلفیا، نیویورک، لیپینکات ریون، 1998.

4. پاللیسیتر C. خون. فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی. بوستون، باترورث هاینمن، 1997.

5. Banasik C. پاتوفیزیولوژی. فیلادلفیا، نیویورک، ساندرز، 2000.

6. Vorobyov A.I., Brilliant M.D. و دیگران راهنمای هماتولوژی. م.: پزشکی، 1985.

7. Tsinzerling A.V., Tsinzerling V.A. عفونت های مدرن. آناتومی پاتولوژیکو سوالات بیماری زایی ویرایش دوم سن پترزبورگ: سوتیس، 2002.

8. Ryzhova O.B.، Torubarova N. نقش عفونت های ویروسی در پاتوژنز سندرم سیتوپنیک در نوزادان. مطالب کنگره یازدهم "انسان و پزشکی". م.، 1383: 137-138.

9. Kuzmin V.N., Adamyan L.V. عفونت های ویروسی و بارداری M.: دیپاک، 2005.

10. Kohl S. عفونت ویروس هرپس سیمپلکس نوزادان. کلین. پریناتول. 1997; 24:129.

11. جنکینز M، Kohl S. جنبه های جدید تبخال نوزادی. کلینیک های بیماری های عفونی آمریکای شمالی 1992; 6; 59-74.

12. Kapranova E.I.، Belousova N.A.، Melnikova E.V. و غیره. دوره بالینیو تشخیص عفونت های داخل رحمی در نوزادان. اپیدمیولوژی و بیماری های عفونی. 1997; 27-30.

13. Sidorova I.S., Makarov I.O., Matvienko N.A. عفونت های داخل رحمی: آموزش. M.: LLC "Meditsinskoe

آژانس اطلاعات»، 2006.

14. رومیانتسف A.G. تظاهرات هماتولوژیک عفونت های داخل رحمی. رفتار مورد. 2004; 1:9-17.

15. Stagno S. Britt W. عفونت های سیتومگالوویروس. در: بیماری های عفونی جنین و نوزاد تازه متولد شده. ویرایش 6 ویرایش ها Remington JS، Klein JO، Wilson CB، Baker CJ. فیلادلفیا: الزویر ساندرز، 2006.

16. پروتکل های تشخیص، درمان و پیشگیری از عفونت های داخل رحمی در نوزادان. انجمن روسیهمتخصصان پزشکی پری ناتال M.: GOU VUNMC وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، 2001.

17. Shabaldin A.V., Balayanova L.M., Kazakova L.M. کاربرد پلیمراز واکنش زنجیره ایدر تشخیص عفونت های داخل رحمی در جنین و نوزاد. اطفال. 2000; 3: 38-41.

18. Senchuk A.Ya., Dubossarskaya Z.M. عفونت های پری ناتال: راهنمای عملی. M.: MIA، 2005.

19. Stagno S. Pass RF. doud G. عفونت سیتومگالوویروس اولیه در بارداری. بروز، انتقال به جنین و پیامد. جاما. 1986; 256: 1904-1908.

20. Gazovskaya L.A. دوره بالینی و تشخیص آزمایشگاهی عفونت های داخل رحمی (کلامیدیال، مایکوپلاسما، سیتومگالوویروس و هرپس ویروس) در نوزادان. چکیده نویسنده. دیس ... می تونم عسل. علمی م.، 1997.

21. Remington، JS، McLeod، R، Thulliez، P، Desmonts، G. Toxoplasmosis. در: بیماری های عفونی جنین و نوزاد تازه متولد شده. ویرایش 6 ویرایش ها Remington JS، Klein JO، Wilson CB، Baker CJ. فیلادلفیا: الزویر ساندرز، 2006.

22. Epps RE، Pittelkow MR، Su WP. سندرم TORCH. سمین. درماتول. 1995; 115:680.

23. کوپر ال.زی. آلفورد کالیفرنیا سرخجه. در: بیماری های عفونی جنین و نوزاد تازه متولد شده. ویرایش ششم (ویرایش)، Remington JS، Klein JO، Wilson CB، Baker CJ، Elsevier Saunders، فیلادلفیا، 2006.