تظاهرات خارج کبدی عفونت مزمن HBV.

تقریباً 10 تا 20 درصد بیماران تظاهرات خارج کبدی عفونت مزمن HBV را دارند. تصور می شود که آنها توسط کمپلکس های ایمنی در گردش ایجاد می شوند، اگرچه منشاء واقعی آنها کاملاً مشخص نیست.

بیماری سرمیگاهی اوقات شروع هپاتیت B حاد شبیه بیماری سرم همراه با تب، آرترالژی، آرتریت و بثورات پوستی است. با تظاهرات پوستی و مفصلی بیماری، زردی به سرعت به دنبال دارد.

پری آرتریت گره. HBsAg در 10 تا 50 درصد بیماران مبتلا به پری آرتریت گرهی تشخیص داده می شود. کمپلکس های ایمنی حاوی آنتی ژن ها و آنتی بادی های HBV به عنوان محرک آسیب عروقی در نظر گرفته می شوند. فرآیند پاتولوژیک ممکن است شامل شریان های بزرگ، متوسط ​​و کوچک با آسیب باشد سیستم قلبی عروقی(پریکاردیت، فشار خون شریانی، نارسایی قلبی)، کلیه ها (هماچوری، پروتئینوری)، دستگاه گوارش (واسکولیت عروق مزانتریک همراه با درد شکمی)، سیستم اسکلتی عضلانی (آرترالژی و آرتریت)، سیستم عصبی(مونونوریت یا ضایعات سیستم عصبی مرکزی)، پوست (بثورات).

گلومرولونفریت.گلومرولونفریت با واسطه HBV در کودکان شایع تر است. از نظر مورفولوژیکی، این یک فرم پرولیفراتیو غشایی و غشایی یا نفروپاتی با واسطه IgA است. هنگامی که بیماری به صورت آسیب کلیه ظاهر می شود، تغییرات در کبد به ندرت شدید است. تقریباً 30 تا 60 درصد از کودکان مبتلا به گلومرولونفریت غشایی با واسطه HBV دچار بهبودی خود به خود می شوند. درمان با کورتیکواستروئیدها عموماً بی اثر است و تکثیر HBV را تقویت می کند. نتایج مثبت درمان اینترفرون در چندین مطالعه بالینی نشان داده شده است، اما این نتایج در بزرگسالان به طور قابل توجهی کمتر از کودکان است. تقریباً در 30٪ از بیماران، بیماری ممکن است با پیشرفت پیشرفت کند نارسایی کلیهبه طور متوسط ​​10 درصد از آنها به همودیالیز مداوم نیاز دارند.

کرایوگلوبولینمی مخلوط ضروری- یک بیماری سیستمیک که عمدتاً فرآیند پاتولوژیک را درگیر می کند کشتی های کوچک، با گلومرولونفریت، آرتریت و پورپورا ظاهر می شود. HBsAg، HBsAb و ذرات HBV مانند در کرایوگلوبولین ها یافت می شوند.

بیماری جیانوتی (آکرودرماتیت پاپولار).از نظر بالینی با بثورات اریتماتوز ماکولوپاپولار متقارن در پاها، باسن، ساعد، که از 15 تا 20 روز طول می کشد، گاهی اوقات با لنفادنوپاتی همراه است. در پاتوژنز فرآیند پاتولوژیککمپلکس های ایمنی در گردش حاوی HBsAg و آنتی بادی های آن نقش دارند. در کودکان، این شکل از بیماری همیشه با تشخیص HBsAg در سرم خون همراه است.

کم‌خونی آپلاستیک،همراه با هپاتیت، بر اساس مکانیسم ایمونوپاتولوژیک ایجاد می شود و از نظر بیماری زایی مستقیماً با ویروس مرتبط نیست.

پانکراتیت. افزایش در میزان تشخیص HBsAg در بیماران مبتلا به پانکراتیت مزمن در غیاب علائم بالینی و آزمایشگاهی هپاتیت ویروسی حاد یا مزمن مشاهده شد. آنتی ژن های ویروسی - HBsAg و HBcAg - در مجاری و ساختارهای آسینار پانکراس یافت شدند. نتایج مثبتی در درمان بیماران مبتلا به پانکراتیت مزمن در ترکیب با عفونت مزمن HBV با داروهای ضد ویروسی مشاهده شد.

عفونت مزمن HBV و الکل.شیوع عفونت HBV در بین الکلی ها 2 تا 4 برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. الکلیسم همراه با عفونت HBV منجر به آسیب شدید کبدی می شود و به ایجاد سیروز و کارسینوم سلولی کبدی کمک می کند. امید به زندگی افراد الکلی غیر آلوده بیشتر از افراد آلوده است. با این حال، کاملاً مشخص نیست که آیا الکل و HBV عوامل مستقل آسیب‌رسان به کبد هستند یا به صورت هم افزایی عمل می‌کنند.

ترکیب HBV با HCV یا HDV. HCV تقریباً در 10-15٪ از بیماران مبتلا به CHB، سیروز کبدی یا HCC شناسایی می شود. عفونت همزمان HCV می تواند دوره کمون بیماری را طولانی تر کند، مدت HBsAgemia را کاهش دهد و مقدار اوج ترانس آمینازهای سرم را در مقایسه با مونو عفونت HBV کاهش دهد. در عین حال، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد عفونت حاد همزمان با HCV و HBV می تواند به شکل هپاتیت برق آسا رخ دهد.

سوپر عفونت HCV در ناقلین HBsAg سطح HBV DNA را در سرم و بافت کبد کاهش می دهد و سرعت تبدیل HBsAg به آنتی HB را افزایش می دهد. در اکثر بیماران مبتلا به عفونت دوگانه (HBV و HCV)، RNA HCV، اما DNA HBV، را می توان در سرم تشخیص داد، که نشان دهنده توانایی ویروس هپاتیت C در سرکوب تکثیر HBV و تعیین سیر بیماری است. آسیب کبدی در افراد مبتلا به عفونت دوگانه معمولاً شدیدتر از بیماران مبتلا به تک عفونت ویروس هپاتیت B است. این بیماران در مقایسه با افرادی که با یک ویروس منفرد آلوده شده اند، بیشتر در معرض ابتلا به سرطان کبد هستند.

عفونت حاد همزمان با HBV و HDV شدیدتر از عفونت تک HBV است و اغلب منجر به هپاتیت برق آسا می شود. سوپر عفونت HDV در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV معمولاً با توقف (سرکوب) تکثیر HBV همراه است. اکثر محققان بر این باورند که سوپر عفونت HDV منجر به آسیب شدید کبدی و پیشرفت به سیروز می شود؛ نویسندگان دیگر این نظر را ندارند.

عفونت HBV و کارسینوم کبدی.در سطح جهانی، HCC رتبه سوم مرگ و میر ناشی از سرطان در میان مردان و هفتم در میان زنان را دارد. اغلب، این شکل از سرطان در مناطقی رخ می دهد که HBV بومی است.

رفتار.

اهداف اصلی درمان CHB:

· جلوگیری از ایجاد عوارض عفونت طولانی مدت.

· کاهش مرگ و میر.

· بهبود رفاه ذهنی بیماران.

· حذف DNA HBV.

· تبدیل مثبت HBeAg به آنتی HBe.

عادی سازی ALAT سرم.

· کاهش بافتی در درجه فعالیت التهابی فرآیند کبد.

عفونت HBV یکی از شایع ترین عفونت های ویروسی در انسان است. طبق گزارش WHO، بیش از 25 درصد از جمعیت قبلاً به HBV (تشخیص آنتی بادی های HBsAg) آلوده شده اند و از 5 تا 10 درصد ناقلان آن هستند (توسط HBsAg). HBV در برابر تأثیرات خارجی بسیار مقاوم است و در دمای اتاق - 3 ماه، در یخچال - 6 ماه، منجمد و در پلاسمای خشک - 15-25 سال، هنگام اتوکلاو - به مدت 30 دقیقه و هنگامی که با بخار خشک استریل می شود - 60 عفونی باقی می ماند. دقایق .

مخزن اصلی ویروس در طبیعت حاملان ویروس سالم (5 درصد جمعیت) و بیماران هستند هپاتیت مزمن(5%)، که در آن میزان عفونت دیگران 25-50٪ است، بسته به فعالیت فرآیند. ویروس اغلب از طریق غشاهای مخاطی دست نخورده و ضایعات پوستی جزئی نفوذ می کند و لحظه عفونت ناشناخته باقی می ماند.

1. مسیرهای تزریقی عفونت در گسترش HBV اهمیت اساسی دارند:

الف) مداخلات جراحی، اغلب جزئی (دندانپزشکی)، تزریق درمانی، معتادان به مواد مخدر، طب سوزنی، روش های خارج از بدن تصفیه خون.

ب) مطالعات آندوسکوپی.

ج) کارکنان پزشکی جراحی که با خون و اجزای آن تماس دارند.

د) انتقال خون و اجزای آن (کمتر اریتروماس)، داروهای فاکتورهای انعقادی.

د) روش های خانگی - خالکوبی، سوراخ کردن لاله گوش، سوراخ کردن، مانیکور، اصلاح.

2. راه های طبیعی انتقال عفونت از اهمیت بالایی برخوردار است:

الف) انتقال ویروس از طریق جنسی عامل اصلی عفونت است که بیشتر در سنین 25-16 سالگی که احتمال تغییر شریک جنسی وجود دارد شایع است.

ب) انتقال عمودی ویروس توسط مادر حامل ویروس به جنین خود در طول زایمان (دوره داخل زایمان)، به ندرت عفونت ترانس جفت، که نیاز به ایمن سازی غیرفعال نوزادان را از مادران دارای علائم تکثیر ویروس دیکته می کند.

ج) عفونت در دوره پس از زایمان با شیر و بزاق امکان پذیر است، بنابراین برای تشخیص بیماری های ویروسیکبد، شناسایی علائم عفونت ویروسی و بیماری کبدی در والدین ضروری است.

موارد فوق توصیه می کند که همه نوزادان در دوره پس از زایمان واکسینه شوند، صرف نظر از اینکه مادر آلوده است یا خیر.

ویروس هپاتیت B متعلق به گروه هپادن ویروس ها یعنی ویروس های DNA کبدی است. HBV از آنتی ژن های سطحی (HBs)، هسته ای (HBc) و.

آنتی ژن هسته ای (HBcAg) پروتئین اصلی نوکلئوکپسید است و حاوی دو رشته دایره ای DNA است که یکی از آنها ناقص است، بنابراین HBV قادر به تکثیر مستقیم DNA نیست. هنگامی که DNA ویروسی وارد سیتوپلاسم سلول می شود، توسط DNA پلیمراز ویروسی تکمیل می شود (کامل می شود - دو رشته ای) و به هسته نفوذ می کند و در آنجا تحت تأثیر RNA پلیمراز سلولی ترجمه می شود تا نسخه های کامل RNA ژنوم را تشکیل دهد. . آنها به نوبه خود سنتز DNA و پروتئین کپسید را در هسته رمزگذاری می کنند و گلیکوپروتئین های پوششی را در سیتوپلاسم می پوشانند، یعنی تکثیر ویروس هایی رخ می دهد که سلول را ترک می کنند.

DNA کامل ویروس حاوی ژن C است که سنتز نوکلئوکپسید را کد می کند. ژن C دارای دو جایگاه (محرک) است: خود ژن c که رونویسی HBcAg را آغاز می کند و ژن pre-c که رونویسی پروتئینی را رمزگذاری می کند که به HBeAg تبدیل می شود - یک پپتید سیگنال. HBcAg، حاوی DNA و DNA پلیمراز، عمدتاً در هسته سلول‌های کبدی خارج از کروموزوم‌ها (برون کروموزومی) باقی می‌ماند، جایی که می‌توان آن را در سلول‌های آسیب‌دیده (نمونه‌های بیوپسی، لکوسیت‌ها) یافت و سلول‌های کبدی را تنها به شکل ذرات ویروس Dane - HBV باقی می‌گذارد. بنابراین در حالت آزاد در خون تشخیص داده نمی شود. HBeAg- پپتید سیگنال - محلول، وارد خون و کمی است نشانگر تکرارویروس. علاوه بر خون، HBeAg و HBV DNA در بزاق، ادرار و مایع منی در مردان شناسایی می شود. با این حال، جهش ژنوم ویروس اغلب با ناپدید شدن ژن pre-c شناسایی می شود و بنابراین تکثیر ویروس می تواند زمانی که تولید HBeAg متوقف شود ادامه یابد و ارزش اطلاعاتی عدم وجود آن کاهش یابد. عقیده ای وجود دارد که جهش های HBe منفی باعث یک دوره تهاجمی تر هپاتیت حاد و مزمن می شوند و درمان با اینترفرون دشوار است.

آنتی بادی های HBcAg (HBcAb) تقریباً همزمان با سیتولیز شناسایی می شوند (این امر ایجاد می شود). HBcAbs از کلاس ایمونوگلوبولین M نشان دهنده تکثیر ویروسی است و ماندگاری طولانی مدت آنها (بیش از 6 ماه) نشان دهنده مزمن بودن است. HBcAbs از کلاس ایمونوگلوبولین G می‌توانند برای سال‌ها پس از هپاتیت حاد و در همه ناقلین باقی بمانند، بدون اینکه فعالیت این فرآیند را نشان دهند. HBeAb پس از ناپدید شدن HBeAg در حالت آزاد تشخیص داده می شود، که نشان دهنده توقف تکثیر ویروسی است و به عنوان پویایی ایمنی مطلوب در نظر گرفته می شود - بهبودی طولانی مدت هپاتیت مزمن معمولاً ایجاد می شود. HBeAb گنجانده شده است کمپلکس های ایمنینقش زیادی در ایجاد واسکولیت (گلومرولونفریت، پری آرتریت ندوزا) دارند.

پوسته بیرونی ویروس HBsAg نامیده می شود. سنتز پروتئین های پوششی ویروسی توسط ژن S رمزگذاری می شود که در آن 3 جایگاه متمایز می شود: خود ژن S که در طی ترجمه آن پروتئین پوشش اصلی تشکیل می شود و ژن های پیش S 1 و 2 که سنتز پیوست را کد می کند. پروتئین ها پروتئین های پیوست (S1 و S2) در شناسایی ویروس توسط گیرنده های هپاتوسیت و چسبندگی آن به سطح آنها نقش دارند. آنها تشکیل آنتی بادی های خنثی کننده ویروس (HBsAb) را تحریک می کنند که در واکسیناسیون استفاده می شود. HBsAg در پلاسمای هپاتوسیت ها و همچنین تقریباً در همه آنها شناسایی می شود مایعات بیولوژیکی: خون، اسپرم، ترشحات واژن، ادرار، بزاق، صفرا، شیر مادرمایع آسیتی، سینوویال و مغزی نخاعی. در هپاتیت حاد تشخیص داده می شود و در دوران نقاهت (پس از 6-3 ماه) ناپدید می شود. حفظ آن برای بیش از 6 ماه حاکی از یک روند مزمن است. برای بخش کوچکی روشن می ماند سال های طولانی(مرحله ادغام).

آنتی‌بادی‌های HBsAg (HBsAb) پس از ناپدید شدن HBsAg شناسایی می‌شوند، معمولاً تا پایان عمر باقی می‌مانند و اثر محافظتی دارند، پروتئین پیوست و نفوذ ویروس را به داخل سلول در طول عفونت مجدد مسدود می‌کنند. HBsAb در 20 تا 25 درصد از جمعیت شناسایی می شود که نشان دهنده تماس قبلی با ویروس، دوران نقاهت و ایمنی پایدار است که نیازی به واکسیناسیون ندارد. در حال حاضر، HBsAb پس از واکسیناسیون ظاهر می شود (HBsAg نوترکیب)، از طریق مسدود کردن پروتئین چسبنده پوشش ویروس، ایمنی پس از واکسیناسیون را فراهم می کند، که در کودکان پایدارتر و در بزرگسالان (5-10 سال) پایدارتر است. سطح HBsAb در این مورد زمان واکسیناسیون مجدد را تعیین می کند. در مورد ناقل HBsAg ایزوله (مرحله ادغام)، ذرات کروی و رشته‌ای که فقط از پروتئین‌های پوسته بیرونی تشکیل شده‌اند، حاوی پروتئین‌های اتصال کمتری نسبت به ویریون‌های کامل هستند، بنابراین در این مورد می‌توان آنتی‌بادی‌های کم میل HBsAg را در یک تیتر کوچک تشخیص داد. که اثر محافظتی ندارند و از عفونت مجدد و عود جلوگیری نمی کنند.

هنگامی که با HBV آلوده می شود، دو نوع فرآیند متمایز می شود: همانندسازی (تولید مثل) و ادغام (ادغام) قطعات DNA ویروسی در ژنوم سلول.

1. همانند سازی. هنگامی که HBV وارد جریان خون می شود، از طریق یک پروتئین پیوست (pre-S) به غشای هپاتوسیت متصل می شود که به آن اجازه ورود به سلول را می دهد. ترجمه ژن‌های C و S از جایگاه‌های DNA ویروسی به RNA رونویسی انجام می‌شود و به دنبال آن همانندسازی ژنوم ویروس و سنتز پروتئین‌های ویروسی از طریق آنزیم‌های سلولی انجام می‌شود. تکثیر DNA ویروسی و سنتز HBcAg در هسته سلول های کبدی و HBsAg در سیتوپلاسم رخ می دهد. واقعیت تکثیر ویروس در خارج از کبد ثابت شده است: در سلول های خونی (لنفوسیت ها، ماکروفاژها)، مغز استخوان، غدد لنفاوی، طحال، اندوتلیوم، برون ریز (بزاقی، پستانی، پانکراس) و غدد درون ریز، کلیه ها، پوست، اسپرم. در نتیجه، شواهد تکثیر ویروسی که باعث سیتولیز می‌شود، تشخیص HBV-DNA در خون (روش کمی)، HBeAg (روش کیفی)، HBcAb از ایمونوگلوبولین‌های M یا HBcAg و HBV-DNA در نمونه‌های بیوپسی و لکوسیت‌ها است.

2. یکپارچهاین فرآیند زمینه ساز حمل آنتی ژن و تداوم عفونت ویروسی در هپاتیت مزمن است. ادغام ویروس همیشه با تکثیر انجام می شود. قضاوت در مورد حضور ادغام در طول همانندسازی با حضور همه عوامل تعیین کننده آنتی ژنی ممکن نیست. تنها زمانی ایجاد می شود که تکثیر ویروسی و سیتولیز مرتبط با آن متوقف شود. ادغام اغلب با ویرمی طولانی مدت تشخیص داده می شود و بنابراین احتمال آن با یک دوره طولانی مدت (سالانه 10٪) افزایش می یابد. در طول ادغام، قطعات DNA ویروسی به DNA سلول وارد می شود - این حالت به عنوان کروموزومی یا انتگرال تعیین می شود. قطعات DNA ویروسی (ژن های C و S) به طور مجزا در قسمت های مختلف DNA سلول وارد می شوند. در این مورد، هیچ گونه کاملی از ویروس که قادر به تولید مثل باشد (سیتولیز) وجود ندارد، اما DNA سلولی شامل اطلاعاتی در مورد تولید مثل ساختارهای ویروس است. یعنی در مرحله ادغام، خطر عفونت باقی می ماند، زمانی که DNA یکپارچه، با ورود به بدن گیرنده همراه با سلول ها (لکوسیت ها، پیوند)، به عنوان برنامه ای برای تولید مثل آن عمل می کند.

ادغام را می توان در دو گزینه ارائه کرد:

آ) پخشنوع - فقط ژن S یکپارچه با خواندن (ترجمه) آن به RNA رونویسی و سنتز جدا شده HBsAg در سیتوپلاسم سلول با ورود بعدی آن به خون مهار می شود (بیان) - HBs-آنتی ژنمی به شکل ذرات کروی و رشته ای. تشخیص آنتی بادی های کم میل به HBsAg در تیترهای پایین امکان پذیر است که اثر محافظتی ندارند.

ب) غیر ترجمه اینوعی که بیان و در نتیجه ترجمه ژن‌های ویروسی یکپارچه در DNA سلول‌های کبدی رخ نمی‌دهد و هیچ نشانگر ویروسی در خون وجود ندارد، اما DNA ویروسی یکپارچه در ژنوم سلولی شناسایی می‌شود. این امر احتمال عفونت را در هنگام انتقال خون، مشتقات آن و پیوند اعضا در غیاب HBsAg تعیین می کند.

مشخصه فراوانی انتقال هپاتیت حاد HBV به مزمن بستگی به سن دارد. در نوزادان، عفونت اغلب بدون علامت است، اما اغلب به ناقل ویروس (آنتی ژنمی HBs) یا فرم مزمن. در افراد جوان، به عنوان یک قاعده، یک تصویر بالینی دقیق (سیتولیز محافظ با ایمنی طبیعی) با انتقال نادر به مزمن مشاهده می شود. در بزرگسالان و افراد مسن، مزمن بیشتر شایع است. بیماری های همزمان و مسمومیت (اتانول، داروها) به ویژه پیش آگهی را بدتر می کند. بنابراین، هپاتیت مزمن HBV اغلب بدون نشانه های هپاتیت حاد ایجاد می شود. کمتر - بعد از حاد.

حذف کامل ویروس (بازیابی) با ناپدید شدن HBsAg و ایمنی متعاقب آن (HBsAb) در 90-85 درصد از افراد آلوده رخ می دهد. آنتی ژنمی HBs برای چندین سال در 5٪ و در 5-10٪ از افراد آلوده - مادام العمر باقی می ماند. نقص در ایمنی هومورال (کاهش تولید اینترفرون) و سلولی (ممانعت از پاسخ لنفوسیت ها به اینترفرون) مسئول ناتوانی بدن در از بین بردن سریع ویروس است که به ادغام آن و انتقال هپاتیت حاد به حامل ویروس یا مزمن کمک می کند. نقش مهمی در مزمن شدن هپاتیت B و تشدید آن توسط اشکال جهش یافته HBV ایفا می شود که به آنها اجازه می دهد از نظارت ایمنی بدن جلوگیری کنند. بنابراین، ظهور جهش HBe منفی در عرض 2 سال در 40٪ از بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن مشاهده شد.

حمل آنتی ژن بیشتر در اشکال بدون علامت و تحت بالینی هپاتیت حاد HBV مشاهده می شود، زیرا شدت آن کمتر است. دفاع ایمنیهمچنین سیتولیز محافظ کمتری را تعیین می کند: نوزادانی که عفونت HBV داشته اند در 90٪ موارد، کودکان - در 20-30٪ و بزرگسالان - در 5-10٪ موارد ناقل HBs می شوند.

فراوانی بالای حامل HBs بدون علامت (بیش از 1-2٪ از جمعیت در اروپا، ایالات متحده آمریکا، 5٪ در روسیه و تا 20٪ در آسیا، آفریقا، آمریکای لاتین) مستلزم تشخیص ناقل به اصطلاح سالم از دائمی است. عفونت HBV - هپاتیت مزمن در حال بهبودی. تا 40 درصد از بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن به اشتباه به عنوان ناقلین HBs سالم طبقه بندی می شوند، بنابراین همه بیماران HBs مثبت و همچنین افراد مبتلا به سندرم های سیتولیتیک و ایمونو التهابی باید تحت معاینه دقیق از جمله بیوپسی سوراخ از کبد قرار گیرند. شناسایی انفیلترات های پورتال و اطراف پورتال ایمنی (لنفوماکروفاژ) نشان دهنده مزمن بودن هپاتیت است. در حاملان "سالم" HBs، بیوپسی کبد ممکن است تغییراتی را از حداقل تا سیروز کبدی نشان دهد. بنابراین، در اهداکنندگان دارای آنتی ژنمی HBs، علائم مورفولوژیکی هپاتیت مزمن در 2 درصد موارد مشاهده شد.

یک تناوب دوره ای از مراحل ادغام (رفع) و تکرار (عود) فرض می شود. در برخی موارد، هنوز امکان تشخیص تکثیر ویروس در سلول با استفاده از روش‌های بسیار حساس مدرن وجود دارد. علاوه بر این، مفهوم حمل ویروس سالم مشروط است. انتقال از مرحله ادغام به تکثیر به دلیل فعال شدن (بیان) ژنوم سلول در طی فرآیندهای بازسازی که همراه با آسیب کبدی ناشی از مسمومیت های اگزوژن (اتانول) و درون زا است و همچنین هنگام مصرف محافظ های کبدی رخ می دهد. در این حالت، علاوه بر بیان ژن S، تمام جایگاه های DNA ویروسی، از جمله ژن C، مهار می شوند، با تولید مثل درون سلولی ذرات ویروسی و انتقال به مرحله تکثیر - عود به RNA ترجمه می شوند. تغییرات فاز خود به خودی امکان پذیر است. یک برنامه مشابه برای تولید مثل ویروس در بدن گیرنده، DNA آن است که در سلول های خونی یا پیوند اهداکننده ادغام شده است. انتقال از ادغام به تکثیر با سیتولیز همراه است (مانند هپاتیت حاد HBV).

به نظر می رسد تظاهرات خارج کبدی عفونت HBV ماهیت کمپلکس ایمنی داشته باشد. رسوبات CEC، متشکل از آنتی ژن های ویروسی، آنتی بادی های ضد آنها و مکمل، در گلومرول ها (گلومرولونفریت) و در شریان های کوچک و متوسط ​​(پری آرتریت نودوزا) شناسایی می شوند. علاوه بر این، عفونت ویروسی گسترده منجر به حرکت عناصر لنفوماکروفاژیک به اندام‌های آسیب‌دیده با تشکیل ارتشاح‌های لنفاوی، پلاسما، مونو و هیستیوسیتی می‌شود که منعکس کننده تعمیم سندرم التهابی ایمنی است. کمتر شایع است القای اثبات شده واکنش های خود تهاجمی توسط ویروس های هپاتیت B به دلیل عفونت سیستم لنفوماکروفاژی (به ویژه سرکوبگرهای T) با کاهش اکتسابی در تحمل به اتوآنتی ژن ها.

نقش مهمی در مزمن شدن هپاتیت B و تشدید آن توسط اشکال جهش یافته HBV ایفا می شود که به آنها اجازه می دهد از نظارت ایمنی بدن جلوگیری کنند. بنابراین، ظهور جهش HBe منفی در عرض 2 سال در 40٪ از بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن پیدا شد.

وجود حامل ویروس، حتی در مرحله ادغام، خطر ابتلا به سرطان کبد را افزایش می دهد. سرطان اولیهکبد) 5-10 بار.

Catad_tema هپاتیت ویروسی - مقالات

اهمیت بالینی و مشکلات در تشخیص عفونت نهفته HBV

منتشر شده در:

بولتن خبری

D. T. Abdurakhmanov، گروه درمان و بیماری های شغلی MMA به نام. I. M. Sechenova

همانطور که مشخص است، در طول یک عفونت مزمن ویروسی، ویروس‌ها از مکانیسم‌های مختلفی برای تداوم استفاده می‌کنند که از جمله مهم‌ترین آنها می‌توان به حالت غیرسیتوپاتیک تکثیر در سلول‌های بدن میزبان و امکان تشکیل یک حالت نهفته، که به ویروس اجازه می‌دهد تا از ایمنی خارج شود. نظارت در سال های اخیر، با توجه به پیشرفت در زیست شناسی مولکولی، عفونت ویروسی نهفته توجه روزافزونی را به خود جلب کرده است. یک مثال کلاسیک از عفونت نهفته ویروس هرپس سیمپلکس است که نشان داده شده است که برای مدت طولانی در سلول های سیستم عصبی بدون بیان آنتی ژن های خود باقی می ماند و آن را برای سیستم ایمنی غیرقابل دسترس می کند. در حال حاضر، احتمال ایجاد عفونت نهفته برای ویروس هپاتیت B (HBV) نیز ثابت شده است. اهمیت بالینی و بیولوژیکی و مکانیسم های تشکیل عفونت HBV نهفته، و همچنین مشکلات تشخیص آن، در حال حاضر به شدت در حال مطالعه است و موضوع بحث است. در این بررسی سعی کردیم ارائه کنیم وضعیت فعلیاین مشکل.

تا پیش از این، عفونت مزمن HBV به عنوان وجود آنتی ژن سطحی HBV (HBsAg) در سرم خون برای بیش از 6 ماه تعریف می شد. پس از عفونت، در حالی که اصطلاح "عفونت مزمن" شامل گزینه های مختلفی برای همزیستی میکروارگانیسم ها و درشت است. با عفونت HBV، طیف و شدت تظاهرات بالینیبه رابطه بین ویروس و سیستم ایمنی میزبان بستگی دارد، از انتقال بدون علامت ویروس تا شکست سختاندام ها و سیستم های مختلف، در درجه اول کبد، اما در همه اشکال عفونت مزمن HBV، شرایط اجباری آن وجود HBsAg در سرم خون بود. ناپدید شدن HBsAg و ظاهر شدن آنتی بادی های آن به عنوان نشانه ای از رهایی بدن از ویروس در نظر گرفته شد. توقف عفونت

با این حال، در سال های اخیر مشخص شده است که در تعدادی از بیماران، علیرغم عدم وجود آنتی ژنمی HBs و وجود آنتی HBs، DNA ویروسی (HBVDNA) در بافت کبد و سرم خون قابل تشخیص است. در همان زمان، نشانگرهای عفونت HBV گذشته یا در سرم تشخیص داده شد (آنتی بادی‌ها در برابر آنتی‌ژن‌های ویروس، عمدتاً ضد HBc "ایزوله")، که اکنون اعتقاد بر این است که نشانه‌ای از عفونت مزمن نهفته HBV هستند، یا وجود نداشت. همه نشانگرهای HBV (عفونت سرم منفی). مطالعات بالینی و مورفولوژیکی بیش از سال های اولگواه هویت فعالیت و مرحله فرآیند کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی با حضور آنتی ژنومی "ایزوله" و در بیماران مبتلا به آنتی ژنمی HBs است. فقدان نشانگرهای سرمی عفونت ویروسی پایدار (HBsAg و/یا HBeAg) زمانی که ویروس در بدن باقی می‌ماند به دو دلیل اصلی توضیح داده می‌شود: فعالیت همانندسازی بسیار پایین ویروس، که در نتیجه بیان آنتی‌ژن‌های ویروسی است. به طور قابل توجهی سرکوب شد. و وجود جهش در ژنوم ویروس، منجر به اختلال در سنتز آنتی ژن های ویروسی، و همچنین تغییر در ساختار آنها، در درجه اول HBsAg (سویه HBsAg-mutant)، که مانع از تشخیص آنتی ژن های موجود در خون می شود. سیستم های تست مکانیسم‌های ایجاد تکثیر HBV در سطح پایین ناشناخته باقی می‌ماند، اگرچه مشخص است که سوپر عفونت با ویروس هپاتیت D و/یا C می‌تواند اثر مهاری بر تکثیر HBV داشته باشد که منجر به کاهش سطح ویرمی HBV و پاکسازی آن می‌شود. HBeAg، و در مورد HCV، پاکسازی نه تنها HBeAg، بلکه و HBsAg. همچنین اشاره شده است که الکل می تواند با مکانیسم های تکثیر ویروسی تداخل داشته باشد و در مصرف کنندگان الکل، آنتی HBc اغلب تنها نشانگر عفونت مزمن HBV است. یک اثر مشابه بر HBV، در برخی موارد، برای ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) مشخص است. بنابراین، در یک مطالعه، 43 درصد از افراد آلوده به HIV آنتی HBc را به عنوان تنها نشانگر عفونت همزمان HBV در خون خود داشتند، در حالی که 90 درصد از آنها HBVDNA در سرم خود داشتند.

در غیاب عوامل دیگر، جهش در مناطق مختلفژنوم ویروس، عمدتاً در ناحیه تقاطع ژن‌های C و X که مسئول تکثیر ویروس هستند.

در این راستا، این سوال در مورد نقش عفونت نهفته HBV در ایجاد آسیب مزمن منتشر کبد مطرح می شود. تعدادی از نویسندگان خاطرنشان می کنند که وجود عفونت نهفته HBV در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن با دوره شدیدتر بیماری و پاسخ کم به درمان ضد ویروسی همراه است. در افراد مبتلا به بیماری کبدی الکلی، وجود آنتی HBc "ایزوله" به دلیل افزایش خطر ابتلا به سیروز کبدی و کارسینوم سلولی کبد، پیش آگهی بدی را ایجاد می کند.

یک واقعیت بدون شک این است که بیماران مبتلا به عفونت نهفته HBV می توانند منبع ویروس باشند و مسئول ایجاد هپاتیت پس از تزریق خون و عفونت گیرندگان اندام های اهدا کننده به ویژه کبد باشند. بنابراین، مواردی وجود داشته است که انتقال خون و پیوند اعضا از اهداکنندگان مثبت ضد HBc/anti-HBs منجر به عفونت گیرندگان می شود. این به این دلیل است که غربالگری HBV به تشخیص HBsAg بستگی دارد که در موارد عفونت نهفته تشخیص داده نمی‌شود. روش های مرسوم PCR قادر به تشخیص سطوح پایین ویرمی نیست. نقش عفونت نهفته HBV در ایجاد سیروز کبدی و کارسینوم کبدی به طور گسترده مورد بحث قرار گرفته است. مشخص شده است که با وجود پاکسازی HBsAg، پیشرفت بیماری تا کارسینوم سلولی کبدی امکان پذیر است. اگر توسعه کارسینوم کبدی با ادغام ژنوم ویروسی در ژنوم سلول‌های کبدی با فعال شدن پروانکوژن‌های بعدی و سرکوب ژن‌های سرکوبگر تومور، عمدتا p53 (یکی از مکانیسم‌های احتمالی توسعه سرطان کبد) توضیح داده شود. پاتوژنز آسیب کبدی در طول عفونت ویروسی نهفته هنوز نامشخص است. در تعدادی از مطالعات در بیماران مبتلا به آسیب کبدی با علت ناشناخته، با علائم فعالیت متوسط ​​و بالا فرآیند التهابیو فیبروز پیشرفته در غیاب نشانگرهای سرولوژیکی عفونت HBV، هنگام استفاده از روش‌های PCR بسیار حساس - PCR "در تو" - HBVDNA در سرم تشخیص داده شد و هنگامی که مطالعه ایمونوهیستوشیمی در بافت کبد انجام شد، آنتی ژن‌های HBV شناسایی شدند. این به ما اجازه می دهد تا نقش عفونت نهفته HBV را در ایجاد ضایعات کریپتوژنیک کبد مورد بحث قرار دهیم، اگرچه خود نویسندگان اهمیت علت شناختی ویروس های کبدی هنوز ناشناخته را رد نمی کنند.

شناخته شده است که درمان طولانی مدت سرکوب کننده سیستم ایمنی (شیمی درمانی تومورها، درمان بیماری های خود ایمنی، پیشگیری از رد پیوند)، در درجه اول استفاده از گلوکوکورتیکواستروئیدها، می تواند منجر به فعال شدن مجدد عفونت HBV نهفته تا ایجاد هپاتیت C برق آسا شود. کشنده. در پاتوژنز فعال شدن مجدد عفونت نهفته HBV در پس زمینه درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی، عمل گلوکوکورتیکواستروئیدها از اهمیت اولیه برخوردار است. بنابراین، مشخص شده است که ژنوم HBV حاوی مناطق حساس به گلوکوکورتیکوئید است که فعال شدن آن باعث افزایش تکثیر ویروس، تولید و بیان آنتی ژن های ویروسی در سطح سلول های کبدی می شود. در این مورد، آسیب کبدی در طول درمان با گلوکوکورتیکواستروئید ناشی از اثر سیتوپاتیک مستقیم ویروس است - افزایش سنتز آنتی ژن های ویروسی، در درجه اول HBsAg، منجر به تجمع بیش از حد آنها در سیتوپلاسم سلول های کبدی و به دنبال آن دژنراسیون، نکروز سلول های کبدی و سلول های کبدی می شود. ایجاد آسیب شدید کبدی کلستاتیک. به عنوان مثال، شکل بالینی خاصی از هپاتیت B مزمن - هپاتیت کلستاتیک فیبروزان است که در افرادی ایجاد می شود که پس از پیوند کبد، تحت درمان طولانی مدت سرکوب کننده ایمنی با گلوکوکورتیکواستروئیدها قرار می گیرند. این شکل از هپاتیت B مزمن در ویژگی های بالینی و مورفولوژیکی آن شبیه آسیب کبدی ناشی از کمبود a-l-آنتی تریپسین است که ظاهراً به دلیل پیدایش مشترک آسیب سلول های کبدی است: در مورد اول، HBsAg در سلول تجمع می یابد، در حالت دوم. آسیب کبدی a-l-آنتی تریپسین با قطع ناگهانی گلوکوکورتیکواستروئیدها نیز امکان پذیر است، زمانی که در پس زمینه توقف اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی گلوکوکورتیکواستروئیدها و در پاسخ به افزایش بیان آنتی ژن های ویروسی در سطح سلول های کبدی، عمدتاً HBcAg، ایمن هستند. سیتولیز هپاتوسیت ها توسط لنفوسیت های سیتوتوکسیک رخ می دهد - به اصطلاح سندرم "بازگشت".

عفونت "HBsAg-mutant" (که در آن یک آنتی ژن سطحی تغییر یافته ساختاری در خون گردش می کند) یک خطر جدی برای جمعیت است. اولاً، منبع بالقوه عفونت گیرندگان خون و اندام های اهداکننده است، زیرا در بسیاری از کشورهای جهان HBsAg اصلی ترین و تنها نشانگر غربالگری عفونت HBV است. دوم، سویه «جهش یافته HBsAg» یک چالش بزرگ برای برنامه‌های واکسیناسیون ایجاد می‌کند، زیرا آنتی‌بادی‌های ناشی از واکسن در برابر عفونت با سویه جهش یافته HBsAg («سویه فرار از واکسن») ایمنی ایجاد نمی‌کنند. در چنین بیمارانی، علیرغم وجود آنتی HBs در سرم، عفونت با این گونه سویه ها می تواند باعث هپاتیت B شود. این سویه همچنین می تواند منجر به عفونت مجدد کبد در دوره پس از پیوند، علیرغم پیشگیری با ایمونوگلوبولین اختصاصی (HBIg) شود. که یک آنتی بادی پلی کلونال به اپی توپ های اصلی آنتی ژن سطحی HBV است. به دلیل تغییر در ساختار آنتی ژن سطحی در سویه جهش یافته HBsAg، آنتی بادی ها قادر به خنثی کردن ویروس و جلوگیری از توسعه عفونت نیستند.

بنابراین، تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات اختصاص داده شده به این مشکل به ما امکان می دهد تا عفونت نهفته HBV را به عنوان هپاتیت B با حضور شاخص های تکثیر ویروسی (تشخیص DNA HBV در سرم خون و/یا بافت کبد) در غیاب سایر سرولوژیک ها مشخص کنیم. نشانگرهایی که ماندگاری ویروس را نشان می دهند (عمدتاً نتیجه منفی تشخیص HBsAg). دو نوع عفونت نهفته HBV وجود دارد. در مورد اول، سطح پایین تکثیر HBV و در نتیجه کاهش سنتز و بیان آنتی ژن های ویروسی به دلیل تأثیر تعدادی از عوامل است: پاسخ کافی سیستم ایمنی. اثر مهاری بر HBV سایر ویروس ها /HCV, HDV, HIV/. جهش در مناطق خاصژنوم ویروس مسئول فعالیت همانندسازی آن است. در گزینه دوم، تکثیر ویروس سرکوب نمی شود، HBsAg سنتز و بیان می شود، اما به دلیل جهش هایی که ساختار تعیین کننده های اصلی آن را تغییر می دهد، توسط سیستم های تست تجاری مدرن شناسایی نمی شود.

نقش HBsAg به عنوان تنها و اصلی نشانگر غربالگری عفونت مزمن HBV نیاز به بررسی مجدد دارد.

وجود آنتی HB ها نشانه مطلق عاری بودن بدن از ویروس نیست.

بیماران مبتلا به عفونت نهفته HBV می توانند منبع ویروس در هپاتیت پس از انتقال خون و آسیب کبدی در گیرندگان اندام های اهدا کننده باشند. تعیین HBsAg در خدمات انتقال خون و در پیوند شناسی به عنوان تنها نشانگر وجود HBV ضامن حذف کامل موارد هپاتیت B در گیرندگان نیست. توصیه می شود از آزمایش هایی برای تشخیص ضد HBc و آزمایش DNA HBV استفاده کنید، از جمله گزینه های مدرن بسیار حساس برای تشخیص آن.

عفونت نهفته HBV ممکن است سیر مزمن را بدتر کند بیماری های منتشرکبد ناشی از علل دیگر، در درجه اول عفونت الکل و HCV، و با پاسخ ضعیف تر به درمان ضد ویروسی در دومی همراه است.

درمان طولانی مدت سرکوب کننده سیستم ایمنی می تواند منجر به فعال شدن عفونت نهفته با ایجاد آسیب شدید کبدی تا هپاتیت برق آسا شود. بنابراین، قبل از شروع چنین درمانی، یک معاینه ویروسی کامل ضروری است و در صورت تشخیص عفونت نهفته HBV، نظارت مداوم بر سطح ویرمی (تعیین کمی HBVDNA در سرم خون) و آزمایشات بیوشیمیایی کبد در طول و بعد از درمان ضروری است.

پتانسیل انکوژنیک عفونت نهفته HBV را نمی توان رد کرد. در صورت وجود، بیماران نیاز به نظارت طولانی مدت و احتمالا مادام العمر برای تشخیص کارسینوم کبدی دارند (پایش سونوگرافی پویا و تعیین سطح آلفا-فتوپروتئین).

در بیماران مبتلا به هپاتیت کریپتوژنیک که دارای عفونت HBV نهفته و علائم آسیب فعال کبدی هستند (طبق مطالعات بیوشیمیایی و مورفولوژیکی)، استفاده از درمان ضد ویروسی می تواند مورد بحث قرار گیرد.

مشکل واقعینوین علوم پزشکیمطالعاتی برای بهبود واکسن‌های موجود برای پیشگیری از هپاتیت B ویروسی و سیستم‌های آزمایشی برای تشخیص HBsAg هستند.

تاکنون مکانیسم‌های پاتوژنتیک ایجاد آسیب کبدی در طول عفونت نهفته HBV نامشخص است. چگونه چنین فعالیت کم نظیری ویروس می تواند باعث تغییرات التهابی در کبد شود؟ آیا تشخیص عفونت نهفته HBV در بیماران مبتلا به بیماری‌های کبدی کریپتوژنیک به‌عنوان شواهدی بر نقش سبب‌شناختی آن عمل می‌کند یا صرفاً پیش‌زمینه‌ای است، هرچند نامطلوب، که برخی از عوامل هنوز ناشناخته تأثیر آن را متوجه می‌شوند؟ علاوه بر این، نقش محرک احتمالی عفونت HBV نهفته در ایجاد هپاتیت خودایمنی، که در آن آنتی‌بادی‌های HBV، از جمله آنتی HBc "ایزوله" قابل شناسایی است، نیز نیاز به مطالعه دارد.

با توجه به اهمیت و نقش فزاینده عفونت HBV نهفته در ایجاد آسیب کبدی، توسعه روش های قابل دسترس، تکرارپذیر و حساس برای تشخیص آن بسیار ضروری است. ظاهر در گسترده تر عمل بالینیداروهای تشخیصی که قادر به تشخیص اشکال جهش یافته ویروس هپاتیت B و آنتی ژن های آن هستند به یک مطالعه عمیق تر کمک می کنند. مکانیسم های بیماری زاییتشکیل عفونت نهفته HBV و نقش آن در ایجاد بیماری های کبدی

ادبیات:
1. آپروسینا Z.G.، Lopatkina T.N.، Yakovenko E.P. و غیره خصوصیات بیماری های مزمنکبد با حضور نشانگرهای سرمی ویروس هپاتیت B. // Ter. آرشیو.-1367.-شماره 11.-ص23-28.
2. Syutkin V.E. ویژگی های بالینی بیماری های مزمن کبدی ناشی از عفونت همزمان با ویروس های هپاتیت B، C و/یا دلتا. // چکیده پایان نامه. دکتری عسل. علوم، مسکو، 1999.
3. Tanashchuk E.L.، Aprosina Z.G.، Sekamova S.M.، Popova I.V. ویژگی های بالینی و مورفولوژیکی، ویژگی های سیر بیماری های مزمن کبدی در بیمارانی که از الکل سوء مصرف می کنند و به ویروس های هپاتیت آلوده هستند. // راس. مجله gastroenterol., hepatol., coloproctol. - 2001. - T. 11, No. 1, appendix. شماره 12.-ص38، شماره 120.
4. BennerK.G.، Lee R.G.، Keefe E.B. و همکاران نارسایی سیتولیتیک فیبروزان ثانویه به هپاتیت B عود کننده پس از پیوند کبد. // Gastroenterology.- 1992. -جلد. 103.-ص.1307-12.
5. قرض P. مکانیسم های پاکسازی ویروس و ماندگاری. //J هپاتیت ویروسی، 1997، 4 ​​(Sup 2)، 16-24.
6. Brechot S., Degos R, Lugassy S. et al. ویروس DNA هپاتیت B در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و منفی آزمایشات برایآنتی ژن سطحی هپاتیت B // N EngiJ Med.- 1985.-Vol.312.-p.270.76.
7. Cacciola I.، Pollicino T.، Squadrito G. و همکاران. عفونت مخفی ویروس هپاتیت B در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی هپاتیت C. // N Engi J Med.-1999.-Vol.341,NL-p.22-26.
8. Cacciola I.، Pollicino T.، Squadrito G. و همکاران. کمیت DNA ویروس هپاتیت B داخل کبدی در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV // کبدشناسی.-2000.-جلد 31، N2.-p.508-11.
9. Carman W.F. اهمیت بالینی انواع آنتی ژن سطحی ویروس هپاتیت B // J Viral Hepatitis.-1997.-Vol.4(Suppl).-p.l 1-20.
10. Chazouilleres 0.، Mamish D.، Kim M. و همکاران. ویروس هپاتیت B "مخفی" به عنوان منبع عفونت در گیرندگان پیوند کبد. // Lancet.-1994.-Vol.343.-p. 142-46.
11. Chemin 1., Zoulim F., Merle P. et al. بروز بالای هپاتیت در عفونت ها در میان موارد هپاتیت مزمن با علت ناشناخته. //J کبد شناسی. -1380.-جلد 34، N3.-ص.447-54.
12. Chou C-K.، Wang L-H.، Lin H-M.، Chi C-W. گلوکوکورتیکوئید بیان ژن ویروسی هپاتیت B را در سلول های کبدی کشت شده انسانی تحریک می کند. // Hepatology-1992.-Vol.l6.-p.l3-18.
13. Davies S.E., Portmann B.C., Grady J.G. و همکاران یافته های بافت شناسی کبد پس از پیوند برای عفونت مزمن ویروس هپاتیت B، از جمله الگوی منحصر به فرد هپاتیت کلستاتیک فیبروزان. // کبدشناسی.-1991.-جلد. 13.-ص. 150-07.
14. Dickson R.C., Everhart J.E., Lake J.R. و همکاران انتقال هپاتیت B با پیوند کبد از اهداکنندگان مثبت آنتی بادی به آنتی ژن اصلی هپاتیت B. // Gastroenterology.-1997.-Vol.ll3.-p. 1668-74.
15. فوکودا آر، ایشیمورا ن.، نیگاکی ام و همکاران. عفونت همزمان ویروس هپاتیت B از نظر سرولوژیکی خاموش در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مرتبط با ویروس هپاتیت C: اهمیت بالینی و ویروسی // J Med Virol.- 1999.- Vol.58.-p.201-07.
16. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., Gadner H. عود هپاتیت B در کودکان با شواهد سرولوژیکی عفونت هپاتیت B در گذشته تحت شیمی درمانی ضد لوسمی. // ج کبدشناسی.-1989.-جلد8.-ص.232-35.
17. Hofer M., Joller-Jemelka H.I., Grob P.J. و همکاران عفونت مکرر ویروس هپاتیت B مزمن در بیماران مبتلا به H1V فقط برای آنتی بادی آنتی ژن اصلی هپاتیت B مثبت است. مطالعه گروهی H1V سوئیس. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 1998.-Vol.l7.NI.-p.6-13.
18. Hoofnagle J.H. Seeff L.D. Bales Z.B. Zimmerman H.J. هپاتیت نوع B پس از تزریق خون حاوی آنتی بادی برای آنتی ژن اصلی هپاتیت./،/N EngiJ Med.-1978.-Vol.298.-p.1379-83.
19. Huo T.I.، Wu J.C.، Lee P.C. و همکاران پاکسازی سرمی آنتی ژن سطحی هپاتیت B در ناقلین مزمن لزوماً به معنی پیش آگهی خوب نیست. // کبدشناسی-1998.-جلد28.-ص.231-36.
20. Krogsgaard K.، Marcellin P.، Trepo C. و همکاران. درمان ترک پردنیزولون اثر اینترفرون لنفوبلاستوئید انسانی را در هپاتیت مزمن B افزایش می دهد.//J Hepatology. -1996.-جلد25.-ص803-13.
21. Liaw Y-F. نقش ویروس هپاتیت C در عفونت ویروس هپاتیت دوگانه و سه گانه // کبدشناسی.-1995.-جلد22.ن4.-ص. 1101-08.
22. Lok A.F., Liang R.S., Chiu E.W. و همکاران فعال سازی مجدد تکثیر ویروس هپاتیت B در بیماران تحت درمان سیتوتوکسیک // گوارش.-1991. -جلد 100. -ص. 182-88.
23. Loriot M.A., Marcellin P., Bismuth E. et al. نشان دادن هپاتیت در vims DNA با واکنش زنجیره‌ای پلیمراز در سرم و کبد پس از القای خودبه‌خود یا درمانی HbeAg به ضد Hbe یا HbsAg به ضد HBs در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن. // کبدشناسی. -1992.-جلد 5.-ص.32-36.
24. Marusawa H.، Uemoto S.، Hijikata M. و همکاران. عفونت نهفته ویروس هپاتیت B در افراد سالم با آنتی بادی های آنتی ژن اصلی هپاتیت B. // کبدشناسی.-2000.-جلد31.-ص.488-495.
25. Nalpas V.، Pol S.، Trepo V. و همکاران. رابطه بین نوشیدن الکل زیاد و عفونت های ویروسی // الکلیسم الکل.-1998.-جلد33.-ص.202-06.
26. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. واکنش زنجیره ای پلیمراز برای شناسایی توالی های DNA و RNA ویروس هپاتیت B در سرطان های اولیه کبد از بیماران منفی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت B. //N EngiJ Med.-1990.-Vol.323.-p.80-85.
27. Pessoa M.G., Terrault N.A., Ferell L.D. و همکاران هپاتیت پس از پیوند کبد: نقش ویروس های شناخته شده و ناشناخته // Liver Transpl Surg.-1998.-Vol.6.-p.461-68.
28. Scaglioni P.P.، Melegari M.، Wands J.R. شناسایی جهش‌های هسته ویروس هپاتیت B که تکثیر ویروس را مهار می‌کنند. // ویروس شناسی.-1994.-جلد205.-ص! 12-20.
29. Schories M., Peters T, Rasenack J. جداسازی، خصوصیات و اهمیت بیولوژیکی جهش یافته های ویروس هپاتیت B از سرم یک بیمار مبتلا به عفونت HBV از نظر ایمونولوژیک منفی. // J Hepatology.-2000.-Vol.33.-p.799-811.
30. Schreiber G.B., Busch M.P., Kleinman S.H., Korelitz J.J. خطر عفونت های ویروسی منتقل شده از طریق انتقال خون // N Engi J Med.-1996.-Vol.334.-p. 1685-89.
31. Scully L.J., SungH., Pennie R., Gill P. تشخیص DNA ویروس هپاتیت B در سرم افراد آنتی ژن سطحی هپاتیت B کانادایی منفی و آنتی HBc مثبت با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز. // J Med Virol.-1994.-Vol.44.-p.293-97.
32. شین آی.اس.، لیاو ی.اف.، چو سی.ام.، پائو سی سی. نقش هپاتیت با عفونت vims در هپاتیت خودبخودی در پاکسازی سطحی در طی هپاتیت مزمن در عفونت ویروسی.//J Infect Dis.-1992.-Vol.l65.-p.831-34. 33. Sheu J.C., Huang G.T., Shih L.N. و همکاران ویروس هپاتیت C و B در کارسینوم سلول های کبدی آنتی ژن منفی سطحی هپاتیت B. // Gastroenterology.-1992.-Vol.l03.-p.1322-27.
34. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. سرکوب بیان و تکثیر هپاتیت B توسط پروتئین هسته ویروس هپاتیت C در سلول های HuH-7. //J Virol.-1993.-Vol.67.-p.5823-32.
35. Steinberg J. L., Yeo W., Zhong S. et al. فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B در بیمارانی که تحت شیمی درمانی سیتوتوکسیک برای تومورهای جامد قرار می گیرند: جهش پیش هسته / هسته ممکن است نقش مهمی ایفا کند. // J Med Virol.-2000.-Vol.60.N3.-p.249-55.
36. استیونز جی.جی. مروری بر زمان تاخیر ویروس هرپس // Sem Virol., 1994.5, 191-196.
37. Tur-Kaspa R., Burk R.D., Shaul Y, Shafritz D.A. ویروس هپاتیت DNA حاوی یک عنصر پاسخگو به گلوکوکورتیکوئید است. // Proc Nati Acad Sci USA.-1986.-Vol.83.-p.l627-31.
38. Uemoto S.، Sugiyama K.، Marusawa H. و همکاران. انتقال ویروس هپاتیت B از اهداکنندگان آنتی بادی مثبت هسته هپاتیت B در کبد مرتبط زنده

هپاتیت ویروسی B (B) می تواند باعث عفونت مزمن یا ناقل عفونت شود. این ویروس فرد را در معرض خطر بالای مرگ ناشی از سیروز یا سرطان کبد قرار می دهد. بنابراین، به شرایطی اطلاق می شود که به طور بالقوه تهدید کننده زندگی هستند و تهدیدی جدی برای سلامتی هستند.

ویروس هپاتیت B (HBV) حاوی DNA در ساختار خود است. متعلق به خانواده Hepadnaviridae است. شکل یک کره با چندین پوسته دارد.

پوسته ویروسی خارجی حاوی مولکول های آنتی ژن سطحی HBsAg (به انگلیسی: Surface) است. غشای داخلی، که در هسته سلول کبدی زندگی می کند، حاوی آنتی ژن هسته ای HBcAg (English Core - core) و HBeAg است. در داخل غشاها ژنوم HBV (DNA) و آنزیم ها وجود دارد.

تا به امروز، 8 ژنوتیپ HBV شناخته شده است که توانایی جهش ویروس را تعیین می کند.

شیوع HBV

به گفته سازمان جهانی بهداشت، حدود دو میلیارد نفر در سراسر جهان زمانی به این ویروس مبتلا شده اند. بیش از یک سوم از یک میلیارد نفر دارند ضایعه مزمنکبد و ناقل ویروس هپاتیت B است. سالانه تقریباً نیم میلیون نفر در اثر عواقب ناشی از HBV جان خود را از دست می دهند.

هپاتیت B ویروسی در جهان بسیار گسترده است. بیشترین مقدارافراد آلوده در آفریقا، آسیای جنوب شرقی و خاورمیانه زندگی می کنند.

چرا HBV خطرناک است؟

این ویروس بسیار مسری (عفونی) است و تقریباً در تمام مایعات بدن یافت می شود بدن انسان: خون، بزاق، مایع منی، ترشحات واژن و دهانه رحم و غیره.

چیزهای دیگری که باید در مورد این بیماری بدانید:

1. این ویروس خطرناک است زیرا قابلیت بقای بسیار بالایی در محیط خارجی دارد.
2. کودکان زیر سال اول زندگی بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند.
3. HBV در مردان بسیار شایع تر است.
4. اغلب افراد جوان 15 تا 35 ساله بیمار می شوند.
5. پس از بهبودی کامل، ایمنی پایدار تشکیل می شود.

اثر HBV بر کبد

همانندسازی DNA ویروسی با مشارکت آنزیم DNA پلیمراز در سلول های کبدی انجام می شود. در دوره معمول بیماری، ویروس اثر سیتولیتیک مستقیم روی سلول های کبدی ندارد و آنها را مستقیماً از بین نمی برد.

آسیب به هپتوسیت ها نتیجه پاسخ ایمنی طبیعی بدن به آنتی ژن های HBV است.

هنگامی که DNA ویروس در ژنوم یک سلول ساختاری کبد ادغام می شود، هپاتیت B ویروسی یک دوره غیر معمول پیدا می کند - فرد ناقل HBV می شود. این وضعیت به طور بالقوه می تواند منجر به ایجاد سرطان کبد سلولی شود.

این بیماری به شکل حاد (AHB) و هپاتیت ویروسی مزمن B (CHB) وجود دارد. کرونیزاسیون تقریباً در 5-6٪ موارد در بزرگسالان و بیش از 50-80٪ در کودکان زیر 5 سال رخ می دهد.

چگونه می توان به HBV آلوده شد؟

ویروس هپاتیت B اغلب منتقل می شود به صورت تزریقی- از طریق خون منبع عفونت فرد مبتلا به هپاتیت B یا ناقل HBV است.

گروه خطر اصلی برای انتقال HBV شامل معتادان به مواد مخدر است که از داروهای تزریقی استفاده می کنند.

علاوه بر این، شما می توانید در طول روش های سالن (مانیکور، پدیکور)، خالکوبی، سوراخ کردن، طب سوزنی و سایر دستکاری هایی که تماس با خون آلوده به ویروس از طریق استفاده مجدد از وسایل یا عقیم سازی ناکافی آنها امکان پذیر است، آلوده شوید. این همچنین هنگام ارائه مراقبت های پزشکی، به عنوان مثال، در دندانپزشکی اتفاق می افتد.

ممکن است در نتیجه انتقال خون آزمایش نشده آلوده شود. پیش از این، این راه رایج ترین راه انتقال ویروس بود، اما در حال حاضر فراوانی عفونت از طریق انتقال خون کاهش یافته است، اگرچه خطر همچنان وجود دارد.

انتقال جنسی در زمان ما نقش عمده ای در انتقال عفونت دارد. تقریباً از طریق تمام انواع تماس جنسی محافظت نشده ممکن است به هپاتیت B ویروسی مبتلا شود. رابطه جنسی مقعدی به ویژه خطرناک است.

نوزاد ممکن است از مادر آلوده در دوران بارداری به HBV آلوده شود. مسیر عمودیانتقال) و در حین زایمان.

نیز وجود دارد راه خانگیانتقال عفونت - هنگام استفاده از تیغ، مسواک، ظروف و غیره با بیمار. در این حالت، هر گونه میکروترومای پوست یا غشاهای مخاطی، خطری ایجاد می کند.

از نظر تئوری امکان آلوده شدن به HBV از نیش حشرات خونخوار مانند پشه وجود دارد.

کارکنان مراقبت های بهداشتی که تماس مکرر با خون و اجزای آن دارند نیز در معرض خطر هستند - این راه حرفه ای انتقال HBV است.

هپاتیت حاد ویروسی B

دوره معمولی و غیر معمول بیماری وجود دارد. شکل معمول یا ایکتریک بیماری با غلبه سندرم های سیتولیتیک یا کلستاتیک رخ می دهد. به عبارت دیگر منجر به تخریب سلول های کبدی یا اختلال در تولید و تخلیه صفرا می شود.

دوره آتیپیک هپاتیت B ویروسی به شکل های پاک شده، ضد عفونی یا نهفته امکان پذیر است. این اغلب تشخیص به موقع را دشوار می کند.

پاتوژنز - توسعه، علائم

دوره بیماری به طور معمول به چند دوره تقسیم می شود: نهفتگی، پرودرومال، ایکتریک و نقاهت یا بهبودی.

دوره کمون به طور متوسط ​​یک ماه و نیم طول می کشد. با این حال، گاهی اوقات دوره کمون می تواند از یک ماه تا شش ماه متغیر باشد.

دوره پرودرومال یا پیش ایکتریک چند هفته طول می کشد - از یک تا چهار. در این مورد، تظاهرات سندرم سوء هاضمه (سوء هاضمه، حالت تهوع، نفخ، ناامیدی)، درد خفیف در ناحیه کبد رخ می دهد. علائم سندرم آستنوژتاتیو به شکل اضافه می شود خستگی، ضعف ، سردرد. در اکثر بیماران در این دوره، دمای بدن به زیر تب، گاهی اوقات تا سطح تب افزایش می یابد. با این حال، در برخی موارد ممکن است درجه حرارت طبیعی باقی بماند.

همچنین در این دوره ممکن است درد در مفاصل، ماهیچه ها، انواع بثورات پوستی و تظاهراتی از مجرای تنفسی وجود داشته باشد که می تواند با سایر بیماری های غیر مرتبط با هپاتیت اشتباه گرفته شود.

دوره اوج بیماری یا زردی از چند روز تا چند ماه طول می کشد. به طور متوسط ​​از دو هفته تا یک ماه و نیم متغیر است.

رنگ زرد پوست و غشاهای مخاطی معمولاً به تدریج ایجاد می شود، اما گاهی اوقات به طور ناگهانی رخ می دهد. زردی با تیره شدن ادرار و روشن شدن مدفوع همراه است. خارش پوست بسیار نادر است، عمدتاً با نوع کلستاتیک دوره. علائم سوء هاضمه در این دوره تشدید می شود و تا آغاز دوره بهبودی ادامه می یابد.

ممکن است تظاهرات هموراژیک (انواع مختلف خونریزی)، علائم آسیب به سیستم عصبی (سردرد، اختلالات خواب)، تشدید پانکراتیت و سایر تظاهرات خارج کبدی وجود داشته باشد.

دوره کاهش زردی بیشتر از دوره افزایش است. عملکرد طبیعی کبد به تدریج ترمیم می شود و همه علائم بیماری عود می کند. شاخص های آزمایشگاهی با گذشت زمان به حالت عادی باز می گردند.

دوره نقاهت یا بهبودی گاهی تا شش ماه طول می کشد. به طور متوسط ​​دو تا سه ماه طول می کشد.

تداوم ناهنجاری های پاتولوژیک در نتایج آزمایش خون، حتی در صورت عدم وجود تظاهرات بالینی، معمولاً نشان دهنده تبدیل بیماری به شکل مزمن هپاتیت B است.

هپاتیت مزمن B

در سیر مزمن بیماری، فرد ممکن است ناقل بدون علامت ویروس هپاتیت B باشد. در چنین شرایطی، ویروس ممکن است بر عملکرد بدن تأثیری نداشته باشد، اما در بخش نسبتاً زیادی از ناقلین، آسیب کبدی همچنان ادامه دارد. . از نظر آماری، این شکل از بیماری تا حدودی بیشتر در مردان رخ می دهد.

علائم خاصی از این بیماری وجود ندارد. این می تواند با حداقل تظاهرات حتی با فعالیت بالای ویروس رخ دهد.

شایع ترین تظاهرات سندرم آستنوژتاتیو عبارتند از: ضعف شدید، افزایش خستگی، کاهش شدید عملکرد.

اکثر بیماران از درد با شدت های متفاوت در هیپوکندری راست و علائم سوء هاضمه شکایت دارند.

فقط یک سوم از بیماران در دوره های تشدید بیماری هر گونه تظاهرات زردی یا خارش پوست را دارند.

گاهی اوقات تظاهرات خارج کبدی هپاتیت ظاهر می شود: پری آرتریت ندوزا، آسیب مفصلی از آرتالژی تا پلی آرتریت، آسیب کلیه (گلومرولونفریت)، بیماری قلبی (دیستروفی میوکارد).

تشخیص

با OGV، تقریباً همه بیماران مبتلا به هپاتومگالی هستند و در یک سوم، طحال نیز همزمان بزرگ می شود.

با CHB، علاوه بر این، به اصطلاح علائم کبدی اغلب یافت می شود: وریدهای عنکبوتی، اریتم کف دست و غیره.

تحقیقات آزمایشگاهی

با هپاتیت B، فعالیت ترانس آمینازهای کبدی و غلظت بیلی روبین در خون (به ویژه با یرقان) به طور قابل توجهی بالاتر از حد طبیعی می شود. آزمایش تیمول در شروع بیماری در محدوده طبیعی باقی می ماند.

با CHB، نتایج تحقیقات کاهش پروتئین در خون را با نقض نسبت فراکسیون های پروتئین نشان می دهد. سطح آزمایش تیمول و فعالیت ترانس آمینازهای کبدی بالاتر از حد طبیعی تعیین می شود. در طول دوره های بهبودی، به عنوان یک قاعده، هیچ بازگشتی به سطح طبیعی کامل وجود ندارد.

همچنین هیچ رابطه ای بین سطح شاخص ها و شدت فرآیند آسیب شناسی وجود ندارد.

تشخیص های خاص

آنتی ژن ها (بخش هایی از ویروس یا DNA) و آنتی بادی های تولید شده توسط بدن بیمار در برابر آنها در خون شناسایی می شوند. هنگام آزمایش سرم خون (سرولوژیکی)، نتیجه آزمایش آنتی بادی همیشه به نسبت کمی اندازه گیری می شود و آنتی ژن ها - به صورت کیفی و کمی.

نشانگرهای سرولوژیکی هپاتیت B ویروسی معمولاً در عرض 2 تا 3 هفته پس از عفونت در خون ظاهر می شوند.

• در دوره پرودرومال و شروع زردی، HBsAg، HBeAg، HBV-DNA (نتیجه کمی) و IgM anti-HBc تعیین می شود.
• در طول اوج بیماری، IgM anti-HBc، HBsAg، HBeAg و HBV-DNA شناسایی می شود.
• در طول دوره بهبودی، IgM anti-HBc، anti-HBe تشخیص داده می شود، بعداً - anti-HBc (کل) و IgG anti-HBc.
• وجود HBeAg در غیاب آنتی HBe به معنای انتقال بیماری به هپاتیت B مزمن است.

در CHB، HBsAg و IgM anti-HBc همیشه (در تیترهای بالا در تجزیه و تحلیل کمی) شناسایی می شوند. تشخیص HBeAg و/یا IgM anti-HBc و HBV DNA در خون شاخصی از فعالیت HBV است. Anti-HBe و عدم وجود HBV DNA نشان دهنده یک نتیجه مطلوب است.

نتیجه غربالگری HBV تعیین آنتی ژن سطحی HBs است که گاهی اوقات می تواند مثبت کاذب باشد. نتایج مثبت کاذب همچنین می تواند هنگام تعیین نتایج نشانگرهای دیگر رخ دهد. این امر به دلیل اشتباه در جمع آوری مواد برای تحقیق در آزمایشگاه امکان پذیر است. در طول بارداری، نتایج مثبت کاذب به دلیل واکنش های ایمنی دوران بارداری بدن زن رخ می دهد.

باید توجه داشته باشید که حاملان HBV به طور معمول می توانند نتایج مثبت کاذب برای تعیین آلفا فتوپروتئین در هنگام تشخیص سرطان کبد داشته باشند.

رفتار

در صورت مراجعه زودهنگام به پزشک و دریافت درمان مناسب، هپاتیت B قابل درمان است.

بیماران در بیمارستان عفونی درمان می شوند. یک رژیم غذایی سخت تجویز می شود - جدول شماره 5.

چندین حوزه درمان به طور همزمان انجام می شود: سم زدایی، اصلاح عملکردهای کبدی مختل و تظاهرات خارج کبدی. اساس درمان، درمان ضد ویروسی است. برای درمان کامل هپاتیت B، ممکن است لازم باشد درمان طولانی مدتبا رعایت دقیق تمام دستورات پزشک

ناقلین بدون علامت ویروس هپاتیت B همیشه با دارو درمان نمی شوند. مطابق با رژیم و رژیم غذایی، داروهایی که از کبد حمایت می کنند تجویز می شود.

پیشگیری از هپاتیت B ویروسی

پیشگیری از هپاتیت B شامل رعایت اصول بهداشت فردی و عمومی است. رابطه جنسی ایمن، با استفاده از ابزار استریل و سوزن تزریق.

پیشگیری خاص واکسیناسیون است. در بسیاری از کشورها، واکسیناسیون علیه HBV برای کودکان و افراد در معرض خطر، مانند کارکنان بهداشت، اجباری است. اثربخشی آن با نتیجه کمی آنتی HB ها ارزیابی می شود.

علاوه بر این، یک ایمونوگلوبولین خاص وجود دارد. استفاده از آن حداکثر تا 48 ساعت از لحظه عفونت احتمالی موثر است.

افراد مبتلا به هپاتیت B چه مدت زندگی می کنند؟

هپاتیت B در صورت تشخیص زودهنگام قابل درمان و شکست است درمان مناسببا رژیم غذایی

20 تا 30 درصد از ناقلین مزمن ویروس هپاتیت B به سیروز یا سرطان کبد مبتلا می شوند. اگر درمان این عوارض به دلیل درآمد کم غیرممکن باشد، بیماران چندین ماه پس از تشخیص زنده می مانند. اگر درمان کامل انجام شود، رژیم غذایی رعایت شود و تمام توصیه های پزشک رعایت شود، چنین بیمار می تواند زندگی کند. زندگی معمولی. با این حال، برخی ممنوعیت ها و محدودیت ها در مصرف الکل و برخی محصولات مادام العمر خواهد بود. همچنین به طور دوره ای برای حفظ سلامت کبد، انجام درمان پیشگیرانه، انجام آزمایشات و نظارت بر وضعیت اندام ضروری است.

شواهدی از حذف خود به خودی ویروس در تقریباً 5 درصد از ناقلین عفونت وجود دارد.

اگر بیمار ناقل HBV بدون تولید مثل فعال ویروس باشد، لازم است رژیم، رژیم غذایی و درمان نگهدارنده تجویز شده توسط پزشک را رعایت کند. با این سبک زندگی، اگر بیماران از توصیه های پزشکان غافل نشوند، چندین دهه زندگی می کنند.

A.S.F. قفل کردن، گروه گوارش، مرکز پزشکی دانشگاه میشیگان،
آن آربر، میشیگان، ایالات متحده آمریکا،
بی.جی. مک ماهون، برنامه هپاتیت ویروسی، مرکز پزشکی آلاسکا و برنامه تحقیقات قطب شمال، انکوریج، آلاسکا، ایالات متحده آمریکا

پیشگفتار

این دستورالعمل های عملی برای کمک به پزشکان و سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی در تشخیص و مدیریت بیماران مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV) ایجاد شده است. آنها برای بهینه سازی رویکردهای مدیریت بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن طراحی شده اند. توصیه های ارائه شده ادعا نمی کنند که تنها دستورالعمل های قابل قبول و صحیح برای مدیریت و درمان چنین بیمارانی باشد. با توجه به ویژگی های درمان در هر مورد خاص بالینی، توصیه های عملی نمی تواند تنها استاندارد قابل قبول برای مدیریت بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن باشد و باید با در دسترس قرار گرفتن داده های جدید بهبود یابد.

این دستورالعمل‌های عملی توسط کمیته دستورالعمل‌های عملی انجمن آمریکایی برای مطالعه بیماری‌های کبدی ایجاد و تأیید شده است. آنها باید فقط به عنوان توصیه و نه به عنوان یک استاندارد مراقبت در نظر گرفته شوند. داده‌های مورد استفاده برای توسعه توصیه‌ها از مرور ادبیات مربوط به تاریخچه طبیعی، تشخیص و درمان هپاتیت B مزمن به‌دست آمدند. (ایالات متحده آمریکا) "مدیریت بیماران مبتلا به هپاتیت B 2000". هر توصیه پیشنهادی بر اساس کیفیت شواهد بر اساس سیستم رتبه بندی نشان داده شده در جدول 1 طبقه بندی می شود.

	تعریف
	شواهد از چندین کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده به خوبی طراحی‌شده به دست می‌آیند که هر کدام از نمونه‌ای با قدرت آماری استفاده می‌کنند.
	شواهد از حداقل یک کارآزمایی بالینی بزرگ و خوب طراحی شده با یا بدون تصادفی سازی به دست می آید. از تحقیق در مورد گروه های بزرگجمعیت یا مطالعات تحلیلی کنترل شده؛ یا از یک متاآنالیز به خوبی طراحی شده است
	شواهد مبتنی بر تجربه بالینییا از مطالعات توصیفی یا گزارش های رسمی کمیته های کارشناسی به دست آمده باشد
	شواهد به دست آمده از منابع نامشخص

توجه: تعاریف کیفیت شواهد ارائه‌شده توسط کمیته دستورالعمل‌های عملی بیماری‌های کبدی آمریکا از دسته‌هایی که از استانداردهای کیفیت توسعه‌یافته توسط انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا تهیه شده‌اند، اصلاح شده‌اند.

معرفی

در حال حاضر 350 میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به عفونت مزمن HBV هستند. در ایالات متحده، 1.25 میلیون ناقل ویروس هپاتیت B وجود دارد که به عنوان "افرادی که بیش از 6 ماه HBsAg در سرم آنها شناسایی شده است" تعریف می شود. ناقلان ویروس هپاتیت B در معرض خطر بالایی برای ابتلا به سیروز کبدی، نارسایی کبدی و کارسینوم کبدی (HCC) هستند. علیرغم این واقعیت که اکثر بیماران مبتلا به عفونت HBV عوارض مشخصه هپاتیت B مزمن را تجربه نمی کنند، 15 تا 40 درصد از آنها دچار می شوند. تخلفات شدیداز کبد

1. معاینه بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV
2. پیشگیری از عفونت HBV
3. نقش سیستم نظارت بر شیوع HCC؛
4. درمان هپاتیت B مزمن

ویروس هپاتیت B

ویروس هپاتیت B از خانواده هپادناویروس ها است. ژنوم ویروس هپاتیت B یک مولکول DNA نیمه دو رشته ای دایره ای آرام با اندازه تقریباً 3200 جفت باز است. این شامل 4 فریم خواندن باز تا حدی همپوشانی است که سنتز آنتی ژن های پوششی (پیش S/S)، پروتئین های هسته یا نوکلئوکپسید ویروسی (پیش هسته/هسته)، نشانگر سنتز DNA پلیمراز و سنتز پروتئین X را کد می کند. قاب خواندن باز قبل از S/S سنتز پروتئین های سطح بزرگ، متوسط ​​و کوچک را رمزگذاری می کند. چارچوب خواندن باز پیش هسته/هسته به یک پلی پپتید پیش هسته ای تبدیل می شود که بیشتر به یک پروتئین محلول، HBeAg (آنتی ژن ویروس هپاتیت B) و یک پروتئین نوکلئوکپسید، HBcAg (آنتی ژن هسته ویروس هپاتیت B) تغییر یافته است. مشخص شد که پروموتر هسته و جهش قاب خواندن پیش هسته منجر به کاهش یا توقف کامل تولید HBeAg می شود. پلیمراز به عنوان یک رونوشت معکوس و همچنین به عنوان یک DNA پلیمراز عمل می کند. پروتئین X یک ترانس فعال کننده قوی است و ممکن است در سرطان زایی کبد نقش داشته باشد.

چرخه تکثیر ویروس هپاتیت B با اتصال ویریون به سطح هپاتوسیت آغاز می شود. سپس، در داخل هسته هپاتوسیت، سنتز بخش گمشده از رشته مثبت DNA ویروسی تکمیل می شود و ژنوم ویروس به DNA دایره ای بسته کووالانسی (cccDNA) تبدیل می شود. CccDNA الگوی سنتز RNA پیش ژنومی است که از آن رشته منهای مولکول DNA ویروسی با رونویسی معکوس سنتز می شود. 2 راه ممکن برای تجمع HBV cccDNA در بدن وجود دارد: نفوذ ذرات ویروسی جدید به سلول کبدی یا انتقال DNA ویروسی تازه سنتز شده از سیتوپلاسم سلول کبدی. اکثر داروهای ضد ویروسی که تاکنون مورد مطالعه قرار گرفته اند، یا اصلاً بر مولکول DNA دایره ای بسته کووالانسی تأثیر نمی گذارند یا تأثیر ضعیفی روی آن دارند. این سرعت را توضیح می دهد ظهور مجدددر DNA HBV سرم پس از قطع درمان ضد ویروسی.

اپیدمیولوژی هپاتیت B

اگرچه افراد مبتلا به عفونت مزمن HBV در تمام نقاط جهان رخ می دهد، ویروس هپاتیت B در آسیا، کشورهای منطقه اقیانوس آرام جنوبی، آفریقای جنوبی و مرکزی و در میان گروه های بومی خاص ساکن در دایره قطب شمال (آلاسکا، گرینلند، شمال کانادا)، استرالیا، نیوزیلند، در کشورها آمریکای جنوبیو خاورمیانه. عفونت HBV همچنین در میان گروه‌های جمعیتی خاص در کشورهای توسعه‌یافته، مانند مهاجران از مناطق آندمیک هپاتیت B، همجنس‌گرایان، مصرف‌کنندگان مواد مخدر داخل وریدی، و افراد بی‌بند و بار شایع است. در برخی از نقاط جهان، مانند چین و آفریقای جنوبی، کارسینوم کبدی مرتبط با عفونت HBV یکی از سرطان های پیشرو در مردان است. جدول 2 داده هایی را در مورد فراوانی تشخیص نشانگرهای سرولوژیکی عفونت HBV در آن دسته از گروه های جمعیتی ارائه می دهد که در صورت شناسایی افراد سرم منفی در میان آنها باید تحت غربالگری انبوه برای عفونت HBV و ایمونوپروفیلاکسی قرار گیرند.

جدول 2. فراوانی تشخیص نشانگرهای سرولوژیکی عفونت HBV در گروه های جمعیتی تحت غربالگری عفونت HBV

راه های انتقال ویروس هپاتیت B عبارت است از تماس تزریقی، جنسی، پری ناتال و همچنین تماس خانگی که احتمالاً از طریق تماس نزدیک با ضایعات و زخم های باز محقق می شود و به ویژه در بین کودکان ساکن در مناطق آندمیک با شیوع بالا شایع است. عفونت HBV ویروس هپاتیت B می تواند برای مدت طولانی در خارج از بدن باقی بماند و افراد HBeAg مثبت مبتلا به عفونت HBV، در صورت وجود زخم های باز و تماس آنها با سطوح محیطی، می توانند تعداد زیادی (109-107) ذرات ویروسی را بر روی بدن باقی بگذارند. آنها خطر ابتلا به عفونت مزمن HBV پس از عفونت ویروس هپاتیت B از 90 درصد در نوزادان متولد شده از مادران HBeAg مثبت، تا 25 تا 30 درصد در نوزادان و کودکان زیر 5 سال و کمتر از 10 درصد در بزرگسالان متغیر است. علاوه بر این، احتمال تبدیل هپاتیت حاد ویروسی B به مزمن در افراد مبتلا به نقص ایمنی بسیار بیشتر است.

جمعیت هایی که باید از نظر عفونت HBV غربالگری شوند:

افراد متولد شده در مناطق بومی با شیوع بالای ویروس هپاتیت B، همجنس گرایان، مصرف کنندگان مواد مخدر داخل وریدی، بیماران همودیالیزی، افراد آلوده به HIV، زنان باردار و همچنین اعضای خانواده، افرادی که در تماس نزدیک هستند و افرادی که با آنها تماس جنسی داشته اند. بیماران مبتلا به عفونت HBV (II).

اصطلاحات و تاریخچه طبیعی عفونت مزمن HBV

جدول 3 تعاریف و معیارهای تشخیصی عمومی پذیرفته شده برای عفونت HBV را نشان می دهد که در سمپوزیوم انجمن مؤسسه های ملی بهداشت (ایالات متحده آمریکا) "مدیریت بیماران مبتلا به هپاتیت B 2000" اتخاذ شده است.

جدول 3. اصطلاحات و تعاریف کلیدی بالینی مرتبط با عفونت HBV

تعاریف
هپاتیت مزمن B	بیماری نکروز التهابی مزمن کبد همراه با عفونت مداوم ناشی از ویروس هپاتیت B. هپاتیت مزمن B به هپاتیت B HBeAg مثبت و HBeAg منفی تقسیم می شود.
“کالسکه HBsAg”	عفونت مداوم HBV در کبد بدون فرآیند التهابی-نکروزه مشخص.
هپاتیت B برطرف شد	عفونت قبلی HBV بدون شواهد ویروسی، بیوشیمیایی یا بافتی بعدی از فعالیت یک عفونت ویروسی یا یک فرآیند پاتولوژیک در کبد.
تشدید یا عود هپاتیت B	افزایش دوره ایسطح آمینوترانسفرازهای کبدی بیش از 10 برابر در مقایسه با حد بالاهنجارها و بیش از 2 برابر نسبت به سطح اولیه.
فعال شدن مجدد هپاتیت B	توسعه مجددفرآیند التهابی-نکروز در کبد در بیمارانی که در فاز "ناقل HBsAg" بودند یا مبتلا به هپاتیت B بودند.
حذف HBeAg	ناپدید شدن HBeAg از خون در بیمارانی که قبلا HBeAg مثبت بودند.
تبدیل سروی HBeAg	ناپدید شدن HBeAg و ظهور آنتی HBe در خون بیمارانی که قبلا HBeAg مثبت و ضد HBe منفی داشتند، همراه با کاهش سطح DNA HBV<10 5 копий/мл.
بازگشت HBeAg	ظهور مجدد HBeAg در خون در بیماران قبلی HBeAg منفی و ضد HBe مثبت.
معیارهای تشخیصی
هپاتیت مزمن B	2. سطح سرمی HBV DNA > 10 5 کپی در میلی لیتر 3. افزایش مداوم یا دوره ای سطح ALT/AST در سرم خون 4. تصویر بافتی هپاتیت مزمن بر اساس بیوپسی کبد (شاخص بافت شناسی فعالیت فرآیند التهابی-نکروز در کبد ≥4) 1
“کالسکه HBsAg”	1. وجود HBsAg در خون بیش از 6 ماه 2. عدم وجود HBeAg در خون و وجود آنتی HBe 3. سطح سرمی HBV DNA<10 5 копий/мл 4. سطح نرمال ALT/AST در سرم خون پس از تعیین مکرر 5. عدم وجود تصویر بافت شناسی هپاتیت بر اساس بیوپسی کبد (شاخص بافت شناسی فعالیت فرآیند التهابی-نکروز در کبد<4) 1
هپاتیت B برطرف شد	1. سابقه هپاتیت B حاد یا مزمن یا وجود anti-HBc ± anti-HBs در خون 2. عدم وجود HBsAg در خون 3. عدم وجود DNA HBV در سرم خون 2 4. سطح سرمی ALT نرمال

1 معیار اختیاری
2 سطح HBV بسیار پایین DNA را می توان با روش PCR بسیار حساس تعیین کرد

پرکاربردترین تعریف اصطلاح «ناقل عفونت HBV» به شرح زیر است: «تشخیص HBsAg در سرم خون بیمار حداقل به مدت 6 ماه». باید به خاطر داشت که در در بعضی مواردفرآیند حذف HBsAg از بدن پس از عفونت حاد ممکن است به تعویق بیفتد و چندین ماه بیشتر طول بکشد، اما HBsAg نباید یک سال پس از عفونت حاد HBV در سرم خون شناسایی شود. در مرحله اولیه ایجاد عفونت مزمن HBV، HBeAg در سرم خون وجود دارد و سطوح بالای DNA HBV تشخیص داده می شود. اکثر بیماران مبتلا به عفونت HBV در نهایت HBeAg را از خون پاک می کنند و آنتی بادی هایی علیه HBeAg (ضد HBe) ایجاد می کنند. در اکثر بیمارانی که HBeAg را به آنتی HBe تبدیل کرده‌اند، غلظت HBV DNA در سرم خون به سطحی کاهش می‌یابد که با روش‌های غیرتقویت‌کننده غیرقابل تشخیص است (~ 105 کپی در میلی‌لیتر)، سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) به مقادیر طبیعی، و سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) کاهش می یابد فعالیت فرآیندهای التهابی و نکروز در کبد. با این حال، در برخی از بیماران، بیماری پایدار می شود یا مدتی پس از یک دوره بدون تظاهرات فعال عود می کند. اکثر این بیماران دارای جهش در پروموتر هسته یا ناحیه پیش هسته DNA ویروسی هستند.

در حال حاضر وجود 3 نوع سرولوژیک عفونت مزمن HBV ثابت شده است. برای کشورهای آسیایی و اقیانوسیه که عفونت مزمن HBV در حداقل 50 درصد موارد ناشی از عفونت پری ناتال HBV است، HBeAg برای مدت طولانی تری در خون باقی می ماند و تبدیل سرمی در اکثر بیماران در سنین بالاتر، پس از رسیدن به بزرگسالی (نوع 1) ایجاد می شود. . در میان افراد مبتلا به عفونت HBV که در دوره پری ناتال به دست آمده اند، درصد زیادی از بیماران HBeAg مثبت دارای سطوح بالای DNA HBV در سرم خون با سطوح ALT طبیعی هستند. این بیماران در مرحله "تحمل ایمنی" در نظر گرفته می شوند. بسیاری از آنها متعاقباً به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت با افزایش سطح ALT سرم مبتلا می شوند و در سنین بالاتر به عنوان سرولوژی نوع 2 توصیف می شوند. در جنوب و مرکز آفریقا، آلاسکا و منطقه مدیترانه، انتقال ویروس هپاتیت B به طور معمول از فرد به فرد در دوران کودکی است، در حالی که انتقال پری ناتال کمتر رایج است (نوع 2). در این جمعیت ها، اکثر کودکان HBeAg مثبت، سطح سرمی ALT بالایی دارند و تبدیل سروی HBeAg به anti-HBe معمولا در بلوغ یا اندکی پس از آن رخ می دهد. نوع 3 سرولوژیکی معمولاً در بیمارانی که در بزرگسالی به HBV آلوده شده اند، رخ می دهد. این نوع مشابه نوع 2 است و در کشورهای توسعه یافته که راه غالب انتقال آن تماس جنسی است (نوع 3) شایع تر است. ویژگی های مشخصه سرولوژیک نوع 3 در حال حاضر کمی مورد مطالعه قرار گرفته است، اما در عین حال مشخص شده است که بیماران با سطوح بالای DNA HBV در سرم خون، به طور معمول، یک فرآیند پاتولوژیک در کبد دارند.

در کشورهای آسیایی و اقیانوسیه، در میان جمعیت بالغ با سطح سرمی ALT بالا، و همچنین در میان بیماران تمام گروه های سنی مبتلا به عفونت HBV که در دوران کودکی یا بزرگسالی به دست آمده است، دفعات دفع HBeAg از بدن به طور متوسط ​​از 8٪ تا 12 است. ٪ در سال. فراوانی کلیرانس HBeAg در کودکان در کشورهای آسیایی (که اکثر آنها دارای سطح سرمی ALT طبیعی هستند) و در افراد دارای نقص ایمنی بسیار کمتر است. در بزرگترین مطالعه آینده نگر انجام شده در آلاسکا، که شامل 1536 کودک و بزرگسال مبتلا به عفونت HBV بود که به مدت 12 سال پیگیری شد، حذف خود به خود HBeAg از بدن در 45٪ از بیماران پس از 5 سال و در 80٪ پس از 10 سال مشاهده شد. در مطالعات انجام شده در تایوان و ایتالیا، که شامل کودکانی با سطح سرمی ALT بالا بود که درمان دریافت نکردند، ناپدید شدن خود به خود HBeAg از بدن پس از 3 سال و 5 سال به ترتیب در 50٪ و 70٪ از کودکان مورد مطالعه مشاهده شد. سن بالاتر و افزایش سطح سرمی ALT پیش بینی کننده دفع HBeAg از بدن است. ناپدید شدن HBeAg از بدن نیز می تواند پس از تشدید هپاتیت مشاهده شود که با افزایش سطح ALT در سرم خون آشکار می شود.

اکثر بیماران مبتلا به عفونت HBV که متعاقباً تحت تبدیل HBeAg قرار می‌گیرند، HBeAg منفی و ضد HBe مثبت با سطح سرمی ALT طبیعی و فقدان یا حداقل فعالیت فرآیندهای التهابی و نکروزه در کبد باقی می‌مانند. این وضعیت "حامل HBsAg" نامیده شد. سیر و نتیجه حمل HBsAg، به عنوان یک قاعده، اما بدون استثنا، ماهیت خوش خیم است و به مدت و شدت هپاتیت مزمن قبلی بستگی دارد.

با توجه به اینکه در دوره های مختلف عفونت مزمن HBV، نوساناتی در سطح ALT و غلظت DNA HBV در سرم خون وجود دارد، بیماران باید قبل از اینکه به عنوان ناقل HBsAg شناخته شوند، آزمایشات تشخیصی استاندارد را در یک بازه زمانی مشخص انجام دهند. . 20 درصد از ناقلین HBsAg ممکن است تشدید هپاتیت را تجربه کنند که با افزایش سطح سرمی ALT به میزان 5-10 برابر حد بالای طبیعی با یا بدون بازگشت ضد HBeHBeAg تایید می شود. عودهای مکرر یا فعال شدن مجدد ویروس ممکن است به ایجاد فیبروز پیشرونده کبد کمک کند.

هپاتیت مزمن HBeAg منفی که با سطح بالایی از DNA HBV در سرم خون مشخص می شود، با روش های غیر تقویتی و فعالیت فرآیندهای التهابی-نکروز در کبد مشخص می شود، در همه کشورهای جهان رخ می دهد، اما بیشترین شیوع را در منطقه مدیترانه و کشورهای آسیایی. اکثر بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی با سویه هایی از ویروس هپاتیت B که دارای جهش در پروموتر هسته یا نواحی پیش هسته ژنوم هستند، آلوده می شوند. رایج ترین جهش در ناحیه پیش هسته DNA، G1896A، منجر به یک کدون خاتمه زودرس در توالی کد کننده سنتز آنتی ژن پیش هسته می شود و بنابراین تولید HBeAg را مسدود می کند. این جهش معمولاً با ژنوتیپ D HBV که در کشورهای منطقه مدیترانه غالب است، همراه است و به ندرت با ژنوتیپ A HBV که در ایالات متحده و شمال غربی اروپا گسترده است، همراه است. شایع ترین جهش در ناحیه پروموتر هسته، A1762T + G1764A، روند رونویسی RNA از توالی DNA پیش هسته را مختل می کند و در نتیجه تولید HBeAg را کاهش می دهد. همچنین تفاوت هایی در تظاهرات بالینی هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت و HBeAg منفی وجود دارد. بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی تمایل به سطح سرمی HBV DNA کمتری دارند و احتمال بیشتری دارد که دوره مواج بیماری داشته باشند که با افزایش مداوم یا نوسان سطح سرمی ALT مشخص می شود.

حذف HBsAg از خون سالانه در حدود 0.5٪ از حاملان HBsAg گزارش می شود. اکثر آنها به HBsAg anti-HBs تبدیل می شوند. با وجود این، در 50٪ از این بیماران، سطوح پایین DNA HBV را می توان پس از ناپدید شدن HBsAg در خون تشخیص داد که تنها با واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) تعیین می شود. اهمیت تشخیص سطوح بسیار پایین DNA HBV در سرم ناشناخته باقی مانده است.

یک مطالعه مبتنی بر جمعیت که شامل حاملان HBsAg بود نشان داد که بروز سیروز کبدی جبران نشده 0.5 مورد در هر 1000 سال است. در عین حال، در ناقلین HBsAg مشاهده شده در مراکز درمانی، بروز سیروز به 3-2 درصد در سال می رسد که ممکن است به دلیل وجود هپاتیت مزمن همزمان باشد. عوامل پیش آگهی برای ایجاد سیروز کبدی عبارتند از: وجود HBeAg در خون، سن بالاتر بیمار و افزایش سطح ALT در سرم خون. برای بیماران مبتلا به سیروز جبران شده، میزان بقای 5 و 10 ساله به ترتیب 84% و 68% است. در ناقلین HBsAg با سیروز جبران نشده، میزان بقای 5 ساله تنها 14 درصد است. عوامل خطر برای ایجاد جبران خسارت در بیماران مبتلا به سیروز کبدی عبارتند از: وجود HBeAg در خون و عدم پاسخ به درمان با اینترفرون. نرخ بقای 5 ساله برای سیروز کبدی جبران شده در بیماران HBeAg منفی (97٪) در مقایسه با بیماران HBeAg مثبت (72٪) به طور قابل توجهی بالاتر است. ناپدید شدن HBeAg از خون، خود به خود یا همراه با درمان ضد ویروسی، خطر ابتلا به نارسایی کبدی را کاهش می دهد و بقای بیمار را افزایش می دهد.

عوامل خطر برای ایجاد HCC در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV شامل جنسیت مرد، سابقه خانوادگی HCC، سن بالاتر، سیروز کبدی و عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C (HCV) است. توجه به این نکته ضروری است که اگرچه HCC در بیماران مبتلا به سیروز شایع‌تر است، 30 تا 50 درصد موارد HCC مرتبط با ویروس هپاتیت B در غیاب سیروز ایجاد می‌شوند. حذف HBsAg خطر نارسایی کبد و احتمالاً خطر HCC را کاهش می دهد، اما دومی می تواند در بیماران HBsAg منفی با حامل طولانی قبلی HBsAg نیز ایجاد شود.

عفونت همزمان با HCV یا ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) معمولاً در مصرف کنندگان مواد داخل وریدی رخ می دهد. ترکیب عفونت HBV و HIV نیز در همجنس گرایان ثبت شده است. بیماران مبتلا به عفونت مزمن همزمان با HBV و HCV ممکن است پیشرفت سریع تری بیماری کبدی را تجربه کنند و ممکن است در مقایسه با بیماران مبتلا به عفونت ایزوله HBV در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به HCC باشند. بیماران مبتلا به عفونت ترکیبی HBV و HIV با سطح بالاتر DNA HBV در سرم خون، فرکانس پایین‌تر تبدیل سرمی خود به خودی HBeAg به anti-HBe و دوره شدیدتر بیماری مشخص می‌شوند.

ویروس هپاتیت D (HDV) یک ویروس ماهواره ای است که سنتز پروتئین پوشش خارجی آن به حضور ویروس هپاتیت B در سلول های کبدی بستگی دارد. عفونت ترکیبی HBV/HDV بیشترین شیوع را در منطقه مدیترانه و برخی از کشورهای آمریکای جنوبی دارد. ظهور واکسن های موجود علیه ویروس هپاتیت B و همچنین برنامه های آموزشی انبوه برای جلوگیری از انتقال عفونت HBV، منجر به کاهش قابل توجهی در شیوع عفونت HDV در دهه اخیر شده است. عفونت HDV می تواند به 2 شکل رخ دهد. یکی از آنها ناشی از عفونت همزمان با ویروس های هپاتیت B و D (عفونت همزمان) است که معمولاً منجر به دوره شدیدتر هپاتیت حاد با میزان مرگ و میر بالاتر در مقایسه با هپاتیت حاد B جدا شده می شود، اما احتمال ایجاد آن بسیار کمتر است. توسعه عفونت مزمن شکل دیگر ناشی از سوپر عفونت HDV در بیمار مبتلا به عفونت HBV است. سوپر عفونت HDV ممکن است به صورت هپاتیت حاد شدید در حاملان قبلی ویروس هپاتیت B بدون علامت ظاهر شود یا به صورت تشدید هپاتیت مزمن B از قبل وجود داشته باشد. عفونت ناشی از هر دو ویروس در بیماران مبتلا به فرم مزمن عفونت ترکیبی HBV/HDV، موارد سیروز کبدی، نارسایی کبدی و کارسینوم سلولی کبدی بیشتر از بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV جدا شده ثبت می شود.

ارزیابی و مدیریت بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV

معاینه اولیه

ارزیابی اولیه بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV باید شامل شرح حال کامل و معاینه فیزیکی، با توجه ویژه به شناسایی عوامل خطر ابتلا به عفونت همزمان، مصرف الکل و سابقه خانوادگی عفونت HBV و سرطان کبد باشد. روش‌های تحقیق آزمایشگاهی باید شامل ارزیابی ماهیت فرآیندهای پاتولوژیک در کبد، تعیین نشانگرهای تکثیر ویروس هپاتیت B، و همچنین آزمایش‌هایی برای تشخیص عفونت همزمان با ویروس‌های هپاتیت C، D و HIV در بیماران در معرض خطر باشد (جدول 4). . علاوه بر این، واکسیناسیون هپاتیت A باید طبق برنامه های توصیه شده توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) برای افراد مبتلا به هپاتیت B مزمن انجام شود. قبل از واکسیناسیون، وجود آنتی بادی های ویروس هپاتیت A در خون بیمار (همه طبقات یا فقط IgG) ضروری است، مشروط بر اینکه شیوع عفونت در این جمعیت بالاتر از 33٪ باشد.

1. همه افراد مبتلا به هپاتیت B مزمن که در برابر هپاتیت A واکسینه نشده اند باید 2 دوز واکسن هپاتیت A را با فاصله 6 تا 18 ماه دریافت کنند.

جدول 4. معاینه بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV

معاینه اولیه شرح حال و معاینه فیزیکی روش های تحقیق آزمایشگاهی که امکان ارزیابی ماهیت فرآیند در کبد را فراهم می کند - آزمایش خون عمومی دقیق با تعیین تعداد پلاکت ها، تعیین فعالیت آنزیم های مجتمع کبدی، زمان پروترومبین روش‌های تعیین فعالیت همانندسازی HBV - تعیین HBeAg/anti-HBe، HBV DNA در خون روش های معاینه برای حذف سایر علل بیماری کبد - تعیین آنتی HCV، ضد HDV در خون روش‌های مورد استفاده برای غربالگری HCC عبارتند از تست آلفا فتوپروتئین. سونوگرافی در بیماران پرخطر بیوپسی کبد برای تعیین درجه فعالیت و مرحله فرآیند - در بیمارانی که معیارهای هپاتیت مزمن را دارند

برنامه پیگیری تقریبی برای بیمارانی که نیاز به درمان ندارند بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت، سطح خونی HBV DNA > 105 کپی در میلی لیتر و سطح سرمی ALT طبیعی تعیین سطح ALT هر 3-6 ماه یکبار اگر سطح ALT بیش از 1-2 برابر در مقایسه با حد بالای نرمال افزایش یابد - سطح ALT را هر 1-3 ماه یکبار مجدداً نظارت کنید. اگر سطح ALT بیش از 2 برابر در مقایسه با حد بالای طبیعی برای 3-6 ماه افزایش یابد، وجود HBeAg در خون و محتوای HBV DNA در سرم خون > 105 کپی در میلی لیتر - بیوپسی کبد را در نظر بگیرید. و تجویز درمان غربالگری HCC در گروه های در معرض خطر بیماران در فاز "ناقل HBsAg". تعیین سطح ALT هر 6-12 ماه اگر سطح ALT بیش از 1-2 برابر در مقایسه با حد بالای نرمال افزایش یابد، غلظت HBV DNA در سرم خون را تعیین کنید و سایر علل بیماری کبدی را حذف کنید. غربالگری HCC در گروه های در معرض خطر

در حال حاضر هیچ روش بهینه ای برای ارزیابی سطح HBV DNA در سرم خون وجود ندارد که بتوان در معاینه اولیه بیمار مبتلا به عفونت مزمن HBV از آن استفاده کرد. در سمپوزیوم اخیر مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده برای هپاتیت B، یک مقدار دلخواه مربوط به بیش از 105 کپی DNA در هر میلی لیتر به عنوان معیار تشخیصی برای هپاتیت B مزمن انتخاب شد. با این حال، هنوز تعدادی از مشکلات مربوط به استفاده از این معیار وجود دارد. اول، روش های موجود کمی سازی DNA HBV به خوبی استاندارد نشده است (جدول 5). ثانیاً، برخی از بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن دارای نوسان سطح HBV DNA در سرم هستند که گاهی اوقات به کاهش می‌یابد.<10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

جدول 5. ویژگی های مقایسه ای روش ها برای تعیین کمی DNA HBV

نام روش (سازنده)	حجم نمونه	حساس- شماره 1		خطی بودن، کپی در میلی لیتر	ژنوتیپ های تعیین شده	ضریب تغییرات
		صفحه/ میلی لیتر	کپی در میلی لیتر
DNA شاخه ای (Bayer)			7'10 5	7'10 5 -5'10 9	الف، ب، ج، د، ای، اف
گرفتن ترکیبی (دیجن)	30 میکرولیتر 1 میکرولیتر			2´10 5 -1´10 9 5´10 3 -3´10 6
هیبریداسیون مایع (ابوت)				5´10 5 -1´10 10	ژنوتیپ D بهتر از ژنوتیپ A تعریف شده است
PCR-Amplicor (Roche)				4´10 2 -1´10 7 کوباس: - 10 5 تقمان:-10 10	(الف)، ب، ج، د، ای
چراغ های مولکولی						5-10%

1 1 pg HBV DNA = 283000 نسخه (~3´10 5 ژنوم ویروسی)
2 آستانه تشخیص تنظیم شده

بیوپسی برای ارزیابی میزان آسیب کبدی و همچنین برای حذف سایر علل احتمالی فرآیند پاتولوژیک موجود انجام می شود. یک گروه بین المللی از متخصصان پیشنهاد کردند که بخش های زیر را در تشخیص بافت شناسی هپاتیت مزمن شامل شود: علت بیماری، میزان فعالیت فرآیندهای نکروزه و التهابی در کبد و شدت و وسعت فیبروز. چندین سیستم نمره دهی عددی ایجاد شده است که امکان مقایسه آماری فعالیت فرآیند التهابی-نکروزه در کبد و شدت فیبروز را فراهم می کند. نتایج بررسی بافت شناسی نیز می تواند به تعیین پیش آگهی بیماری کمک کند. با این حال، دانستن این نکته مهم است که بافت شناسی کبد ممکن است در بیمارانی که پاسخ پایدار به درمان ضد ویروسی دارند و همچنین در بیمارانی که HBeAg خود به خودی تبدیل به سرمی دارند، به طور قابل توجهی بهبود یابد. از سوی دیگر، بافت شناسی کبد ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری عود کننده یا فعال شدن مجدد هپاتیت به سرعت بدتر شود. بیوپسی کبد را می توان برای مطالعات ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص HBsAg و HBcAg در بافت کبد استفاده کرد.

نظارت بر بیمارانی که به درمان ضد ویروسی نیاز ندارند

بیماران HBeAg مثبت با سطوح بالای DNA HBV و سطح سرمی ALT طبیعی. این بیماران باید هر 6-3 ماه یکبار معاینه شوند (جدول 4). به طور کلی، بیوپسی کبد ضروری نیست، مگر اینکه انتظار می رود بیمار درمان ضد ویروسی دریافت کند. اگر بیمار افزایش سطح سرمی ALT را تجربه کرد، باید آزمایشات مکررتری انجام شود. گزارش هایی وجود دارد که قبل از حذف خود به خودی HBeAg از خون، ممکن است در 40 درصد بیماران تشدید بیماری ایجاد شود. بیمارانی که HBeAg مثبت باقی می مانند و سطح سرمی HBV DNA را بیش از 105 کپی در میلی لیتر پس از یک دوره افزایش سطح ALT 3 تا 6 ماهه حفظ می کنند، باید برای بیوپسی کبد و درمان ضد ویروسی در نظر گرفته شوند.

1. بیماران HBeAg مثبت با سطح سرمی ALT بالا را می توان به مدت 3-6 ماه قبل از تجویز مشاهده کرد. درمان ضد ویروسیبه دلیل امکان تبدیل خود به خودی HBeAg anti-HBe (III) در آنها.

2. بیمارانی که معیارهای هپاتیت B مزمن را دارند (محتوای HBV DNA سرم > 105 کپی در میلی لیتر و سطح آمینوترانسفراز کبدی به طور مداوم یا دوره ای بالا می رود) باید بسته به نتایج بیوپسی کبد (III) بیشتر تحت نظر قرار گیرند.

3. بیمارانی که ناقل HBsAg هستند باید با تعیین دوره ای آنها تحت نظر باشند. پارامترهای بیوشیمیاییفعالیت این فرآیند در کبد به دلیل این واقعیت است که بیماری می تواند حتی پس از چندین سال حالت غیرفعال وارد فاز فعال شود (III).

مشاوره بیماران و پیشگیری از هپاتیت B

بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV باید در مورد تغییر سبک زندگی و جلوگیری از انتقال ویروس به دیگران مشاوره شوند. در حال حاضر، هیچ مداخله غذایی خاصی که بر پیشرفت هپاتیت B مزمن تأثیر داشته باشد، وجود ندارد. با این حال، سوء مصرف الکل (مصرف بیش از 40 گرم در روز از نظر الکل خالص) با افزایش سطح سرمی ALT و ایجاد بیماری همراه است. سیروز کبدی. علاوه بر این، مشخص شده است که ایجاد سیروز کبدی و HCC در افراد مبتلا به هپاتیت مزمن B که سوء مصرف الکل دارند در سنین پایین‌تر مشاهده می‌شود.

افراد آلوده به HBV باید در مورد خطر انتقال ویروس به دیگران مشاوره شوند. توصیه ها باید شامل انجام اقدامات احتیاطی برای جلوگیری از انتقال ویروس در طول این مدت باشد رابطه جنسی، مسیر پری ناتال و همچنین انتقال تصادفی ویروس از طریق آلودگی اشیاء محیطی هنگام تماس خون با آنها. افرادی که در تماس نزدیک با ناقلین عفونت HBV زندگی می کنند، گروهی را تشکیل می دهند که در معرض خطر ابتلا به عفونت HBV هستند، بنابراین باید علیه هپاتیت B واکسینه شوند، اما تنها در صورتی که نتایج آزمایش برای نشانگرهای سرولوژیکی عفونت HBV منفی باشد. غربالگری نیز باید با تعیین HBsAg و anti-HBs در خون انجام شود. نتایج آزمایش مثبت برای وجود آنتی بادی های HBcAg اجازه تشخیص افتراقی بین عفونت گذشته و مزمن را نمی دهد. علاوه بر این، نتایج مثبت کاذب در بیمارانی که آنتی بادی های HBcAg در خون دارند غیر معمول نیست. نشان داده شده است که واکسیناسیون شرکای جنسی در جلوگیری از انتقال جنسی عفونت HBV موثر است. شرکای جنسی منظم باید معاینه شوند و در صورت منفی بودن نتایج آزمایش نشانگرهای سرولوژیک عفونت HBV، علیه هپاتیت B واکسینه شوند. معاینه جامعیا دوره کامل ایمن سازی را کامل نکرده اید، باید از روش های مانع پیشگیری از بارداری استفاده کنید. به زنان باردار HBsAg مثبت باید هشدار داده شود که ممکن است بلافاصله پس از تولد به نوزادان آنها واکسن ایمونوگلوبولین و هپاتیت B اختصاصی داده شود. علاوه بر این، باید به آنها اطلاع داده شود که فرزندانشان باید یک دوره کامل واکسیناسیون را مطابق با برنامه های ایمن سازی موجود علیه هپاتیت B دریافت کنند و در سن 1 سالگی تحت آزمایشات اضافی برای نشانگرهای سرولوژیک عفونت HBV قرار گیرند. نشان داده شده است که اثربخشی پیشگیری از انتقال عفونت HBV پری ناتال، بلافاصله پس از تولد با تجویز همزمان ایمونوگلوبولین اختصاصی و واکسن هپاتیت B، 95 درصد است. به افراد مبتلا به عفونت HBV باید توصیه شود که زخم ها و خراش های باز را بپوشانند و با استفاده از آن ها را پاک کنند ضد عفونی کننده هاقطرات خونی که با اشیاء محیطی تماس پیدا کرده اند، زیرا ویروس می تواند حداقل به مدت 1 هفته روی آنها باقی بماند. لازم به ذکر است که بیماران مبتلا به عفونت HBV که دارای سطوح بالای DNA HBV در سرم خون هستند، مسری تر هستند، که نشان دهنده انتقال ویروس از چنین مادرانی به کودکان است. تعدادی از مطالعات نیز امکان انتقال عفونت را در موارد منفرد نادری که کارکنان مراقبت های بهداشتی وظایف حرفه ای خود را انجام می دهند، نشان داده اند. برای بیماران مبتلا به عفونت HBV که کارکنان مراقبت های بهداشتی هستند، CDC توصیه های زیر را ارائه می دهد: افراد HBeAg مثبت نباید بدون مشاوره قبلی و تصمیم هیئت مدیره مبنی بر اینکه باید این روش ها را فقط تحت شرایط خاص انجام دهند، روش های تهاجمی را انجام ندهند. این شرایط شامل اطلاع دادن به بیماران از قبل از انجام عمل است که پزشک عفونت HBV دارد.

1. بیماران مبتلا به عفونت HBV باید در مورد جلوگیری از انتقال ویروس به دیگران مشاوره شوند (I).
2. افرادی که تماس جنسی و نزدیک خانگی با ناقلین عفونت HBV داشته اند باید از نظر وجود نشانگرهای سرولوژیکی عفونت HBV (HBsAg و anti-HBs) معاینه شوند و در صورت منفی بودن نتایج آزمایش، دوره کامل واکسیناسیون علیه هپاتیت را انجام دهند. ب (II).
3. نوزادانی که از مادران مبتلا به عفونت HBV متولد می شوند باید بلافاصله پس از تولد واکسن اختصاصی ایمونوگلوبولین و هپاتیت B دریافت کنند و متعاقباً دوره کامل واکسیناسیون را طبق برنامه های ایمن سازی موجود تکمیل کنند (I).
4. افراد در معرض خطر عفونت HBV حتی پس از واکسیناسیون، مانند نوزادان متولد شده از مادران HBsAg مثبت، کارکنان مراقبت های بهداشتی و بیماران همودیالیزی، باید برای تعیین تیتر آنتی HBs در سرم خون آزمایش شوند. کودکان متولد شده از مادران ناقل عفونت HBV باید 3-9 ماه بعد معاینه شوند و کارکنان پزشکی باید 1-6 ماه پس از واکسیناسیون معاینه شوند. بیماران همودیالیزی باید سالانه تحت نظر باشند (I).
5. برای افراد مبتلا به عفونت HBV، پرهیز کامل یا محدودیت مصرف الکل توصیه می شود (III).

غربالگری دوره ای برای سرطان کبد

مطالعات بالینی آینده نگر طولانی مدت به طور قطعی نشان داده است که بیماران مبتلا به عفونت HBV در معرض افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد هستند. کارسینوم کبدی می تواند یک دوره طولانی بیماری بدون علامت داشته باشد که تا 2 سال یا بیشتر طول بکشد. در بیشتر بیماران، سرطان کبد به صورت یک تومور منفرد شروع می‌شود که اغلب در کپسول‌بندی شده است. مطالعات بالینی نشان داده اند که دوره ای که در طی آن اندازه HCC دو برابر می شود از 2 تا 12 ماه و به طور متوسط ​​4 ماه متغیر است. اکنون شواهد قانع کننده ای وجود دارد که نشان می دهد اگر بیماران مبتلا به عفونت HBV یا HCV به طور دوره ای غربالگری شوند، HCC را می توان در مراحل اولیه تشخیص داد. نتایج 4 مطالعه غربالگری مبتنی بر جمعیت بیماران مبتلا به عفونت HBV با استفاده از تست آلفا فتوپروتئین منتشر شده است. سه نفر از آنها معاینه دوره ای بیماران را انجام دادند و یک نفر یک بار غربالگری انبوه را انجام داد. با استفاده از تست آلفا فتوپروتئین به عنوان ابزار غربالگری، 37 تا 59 درصد از بیماران مبتلا به HCC دارای کارسینوم های کوچک سلولی کبدی بودند که به عنوان تومورهایی با قطر کمتر از 5 سانتی متر تعریف می شود. عفونت، هنگام استفاده از آزمایش آلفا-فتوپروتئین و سونوگرافی، تومورهای کوچک به ترتیب در 57% و 83% از بیماران مبتلا به HCC شناسایی شد. تاثير گذار اقدامات درمانیبرای HCC با اندازه کوچک منجر به حذف موفقیت آمیز تومور رادیکال و افزایش دوره بقای بدون تومور شد.

دو مطالعه مبتنی بر جمعیت، بقای 5 تا 10 ساله را در بیمارانی که با HCC کوچک با استفاده از آزمایش آلفا فتوپروتئین غربالگری شدند و سپس با جراحی خارج شدند، گزارش کردند. طول دوره بقای بدون تومور بیش از 5 سال نشان می دهد که فایده آنکه عامل تعیین کننده به احتمال زیاد زمان از لحظه شناسایی تومور تا شروع درمان است. یکی از این مطالعات، تنها با استفاده از تست آلفا-فتوپروتئین به عنوان روش غربالگری و مقایسه بقای بیماران غربالگری شده با بیماران کنترل از همان جمعیت، افزایش قابل توجهی در بقای 5 و 10 ساله در بیماران گروه اول نشان داد. سایر کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌نشده بقای طولانی‌مدت را در بیمارانی گزارش کرده‌اند که پس از شناسایی HCC کوچک، تحت عمل جراحی قرار گرفتند یا با تزریق اتانول از راه پوست مستقیماً در کارسینوما درمان شدند.

با این حال، علیرغم وجود شواهد قانع کننده از ارتباط دوره بقای طولانی در برخی از بیماران مبتلا به HCC کوچک و درمان به موقع درمان جراحیتا به امروز، هیچ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای برای مقایسه بیماران مبتلا به عفونت HBV که از نظر HCC غربالگری شده‌اند یا نشده‌اند، انجام نشده است. علاوه بر این، باید توجه داشت که میزان بالای نتایج مثبت کاذب آزمایش آلفا فتوپروتئین در بیماران مبتلا به عفونت HBV و هپاتیت مزمن یا سیروز منجر به افزایش هزینه‌ها برای روش‌های گران‌قیمت مانند معاینه رادیوگرافی یا بیوپسی کبد می‌شود.

اگرچه آگاهی از عوامل خطر HCC که در بالا توضیح داده شد می تواند به راحتی گروه هایی از بیماران مبتلا به عفونت HBV را که باید ابتدا برای HCC غربالگری شوند شناسایی کند (به عنوان مثال، مردان بالای 45 سال، بیماران مبتلا به عفونت HBV و سیروز، کبد، بیماران با سابقه خانوادگی از HCC)، بیماران مبتلا به عفونت HBV در هر سنی، از جمله بیماران بدون علامت با سطح سرمی ALT طبیعی و فقدان یا حداقل فعالیت فرآیند پاتولوژیک در کبد، ممکن است به HCC مبتلا شوند. مطالعه‌ای در آلاسکا بهبود بقای بیماران جوان‌تر مبتلا به HCC را نشان داد که اکثر آنها سیروز نداشتند. با این حال، باید به خاطر داشت که در اکثر موارد، HCC در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV چندین دهه پس از عفونت ایجاد می شود. با توجه به این، سن مطلوبنقطه شروع غربالگری برای HCC ناشناخته باقی مانده است.

چندین مطالعه غربالگری آینده نگر بیماران مبتلا به عفونت HBV با استفاده از روش های آزمایشگاهی و رادیوگرافی انجام شده است. در بین تمام روش های آزمایشگاهی، آزمایش آلفا-فتوپروتئین به طور کامل مورد مطالعه قرار گرفته است. حساسیت روش به مقادیر برش استفاده شده بستگی دارد. سطح طبیعی آلفا فتوپروتئین خون کمتر از 12-8 نانوگرم در میلی لیتر است. اگر از غلظت 20 نانوگرم بر میلی لیتر به عنوان مقدار قطع استفاده شود، حساسیت این روش برای تشخیص HCC کوچک از 50٪ تا 75٪ است. ویژگی تست آلفا فتوپروتئین در مطالعاتی که نه تنها بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن یا سیروز، بلکه حاملان HBsAg را نیز شامل می شود، بیش از 90 درصد است. ارزش پیش آگهینتیجه منفی این آزمایش 99 درصد است. با این حال، قابلیت اطمینان نتایج مثبت به دست آمده بسیار کم است و در محدوده 9-30٪ است. افزایش تدریجی سطح آلفا فتوپروتئین خون، تایید قانع کننده ای از وجود HCC است و بیماران با غلظت متوسط ​​افزایش یافته ثابت در خون (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

تنها روش تصویربرداری که در کارآزمایی‌های بالینی آینده‌نگر به‌عنوان ابزار تصویربرداری برای نظارت بر میزان HCC مورد مطالعه قرار گرفته است، سونوگرافی (US) است. بر اساس داده های به دست آمده در مطالعات بالینی، حساسیت روش اولتراسوند برای تشخیص HCC کوچک از 68٪ تا 87٪، و میزان نتایج مثبت کاذب 28-82٪ است. شایع ترین علت نتایج مثبت کاذب ندول هایی است که در کبد بیماران مبتلا به سیروز یافت می شود. سونوگرافی به طور قابل توجهی گرانتر از آزمایش آلفا فتوپروتئین است و برای انجام آن در اکثر کشورهای توسعه یافته به یک پزشک رادیولوژی نیاز دارد. حساسیت سونوگرافی در تشخیص HCC کوچک بسته به تجربه متخصص انجام دهنده آن متفاوت است. علاوه بر این، قاب بزرگ بیمار تجسم کبد را دشوار می کند. همچنین مشکلات خاصی در شناسایی تومورهای کوچک در کبد سیروزی وجود دارد. با این حال، روش اولتراسوند حساسیت بالاتری برای تشخیص HCC کوچک نسبت به آزمایش آلفا فتوپروتئین دارد. مشخص شد که ترکیب تست آلفا فتوپروتئین و سونوگرافی از نظر حساسیت نسبت به هر یک از این روش ها به طور جداگانه برتری دارد. با این حال، تا به امروز تنها یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده وجود داشته است که حساسیت استفاده ترکیبی از هر دو روش را بررسی کرده است، و تعداد موارد و مدت زمان پیگیری (36 ماه) برای اثبات اینکه آیا تفاوت‌هایی در این روش وجود دارد یا خیر کافی نبود. حساسیت این روش ها هنگام استفاده برای تشخیص زودرس HCC. همچنین هیچ مطالعه تصادفی‌سازی‌شده‌ای وجود ندارد که فرکانس بهینه غربالگری HCC را در بیماران مبتلا به عفونت HBV (یا کسانی که دارای سایر بیماری‌های کبدی در معرض خطر ابتلا به HCC هستند) بررسی کند. با این حال، نتایج 6 کارآزمایی بالینی با استفاده از آزمایش آلفا فتوپروتئین و سونوگرافی، از جمله 140 تا 1069 بیمار مبتلا به سیروز به عنوان عارضه عفونت HBV یا HCV، نشان داد که غربالگری هر 6 ماه قبل از معاینه سالانه برای تشخیص HCC با اندازه کوچک مفید است. . به نظر می رسد تفاوتی بین نتایج غربالگری که هر 3 یا هر 6 ماه انجام می شود وجود ندارد.

چندین مطالعه فارماکولوژیک برای بررسی غربالگری دوره ای بیماران مبتلا به عفونت HBV از نظر HCC انجام شده است. یک مطالعه بالینی انجام شده در هنگ کنگ (که دارای یک سیستم بهداشت عمومی است) با استفاده از آزمایش AFP و سونوگرافی برای غربالگری همه بیماران، و همچنین سی تی اسکن در بیماران با غلظت AFP بیشتر از 20 نانوگرم در میلی لیتر، محاسبه کرد که هزینه یک مورد شناسایی شده است. تومور 1667 دلار آمریکا است. در این مطالعه با استفاده از تست آلفا فتوپروتئین، HCC های شناسایی شده در 61 درصد موارد قابل برداشت بودند.

در مطالعات دیگر، هزینه هر تومور شناسایی شده از 11800 تا 25000 دلار متغیر بود. در آزمایش‌های بالینی انجام‌شده در آلاسکا، هزینه یک سال کیفیت زندگی که با درمان صرفه‌جویی می‌شود از 10000 تا 15000 دلار متغیر بود و بسیار پایین‌تر از حد قابل قبول پس‌انداز کیفیت زندگی سالانه 50000 دلار بود. با این حال، مطالعات آینده‌نگر که نسبت اثربخشی هزینه و تأثیر نظارت HCC بر بقای بیمار را بررسی می‌کند، باید قبل از تدوین دستورالعمل‌های خاص برای نظارت HCC انجام شود.

در نتیجه، داده های موجود در حال حاضر از نیاز به نظارت بر شیوع HCC پشتیبانی می کند:

1. معاینه دوره ای بیماران تشخیص HCC را در مرحله قابل برداشت در بیش از 50 درصد موارد ممکن می سازد.
2. برخی از بیماران مبتلا به عفونت HBV پس از برداشتن HCC کوچک، دوره بقای طولانی دارند.
3. غربالگری تنها با استفاده از آزمایش آلفا-فتوپروتئین می تواند HCC را توسط آن تشخیص دهد مراحل اولیهدر برخی از بیماران مبتلا به عفونت HBV از مناطق آندمیک که در آن خطر عفونت پری ناتال یا اوایل کودکی وجود دارد. در یک مطالعه مبتنی بر جمعیت، که عمدتاً شامل بیماران مبتلا به عفونت HBV بدون سیروز بود، بقای 10 ساله بدون تومور در 27٪ موارد مشاهده شد.
4. سونوگرافی، اگرچه گران تر است، اما مشخص شده است که روش حساس تری برای تشخیص HCC نسبت به آزمایش آلفا-فتوپروتئین است. استفاده ترکیبی از هر دو روش بهینه ترین رویکرد تشخیصی است.
5. اگرچه تست AFP نسبت به اولتراسوند حساسیت کمتری دارد، اما دارای ویژگی بالای 99 درصد در بیماران در معرض خطر کم ابتلا به HCC است، که نشان می دهد ممکن است به عنوان یک آزمایش غربالگری اولیه در بیماران بدون سیروز کبدی از گروه کم خطر استفاده شود. .
6. علاوه بر بیماران پرخطر، برای تمام بیماران مبتلا به عفونت HBV توصیه می شود که تحت معاینه دوره ای با آزمایش آلفا فتوپروتئین قرار گیرند. سنی که غربالگری بیماران کم خطر مبتلا به عفونت HBV باید آغاز شود و تعداد دفعات غربالگری ناشناخته باقی می ماند. شواهد کنونی نشان می‌دهد که بیمارانی که در معرض خطر کم ابتلا به HCC هستند، فقط به آزمایش آلفا فتوپروتئین نیاز دارند، در حالی که بیماران در معرض خطر بالا باید تحت آزمایش آلفا فتوپروتئین و سونوگرافی قرار گیرند.
7. سنی که بیماران باید غربالگری برای HCC را شروع کنند ناشناخته باقی مانده است.
8. فرکانس بهینه معاینه برای HCC هر 6 ماه یک بار است. داده های دقیقی در مورد خطر ابتلا به HCC در جمعیت های بیماران از مناطق غیر بومی، مانند بیماران مبتلا به HBV سفید رنگ که در اواخر عمر در کشورهای توسعه یافته زندگی می کنند، به دست نیامده است و نقش غربالگری برای HCC در این جمعیت ها ناشناخته باقی مانده است.

بیماران مبتلا به عفونت HBV در معرض خطر بالای ابتلا به HCC، از جمله مردان بالای 45 سال، بیماران مبتلا به سیروز و بیماران با سابقه خانوادگی HCC، باید تحت ارزیابی دوره ای، از جمله آزمایش آلفا-فتوپروتئین و سونوگرافی (III) قرار گیرند.

به دلیل شواهد ناکافی، نمی توان توصیه های دقیقی برای غربالگری HCC در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV و کم خطر ارائه داد. در عین حال، غربالگری دوره ای برای HCC با انجام آزمایش آلفا فتوپروتئین باید در بیماران مبتلا به عفونت HBV از مناطق آندمیک (III) در نظر گرفته شود.

درمان هپاتیت B مزمن

اهداف درمان هپاتیت B مزمن دستیابی به سرکوب پایدار تکثیر ویروسی و بهبودی هپاتیت B مزمن است. معیارهای مورد استفاده برای ارزیابی اثربخشی درمان عبارتند از: عادی سازی سطح ALT در سرم خون، عدم وجود DNA HBV در خون. تعیین سرم با روش های غیر تقویتی، ناپدید شدن HBeAg، بهبود تصاویر بافت شناسی کبد. ناهماهنگی معیارهای مختلف پاسخ درمانی، فقدان روش‌های استاندارد شده برای تعیین کمیت DNA HBV و ناهمگونی بیماران در گروه‌های مختلف، امکان مقایسه مناسب اثربخشی درمان در کارآزمایی‌های بالینی را نمی‌دهد. جدیدترین سمپوزیوم انجمن مؤسسات ملی بهداشت (ایالات متحده آمریکا) با عنوان «مدیریت هپاتیت B 2000»، تقسیم پاسخ به درمان ضد ویروسی را به دسته‌های زیر پیشنهاد کرد: پاسخ بیوشیمیایی (BR)، پاسخ ویروسی (VR)، و پاسخ بافت‌شناسی (HR). ) و همچنین بسته به زمان ارزیابی به دسته ها: پاسخ در طول درمان و پاسخ مداوم پس از اتمام درمان (جدول 6).

جدول 6. انواع پاسخ به درمان ضد ویروسی در هپاتیت B مزمن

تایپ کنید
بیوشیمیایی (BO)	کاهش سطح سرمی ALT به مقادیر طبیعی
ویروس شناسی (VO)	کاهش غلظت HBV DNA در سرم خون تا حدی که با روش های غیر تقویتی قابل تشخیص نباشد.<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
بافت شناسی (HO)	کاهش شاخص فعالیت بافتی حداقل 2 امتیاز نسبت به شاخص قبل از درمان
کامل (نرم افزار)	انطباق با معیارهای پاسخ های بیوشیمیایی و ویروسی و عدم وجود HBsAg در خون
با زمان ارزیابی
در طول درمان	در طول درمان
در طول درمان	در کل دوره درمان حفظ می شود
در پایان درمان	در پایان دوره معینی از درمان
مداوم	پس از اتمام درمان
مقاوم (CO-6)	6 ماه پس از قطع درمان
مقاوم (CO-12)	12 ماه پس از قطع درمان

در حال حاضر، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) دو دارو را برای درمان هپاتیت B مزمن تایید کرده است.

جدول 7. پاسخ به درمان ضد ویروسی با اینترفرون و لامیوودین در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت

	اینترفرون		لامیوودین
	12-24 هفته	کنترل گروه	52 هفته	گروه کنترل
ناپدید شدن DNA HBV از خون
ناپدید شدن HBeAg از خون
تبدیل سروی HBeAg	تفاوت 18 درصد است
ناپدید شدن HBsAg از خون
عادی سازی سطح ALT بهبود تصویر بافت شناسی کبد	تفاوت 23 درصد است

اینترفرون

اینترفرون ها (IFNs) دارای اثرات ضد ویروسی، ضد توموری و تعدیل کننده ایمنی هستند. اینترفرون آلفا (IFN-alpha) به طور موثری تکثیر ویروس هپاتیت B را سرکوب می کند و منجر به بهبودی بیماری می شود. با این حال، دامنه استفاده از آن محدود به تعداد نسبتا کمی از بیماران است که معیارهای انتخاب برای درمان با این دارو را دارند.

اثربخشی IFN-alpha در دسته های مختلف بیماران.

1. بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت

آ. افزایش مداوم یا دوره ای سطح ALT در سرم خون. این شاخص‌ها برای بیماران مبتلا به یک دوره «معمولی» هپاتیت B مزمن معمول هستند. یک متاآنالیز از 15 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، که شامل 837 بیمار بزرگسال بود، نشان داد که درصد قابل‌توجهی بالاتر از بیماران تحت درمان با اینترفرون آلفا، یک بیماری ویروسی داشتند. موارد پاسخ، در مقایسه با بیمارانی که درمان دریافت نکردند (جدول 7). مهم ترین عوامل پیش بینی کننده پاسخ به درمان با IFN-آلفا عبارتند از: سطوح بالای ALT قبل از درمان و سطوح پایین DNA HBV سرم.

ب سطح سرمی ALT نرمال این شاخص ها معمولاً در کودکان و جوانان مبتلا به عفونت HBV که از طریق پری ناتال به دست می آیند مشاهده می شود. پاسخ ویروسی به درمان در کمتر از 10 درصد از این بیماران ثبت شده است.

V. بیمارانی از کشورهای آسیایی در مطالعات بالینی انجام شده در کشورهای آسیایی، که شامل بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت بود، مشخص شد که افرادی که سطح سرمی ALT طبیعی داشتند، پاسخ رضایت بخشی به درمان داشتند، در حالی که آنهایی که سطوح ALT بالا داشتند، مشابه به درمان پاسخ دادند. نمایندگان نژاد سفید

g. کودکان. اثربخشی درمان در کودکان مشابه بزرگسالان است. در مطالعات بالینی، مشخص شد که در بین کودکان با سطح سرمی ALT بالا، حذف HBeAg در افرادی که درمان با IFN-alpha دریافت می‌کنند در 30 درصد موارد در مقایسه با 10 درصد در بیماران گروه کنترل مشاهده شد. در همان زمان، حذف HBeAg در کمتر از 10 درصد از کودکانی که درمان با IFN-alpha دریافت می‌کردند و سطح سرمی ALT طبیعی داشتند، مشاهده شد. یک متاآنالیز مطالعات شامل 240 کودک نشان داد که درمان با IFN-آلفا باعث افزایش میزان پاکسازی DNA HBV (نسبت شانس، 2.2)، میزان کلیرانس HBeAg (نسبت شانس، 2.2)، و عادی سازی سطوح ALT (نسبت شانس، 2.2) 3) در مقایسه با بیماران کنترلی که درمان دریافت نکردند. مشابه بیماران بزرگسال بود.

2. بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی

ناپدید شدن HBeAg یا تبدیل سرمی آن در این گروه از بیماران نمی تواند به عنوان معیاری برای ارزیابی پاسخ به درمان باشد. در این راستا، هنگامی که با روش‌های غیرتقویت‌سازی و عادی‌سازی سطوح ALT مورد مطالعه قرار می‌گیرد، پاسخ به درمان ناپدید شدن DNA HBV در سرم خون در نظر گرفته می‌شود. تجزیه و تحلیل نتایج مطالعات بالینی در مورد اثربخشی درمان با IFN-alpha در بیماران HBeAg منفی مبتلا به هپاتیت B مزمن به دلیل ناهمگنی نه تنها تصویر بالینی بیماری، بلکه همچنین ناهمگنی ویروس و طراحی بیماری پیچیده است. خود مطالعات با توجه به نتایج چهار کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، که در مجموع شامل 86 بیمار تحت درمان با IFN-آلفا درمانی و 84 بیمار کنترل شده بود، پاسخ در پایان درمان در 90-38 درصد بیماران تحت درمان مشاهده شد، در حالی که 0- 37 درصد در گروه کنترل. نرخ پاسخ پایدار در 12 ماه پس از اتمام درمان از 10٪ تا 47٪ (میانگین 24٪) در بیماران تحت درمان در مقایسه با 0٪ در بیماران کنترل بود. نه عوامل قبل از درمان و نه دوز IFN-آلفا ارزش پیش آگهی در تعیین پاسخ به درمان نداشتند. با این حال، دوره‌های طولانی‌تر درمان (12 ماه در مقابل 6 ماه) باعث افزایش 2 برابری دستیابی به یک پاسخ بادوام می‌شود. مشکل اصلی در درمان بیماران IFN-alpha مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی، عود بیماری است. تقریباً 50 درصد از بیمارانی که به درمان پاسخ می دهند، پس از اتمام درمان، عود بیماری را تجربه می کنند. عود هپاتیت B مزمن را می توان تا 5 سال دیگر پس از اتمام درمان مشاهده کرد. با این حال، در 25-15 درصد موارد می توان به پاسخ بادوام دست یافت و پیگیری طولانی مدت نشان داده است که 30-15 درصد از بیماران با پاسخ پایدار به درمان، HBsAg را از بدن دفع می کنند.

3. بیماران بدون پاسخ به درمان با IFN-alpha

بسیاری از مطالعات بالینی اثربخشی کم دوره های مکرر IFN-alpha را در بیمارانی که در درمان قبلی IFN-alpha شکست خورده اند نشان داده اند. با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که میزان کلیرانس HBeAg در بیمارانی که درمان مکرر IFN-alpha دریافت می‌کنند 33 درصد در مقایسه با 10 درصد در بیماران درمان‌نشده بود. با این حال، مطالعه توصیف‌شده شامل بیمارانی می‌شود که قبلاً دوزهای کمتر از حد مطلوب IFN-alpha دریافت کرده بودند، و بنابراین خطر تخمین بیش از حد فواید تجویز دوره‌های مکرر IFN-alpha وجود دارد.

4. بیماران HBV DNA مثبت مبتلا به سیروز کبدی

تقریباً 20-40٪ از بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت در طول درمان با IFN-alpha، افزایش ناگهانی شدید سطح سرمی ALT ("بحران سیتولیتیک") را تجربه می کنند. فرض بر این است که افزایش سطح ALT در طول درمان بازتابی از تخریب سلول‌های کبدی آلوده با واسطه ایمونولوژیک ناشی از اینترفرون است و پیش‌بینی‌کننده پاسخ به درمان است. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، بحران سیتولیتیک ممکن است با ایجاد نارسایی کبدی همراه باشد. دو مطالعه بالینی که اثربخشی درمان با IFN-alpha را در بیماران مبتلا به سیروز کبدی از نظر شدت طبقه بندی شده به عنوان کلاس B و C (شاخص بافت شناسی Child-Pugh) ارزیابی کردند، هیچ مزیتی را از درمان نشان ندادند. علاوه بر این، بیماران به دلیل افزودن عفونت باکتریایی و تشدید فرآیند پاتولوژیک در کبد، واکنش‌های جانبی جدی ایجاد کردند که حتی با استفاده از دوزهای پایین IFN-alpha (3 میلیون واحد بین‌المللی در روز، یک روز در میان) مشاهده شد. با این حال، IFN-alpha یک داروی بی خطر است و می تواند به طور موثر در بیماران مبتلا به سیروز جبران شده استفاده شود. بنابراین، تا 60٪ از بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت که در مطالعات مورد بررسی قرار گرفتند، سیروز را از نظر بافت شناسی تایید کردند، در حالی که نارسایی کبد در کمتر از 1٪ از بیماران دریافت کننده دوزهای استاندارد IFN-α ایجاد شد.

رژیم دوز

IFN-alpha با تزریق زیر جلدی تجویز می شود. دوز توصیه شده برای بزرگسالان 5 میلیون واحد بین المللی روزانه یا 10 میلیون واحد بین المللی 3 بار در هفته و 6 میلیون واحد بین المللی در متر مربع 3 بار در هفته برای کودکان است (حداکثر دوز واحد - 10 میلیون واحد بین المللی). مدت زمان توصیه شده درمان برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت 16 تا 24 هفته است. در حال حاضر، داده های کمی برای بررسی اثربخشی دوره های طولانی تر درمان در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت وجود دارد. یک مطالعه بالینی نشان داد که پاسخ‌ها به درمان با IFN-alpha بین 12 تا 24 هفته درمان مشابه است. در یک کارآزمایی بالینی دیگر، بیماران مبتلا به HBeAg پایدار در خون پس از تکمیل یک دوره 16 هفته ای درمان با IFN-آلفا، که به طور تصادفی برای ادامه درمان برای مجموع 32 هفته انتخاب شدند، در مقایسه با بیمارانی که درمان را قطع کردند، میزان کلیرانس HBeAg به طور قابل توجهی بالاتر بود. . شواهد کنونی نشان می‌دهد که طول مدت درمان برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی باید حداقل 12 ماه باشد، اما مشخص نیست که آیا دوره‌های طولانی‌تر درمان میزان پاسخ‌های پایدار را افزایش می‌دهد یا خیر.

درمان اولیه با گلوکوکورتیکوئیدها ("پردنیزولون پرایمینگ")

منطق تجویز یک دوره گلوکوکورتیکوئیدها با کاهش تدریجی دوز قبل از شروع درمان ضد ویروسی ("پردنیزولون پرایمینگ") این است که بازیابی عملکرد سیستم ایمنی که پس از ترک کورتیکواستروئید ایجاد می شود ممکن است اثر اضافی داشته باشد، به خصوص اگر همزمان با آن باشد. شروع درمان با IFN-alpha. یک متاآنالیز 7 کارآزمایی بالینی تصادفی شده در مورد اثربخشی تک درمانی IFN-α و درمان ترکیبی با IFN-α و پردنیزولون پرایمینگ در 376 بیمار مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg، وجود مزایای اضافی قبل از درمان را تایید نکرد. گلوکوکورتیکوئیدها با این حال، مطالعه بعدی که شامل 200 بیمار بود، نشان داد که در بین بیمارانی که پردنیزولون پرایمینگ دریافت کرده بودند، بروز تبدیل HBeAg به طور قابل توجهی بالاتر بود. با وجود این، باید به خاطر داشت که "پردنیزولون پرایمینگ" تنها در درمان تعداد کمی از بیماران اثر اضافی دارد، در حالی که بیماران مبتلا به سیروز همزمان در معرض خطر تشدید شدید هستند. در این راستا، تجویز پردنیزولون پرایمینگ به عنوان درمان اولیه برای هپاتیت B مزمن توصیه نمی شود.

واکنش های نامطلوب دارویی

درمان با IFN-alpha با تعداد زیادی از عوارض جانبی دارویی مشخص می شود. شایع ترین آنها سندرم شبه آنفلوانزا، ضعف عمومی، لکوپنی و افسردگی است. در حالی که در اکثر بیماران سندرم شبه آنفولانزا در هفته اول درمان ناپدید می شود، علائمی مانند ضعف، بی اشتهایی، ریزش مو و ناتوانی عاطفی، از جمله اضطراب، تحریک پذیری و افسردگی، ممکن است در طول دوره درمان و تا چند هفته پس از آن باقی بماند. تکمیل. درمان با IFN-alpha همچنین ممکن است به تشدید بیماری های خودایمنی همزمان کمک کند. تجزیه و تحلیل 9 کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل شده (n=552) نشان داد که در 35٪ از بیمارانی که درمان با IFN-alpha دریافت می کردند، دوز دارو باید کاهش می یافت و در 5٪ موارد درمان باید به موقع متوقف شود.

مدت زمان پاسخ و پیامدهای طولانی مدت در بیماران تحت درمان با IFN-alpha

با توجه به نتایج مطالعات بالینی طولانی مدت، در طی یک دوره مشاهده 4-8 ساله، عدم وجود HBeAg در خون پس از درمان با IFN-alpha در 80-90٪ بیماران ثبت شد. با این حال، سطح HBV DNA در سرم بسیاری از این بیماران در سطح تعیین شده توسط PCR باقی ماند. در 5 مطالعه بالینی انجام شده در اروپا و ایالات متحده، حذف تاخیری HBsAg مشاهده شد که در 12-65٪ از بیمارانی که به مدت 5 سال HBeAg منفی بودند مشاهده شد. با این حال، در 2 مطالعه دیگر انجام شده در چین، هیچ تاخیری در حذف HBsAg گزارش نشده است. دستیابی به یک پاسخ ویروسی پایدار به درمان معمولاً با کاهش فعالیت فرآیندهای التهابی و نکروزه در کبد همراه است، اما اغلب تغییرات باقیمانده در کبد ادامه می یابد. در چندین مطالعه بالینی، میزان کلیرانس HBeAg 5 ساله بین بیماران تحت درمان و کنترل مشابه بود، اما درصد بالاتری از بیماران تحت درمان با IFN-alpha سطوح سرمی ALT و کلیرانس HBsAg طبیعی داشتند. این نتایج نشان می دهد که نقش اصلی IFN-آلفا کوتاه کردن دوره فعالیت فرآیند در کبد با تسریع انتشار ویروس توسط بدن است. به دلیل اینکه هپاتیت B مزمن یک بیماری "موذیانه" است، مقدار داده ها در مورد مدت زمان اثر درمان با IFN-آلفا بسیار محدود است و ممکن است پیامدهای نامطلوبی مانند تبدیل به سیروز، ایجاد نارسایی کبدی یا HCC وجود نداشته باشد. دارای تظاهرات بالینی برای یک دوره زمانی چند دهه است. علاوه بر این، به بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی در گروه کنترل قرار گرفتند، پس از اتمام کارآزمایی بالینی، درمان ضد ویروسی داده می‌شود. در حال حاضر تنها یک کارآزمایی بالینی وجود دارد که نتایج را بین بیماران تحت درمان و کنترل مقایسه می کند.

یک پیگیری 8 ساله از بیماران مرد (101=n) که در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده درمان با IFN-alpha در تایوان ثبت نام کرده بودند، نشان داد که بیماران تحت درمان، بروز HCC کمتری داشتند (1.5٪ در مقابل 12).٪، p= 0.04) و نرخ بقای بالاتر (98٪ در مقابل 57٪، P=0.02). سایر کارآزمایی‌های بالینی به طور مداوم نشان نداده‌اند که درمان با IFN-آلفا باعث کاهش بروز HCC در بیماران اروپایی و آمریکای شمالی می‌شود، که احتمالاً به دلیل شیوع کم HCC در افراد درمان‌نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی که نتایج بیمارانی را که به درمان پاسخ دادند و بیمارانی که به درمان پاسخ ندادند، مقایسه کردند، مشخص شد که بیماران HBeAg منفی به طور کلی و بقای بدون نارسایی کبدی به طور خاص، نرخ بالاتری بقا داشتند.

تعداد داده ها در مورد پیامدهای بالینی طولانی مدت بیماری در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی که تحت درمان قرار گرفته اند در حال حاضر محدود است. بر اساس نتایج مطالعات بالینی، در 20 درصد از افراد با پاسخ ماندگار به درمان، حذف HBsAg 5 سال پس از اتمام درمان مشاهده شد. علاوه بر این، مشخص شد که افرادی که پاسخ پایدار به درمان داشتند، خطر ابتلا به HCC و مرگ ناشی از بیماری‌های مختلف کبدی را کاهش دادند.

لامیوودین (Epivir-HBV، 3TC)

لامیوودین انانتیومر (-) 2'-3'dideoxy-3'-thiacytidine است. ادغام تری فسفات فعال (3TC-TP) در رشته های DNA در حال رشد منجر به خاتمه زودهنگام تکثیر شده و در نتیجه سنتز DNA HBV را مهار می کند.

اثربخشی لامیوودین در دسته های مختلف بیماران بالغ.

1. بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت

آ. افزایش مداوم یا دوره ای سطح ALT در سرم خون. در سه مطالعه بالینی شامل 730 بیمار بدون درمان که به مدت 1 سال لامیوودین دریافت کردند، تبدیل سروی HBeAg (تعریف شده به عنوان فقدان HBeAg، وجود anti-HBe در خون، و عدم وجود DNA HBV سرم که با روش های غیر تقویتی تعیین می شود. ) در 18-16% موارد در مقایسه با 4-6% در گروه کنترل مشاهده شد (جدول 7). بهبود تصویر بافت‌شناسی کبد که به‌عنوان کاهش شاخص فعالیت فرآیندهای نکروزه و التهابی بیش از 2 نقطه تعریف می‌شود، در 49 تا 56 درصد بیماران تحت درمان و در 23 تا 25 درصد از بیماران در گروه کنترل نتایج یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی که در آسیا انجام شد نشان داد که میزان تبدیل HBeAg همزمان با افزایش مدت درمان از 17 درصد در یک سال درمان به 27 درصد، 33 درصد و 47 درصد در 2، 3 و 4 سال افزایش یافت. . اینکه آیا افزایش بروز تبدیل سروی HBeAg در نتیجه افزایش مدت درمان با لامیوودین است، هنوز مشخص نیست. این به این دلیل است که بسیاری از بیمارانی که به طور تصادفی به دارونما انتخاب شدند، در سال دوم مطالعه به لامیوودین تغییر یافتند.

مشخص شده است که سطح سرمی ALT قبل از درمان مهمترین عامل پیش بینی کننده پاسخ به درمان است. چندین کارآزمایی بالینی شامل 406 بیمار تحت درمان با لامیوودین 100 میلی گرم روزانه به مدت 1 سال نشان داد که تبدیل HBeAg در 2٪، 9٪، 21٪ و 47٪ از بیماران با سطح سرمی ALT طبیعی رخ داده است. قبل از شروع درمان، 1 افزایش یافته است. -به ترتیب 2 بار، 2-5 بار و بیش از 5 بار. همین میزان در 196 بیمار در گروه دارونما به ترتیب 0، 5، 11 و 14 درصد بود.

ب سطح سرمی ALT نرمال تبدیل سروی HBeAg در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که قبل از شروع درمان سطح ALT سرم کمتر از 2 برابر بیشتر از حد طبیعی داشتند، مشاهده شد.

V. بیمارانی از کشورهای آسیایی الگوی پاسخ به درمان با لامیوودین در بیماران کشورهای آسیایی مشابه با نژاد سفید است.

g. کودکان. در حال حاضر، تجربه استفاده از لامیوودین در کودکان محدود است. یک کارآزمایی بالینی کنترل شده شامل 286 کودک 2 تا 17 ساله با سطح سرمی ALT بیش از 1.3 برابر مقادیر طبیعی بود. همه کودکان به طور تصادفی به 2 گروه به نسبت 2:1 تقسیم شدند که یکی از آنها لامیوودین را با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تا 100 میلی گرم در روز به مدت 52 هفته دریافت کردند، گروه دیگر گروه کنترل بود که کودکان دارونما دریافت کردند. . نتایج اولیه از این مطالعه نشان داد که نرخ تبدیل HBeAg در کودکان تحت درمان به طور قابل توجهی بالاتر از 23 درصد در مقایسه با 13 درصد در گروه کنترل بود. و همچنین در بزرگسالان، فرکانس تبدیل HBeAg در آن دسته از کودکانی که سطح سرمی ALT آنها قبل از شروع درمان بیش از 2 برابر (34٪ در مقابل 16٪) از مقادیر طبیعی بیشتر بود، بیشتر بود. فراوانی و ماهیت عوارض جانبی دارویی در هر دو گروه مشابه بود. این داده ها نشان می دهد که لامیوودین یک داروی ایمن و مؤثر برای درمان کودکان است، اما فواید احتمالی استفاده از آن باید به دقت در برابر خطر انتخاب گونه های جهش یافته ویروس که به دارو مقاوم هستند سنجیده شود. در این مطالعه، سویه های ویروس هپاتیت B مقاوم به لامیوودین از 18 درصد کودکان دریافت کننده دارو جدا شد.

2. بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی.

در مطالعات بالینی نشان داده شده است که لامیوودین در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی موثر است. در یک کارآزمایی بالینی، پاسخ ویروسی و بیوشیمیایی در 34 بیمار از 54 بیمار (63%) تحت درمان با لامیوودین به مدت 24 هفته، در مقایسه با 3 بیمار از 53 بیمار (6%) در گروه کنترل به دست آمد.<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. بیماران بدون پاسخ به درمان با IFN-alpha.

در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی، 238 بیمار که در درمان IFN-آلفا شکست خورده بودند، به طور تصادفی برای دریافت 52 هفته تک درمانی لامیوودین یا 8 هفته لامیوودین و سپس درمان ترکیبی لامیوودین و IFN-آلفا برای 16 هفته آینده، در گروه سوم، بیماران قرار گرفتند. دارونما دریافت کرد. بیمارانی که مونوتراپی با لامیوودین دریافت می‌کردند، بالاترین میزان تبدیل HBeAg به میزان 18% را داشتند، در مقایسه با 12% و 13% در دو گروه دیگر، اما تفاوت‌ها از نظر آماری معنی‌دار نبود. این داده‌ها نشان می‌دهند که بیمارانی که در درمان با IFN-alpha شکست خورده‌اند، به لامیوودین پاسخی مشابه با بیمارانی که درمان نکرده‌اند داشتند، و دوره‌های مکرر درمان ترکیبی IFN-آلفا و لامیوودین نسبت به یک دوره تک‌درمانی اضافی با لامیوودین برتری نداشت.

4. بیماران HBsAg مثبت مبتلا به سیروز کبدی.

مطالعاتی که اثربخشی درمان با لامیوودین را در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده مورد بررسی قرار داده است، نشان داده است که این دارو به خوبی تحمل می شود و سیر بیماری را در بسیاری از بیماران بهبود می بخشد، با این حال، زمان بندی بهینه درمان و دسته بندی بیمارانی که بیشترین اثر را در آنها مشخص می کند. حاصل شود ناشناخته بماند. در یک کارآزمایی بالینی که شامل 35 بیمار بود (10 بیمار به عنوان Child-Pugh کلاس C و 25 بیمار به عنوان کلاس B طبقه بندی شدند)، بهبود بیماری که به عنوان کاهش شاخص شدت سیروز Child-Pugh بیش از 2 امتیاز تعریف شد. در 22 بیمار از 23 بیمار که حداقل دوره 6 ماهه درمان را تکمیل کردند مشاهده شد. با وجود این، در 7 بیمار، بیماری پیشرونده شد و نیاز به پیوند کبد داشت و منجر به مرگ 5 نفر در 6 ماه اول شد. مشکل اصلی مرتبط با شروع زودهنگام درمان، انتخاب سویه های جهش یافته ویروس است که به لامیوودین مقاوم هستند. در مطالعه ذکر شده در بالا، 3 بیمار تشدید عفونت را در طول درمان تجربه کردند.

علیرغم این واقعیت که در هر 3 مورد، بیماران از نظر بالینی پایدار بودند، لازم است مطالعاتی انجام شود که ماهیت پیامدهای طولانی مدت را در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و ایجاد مقاومت در برابر لامیوودین و همچنین خطر ابتلا به عود بیماری مشخص کند. هپاتیت B و اثربخشی استفاده از ایمونوگلوبولین اختصاصی در برابر هپاتیت B برای جلوگیری از عود پس از پیوند کبد.

واکنش های نامطلوب دارویی

به طور کلی، لامیوودین به خوبی تحمل می شود. عوارض جانبی مختلفی از جمله افزایش متوسط ​​(3-2 برابر) در سطح سرمی ALT در بیماران دریافت کننده لامیوودین مشاهده شد، اما این واکنش ها در بیماران گروه کنترل با فرکانس یکسان مشاهده شد.

مدت زمان پاسخ به درمان

در حال حاضر اطلاعات محدودی در مورد مدت زمان تبدیل HBeAg پس از قطع درمان با لامیوودین وجود دارد. با توجه به داده های اولیه از مطالعه بیماران با پویایی مثبت در فاز II یا III کارآزمایی بالینی اثر لامیوودین، 34 نفر از 42 بیمار (81٪) با تبدیل سرمی HBeAg پس از 21 ماه پیگیری، پاسخ پایداری به درمان داشتند. دوره (از 0 تا 30 ماه). سطح نرمال ALT در 28 بیمار (65%) مشاهده شد. همچنین 9 بیمار (21%) سروکاوری HBsAg داشتند. با این حال، 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آسیا نرخ پاسخ طولانی مدت کمتری را گزارش کردند که از 38٪ تا 73٪ متغیر بود. در یک مطالعه از کره، 34 بیمار پس از اتمام میانگین 3.0 ± 9.3 ماه درمان به HBeAg تبدیل شدند. بروز کلی عود بیماری 1 و 2 سال پس از اتمام درمان به ترتیب 38% و 49% بود. در اکثر موارد (12 از 16 بیمار)، عود بیماری در 12 ماه اول پس از قطع درمان ایجاد می شود. هنگام انجام تجزیه و تحلیل های متعدد، مشخص شد که مدت دوره های اضافی درمان با لامیوودین که پس از تبدیل HBeAg انجام شد و سطح HBV DNA در سرم، پیش بینی کننده مستقل عود بیماری پس از اتمام درمان بودند.

مقاومت به لامیوودین

انتخاب سویه های مقاوم به لامیوودین یک مشکل عمده در درمان لامیوودین است. شایع ترین جهش YMDD ناحیه ای است که DNA پلیمراز ویروس هپاتیت B را کد می کند (M204V/I یا طبق طبقه بندی قدیمی M552V/I). این جهش اغلب با جهش L180M (طبق طبقه بندی قدیمی L528M) همراه است. مقاومت به لامیوودین معمولاً به صورت تشدید عفونت در طول درمان ظاهر می شود که به عنوان تشخیص مکرر DNA HBV در سرم خون با روش های غیر تقویتی تعریف می شود که 2 بار یا بیشتر پس از ناپدید شدن اولیه آن ثبت می شود. با این حال، وقوع تشدید در طول درمان با لامیوودین نیز ممکن است نتیجه انطباق کم بیمار باشد. مقاومت تعیین شده ژنوتیپی را می توان در 14 تا 32 درصد بیماران 1 سال پس از اتمام درمان تشخیص داد. در مطالعه ای که در آسیا انجام شد، میزان مقاومت مبتنی بر ژنوتیپ که 14 درصد در یک سال پس از اتمام درمان بود، در 2، 3 و 4 سال پس از اتمام درمان به ترتیب به 38، 49 و 66 درصد افزایش یافت. درمان. سیر بالینی بیماری در بیماران مبتلا به عفونت HBV ناشی از سویه های مقاوم به لامیوودین متفاوت است و مطالعه پیامدهای درمان طولانی مدت نیاز به تحقیقات بیشتری دارد. در برخی بیماران، ظهور سویه‌های ویروس مقاوم به لامیوودین ممکن است با تشدید فرآیند پاتولوژیک در کبد و در موارد نادر، ایجاد نارسایی کبدی همراه باشد.

با وجود این، اکثر بیمارانی که درمان با لامیوودین را ادامه می دهند، سطح سرمی HBV DNA و ALT در مقایسه با مقادیر قبل از درمان پایین تری دارند. ادامه اثربخشی درمان ممکن است به دلیل اثر سرکوب‌کننده لامیوودین بر روی ویروس نوع وحشی باقی‌مانده در بدن و اختلال در توانایی تکثیر گونه‌های جهش یافته ویروس باشد. علاوه بر این، تبدیل HBeAg در تقریباً 25٪ از بیمارانی که پس از جداسازی سویه های ویروس مقاوم به لامیوودین به درمان ادامه دادند، گزارش شد.

مطالعات بالینی نشان داده است که شیوع مقاومت ویروسی به لامیوودین در بین بیماران تحت درمان با هپاتیت B مزمن HBeAg منفی (0-27٪ 1 سال پس از قطع درمان و 10-56٪ بعد از 2 سال) بسیار متفاوت است. برای شناسایی شیوع سویه‌های ویروسی مقاوم به لامیوودین در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی و تعیین الگوی پیامدهای بالینی در بیمارانی که "تشدید عفونت در طول درمان با لامیوودین" ایجاد می‌شود.

رژیم دوز

دوز توصیه شده برای بزرگسالان با عملکرد کلیوی حفظ شده (کلیرانس کراتینین بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه) و عدم وجود عفونت همزمان HIV 100 میلی گرم در روز است. دوز توصیه شده برای کودکان 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حداکثر دوز روزانه - 100 میلی گرم در روز) است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه، کاهش دوز مورد نیاز است. بیماران مبتلا به عفونت ترکیبی HIV و HBV باید 150 میلی گرم لامیوودین را 2 بار در روز همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت کنند.

هدف نهایی درمان بیماران HBeAg مثبت دستیابی به تبدیل سروی HBeAg است. به طور کلی، لامیوودین باید به مدت 1 سال مصرف شود، زیرا مدت کوتاه تر درمان با نرخ پایین تر تبدیل HBeAg همراه است. درمان باید در آن دسته از بیمارانی که یک سال از درمان را به پایان رسانده‌اند و دارای HBeAg پایدار هستند (عدم HBeAg، وجود anti-HBe در خون و عدم وجود DNA HBV در سرم که با روش‌های غیر تکثیر تعیین شده است، در چندین روش کامل شود. مطالعات انجام شده در فواصل 2-3 ماه).

انتظار می رود که در 70 تا 80 درصد موارد، پس از اتمام درمان، پاسخ پایدار به درمان حاصل شود. این سؤال که آیا می توان درمان با لامیوودین را در بیمارانی که یک سال از درمان آنها کامل شده است و فقدان دائمی HBeAg در خون و عدم وجود آنتی HBe در خون دارند، قطع شود، همچنان باز است. بر اساس نتایج یک مطالعه انجام شده در کره، تجویز درمان برای کمتر از 1 سال در بیماران با تبدیل اولیه HBeAg نامناسب بود.

با توجه به این واقعیت که با افزایش مدت درمان، تبدیل HBeAg می تواند رخ دهد، درمان با لامیوودین را می توان در بیمارانی که به تبدیل سرمی HBeAg دست نیافته اند و علائم «تشدید عفونت در طول درمان» ندارند، ادامه داد. با این حال، امکان افزایش مدت درمان بیش از یک سال به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است و مزایای آن باید با در نظر گرفتن خطر احتمالی انتخاب سویه‌های مقاوم ویروس به دقت سنجیده شود.

در بیمارانی که به دلیل پیدایش سویه‌های ویروس مقاوم به لامیوودین دچار تشدید درمان با لامیوودین می‌شوند، درمان می‌تواند تا زمانی که مزایای آن حفظ شود ادامه یابد (اثربخشی بر اساس داده‌های بالینی، تعیین سطح ALT و HBV DNA ارزیابی می‌شود. در سرم خون). بیمارانی که بدتر شدن بیماری کبدی ناشی از سویه‌های ویروس مقاوم به لامیوودین را تجربه می‌کنند، باید در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان نجات با سایر آنالوگ‌های نوکلئوزیدی/نوکلئوتید، مانند آدفوویر دیپیووکسیل و انتکاویر ثبت نام کنند.

تشدید هپاتیت مزمن با یا بدون ایجاد نارسایی کبدی ممکن است پس از قطع درمان با لامیوودین رخ دهد. تشدید ممکن است حتی در بیمارانی که به HBeAg تبدیل شده اند نیز رخ دهد و ممکن است تا 1 سال (به طور متوسط ​​4 ماه) پس از اتمام درمان رخ دهد. بنابراین، تمام بیماران باید حداقل به مدت 1 سال پس از اتمام درمان تحت نظر باشند. دوره‌های مکرر درمان با لامیوودین معمولاً در کنترل تشدید هپاتیت B مزمن در بیماران بدون سابقه «تشدید عفونت در حین درمان» که در آن‌ها درمان با لامیوودین ممکن است منجر به تبدیل HBeAg بعدی شود، مؤثر است. با این حال، در بیمارانی که در طول درمان با لامیوودین دچار تشدید عفونت می شوند، اثر درمان مجدد با لامیوودین کوتاه مدت است که با انتخاب سریع سویه های مقاوم ویروس که پس از قطع دارو مشاهده می شود، همراه است.

معیارهای ارزیابی اثربخشی درمان برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی به طور کامل ثابت نشده است. عود بیماری پس از اتمام درمان حتی در بیمارانی که سطح HBV DNA در سرم خون دارند که توسط PCR تعیین نمی شود نیز می تواند ایجاد شود. با توجه به شیوع بالای عود بیماری در بیمارانی که پس از یک دوره 12 ماهه درمان به درمان پاسخ می دهند، ممکن است دوره های درمانی طولانی تری لازم باشد. با این حال، معیارهای تکمیل درمان هنوز مشخص نشده است و اهمیت بالینی سویه‌های مقاوم به لامیوودین در بیماران مبتلا به جهش در نواحی پروموتر اصلی/پیش هسته DNA HBV نامشخص است.

داروهای دیگر

فامسیکلوویریک پیش دارویی است که ماده فعال آن پنسیکلوویر است. مطالعات بالینی نشان داده است که فامسیکلوویر به خوبی تحمل می شود و به طور موثر تکثیر ویروس هپاتیت B را مهار می کند، اما فعالیت ضد ویروسی آن کمتر از لامیوودین است. در یک کارآزمایی بالینی فاز III که شامل 417 بیمار مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت بود، نرخ بالاتری از تبدیل سرمی HBeAg (9٪ در مقابل 3٪) در مقایسه با گروه کنترل گزارش شد. برخی از مطالعات مقاومت ویروسی را به فامسیکلوویر به دلیل جهش L180M (طبق طبقه بندی قدیمی L528M) نشان داده اند. با توجه به اثربخشی کم دارو، نیاز به سه دوز دارو در روز و مقاومت متقاطع با لامیوودین، بعید است که فامسیکلوویر نقش مهمی در درمان هپاتیت B مزمن داشته باشد.

آدفوویر دیپیوکسیلیک پیش دارویی است که ماده فعال آن آدفوویر است. مطالعات بالینی فاز I و II دارو نشان داد که آدفوویر سطح DNA HBV در سرم را 100-10000 برابر کاهش می دهد. در دوزهای بالا، آدفوویر نفروتوکسیک است. یک کارآزمایی بالینی فاز III در حال حاضر برای بررسی ایمنی و اثربخشی آدفوویر با دوز پایین در حال انجام است. داده های آزمایشگاهی و نتایج کارآزمایی بالینی اولیه نشان می دهد که آدفوویر در مهار تکثیر سویه های HBV مقاوم به لامیوودین موثر است.

سایر داروهای ضد ویروسی

سایر داروهای ضد ویروسی که نتایج امیدوارکننده‌ای را در آزمایش‌های بالینی نشان داده‌اند عبارتند از امتریسیتابین(FTC) و انتکاویر. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که انتکاویر در برابر سویه‌های HBV مقاوم به لامیوودین فعالیت دارد، اما در حال حاضر هیچ داده‌ای در مورد اثربخشی آن در داخل بدن در بیماران مبتلا به "تشدید عفونت در طول درمان با لامیوودین" ناشی از سویه‌های جهش یافته ویروس وجود ندارد.

تیموزین.مشخص است که پپتیدهای مشتق شده از اجزای غده تیموس می توانند ایمنی سلول های T را تحریک کنند. مطالعات بالینی نشان داده است که تیموزین به خوبی تحمل می شود، اما داده ها در مورد اثربخشی آن بسیار بحث برانگیز هستند. بنابراین، قبل از اینکه استفاده از تیموزین برای درمان هپاتیت B مزمن توصیه شود، به مطالعات بالینی بیشتری نیاز است.

درمان ترکیبی

درمان ترکیبی ممکن است اثرات ضد ویروسی افزایشی یا هم افزایی داشته باشد و ممکن است باعث کاهش یا مهار توسعه مقاومت دارویی شود. ثابت شده است که درمان ترکیبی در درمان بیماران مبتلا به عفونت مزمن HCV و عفونت HIV موثرتر است. معایب درمان ترکیبی شامل هزینه بیشتر، افزایش سمیت و تداخلات دارویی است.

ترکیبی از IFN-آلفا و لامیوودین.اثربخشی درمان ترکیبی با اینترفرون آلفا و لامیوودین در 2 مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. در یک مطالعه، 226 بیمار بدون درمان به طور تصادفی برای دریافت 52 هفته مونوتراپی با لامیوودین، 16 هفته مونوتراپی IFN-آلفا و 8 هفته تک درمانی لامیوودین و سپس انتقال به ترکیب لامیوودین و IFN-آلفا برای 16 مورد دیگر قرار گرفتند. هفته ها پس از 52 هفته از شروع درمان، فراوانی تبدیل HBeAg در گروه های بیمار به ترتیب 18، 19 و 29 درصد بود، اما تفاوت بین گروه ها از نظر آماری معنی دار نبود. این نتایج نشان می‌دهد که یک دوره یک‌ساله تک‌تراپی با لامیوودین به اندازه یک دوره ۱۶ هفته‌ای IFN-آلفا مؤثر است و درمان ترکیبی با lamivudine و IFN-alpha مزایای بیشتری ارائه نمی‌کند. نتایج مشابهی در مطالعه دیگری در مورد ارزیابی اثربخشی رژیم های درمانی مختلف در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن که قبلاً به درمان پاسخ نداده بودند، به دست آمد. با این حال، محدودیت‌هایی در طراحی این دو مطالعه مربوط به اندازه گروه‌ها، مدت کوتاه‌تر درمان با لامیوودین (24 هفته در مقایسه با 52 هفته) در گروه ترکیبی و زمان تکرار بیوپسی کبد (28 هفته پس از اتمام درمان) بود. درمان در مقایسه با بیوپسی در طول درمان). در حال حاضر مطالعات با استفاده از سایر رژیم های درمانی در حال انجام است. بنابراین، تا زمانی که شواهد کافی در دسترس نباشد، نمی توان درمان ترکیبی با اینترفرون آلفا و لامیوودین را برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن توصیه کرد.

ترکیبی از لامیوودین و فامسیکلوویر.در مطالعات in vitro و in vivo انجام شده در حشرات آمریکای شمالی، ترکیب لامیوودین و فامسیکلوویر اثرات ضد ویروسی افزایشی یا هم افزایی نشان داد. یک مطالعه آزمایشی نشان داد که یک دوره کوتاه درمان ترکیبی با لامیوودین و فامسیکلوویر اثرات ضد ویروسی افزایشی دارد. اینکه آیا این اثر میزان پاسخ پایدار به درمان ضد ویروسی را افزایش می دهد یا توسعه مقاومت را کاهش می دهد، نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

هپاتیت ویروسی ترکیبی B و D

هدف اولیه درمان سرکوب تکثیر HDV است که معمولاً با عادی سازی سطح سرمی ALT و کاهش فعالیت فرآیندهای التهابی و نکروزه شناسایی شده در بیوپسی کبد همراه است. در بسیاری از کشورها، تنها دارویی که برای درمان هپاتیت مزمن D تایید شده، IFN-alpha است. در حال حاضر، مقدار داده ها در مورد اثربخشی IFN-alpha در درمان هپاتیت مزمن D بسیار محدود است. یک کارآزمایی بالینی (61 نفر) که بیماران دریافت کننده IFN-alpha با دوز 3-5 میلیون واحد بین المللی در متر مربع 3 بار در هفته به مدت 12 ماه را با بیماران کنترلی که درمان دریافت نکرده بودند مقایسه کرد، هیچ تفاوتی در طول مدت درمان وجود نداشت. پاسخ ویروسی بین این گروه ها، و تنها 1 بیمار پاسخ بیوشیمیایی پایدار به درمان ضد ویروسی داشت. در کارآزمایی بالینی دیگری (n=42)، مشخص شد که بیمارانی که دوزهای بالای IFN-alpha (9 میلیون واحد بین‌المللی سه بار در هفته) دریافت می‌کردند، میزان بالاتری از پاسخ ویروسی، بیوشیمیایی و بافت‌شناسی به درمان ضد ویروسی داشتند. اگرچه اکثر بیماران تحت درمان با دوزهای بالای IFN-آلفا متعاقباً عودهای ویروسی را تجربه کردند، بهبود بافت شناسی کبد تا 10 سال پس از اتمام درمان ادامه داشت.

در مطالعات بالینی در تعداد کمی از بیماران، لامیوودین هیچ اثر مهاری بر تکثیر ویروس هپاتیت D نداشت.

بنابراین، بر اساس داده‌های به‌دست‌آمده، می‌توان گفت که استفاده از دوزهای بالای IFN-آلفا (9 میلیون واحد بین‌المللی سه بار در هفته) به مدت 1 سال تأثیر مفید طولانی‌مدتی در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن D دارد. شیوع کم هپاتیت D بیماران مبتلا به عفونت مزمن HDV باید برای درمان به مراکز تخصصی مراجعه کنند.

توصیه هایی برای درمان هپاتیت B مزمن: چه کسی را باید درمان کرد و چه چیزی را درمان کرد (جدول 8).

درمان فعلی برای هپاتیت B مزمن مدت زمان اثربخشی محدودی دارد. بنابراین، قبل از تصمیم گیری در مورد اینکه آیا درمان ضروری است، عواملی مانند سن بیمار، شدت بیماری، احتمال دستیابی به پاسخ به درمان، عوارض جانبی احتمالی دارویی و عوارض باید به دقت سنجیده شوند. در همه بیماران، به استثنای بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده، می توان از IFN-alpha یا lamivudine به عنوان درمان اولیه استفاده کرد. از مزایای IFN-alpha می توان به مدت کوتاه تر درمان و عدم خطر ایجاد مقاومت اشاره کرد.

از معایب دارو می توان به هزینه بالای آن و بروز بالای عوارض جانبی دارو اشاره کرد. لامیوودین، در مقایسه با IFN-alpha، دارویی مقرون به صرفه تر است (اگر دوره درمان 1 سال باشد) و به خوبی تحمل می شود، اما مدت زمان پاسخ به درمان و اهمیت بالینی تشکیل سویه های مقاوم ویروس نامشخص باقی بماند.

1. بیماران HBeAg مثبت مبتلا به هپاتیت B مزمن

آ. سطح سرمی ALT 2 یا بیشتر از مقادیر طبیعی یا هپاتیت متوسط/شدید بر اساس بیوپسی کبد است. بیماران این گروه نیاز به درمان دارند. درمان می تواند به پاسخ های ویروسی، بیوشیمیایی و بافت شناسی (I) و بهبود نتیجه بالینی (II) دست یابد. درمان را می توان با لامیوودین یا IFN-آلفا آغاز کرد زیرا هر دو دارو به یک اندازه مؤثر هستند.

ب سطح سرمی ALT طبیعی یا حداقل افزایش آن (کمتر از 2 برابر بیشتر از مقادیر طبیعی). این بیماران نیازی به درمان ندارند مگر اینکه بیوپسی کبد فعالیت التهابی و نکروزی بالایی را نشان دهد (II).

با. کودکانی که سطح سرمی ALT آنها بیش از 2 برابر بیشتر از مقادیر طبیعی است. بیماران این گروه نیاز به درمان (II) دارند. دو دارو برای درمان کودکان مبتلا به هپاتیت B مزمن تایید شده است: IFN-alpha و lamivudine.

2. بیماران HBeAg منفی مبتلا به هپاتیت B مزمن(سطح HBV DNA در سرم خون بیش از 105 کپی در میلی لیتر، سطح ALT بیش از 2 برابر طبیعی است، هپاتیت متوسط/شدید بر اساس بیوپسی کبد) نیاز به درمان دارد. درمان را می توان با لامیوودین یا IFN-alpha (II) شروع کرد.

3. بیمارانی که هیچ تاثیری در درمان قبلی با IFN-آلفا ندارند،یک دوره درمانی اضافی با لامیوودین ممکن است تجویز شود، مشروط بر اینکه آنها معیارهای شرح داده شده در بالا (II) را داشته باشند.

4. بیماران مبتلا به سیروز کبدی جبران نشده نیاز به درمان دارند (III).درمان باید با مراکز پیوند کبد هماهنگ شود. IFN-alpha (II) نباید در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده استفاده شود.

5. "حامل HBsAg"درمان ضد ویروسی نشان داده نشده است.

رژیم های دوز

1. IFN-alpha به صورت تزریق زیر جلدی تجویز می شود.

2. لامیوودین به صورت خوراکی تجویز می شود.

V. مدت زمان توصیه شده برای درمان بیماران HBeAg مثبت مبتلا به هپاتیت B مزمن 1 سال است. مدت درمان ممکن است در بیمارانی که به HBeAg تبدیل نشده اند افزایش یابد و فواید ادامه درمان باید به دقت در برابر خطر احتمالی ایجاد مقاومت دارویی سنجیده شود. در بیمارانی که در طی درمان با لامیوودین تشدید عفونت ناشی از سویه‌های ویروس مقاوم به لامیوودین ایجاد می‌شود، درمان تا زمانی که فواید آن حفظ شود می‌تواند ادامه یابد (اثربخشی به دست آمده بر اساس داده‌های بالینی، تعیین ALT و HBV DNA ارزیابی می‌شود. سطح در سرم خون).

	HBV DNA 1		تاکتیک های درمانی
			درمان با IFN-آلفا یا لامیوودین. در بیمارانی که به درمان با IFN-alpha پاسخ نمی دهند و بیمارانی که موارد منع مصرف IFN-alpha دارند، لامیوودین داروی انتخابی است.
		بیش از 2 برابر بیشتر از حد معمول است	درمان با IFN-آلفا یا لامیوودین. یک دوره طولانی درمان لازم است.
		کمتر از 2 برابر بیشتر از حد معمول است	بدون نیاز به درمان
		سیروز کبدی	جبران شده: درمان با IFN-alpha (نیازمند نظارت دقیق) یا لامیوودین جبران نشده: درمان با لامیوودین. مدت زمان مطلوب درمان مشخص نشده است. پیوند کبد نشان داده شده است.
		سیروز کبدی	جبران شده: مشاهده بیمار

1 غلظت HBV DNA > 105 کپی در میلی لیتر. این مقدار دلخواه است و ممکن است برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن HBeAg منفی و بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده کمتر باشد.

ادبیات

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. مدیریت هپاتیت B 2000، خلاصه یک کارگاه. گوارش 2001؛ 120: 1828-53.

2. Gross P. A., Barrett T. L., Dellinger E. P., Krause P. J., Martone W. J., McGowan J. E., Sweet R. L., et al. استانداردهای کیفیت انجمن بیماری های عفونی آمریکا برای بیماری های عفونی: هدف از استانداردهای کیفیت برای بیماری های عفونی/ Clin Infect Dis 1994؛ 18:421.

3. عفونت ویروس هپاتیت B Lee W.. N Engl J Med 1997؛ 337: 1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. سرواپیدمیولوژی عفونت ویروس هپاتیت B در ایالات متحده Am J Med 1989; 87 (ضمیمه 3A): 5S-10S.

5. CDC. ویروس هپاتیت B: یک استراتژی جامع برای محدود کردن انتقال در ایالات متحده از طریق واکسیناسیون جهانی کودکان توصیه های کمیته مشورتی شیوه های ایمن سازی (ACIP). MMWR 1991؛ 40:RR-13:1-25.

6. بیزلی آر.پی. ویروس هپاتیت B: علت اصلی کارسینوم کبدی سرطان 1988؛ 61: 1942-56.

7. مک ماهون بی.جی. کارسینوم هپاتوسلولار و هپاتیت ویروسی. در: Wilson R. A., ed. هپاتیت ویروسی. نیویورک: مارسل دکر 1997؛ 315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. ویروس بیولوژیکی هپاتیت B Microbiol Mol Biol Rev 2000; 64:51-68.

9. گانم دی، اشنایدر آر.جی. Hepadnaviridae و تکثیر آنها. در: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., eds. فیلدهای ویروس شناسی ویرایش 4 فیلادلفیا: Lippincott-Raven، 2001: 2703-37.

10. Scaglioni P.P.، Melegari M.، Wands J.R. خواص بیولوژیکی ژنوم های ویروسی هپاتیت B با جهش در پروموتر پیش هسته و چارچوب خواندن باز پیش هسته ویروس شناسی 1997؛ 233: 374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. اثرات یک جهش طبیعی در پروموتر هسته پایه ویروس هپاتیت B بر بیان ژن پیش هسته و تکثیر ویروسی J Virol 1996؛ 70: 5845-51.

12. Locarnini S.، توس C. شیمی درمانی ضد ویروسی برای عفونت مزمن هپاتیت B: درس های آموخته شده از درمان بیماران آلوده به HIV. جی هپاتول 1999؛ 30:536-50.

13. مینارد جی. هپاتیت B: اهمیت جهانی و نیاز به کنترل واکسن 1990؛ 8 (Suppl): S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. استراتژی‌های پیشگیری و کنترل عفونت‌های ویروسی هپاتیت B و C: چشم‌انداز جهانی واکسن 1999؛ 17: 1730-33.

15. Margolis H.S.، Alter M.J., Hadler S.C. هپاتیت B: اپیدمیولوژی در حال تحول و پیامدهای کنترل Semin Liver Dis 1991؛ 11:84-92.

16. CDC. توصیه هایی برای محافظت در برابر هپاتیت ویروسی. توصیه های کمیته مشورتی شیوه های ایمن سازی (ACIP). MMWR 1985؛ 34:313-35.

17. CDC. پیشگیری از انتقال پری ناتال ویروس هپاتیت B: غربالگری قبل از تولد همه زنان باردار از نظر آنتی ژن سطحی هپاتیت B. توصیه های کمیته مشورتی شیوه های ایمن سازی (ACIP). MMWR 1988؛ 37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et al. هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HIV: ارتباط با ایدز و بقای بیمار Ann Intern Med 1992؛ 117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. شیوع، الگوها و سیر عفونت گذشته ویروس هپاتیت B در مصرف کنندگان مواد مخدر داخل وریدی با عفونت HIV-1. Am J Gastroenterol 2000؛ 95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. بقای ویروس هپاتیت B پس از خشک شدن و نگهداری به مدت یک هفته. Lancet 1981؛ 1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. آنتی ژن سطحی هپاتیت B در بزاق، ضایعات ناخالص و محیط در دو روستای دورافتاده آلاسکا. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P.، Hwang L.Y.، Lee G.C.Y.، Lin C.C.، Roan C.H.، Huang F.Y.، Chen C.L. پیشگیری از عفونت های ویروسی هپاتیت B منتقل شده از طریق پری ناتال با گلوبولین ایمنی هپاتیت B و واکسن هپاتیت B. Lancet 1983؛ 1:1099-1102.

23. Beasley R.P.، Hwang L.Y.، Lin C.C.، Leu M.L.، Stevens C.E.، Szmuness W.، Chen K.P. بروز ویروس هپاتیت B در کودکان پیش دبستانی در تایوان J Infect Dis 1982؛ 146:198-204.

24. Corsage P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J.P., et al. مطالعه مرتبط با سن و جنس وضعیت ناقل مزمن ویروس هپاتیت B در نوزادان از یک منطقه آندمیک (سنگال). J Med Virol 1987؛ 22: 1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. عفونت حاد ویروس هپاتیت B: ارتباط سن با بیان بالینی بیماری و توسعه بعدی وضعیت ناقل. J Infect Dis 1985؛ 151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Romeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. تاریخچه طبیعی هپاتیت حاد سطحی هپاتیت B آنتی ژن مثبت در بزرگسالان یونانی. گوارش 1987؛ 92: 1844-50.

27. هوروث ج.، رافانتی س.پ. جنبه های بالینی برهمکنش بین ویروس نقص ایمنی انسانی و ویروس های کبدی Clin Infect Dis 1994؛ 18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. تأثیر عفونت همزمان ویروس نقص ایمنی انسانی بر هپاتیت B مزمن: مطالعه 150 مرد همجنسگرا. J Infect Dis 1989؛ 160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Wagoner J.G., Bales Z.B. تبدیل سرمی از آنتی ژن هپاتیت B به آنتی بادی در هپاتیت نوع B مزمن. Ann Intern Med 1981؛ 94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. تاریخچه طبیعی بیماری کبد در حاملان آنتی ژن سطحی هپاتیت B مزمن: بررسی 100 بیمار از بریتانیای کبیر. Lancet 1981؛ 2:1156-9.

31. Liaw Y.F.، Chu C.M.، Su I.J.، Huang M.J.، Lin D.Y.، Chang-Chien C.S. رویدادهای بالینی و بافت شناسی قبل از تبدیل سرمی آنتی ژن هپاتیت B در هپاتیت نوع B مزمن گوارش 1983؛ 84: 216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A., et al. پیامدهای بالینی، ویروس شناسی و بافت شناسی به دنبال تبدیل سرمی از HBeAg به anti-HBe در هپاتیت مزمن نوع B. Hepatology 1986؛ 6:167-72.

33. Lok A.S.F.، Lai C.L.، Wu P.C.، Leung E.K.Y.، Lam T.S. آنتی ژن خودبخودی هپاتیت E به تبدیل و برگشت سرمی آنتی بادی در بیماران چینی مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B. گوارش 1987؛ 92: 1839-43.

34. لوک ع.س.، لای سی.ال. پیگیری طولی هپاتیت B بدون علامت آنتی ژن سطحی کودکان چینی مثبت. کبد شناسی 1988، 8:1130-3.

35. Chang M.H.، Hsu H.Y.، Hsu H.C.، Ni Y.H.، Chen J.S.، Chen D.S. اهمیت تبدیل سرمی آنتی ژن هپاتیت E در دوران کودکی: با تاکید ویژه بر پاکسازی آنتی ژن هپاتیت E قبل از 3 سالگی. کبد شناسی 1374؛ 22:1387-92.

36. لی پی.آی، چانگ ام.اچ، لی سی.ای.، هسو اچ.ای.، چن جی.اس.، چن پی.جی.، چن دی.اس. تغییرات در سطح سرمی DNA هپاتیت B و آمینوترانسفراز در طول دوره عفونت مزمن ویروس هپاتیت B در کودکان. کبد شناسی 1990؛ 12:657-60.

37. Lok A.S.K.، Lai C.L. تشدید حاد در بیماران چینی مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV): بروز، عوامل مستعد کننده و علت. جی هپاتول 1990؛ 10:29-34.

38. Dusheiko G.M.، Brink B.A.، Conradie J.D.، Marimuthu T.، Sher R. شیوع منطقه ای هپاتیت B، دلتا، و عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی در آفریقای جنوبی: یک بررسی جمعیتی بزرگ. Am J Epidemiol 1989؛ 129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et al. پیامد طولانی مدت هپاتیت نوع B مزمن در بیمارانی که در دوران کودکی دچار عفونت هپاتیت B می شوند. گوارش 1990؛ 99:805-10.

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H., et al. پیامدهای بالینی و بافت شناسی پس از آنتی ژن هپاتیت B به تبدیل سرمی آنتی بادی در کودکان مبتلا به هپاتیت B مزمن. هپاتولوژی 1999؛ 29:572-5.

41. Stroffolini T.، Mele A.، Tosti M.E.، Gallo G.، Balocchini E.، Ragni P.، Santonastasi F.، و همکاران. تأثیر کمپین ایمن سازی انبوه هپاتیت B بر بروز و عوامل خطر هپاتیت B حاد در ایتالیا. J Hepatol 2000؛ 33: 980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N. G., et al. تاریخچه طبیعی حاملان آنتی ژن سطحی هپاتیت B بدون علامت Ann Intern Med 1993؛ 118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. نتایج سرولوژیکی و بالینی 1536 بومی آلاسکا مبتلا به ویروس هپاتیت B مزمن. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M., Pham B.N., Auperin A., Degott C., et al. تأثیر عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی بر هپاتیت B مزمن در مردان همجنس کبد شناسی 1999؛ 29: 1306-10.

45. Dragosics B.، Ferenci P.، Hitchman E.، Denk H. مطالعه پیگیری طولانی مدت اهداکنندگان خون داوطلبانه HBsAg مثبت در اتریش: ارزیابی بالینی و بافت شناسی 242 مورد. کبد شناسی 1987؛ 7:302-6.

46. ​​دیویس جی.ال.، هوفناگل جی.اچ.، واگنر جی.جی. فعال شدن مجدد خودبخودی عفونت مزمن ویروس هپاتیت B. Gastroenterology 1984؛ 86:230-5.

47. Liaw Y.F.، Tai D.I.، Chu C.M.، Pao C.C.، Chen T.J. تشدید حاد در هپاتیت مزمن نوع B: مقایسه بین HBeAg و بیماران آنتی بادی مثبت کبد شناسی 1987؛ 7:20-3.

48. Fattovich G.، Brollo L.، Alberti A.، Pontisso P.، Giustina G.، Realdi G. پیگیری طولانی مدت هپاتیت B فعال مزمن ضد HBe مثبت. کبد شناسی 1988؛ 8:1651-4 .

49. Chan H.L.Y.، Leung N.W.Y.، Hussain M.، Wong M.L.، Lok A.S.F. هپاتیت B و هپاتیت مزمن B آنتی ژن منفی در هنگ کنگ. کبد شناسی 2000؛ 31: 763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E., et al. سیر طبیعی و پاسخ به اینترترون هپاتیت B مزمن همراه با آنتی بادی برای آنتی ژن هپاتیت B. کبد شناسی 1989؛ 10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants و منشاء جغرافیایی ویروس هپاتیت B - تجزیه و تحلیل در مقیاس بزرگ با استفاده از روش ژنوتیپ جدید. J Infect Dis 1997؛ 175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. بروز و اهمیت بالینی جهش های آغاز ترجمه ژن پیش هسته ویروس هپاتیت B در بیماران آنتی ژن منفی J هپاتیت ویروسی 1998؛ 5: 241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore جهش یافته ویروس هپاتیت B عفونت و بیماری کبدی. گوارش 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. عفونت ویروس هپاتیت B: جهش های پیش هسته و ارتباط آن با ژنوتیپ های ویروسی و جهش های هسته. کبد شناسی 1995؛ 22: 1641-7. .

55. Tu H.، Xiong S.D.، Trepo C.، Wen Y.M. فراوانی جهش‌های e-minus ویروس هپاتیت B در بین بیماران از مناطق مختلف چین متفاوت است. J Med Virol 1997؛ 51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. اهمیت بالینی پروموتر هسته و جهش های پیش هسته در طول دوره طبیعی و درمان با اینترفرون در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن B Am J Gastroenterol 1999؛ 94: 237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. مقایسه هپاتیت B مزمن ضد HBe مثبت و HBe مثبت در فرانسه. گروه چند مرکزی فرانسه جی هپاتول 1994؛ 20؛ 636-40.

58. گری A.H.، Fang J.W.، Davis G.L.، Mizokami M.، Wu P.C.، Williams R.، Schuster S.M.، و همکاران. تغییرات توالی ژن اصلی ویروس هپاتیت B در بیماران غربی مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B. J هپاتیت ویروسی 1997؛ 4: 371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M., et al. تشخیص سریع ژنوتیپ ها و جهش ها در پروموتر پیش هسته و ناحیه پیش هسته ژنوم ویروس هپاتیت B: ارتباط با تداوم ویروسی و شدت بیماری جی هپاتول 2000؛ 33:430-9.

60. Hadziyannis S. هپاتیت B آنتی ژن منفی هپاتیت مزمن B: از شناخت بالینی تا پاتوژنز و درمان. هپاتیت ویروسی Rev 1995؛ 1: 7-36.

61. دی مارکو وی.، کاما سی.، واکارو آ.، گیونتا ام.، مارتورانا جی.، فوشی پی.، آلماسیو پی.، و همکاران. دوره طولانی مدت هپاتیت مزمن B. کبد شناسی 1999؛ 30: 257-64.

62. Brunetto M. R., Giarin M. M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A., et al. نوع وحشی و آنتی ژن منهای ویروس هپاتیت B و دوره هپاتیت مزمن. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:4186-90.

63. چو سی.ام.، یه سی.تی.، چیو سی.تی.، شین آی.اس.، لیاو ی.ف. جهش اولیه ویروس هپاتیت B در عفونت های حاد و مزمن در منطقه ای که هپاتیت B بومی است غالب است. جی کلین میکروبیول 1996؛ 34: 1815-8.

64. Kramvis A.، Kew M.C.، Bukofzer S. جهش اولیه ویروس هپاتیت B در سرم و کبد سیاهپوستان آفریقای جنوبی مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی. جی هپاتول 1998؛ 28: 132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. جهش در ناحیه پیش هسته ویروس هپاتیت B برای افزایش پایداری ساختار ثانویه سیگنال کپسیداسیون پیش ژنوم عمل می کند. Proc Natl Acad Sci USA 1994؛ 91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. جهش مانع از تشکیل آنتی ژن هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B. Lancet 1989؛ 2: 588-91.

67. Okamoto H.، Tsuda F.، Akahane Y.، Sugai Y.، Yoshiba M.، Moriyama K.، Tanaka T.، و همکاران. ویروس هپاتیت B با جهش در پروموتر هسته برای یک فنوتیپ آنتی ژن منفی e در حاملان دارای آنتی بادی به آنتی ژن e. J Virol 1994؛ 68: 8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. زیرگروه‌ها، ژنوتیپ‌ها و اپیدمیولوژی مولکولی ویروس هپاتیت B که توسط تنوع توالی ژن S منعکس می‌شود. Intervirology 1995؛ 38:24-34.

69. Adachi J.، Kaneko S.، Matsushita E.، Inagaki Y.، Unoura M.، Kobayashi K. پاکسازی HBsAg در هفت بیمار مبتلا به هپاتیت مزمن. کبد شناسی 1992؛ 16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. بروز، عوامل تعیین کننده و اهمیت کلیرانس تاخیری HBsAg سرم در عفونت مزمن ویروس هپاتیت B: یک مطالعه آینده نگر. کبد شناسی 1991؛ 13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. ویریون های هپاتیت B جدا شده با آنتی بادی به دامنه pre-S1 ویرمی مخفی را در حامل های آنتی ژن سطحی منفی/آنتی بادی مثبت با واکنش زنجیره ای پلیمراز نشان می دهد. انتقال خون 2000:40:910-6.

72. Yu M.W.، Hsu F.C.، Sheen I.S.، Chu C.M.، Lin D.Y.، Chen C.J.، Liaw Y.F. مطالعه آینده نگر کارسینوم هپاتوسلولار و سیروز کبدی در حاملان ویروس هپاتیت B مزمن بدون علامت. Am J Epidemiol 1997؛ 145:1039-47.